(L) The Addicted Brain - Nestler and Malenka (2004)

ความคิดเห็น: นี่สำหรับประชาชนทั่วไป แต่อาจเป็นเรื่องเทคนิคเล็กน้อย อย่างไรก็ตามมันเป็นหนึ่งในบทความที่ดีที่สุดและสมบูรณ์ที่สุดที่เขียนเกี่ยวกับการเสพติด การเสพติดสื่อลามกเกิดขึ้นในสมองเช่นเดียวกับการเสพติดทั้งหมด

โดย Eric J. Nestler และ Robert C. Malenka

กุมภาพันธ์ 09, 2004

การใช้ยาในทางที่ผิดก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในระยะยาวในวงจรรางวัลของสมอง ความรู้เกี่ยวกับรายละเอียดของเซลล์และโมเลกุลของการปรับตัวเหล่านี้อาจนำไปสู่การรักษาแบบใหม่สำหรับพฤติกรรมที่ต้องกระทำ

เส้นสีขาวบนกระจก เข็มและช้อน สำหรับผู้ใช้จำนวนมากการมองเห็นยาเสพติดหรือของกระจุกกระจิกที่เกี่ยวข้องสามารถกระตุ้นให้เกิดความพึงพอใจที่คาดหวังได้ จากนั้นด้วยการแก้ไขความเร่งรีบที่แท้จริงมาถึง: ความอบอุ่นความชัดเจนการมองเห็นความโล่งใจความรู้สึกของการเป็นศูนย์กลางของจักรวาล ในช่วงเวลาสั้น ๆ ทุกอย่างรู้สึกถูกต้อง แต่มีบางอย่างเกิดขึ้นหลังจากสัมผัสกับยาเสพติดซ้ำ ๆ ไม่ว่าจะเป็นเฮโรอีนโคเคนวิสกี้หรือความเร็ว

ปริมาณที่เคยสร้างความอิ่มอกอิ่มใจก็ไม่ได้ผลเช่นกันและผู้ใช้จำเป็นต้องใช้การยิงหรือการตะคอกเพียงเพื่อให้รู้สึกปกติ หากไม่มีมันพวกเขาจะซึมเศร้าและมักจะป่วยทางร่างกาย จากนั้นพวกเขาจะเริ่มใช้ยาอย่างบังคับ เมื่อถึงจุดนี้พวกเขาเสพติดสูญเสียการควบคุมการใช้งานและต้องทนทุกข์ทรมานกับความอยากที่รุนแรงแม้ว่าจะหมดความตื่นเต้นไปแล้วก็ตามและนิสัยของพวกเขาก็เริ่มเป็นอันตรายต่อสุขภาพการเงินและความสัมพันธ์ส่วนตัว

นักประสาทวิทยาทราบมานานแล้วว่าความรู้สึกสบายที่เกิดจากยาเสพติดเกิดขึ้นเนื่องจากสารเคมีเหล่านี้กระตุ้นการทำงานของระบบการให้รางวัลของสมองในที่สุด: วงจรที่ซับซ้อนของเซลล์ประสาทหรือเซลล์ประสาทซึ่งพัฒนาขึ้นเพื่อทำให้เรารู้สึกกระปรี้กระเปร่าหลังจากรับประทานอาหารหรือมีเพศสัมพันธ์ เราจำเป็นต้องทำเพื่อความอยู่รอดและส่งต่อยีนของเรา อย่างน้อยในขั้นต้นการใช้ระบบนี้ทำให้เรารู้สึกดีและกระตุ้นให้เราทำซ้ำกิจกรรมใดก็ตามที่ทำให้เรามีความสุขเช่นนี้

แต่งานวิจัยใหม่ระบุว่าการใช้ยาเรื้อรังทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและการทำงานของเซลล์ประสาทของระบบซึ่งกินเวลาหลายสัปดาห์หลายเดือนหรือหลายปีหลังจากการแก้ไขครั้งสุดท้าย การดัดแปลงเหล่านี้ในทางตรงกันข้ามทำให้ผลกระทบที่น่าพึงพอใจของสารเสพติดที่ถูกทารุณกรรมเรื้อรังลดลง แต่ยังเพิ่มความอยากที่ดักจับผู้เสพติดในการทำลายล้างของการใช้ที่เพิ่มขึ้นและเพิ่มการเสียที่ทำงานและที่บ้าน ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับการปรับเปลี่ยนระบบประสาทเหล่านี้ควรช่วยให้มีการแทรกแซงที่ดีขึ้นสำหรับการเสพติดเพื่อให้ผู้ที่ตกเป็นเหยื่อของยาเสพติดที่สร้างนิสัยสามารถเรียกคืนสมองและชีวิตของพวกเขาได้

