ปัจจัยความยืดหยุ่นต่ำในภาวะซึมเศร้าปกป้องหนูจากความเครียด
การกำหนดเป้าหมายของตัวควบคุมยีนในวงจรรางวัลสมองนั้นเป็นการรักษา
นักวิทยาศาสตร์ได้ค้นพบกลไกที่ช่วยอธิบายความยืดหยุ่นต่อความเครียดความอ่อนแอต่อภาวะซึมเศร้าและวิธีการทำงานของยากล่อมประสาท การค้นพบใหม่ในวงจรการให้รางวัลของเมาส์และสมองของมนุษย์ได้กระตุ้นไล่ล่าเทคโนโลยีขั้นสูงสำหรับสารประกอบที่กระตุ้นการกระทำของตัวควบคุมยีนหลักที่เรียกว่า deltaFosB
สวิตช์ไฟหลักระดับโมเลกุลเรียกว่าปัจจัยการถอดความภายในเซลล์ประสาท deltaFosB จะเปิดและปิดยีนหลายตัวกระตุ้นการผลิตโปรตีนที่ทำกิจกรรมของเซลล์
“ เราพบว่าการทริกเกอร์ deltaFosB ในฮับของวงจรรางวัลมีความจำเป็นและเพียงพอสำหรับความยืดหยุ่น ช่วยปกป้องหนูจากการเป็นโรคซึมเศร้าตามความเครียดทางสังคมเรื้อรัง” Eric Nestler, MD จาก Mount Sinai School of Medicine ซึ่งเป็นผู้นำทีมวิจัยซึ่งได้รับทุนจากสถาบันสุขภาพจิตแห่งชาติของ National Institute of Health อธิบาย (NIMH).
“ ยาแก้ซึมเศร้าสามารถย้อนกลับกลุ่มอาการถอนตัวทางสังคมนี้ได้โดยการเพิ่ม deltaFosB นอกจากนี้ deltaFosB ยังหมดลงอย่างเห็นได้ชัดในสมองของผู้ที่เป็นโรคซึมเศร้า ดังนั้นการเหนี่ยวนำโปรตีนนี้จึงเป็นการปรับตัวในเชิงบวกที่ช่วยให้เรารับมือกับความเครียดได้ดังนั้นเราจึงหวังว่าจะหาวิธีปรับแต่งทางเภสัชวิทยาได้” เนสต์เลอร์กล่าวเสริมซึ่งเป็นผู้กำกับโครงการคัดกรองสารประกอบที่กำลังดำเนินอยู่
เนสท์เล่และเพื่อนร่วมงานรายงานการค้นพบที่เป็นแรงบันดาลใจในการตามล่าออนไลน์ 16, 2010 ในวารสาร Nature Neuroscience
“ การค้นหาโมเลกุลขนาดเล็ก (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) ที่เพิ่มการกระทำของ deltaFosB ถือเป็นสัญญาสำหรับการพัฒนาคลาสใหม่ของการรักษาความยืดหยุ่นที่เพิ่มขึ้นสำหรับภาวะซึมเศร้า (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml)” Thomas R. Insel ผู้อำนวยการ NIMH กล่าว “ โครงการนี้ได้รับทุนภายใต้พระราชบัญญัติการกู้คืนและการลงทุนใหม่ของอเมริกาปี 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml) เป็นตัวอย่างที่น่าทึ่งว่าสามารถติดตามและนำไปสู่การใช้งานทางคลินิกได้อย่างรวดเร็วได้อย่างไร”
DeltaFosB มีบทบาทมากขึ้นในศูนย์กลางของรางวัลเรียกว่านิวเคลียส accumbens (ดูแผนภาพด้านล่าง) มากกว่าส่วนอื่น ๆ ของสมอง การใช้ยาเสพติดอย่างสม่ำเสมอ - หรือแม้แต่รางวัลจากธรรมชาติ (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) เช่นอาหารส่วนเกินเซ็กส์หรือการออกกำลังกาย - สามารถค่อยๆกระตุ้นระดับที่เพิ่มขึ้นของปัจจัยการถอดความนี้ในศูนย์กลางรางวัล Nestler และเพื่อนร่วมงานได้แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของ deltaFosB ในที่สุดสามารถนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงที่ยั่งยืนในเซลล์ที่เพิ่มการตอบสนองที่คุ้มค่าต่อสิ่งเร้าดังกล่าวการหักหลังวงจรรางวัลของแต่ละบุคคล - การเสพติด