ยาเสพติดที่จะตายเพื่อ

การตระหนักว่ายาเสพติดในทางที่ผิดในที่สุดนำไปสู่การติดยาเสพติดผ่านทางเดินธรรมดาที่เกิดขึ้นส่วนใหญ่มาจากการศึกษาสัตว์ทดลองที่เริ่มขึ้นเมื่อประมาณ 40 ปีที่แล้ว เมื่อได้รับโอกาสหนูหนูและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ไม่ใช่มนุษย์จะจัดการสารชนิดเดียวกับที่มนุษย์ใช้ในทางที่ผิด ในการทดลองเหล่านี้สัตว์จะเชื่อมต่อกับสายฉีดเข้าเส้นเลือดดำ พวกเขาถูกสอนให้กดคันโยกหนึ่งอันเพื่อรับยาผ่าน IV, อีกคันหนึ่งเพื่อรับสารละลายน้ำเกลือที่ค่อนข้างไม่น่าสนใจ, และอีกคันที่สามเพื่อขออาหารเม็ด ภายในเวลาไม่กี่วันสัตว์ก็ติดงอมแงมพวกเขาพร้อมโคเคนเฮโรอีนยาบ้าและยาเสพติดอื่น ๆ

ยิ่งไปกว่านั้นในที่สุดพวกเขาก็แสดงพฤติกรรมที่หลากหลายของการเสพติด สัตว์แต่ละตัวจะเสพยาโดยมีค่าใช้จ่ายในการทำกิจกรรมตามปกติเช่นการกินและการนอน - บางตัวถึงขั้นเสียชีวิตด้วยความอ่อนเพลียหรือขาดสารอาหาร สำหรับสารเสพติดส่วนใหญ่เช่นโคเคนสัตว์จะใช้เวลาส่วนใหญ่ในการตื่นเพื่อให้ได้มามากขึ้นแม้ว่าจะหมายถึงการกดคันโยกหลายร้อยครั้งสำหรับการตีเพียงครั้งเดียวก็ตาม และเช่นเดียวกับที่มนุษย์ติดยาเสพติดพบกับความอยากอย่างรุนแรงเมื่อพบอุปกรณ์เสพยาเสพติดหรือสถานที่ที่พวกเขาทำคะแนนสัตว์ก็ชอบสภาพแวดล้อมที่พวกเขาเชื่อมโยงกับยาเสพติดซึ่งเป็นพื้นที่ในกรงซึ่งการกดคันโยกจะให้การชดเชยทางเคมีเสมอ .

เมื่อสารถูกนำออกไปสัตว์เหล่านั้นก็หยุดทำงานเพื่อความพึงพอใจทางเคมีในไม่ช้า แต่ความสุขยังไม่ลืม หนูที่ยังคงสะอาดแม้เป็นเวลาหลายเดือนจะกลับไปมีพฤติกรรมกดแท่งทันทีเมื่อได้รับเพียงรสชาติของโคเคนหรือวางไว้ในกรงซึ่งเชื่อมโยงกับยาที่สูง และความเครียดทางจิตใจบางอย่างเช่นการกระแทกเท้าที่ไม่คาดคิดเป็นระยะ ๆ จะส่งให้หนูหายวับไปกับยาเสพติด สิ่งเร้าประเภทเดียวกันนี้เช่นการสัมผัสกับยาในปริมาณต่ำสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับยาหรือความเครียดทำให้เกิดความอยากและการกำเริบของโรคในมนุษย์

ด้วยการใช้การตั้งค่าการบริหารตนเองและเทคนิคที่เกี่ยวข้องนี้นักวิจัยได้ทำแผนที่บริเวณของสมองที่เป็นสื่อกลางของพฤติกรรมเสพติดและค้นพบบทบาทสำคัญของวงจรรางวัลของสมอง ยาเสพติดเป็นผู้ควบคุมวงจรนี้กระตุ้นกิจกรรมของมันด้วยพลังและความเพียรที่ยิ่งใหญ่กว่ารางวัลธรรมชาติใด ๆ

องค์ประกอบสำคัญของวงจรให้รางวัลคือระบบ mesolimbic dopamine ซึ่งเป็นชุดของเซลล์ประสาทที่เกิดในบริเวณหน้าท้อง (VTA) ใกล้กับฐานของสมองและส่งการคาดการณ์ไปยังบริเวณเป้าหมายที่อยู่ด้านหน้าของสมองมากที่สุด สะดุดตากับโครงสร้างที่อยู่ลึกลงไปใต้เปลือกนอกส่วนหน้าเรียกว่านิวเคลียสแอคคัมเบนส์ เซลล์ประสาท VTA เหล่านี้สื่อสารโดยการส่งสารเคมี (สารสื่อประสาท) โดพามีนจากขั้วหรือส่วนปลายของการคาดการณ์ที่ยาวนานไปยังตัวรับบนเซลล์ประสาทนิวเคลียส เส้นทางโดปามีนจาก VTA ไปยังนิวเคลียสแอคคัมเบนมีความสำคัญต่อการเสพติด: สัตว์ที่มีรอยโรคในบริเวณสมองเหล่านี้จะไม่แสดงความสนใจในสารเสพติดอีกต่อไป

Rheostat of Reward

เส้นทางการให้รางวัลเป็นสิ่งที่มีวิวัฒนาการมา แต่โบราณ แม้แต่ Caenorhabditis elegans หนอนที่อาศัยอยู่ในดินก็ยังมีเวอร์ชันพื้นฐาน ในเวิร์มเหล่านี้การปิดใช้งานเซลล์ประสาทหลักที่มีโดปามีนสี่ถึงแปดเซลล์ทำให้สัตว์ไถพรวนผ่านกองแบคทีเรียซึ่งเป็นอาหารโปรดของมัน ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมวงจรการให้รางวัลมีความซับซ้อนมากขึ้นและจะรวมเข้ากับบริเวณสมองอื่น ๆ อีกหลายแห่งที่ทำหน้าที่แต่งแต้มประสบการณ์ด้วยอารมณ์และสั่งการตอบสนองของแต่ละบุคคลต่อสิ่งเร้าที่ให้รางวัลซึ่งรวมถึงอาหารเพศและปฏิสัมพันธ์ทางสังคม ตัวอย่างเช่นอมิกดาลาช่วยในการประเมินว่าประสบการณ์นั้นน่าพึงพอใจหรือไม่ชอบและควรทำซ้ำหรือหลีกเลี่ยงหรือไม่และช่วยสร้างความเชื่อมโยงระหว่างประสบการณ์กับสิ่งชี้นำอื่น ๆ ฮิปโปแคมปัสมีส่วนร่วมในการบันทึกความทรงจำของประสบการณ์รวมถึงสถานที่และเวลาที่เกิดขึ้นกับใคร และบริเวณส่วนหน้าของเปลือกสมองประสานกันและประมวลผลข้อมูลทั้งหมดนี้และกำหนดพฤติกรรมสูงสุดของแต่ละบุคคล ในขณะเดียวกัน VTA-accumbens pathway ก็ทำหน้าที่เสมือนรางวัลตอบแทน: มัน“ บอก” สมองอีกฝ่ายว่ากิจกรรมนั้นให้รางวัลอย่างไร ยิ่งถือว่ากิจกรรมได้รับรางวัลมากเท่าไหร่สิ่งมีชีวิตก็จะยิ่งจำได้ดีและทำซ้ำ

แม้ว่าความรู้ส่วนใหญ่เกี่ยวกับวงจรการให้รางวัลของสมองจะมาจากสัตว์ แต่การศึกษาเกี่ยวกับภาพสมองที่จัดทำขึ้นในช่วง 10 ปีที่ผ่านมาพบว่าวิถีทางที่เทียบเท่ากันนั้นควบคุมผลตอบแทนจากธรรมชาติและยาในมนุษย์ การใช้การถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กที่ใช้งานได้ (fMRI) หรือการสแกนด้วยเครื่องเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน (PET) (เทคนิคที่วัดการเปลี่ยนแปลงของการไหลเวียนของเลือดที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของเซลล์ประสาท) นักวิจัยได้เฝ้าดูนิวเคลียสที่เกิดขึ้นในผู้ติดโคเคนสว่างขึ้นเมื่อได้รับการพูดกรน เมื่อผู้ติดยาเสพติดรายเดียวกันแสดงวิดีโอของคนที่ใช้โคเคนหรือรูปถ่ายเส้นสีขาวบนกระจกผู้เสพจะตอบสนองในทำนองเดียวกันพร้อมกับอะมิกดาลาและบางส่วนของเยื่อหุ้มสมอง และภูมิภาคเดียวกันจะตอบสนองต่อนักพนันที่ถูกบังคับซึ่งแสดงภาพของสล็อตแมชชีนซึ่งชี้ให้เห็นว่าเส้นทาง VTA-accumbens มีบทบาทสำคัญในทำนองเดียวกันแม้ในการเสพติดที่ไม่ใช้ยาเสพติด

ได้โปรด Dopamine

เป็นไปได้อย่างไรที่สารเสพติดหลากหลายชนิดซึ่งไม่มีลักษณะโครงสร้างทั่วไปและมีผลกระทบหลายอย่างต่อร่างกายล้วนก่อให้เกิดการตอบสนองที่คล้ายคลึงกันในวงจรการให้รางวัลของสมอง โคเคนซึ่งเป็นสารกระตุ้นที่ทำให้หัวใจเต้นแรงและเฮโรอีนซึ่งเป็นยากล่อมประสาทบรรเทาอาการปวดจะตรงกันข้ามกันได้อย่างไรในบางวิธี แต่ก็เหมือนกันในการกำหนดเป้าหมายระบบรางวัล คำตอบก็คือยาเสพติดที่ใช้ในทางที่ผิดนอกเหนือจากผลกระทบอื่น ๆ ทำให้นิวเคลียสแอคคัมเบนได้รับโดปามีนท่วมท้นและบางครั้งยังส่งสัญญาณเลียนแบบโดปามีนด้วย