การศึกษาใหม่ในหนูและสมองหลังความตายของมนุษย์ยืนยันว่าวงจรรางวัลเดียวกันเสียหายในทำนองเดียวกัน (แม้ว่าจะน้อยกว่ายาเสพติด) ในภาวะซึมเศร้าผ่านผลของความเครียดต่อ deltaFosB
ผู้ป่วยซึมเศร้ามักขาดแรงจูงใจและความสามารถในการรับรางวัลหรือความพึงพอใจ - และภาวะซึมเศร้าและการเสพติดมักจะไปด้วยกัน อันที่จริงหนูที่ไวต่อการเกิดอาการคล้ายโรคซึมเศร้าแสดงการตอบสนองที่เพิ่มขึ้นต่อยาเสพติดในทางที่ผิดนักวิจัยได้ค้นพบ
แต่ความคล้ายคลึงกันก็จบลงที่นั่น สำหรับในขณะที่ uptick ใน deltaFosB ส่งเสริมการติดยาเสพติดนักวิจัยได้พิจารณาแล้วว่ามันยังช่วยป้องกันความเครียดจากภาวะซึมเศร้า ปรากฎว่าความเครียดก่อให้เกิดปัจจัยการถอดความในการรวมกันของนิวเคลียส accumbens ชนิดเซลล์ที่แตกต่างกัน - ทำงานผ่านประเภทตัวรับที่แตกต่างกัน - กว่ายาเสพติดและผลตอบแทนตามธรรมชาติน่าจะบัญชีสำหรับผลตรงกันข้าม
นักวิจัยได้สำรวจการทำงานของ deltaFosB ในแบบจำลองเมาส์ของภาวะซึมเศร้าhttp://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml) ผู้ป่วยที่ซึมเศร้ามักจะถอนตัวจากการสัมผัสทางสังคมหนูที่สัมผัสกับการรุกรานจากเม้าส์ที่แตกต่างกันทุกวันเป็นเวลา 10 วันมักจะพ่ายแพ้ต่อสังคม พวกเขาหลีกเลี่ยงหนูตัวอื่นอย่างจริงจังแม้สัปดาห์ต่อมา
ท่ามกลางการค้นพบที่สำคัญในศูนย์กลางรางวัลของสมอง:
- จำนวนของ deltaFosB ที่เกิดจากความเครียดกำหนดความไวต่อความรู้สึกหรือความยืดหยุ่นในการพัฒนาพฤติกรรมที่คล้ายกับภาวะซึมเศร้า มันต่อต้านแนวโน้มที่แข็งแกร่งในการเรียนรู้การเชื่อมโยงหรือพูดคุยทั่วไปประสบการณ์ที่น่าตื่นเต้นสำหรับหนูทุกคน
- การเหนี่ยวนำของ deltaFosB เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับยากล่อมประสาท fluoxetine (Prozac) เพื่อย้อนกลับกลุ่มอาการซึมเศร้าเหมือนความเครียดที่เกิดขึ้น
- การแยกจากสิ่งเร้าทางสิ่งแวดล้อมเป็นเวลานานช่วยลดระดับของ deltaFosB เพิ่มความเสี่ยงต่อพฤติกรรมคล้ายภาวะซึมเศร้า
- ในบรรดายีนเป้าหมายจำนวนมากที่ควบคุมโดย deltaFosB ยีนที่สร้างโปรตีนที่เรียกว่า AMPA receptor นั้นมีความสำคัญต่อความยืดหยุ่น - หรือปกป้องหนูจากโรคที่คล้ายกับโรคซึมเศร้า ตัวรับ AMPA เป็นโปรตีนในเซลล์ประสาทที่ช่วยเพิ่มการทำงานของเซลล์เมื่อมันจับกับสารเคมีกลูตาเมต
- กิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ประสาทที่ถูกกระตุ้นโดยความไวที่เพิ่มขึ้นของตัวรับ AMPA เพื่อกลูตาเมตเพิ่มความไวต่อพฤติกรรมที่คล้ายกับภาวะซึมเศร้าที่เกิดความเครียด