เมื่อเซลล์ประสาทใน VTA ตื่นเต้นมันจะส่งข้อความไฟฟ้าวิ่งไปตามแอกซอนซึ่งเป็น "ทางหลวง" ที่ส่งสัญญาณซึ่งขยายไปยังนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ สัญญาณดังกล่าวทำให้โดปามีนถูกปล่อยออกมาจากปลายแอกซอนไปยังช่องว่างเล็ก ๆ - ช่องว่างระหว่างซินแนปติกที่แยกขั้วแอกซอนออกจากเซลล์ประสาทในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ จากนั้นโดพามีนจะจับตัวรับของมันบนเซลล์ประสาท accumbens และส่งสัญญาณเข้าไปในเซลล์ ในการปิดสัญญาณในภายหลังเซลล์ประสาท VTA จะกำจัดโดพามีนออกจากช่องว่างของซินแนปติกและบรรจุใหม่เพื่อใช้อีกครั้งตามต้องการ

โคเคนและสารกระตุ้นอื่น ๆ ปิดการใช้งานโปรตีน transporter ที่ส่งคืนสารสื่อประสาทไปยังเทอร์มินัล VTA เซลล์ประสาทชั่วคราวจึงปล่อยให้โดปามีนส่วนเกินที่จะทำหน้าที่เกี่ยวกับนิวเคลียส accumbens

ในทางกลับกันเฮโรอีนและ opiates อื่น ๆ จะจับกับเซลล์ประสาทใน VTA ซึ่งโดยปกติจะปิดเซลล์ประสาท VTA ที่สร้างโดปามีน opiates จะปล่อยที่ยึดเซลล์นี้ดังนั้นจึงปลดปล่อยเซลล์ที่หลั่งโดปามีนออกมาเพื่อเทโดปามีนพิเศษเข้าไปในนิวเคลียสแอคคัมเบน Opiates ยังสามารถสร้างข้อความ "รางวัล" ที่แข็งแกร่งได้โดยทำหน้าที่โดยตรงกับนิวเคลียส accumbens

แต่ยาเสพติดทำมากกว่าการให้โดปามีนที่ทำให้เกิดความรู้สึกสบายและเป็นสื่อกลางในการให้รางวัลและการเสริมแรงครั้งแรก เมื่อเวลาผ่านไปและด้วยการเปิดเผยซ้ำพวกเขาเริ่มต้นการปรับตัวทีละน้อยในวงจรรางวัลที่ก่อให้เกิดการติดยาเสพติด

การเสพติดเกิดขึ้น

ระยะแรกของการเสพติดมีลักษณะความอดทนและการพึ่งพาอาศัยกัน หลังจากการดื่มยาเสพติดผู้ติดจะต้องการสารเสพติดมากขึ้นเพื่อให้ได้ผลเช่นเดียวกันกับอารมณ์หรือสมาธิเป็นต้น ความอดทนนี้กระตุ้นให้เกิดการเพิ่มขึ้นของการใช้ยาซึ่งก่อให้เกิดการพึ่งพา - ความต้องการที่แสดงออกว่าเป็นความเจ็บปวดทางอารมณ์และในบางครั้งปฏิกิริยาทางร่างกายหากการเข้าถึงยาถูกตัดขาด ทั้งความอดทนอดกลั้นและการพึ่งพาอาศัยกันเกิดขึ้นเนื่องจากการใช้ยาบ่อยสามารถแดกดันยับยั้งส่วนต่าง ๆ ของวงจรรางวัลของสมอง

หัวใจของการปราบปรามที่โหดร้ายนี้คือโมเลกุลที่รู้จักกันในชื่อ CREB (โปรตีนตอบสนองต่อองค์ประกอบของแคปแคมป์) CREB เป็นปัจจัยการถอดรหัสโปรตีนที่ควบคุมการแสดงออกหรือกิจกรรมของยีนและทำให้พฤติกรรมโดยรวมของเซลล์ประสาท เมื่อมีการให้ยาในทางที่ผิดความเข้มข้นของโดปามีนในนิวเคลียสจะเพิ่มขึ้นทำให้เกิดโดปามีนที่ตอบสนองต่อเซลล์เพื่อเพิ่มการผลิตโมเลกุลส่งสัญญาณขนาดเล็กไซโคลแอมป์ (cAMP) ซึ่งจะเปิดใช้งาน CREB หลังจากเปิดใช้ CREB มันจะจับกับชุดของยีนที่เฉพาะเจาะจงทำให้เกิดการผลิตโปรตีนของยีนที่เข้ารหัสเหล่านั้น

การใช้ยาเรื้อรังทำให้การเปิดใช้งานอย่างต่อเนื่องของ CREB ซึ่งช่วยเพิ่มการแสดงออกของยีนเป้าหมายซึ่งบางส่วนของรหัสสำหรับโปรตีนที่จะรองรับวงจรรางวัล ตัวอย่างเช่น CREB ควบคุมการผลิต dynorphin ซึ่งเป็นโมเลกุลตามธรรมชาติที่มีเอฟเฟกต์ฝิ่น

Dynorphin ถูกสังเคราะห์โดยชุดย่อยของเซลล์ประสาทในนิวเคลียส accumbens ที่วนกลับและยับยั้งเซลล์ประสาทใน VTA การเหนี่ยวนำ dynorphin โดย CREB จึงขัดขวางวงจรการให้รางวัลของสมองทำให้เกิดความอดทนโดยการทำให้ยาในปริมาณที่เท่ากันให้ผลตอบแทนน้อยลง การเพิ่มขึ้นของ dynorphin ยังก่อให้เกิดการพึ่งพาเนื่องจากการยับยั้งเส้นทางการให้รางวัลจะทำให้แต่ละคนหดหู่และไม่สามารถเพลิดเพลินกับกิจกรรมที่สนุกสนานก่อนหน้านี้ได้

แต่ CREB เป็นเพียงส่วนหนึ่งของเรื่องราวเท่านั้น ปัจจัยการถอดความนี้จะปิดภายในไม่กี่วันหลังจากหยุดใช้ยา ดังนั้น CREB จึงไม่สามารถอธิบายถึงการยึดเกาะที่ยาวนานขึ้นซึ่งสารที่ใช้ในทางที่ผิดมีต่อสมองสำหรับการเปลี่ยนแปลงของสมองที่ทำให้ผู้เสพติดกลับไปใช้สารเสพติดแม้จะผ่านไปหลายปีหรือหลายทศวรรษ การกำเริบของโรคดังกล่าวได้รับแรงผลักดันในระดับใหญ่โดยการแพ้ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เพิ่มผลกระทบของยา

ถึงแม้ว่ามันอาจฟังดูเป็นเรื่องธรรมดา แต่ยาตัวเดียวกันก็สามารถทำให้เกิดทั้งความอดทนและความไว

ไม่นานหลังจากการโจมตีกิจกรรม CREB นั้นสูงและกฎการยอมรับ: เป็นเวลาหลายวันผู้ใช้จะต้องเพิ่มปริมาณยาเพื่อห่านวงจรรางวัล แต่ถ้าผู้ติดยาไม่เข้าร่วมกิจกรรม CREB จะลดลง ณ จุดนั้นความอดทนและความรู้สึกไวลดลงโดยเริ่มจากความอยากที่รุนแรงซึ่งเป็นพื้นฐานของพฤติกรรมการแสวงหาสิ่งเสพติดของผู้ติดยาเสพติด รสชาติหรือความทรงจำสามารถดึงสิ่งเสพติดกลับมาได้ การโหยหาอย่างไม่หยุดยั้งนี้ยังคงมีอยู่แม้ว่าจะเลิกบุหรี่ไปนานแล้ว เพื่อให้เข้าใจถึงรากของความไวเราต้องมองหาการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลที่ยาวนานกว่าสองสามวัน ผู้ร้ายตัวหนึ่งคือตัวประกอบการถอดความ: delta FosB

ถนนสู่การกำเริบของโรค

Delta FosB ดูเหมือนจะทำงานแตกต่างกันมากในการติดยาเสพติดกว่า CREB การศึกษาของหนูและหนูแสดงให้เห็นว่าในการตอบสนองต่อยาเสพติดเรื้อรังความเข้มข้นของเดลต้า FosB เพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ และค่อยๆในนิวเคลียส accumbens และบริเวณสมองอื่น ๆ ยิ่งกว่านั้นเนื่องจากโปรตีนนั้นมีความเสถียรเป็นพิเศษจึงยังคงทำงานอยู่ในเซลล์ประสาทเหล่านี้เป็นเวลาหลายสัปดาห์หรือหลายเดือนหลังจากการให้ยาซึ่งจะช่วยให้สามารถรักษาการเปลี่ยนแปลงของการแสดงออกของยีนได้นานหลังจากหยุดยา