- การเหนี่ยวนำของ deltaFosB ทำให้เซลล์ประสาทสงบลงและป้องกันภาวะซึมเศร้าโดยการยับยั้งความไวของตัวรับ AMPA ต่อกลูตาเมต
- เนื้อเยื่อสมองโพสต์ชันสูตรของผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้ามีเพียงเดลต้าฟอสบีเพียงครึ่งเดียวที่บอกว่าการตอบสนองที่ไม่ดีต่อการรักษาด้วยยากล่อมประสาทนั้นอาจตรวจสอบย้อนกลับได้
เนสท์เล่กล่าวว่าการลด deltaFosB ในศูนย์กลางรางวัลอาจช่วยลดแรงจูงใจและพฤติกรรมการให้รางวัลที่เห็นในภาวะซึมเศร้าเนสท์เล่กล่าว การส่งเสริมให้ดูเหมือนว่าจะช่วยให้แต่ละบุคคลสามารถติดตามพฤติกรรมตามเป้าหมายแม้จะมีความเครียด
การคัดกรองที่มีเทคโนโลยีสูง (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) สำหรับโมเลกุลที่กระตุ้น DeltaFosB ซึ่งได้รับการสนับสนุนจาก Recovery Act อาจนำไปสู่การพัฒนายาที่จะช่วยให้ผู้คนรับมือกับความเครียดเรื้อรัง นอกจากนี้โมเลกุลดังกล่าวยังสามารถนำมาใช้เป็นเครื่องติดตามร่องรอยในการถ่ายภาพสมองเพื่อจัดทำแผนภูมิความคืบหน้าของการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้าโดยสะท้อนให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงใน deltaFosB เนสท์เล่กล่าว
ภารกิจของ NIMH คือการเปลี่ยนความเข้าใจและการรักษาความเจ็บป่วยทางจิตผ่านการวิจัยขั้นพื้นฐานและทางคลินิกปูทางสำหรับการป้องกันการฟื้นตัวและการรักษา สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมโปรดเยี่ยมชม www.nimh.nih.gov.
เกี่ยวกับสถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIH): NIH เป็นหน่วยงานวิจัยทางการแพทย์ของประเทศรวมถึงสถาบันและศูนย์ 27 และเป็นส่วนประกอบของกระทรวงสาธารณสุขและบริการมนุษย์ของสหรัฐอเมริกา NIH เป็นหน่วยงานหลักของรัฐบาลกลางที่ดำเนินการและสนับสนุนการวิจัยทางการแพทย์ขั้นพื้นฐานคลินิกและการแปลและกำลังตรวจสอบสาเหตุการรักษาและการรักษาโรคที่พบได้บ่อยและหายาก สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับ NIH และโปรแกรมของ บริษัท โปรดไปที่ http://www.nih.gov.
NIH …เปลี่ยนการค้นพบสู่สุขภาพ ®
กิจกรรมที่อธิบายไว้ในข่าวประชาสัมพันธ์ฉบับนี้ได้รับการสนับสนุนผ่าน American Recovery and Reinvestment Act (ARRA) เพื่อติดตามความคืบหน้าของกิจกรรม HHS ที่ได้รับทุนผ่าน ARRA ไปที่ www.hhs.gov/recovery. หากต้องการติดตามเงินของรัฐบาลกลางทั้งหมดที่ให้ผ่าน ARRA โปรดไปที่ www.recovery.gov.
อ้างอิง:
DeltaFosB ในวงจรรางวัลสมองไกล่เกลี่ยความยืดหยุ่นต่อความเครียดและการตอบสนองต่อยากล่อมประสาท Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, วัตต์ EL, วอลเลซ DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ NatNeurosci Epub 2010 อาจ 16
;