การศึกษาหนูกลายพันธุ์ที่ผลิตเดลต้า FosB ในนิวเคลียสแอคคัมเบนในปริมาณที่มากเกินไปแสดงให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำโมเลกุลนี้เป็นเวลานานทำให้สัตว์มีความไวต่อยา หนูเหล่านี้มีแนวโน้มที่จะกำเริบอย่างมากหลังจากที่ยาถูกถอนออกไปและในภายหลังก็มีการค้นพบที่บ่งชี้ว่าความเข้มข้นของเดลต้า FosB สามารถช่วยเพิ่มความไวในระยะยาวในเส้นทางการให้รางวัลของมนุษย์ได้ ที่น่าสนใจคือเดลต้า FosB ยังผลิตในนิวเคลียสแอคคัมเบนในหนูเพื่อตอบสนองต่อรางวัลที่ไม่ใช้ยาซ้ำ ๆ เช่นการวิ่งล้อมากเกินไปและการบริโภคน้ำตาล ดังนั้นจึงอาจมีบทบาทโดยทั่วไปในการพัฒนาพฤติกรรมบีบบังคับไปสู่สิ่งเร้าที่ให้รางวัลมากมาย

หลักฐานล่าสุดบ่งชี้ถึงกลไกในการที่ความไวต่ออาการแพ้จะยังคงมีอยู่แม้ว่าความเข้มข้นของเดลต้า FosB จะกลับสู่สภาวะปกติ การสัมผัสกับโคเคนและยาเสพติดอื่น ๆ อย่างเรื้อรังเป็นที่ทราบกันดีว่าทำให้กิ่งก้านที่รับสัญญาณของนิวเคลียสกระตุ้นเซลล์ประสาทให้แตกหน่อเพิ่มขึ้นซึ่งเรียกว่าเงี่ยงเดนไดรติกซึ่งช่วยเสริมการเชื่อมต่อของเซลล์กับเซลล์ประสาทอื่น ๆ ในสัตว์ฟันแทะการแตกหน่อนี้สามารถดำเนินต่อไปได้เป็นเวลาหลายเดือนหลังจากหยุดใช้ยา การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าเดลต้า FosB อาจรับผิดชอบต่อกระดูกสันหลังที่เพิ่มเข้ามา

การคาดการณ์ที่มีการคาดการณ์สูงจากผลลัพธ์เหล่านี้เพิ่มความเป็นไปได้ที่การเชื่อมต่อพิเศษที่เกิดจากกิจกรรมของเดลต้า FosB ขยายสัญญาณระหว่างเซลล์ที่เชื่อมโยงเป็นเวลาหลายปีและการส่งสัญญาณที่มีความคิดริเริ่มเช่นนี้อาจทำให้สมอง การเปลี่ยนแปลง dendritic ในท้ายที่สุดอาจเป็นการปรับตัวที่สำคัญซึ่งอธิบายถึงการไม่ยอมติดยาเสพติด

การเรียนรู้การเสพติด

จนถึงตอนนี้เราได้มุ่งเน้นไปที่การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาซึ่งเกี่ยวข้องกับโดปามีนในระบบการให้รางวัลของสมอง อย่างไรก็ตามโปรดจำไว้ว่าบริเวณสมองอื่น ๆ เช่นอะมิกดาลาฮิปโปแคมปัสและเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการเสพติดและสื่อสารกลับไปกลับมากับ VTA และนิวเคลียสแอคคัมเบน ทุกภูมิภาคพูดคุยกับเส้นทางการให้รางวัลโดยการปล่อยกลูตาเมตสารสื่อประสาท เมื่อยาเสพติดเพิ่มการปลดปล่อยโดปามีนจาก VTA ไปยังนิวเคลียสแอคคัมเบนส์พวกเขายังเปลี่ยนการตอบสนองของ VTA และนิวเคลียสที่ถูกจับเป็นกลูตาเมตเป็นเวลาหลายวัน

การทดลองในสัตว์แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงความไวต่อกลูตาเมตในเส้นทางการให้รางวัลช่วยเพิ่มทั้งการปลดปล่อยโดปามีนจาก VTA และการตอบสนองต่อโดปามีนในนิวเคลียส accumbens ดังนั้นการส่งเสริมกิจกรรมของ CREB และ delta FosB และผลกระทบที่ไม่มีความสุขของโมเลกุลเหล่านี้

ยิ่งไปกว่านั้นดูเหมือนว่าความไวของกลูตาเมตที่เปลี่ยนไปนี้จะเพิ่มความแข็งแกร่งให้กับเส้นทางของเส้นประสาทที่เชื่อมโยงความทรงจำเกี่ยวกับประสบการณ์การใช้ยากับรางวัลที่สูงซึ่งทำให้ความปรารถนาที่จะแสวงหายาเสพติด

กลไกที่ยาปรับเปลี่ยนความไวต่อกลูตาเมตในเซลล์ประสาทของเส้นทางการให้รางวัลยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่สามารถกำหนดสมมติฐานการทำงานได้โดยพิจารณาจากการที่กลูตาเมตมีผลต่อเซลล์ประสาทในฮิปโปแคมปัส มีสิ่งเร้าระยะสั้นบางประเภทสามารถเพิ่มการตอบสนองของเซลล์ต่อกลูตาเมตในช่วงหลายชั่วโมง ปรากฏการณ์นี้เรียกว่าศักยภาพในระยะยาวช่วยให้ความทรงจำก่อตัวและดูเหมือนจะเป็นสื่อกลางโดยการปิดกั้นโปรตีนตัวรับที่จับกับกลูตาเมตจากร้านค้าภายในเซลล์ซึ่งพวกมันไม่ทำงานไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ประสาทซึ่งพวกมันสามารถตอบสนองต่อกลูตาเมตได้ ปล่อยลงในไซแนปส์ ยาเสพติดมีผลต่อการปิดตัวรับกลูตาเมตในเส้นทางการให้รางวัล การค้นพบบางอย่างชี้ให้เห็นว่าพวกมันสามารถมีอิทธิพลต่อการสังเคราะห์ตัวรับกลูตาเมตบางตัว

เมื่อนำมารวมกันการเปลี่ยนแปลงทั้งหมดที่เกิดจากยาในวงจรรางวัลที่เราได้กล่าวถึงในที่สุดก็ส่งเสริมความอดทนการพึ่งพาความอยากกำเริบและพฤติกรรมที่ซับซ้อนที่มาพร้อมกับการติดยาเสพติด

รายละเอียดหลายอย่างยังคงลึกลับ แต่เราสามารถพูดได้อย่างมั่นใจ ในระหว่างการใช้ยาเป็นเวลานานและหลังจากหยุดใช้ไม่นานการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของวงจร AMP และการทำงานของ CREB ในเซลล์ประสาทในทางเดินของรางวัลมีอิทธิพลเหนือกว่า การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ทำให้เกิดความอดทนและการพึ่งพาลดความไวต่อยาและทำให้ผู้ติดยาเสพติดหดหู่และขาดแรงจูงใจ ด้วยการงดเว้นเป็นเวลานานการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมเดลต้า FosB และการส่งสัญญาณกลูตาเมตมีอิทธิพลเหนือกว่า การกระทำเหล่านี้ดูเหมือนจะเป็นสิ่งที่ดึงให้ผู้เสพติดกลับมามากขึ้นโดยการเพิ่มความไวต่อผลกระทบของยาหากมีการใช้ยาอีกครั้งหลังจากผ่านพ้นไปและกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองที่มีประสิทธิภาพต่อความทรงจำในอดีตและเป็นตัวชี้นำที่ทำให้ความทรงจำเหล่านั้นนึกถึง

การแก้ไขใน CREB, delta FosB และการส่งสัญญาณกลูตาเมตเป็นหัวใจสำคัญของการติดยาเสพติด แต่แน่นอนว่าไม่ใช่เรื่องทั้งหมด ในขณะที่การวิจัยดำเนินไปนักประสาทวิทยาจะค้นพบการปรับตัวของโมเลกุลและเซลลูลาร์ที่สำคัญอื่น ๆ ในวงจรการให้รางวัลและในพื้นที่สมองที่เกี่ยวข้องซึ่งจะส่องสว่างธรรมชาติที่แท้จริงของการเสพติด

รักษาทั่วไปหรือไม่

นอกเหนือจากการปรับปรุงความเข้าใจพื้นฐานทางชีววิทยาของการติดยาแล้วการค้นพบการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลเหล่านี้ยังให้เป้าหมายใหม่สำหรับการรักษาโรคนี้ทางชีวเคมี และความจำเป็นในการบำบัดใหม่ ๆ เป็นอย่างมาก นอกเหนือจากความเสียหายทางร่างกายและจิตใจที่ชัดเจนของการเสพติดแล้วภาวะนี้ยังเป็นสาเหตุสำคัญของความเจ็บป่วยทางการแพทย์ ผู้ที่ติดสุรามีแนวโน้มที่จะเป็นโรคตับแข็งผู้สูบบุหรี่เสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งปอดและผู้ติดเฮโรอีนจะแพร่เชื้อเอชไอวีเมื่อใช้เข็มร่วมกัน การติดยาเสพติดต่อสุขภาพและผลผลิตในสหรัฐอเมริกาอยู่ที่ประมาณกว่า 300 แสนล้านเหรียญต่อปีทำให้เป็นปัญหาร้ายแรงที่สุดปัญหาหนึ่งที่สังคมเผชิญ หากนิยามของการเสพติดกว้างขึ้นเพื่อครอบคลุมพฤติกรรมทางพยาธิวิทยาที่บีบบังคับในรูปแบบอื่น ๆ เช่นการกินมากเกินไปและการพนันค่าใช้จ่ายจะสูงกว่ามาก การบำบัดที่สามารถแก้ไขปฏิกิริยาที่ผิดปกติและเสพติดต่อสิ่งเร้าที่ให้รางวัลไม่ว่าจะเป็นโคเคนหรือชีสเค้กหรือความตื่นเต้นในการชนะแบล็คแจ็คจะให้ประโยชน์มหาศาลแก่สังคม

การรักษาในปัจจุบันไม่สามารถรักษาผู้ติดยาเสพติดส่วนใหญ่ได้ ยาบางชนิดป้องกันไม่ให้ยาไปถึงเป้าหมาย มาตรการเหล่านี้ทำให้ผู้ใช้“ สมองติดยา” และมีความอยากเสพยาอย่างรุนแรง การแทรกแซงทางการแพทย์อื่น ๆ จะเลียนแบบผลของยาและด้วยเหตุนี้จึงช่วยลดความอยากได้นานพอที่ผู้ติดจะเตะนิสัย อย่างไรก็ตามสารทดแทนทางเคมีเหล่านี้อาจเป็นเพียงการแทนที่นิสัยหนึ่งกับอีกนิสัยหนึ่ง และแม้ว่าการบำบัดแบบไม่ใช้ยาการบำบัดฟื้นฟูเช่นโปรแกรม 12 ขั้นตอนยอดนิยมจะช่วยให้ผู้คนจำนวนมากต่อสู้กับการเสพติดได้ แต่ผู้เข้าร่วมยังคงกำเริบในอัตราที่สูง

ด้วยความเข้าใจเชิงลึกเกี่ยวกับชีววิทยาของการเสพติดวันหนึ่งนักวิจัยอาจสามารถออกแบบยาที่ตอบโต้หรือชดเชยผลกระทบระยะยาวของยาที่ใช้ในทางที่ผิดต่อบริเวณที่ให้รางวัลในสมอง สารประกอบที่มีปฏิกิริยาเฉพาะกับตัวรับที่จับกับกลูตาเมตหรือโดปามีนในนิวเคลียสแอคคัมเบนหรือสารเคมีที่ป้องกันไม่ให้ CREB หรือเดลต้า FosB ทำหน้าที่กับยีนเป้าหมายในบริเวณนั้นอาจคลายการยึดเกาะของยากับผู้เสพได้

นอกจากนี้เราต้องเรียนรู้ที่จะรู้จักบุคคลเหล่านั้นที่มีแนวโน้มที่จะติดยาเสพติด แม้ว่าปัจจัยทางด้านจิตใจสังคมและสิ่งแวดล้อมนั้นมีความสำคัญอย่างแน่นอนการศึกษาในครอบครัวที่มีความเสี่ยงแนะนำว่าในมนุษย์เกี่ยวกับ 50 ร้อยละของความเสี่ยงในการติดยาเสพติดเป็นพันธุกรรม ยีนที่เกี่ยวข้องนั้นยังไม่ได้รับการพิสูจน์ แต่หากบุคคลที่อ่อนแอสามารถรับรู้ได้ตั้งแต่เนิ่น ๆ การแทรกแซงอาจถูกกำหนดเป้าหมายไปยังประชากรที่มีช่องโหว่นี้

เนื่องจากปัจจัยทางอารมณ์และสังคมมีผลในการเสพติดเราจึงไม่สามารถคาดหวังว่ายาจะรักษากลุ่มอาการของการเสพติดได้อย่างเต็มที่ แต่เราสามารถหวังได้ว่าการบำบัดในอนาคตจะลดทอนพลังทางชีวภาพที่รุนแรง - การพึ่งพาอาศัยกันความอยากซึ่งกระตุ้นให้เกิดการเสพติดและจะทำให้การแทรกแซงทางจิตสังคมมีประสิทธิภาพมากขึ้นในการช่วยสร้างร่างกายและจิตใจของผู้เสพติดขึ้นมาใหม่

ERIC J. NESTLER และ ROBERT C. MALENKA ศึกษาเกี่ยวกับโมเลกุลของการติดยา เนสท์เล่ศาสตราจารย์และหัวหน้าภาควิชาจิตเวชศาสตร์ที่มหาวิทยาลัยเท็กซัสตะวันตกเฉียงใต้ของศูนย์การแพทย์ที่ดัลลัสได้รับเลือกเข้าสู่สถาบันการแพทย์ใน 1998 Malenka ศาสตราจารย์วิชาจิตเวชศาสตร์และพฤติกรรมศาสตร์ที่คณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ดเข้าร่วมคณะที่นั่นหลังจากทำหน้าที่เป็นผู้อำนวยการศูนย์ประสาทชีววิทยาติดยาเสพติดที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนียซานฟรานซิสโก ด้วย Steven E. Hyman ปัจจุบันอยู่ที่มหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด Nestler และ Malenka ได้เขียนตำราโมเลกุลระดับโมเลกุลของ Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001)