การแสดงออกอย่างรุนแรงของ DeltaFosB ในนิวเคลียส accumbens เลียนแบบฟีโนไทป์ของการป้องกัน แต่ไม่ใช่ฟีโนไทป์ของการป้องกันภาวะซึมเศร้าของการตกแต่งสิ่งแวดล้อม (2014)

ด้านหน้า Behav Neurosci 2014; 8: 297

เผยแพร่ออนไลน์ Aug 29, 2014 ดอย:  10.3389 / fnbeh.2014.00297

PMCID: PMC4148937

นามธรรม

การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมก่อให้เกิดการติดสารป้องกันและฟีโนไทป์ของภาวะซึมเศร้าในหนู. ΔFosBเป็นปัจจัยการถอดความที่ควบคุมการให้รางวัลในสมองและเกิดจากความเครียดทางจิตใจและยาเสพติด อย่างไรก็ตามบทบาทที่ได้รับจากΔFosBในฟีโนไทป์ป้องกันของการตกแต่งสิ่งแวดล้อมยังไม่ได้รับการศึกษาที่ดี ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าΔFosBมีการควบคุมที่แตกต่างกันในหนูที่เลี้ยงในสภาพที่แยก (IC) เมื่อเปรียบเทียบกับในสภาพที่อุดม (EC) เพื่อตอบสนองต่อความเครียดหรือโคเคน

ความเครียดเรื้อรังหรือการรักษาโคเคนเรื้อรังเพิ่มขึ้นΔFosBระดับโปรตีนในนิวเคลียส accumbens (NAc) ของหนู IC แต่ไม่ใช่ของหนู EC เนื่องจากการสะสมฐานสูงของΔFosBเห็นภายใต้เงื่อนไข EC.

การแสดงออกของไวรัส - การแสดงออกเกินΔFosBในเปลือก NAc ของหนูบ้านคู่ (เช่นเป็นอิสระจากการเสริมสร้าง / แยกสิ่งแวดล้อม) เพิ่มการปฏิบัติการตอบสนองต่อซูโครสเมื่อได้รับแรงบันดาลใจจากความหิว แต่ลดการตอบสนองในสัตว์อิ่ม ยิ่งไปกว่านั้นΔFosBการแสดงออกที่เกินจะลดการจัดการโคเคนด้วยตนเองเพิ่มการสูญเสียโคเคนในการค้นหาและลดการคืนโคเคนที่เกิดจากโคเคนจากการบริหารโคเคนทางหลอดเลือดดำ การค้นพบพฤติกรรมทั้งหมดสอดคล้องกับฟีโนไทป์การตกแต่ง.

ในทางตรงกันข้ามอย่างไรก็ตามการแสดงออกของ BFosB ไม่ได้เปลี่ยนการตอบสนองของหนูที่ได้รับการจับคู่ในการทดสอบความวิตกกังวลและพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้า

ดังนั้นΔFosBใน NAc เลียนแบบเปลือก ฟีโนไทป์ติดยาป้องกัน แต่ไม่ฟีโนไทป์ภาวะซึมเศร้าป้องกันของการตกแต่งสิ่งแวดล้อม

คำสำคัญ: [เพิ่ม]FosB, การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อม, ภาวะซึมเศร้า, การบริหารตนเองของโคเคน, ไวรัส adeno-related (AAV), การแสดงออกมากเกินไป

บทนำ

ประสบการณ์ชีวิตโดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วงแรกของชีวิตมีผลกระทบอย่างลึกซึ้งต่อพฤติกรรมของสัตว์ตลอดชีวิต สภาพแวดล้อมมีบทบาทสำคัญในความอ่อนแอและความต้านทานต่อโรคทางจิตในมนุษย์ (Elisei et al., 2013; Akdeniz และคณะ 2014; Kato และ Iwamoto 2014; Van Winkel และคณะ 2014). ในแบบจำลองหนูนั้นอาศัยอยู่ในสภาพแวดล้อมที่อุดมสมบูรณ์จากการหย่านมผ่านวัยหนุ่มสาวได้รับรายงานว่าผลิตยาป้องกันและภาวะซึมเศร้าฟีโนไทป์ (Green et al., 2002, 2003, 2010; Laviola และคณะ 2008; โซลินาสและคณะ 2008, 2009; El Rawas et al., 2009; Thiel et al., 2009, 2010) ในกระบวนทัศน์นี้สัตว์ได้รับมอบหมายให้เป็นสภาพที่อุดมสมบูรณ์ (EC) ซึ่งสัตว์ถูกจัดกลุ่มและมีการเข้าถึงวัตถุแปลกใหม่ทุกวันหรือมีสภาพโดดเดี่ยว (IC) ซึ่งเป็นที่อยู่อาศัยของสัตว์เดี่ยวโดยไม่แปลกใหม่หรือการติดต่อทางสังคม สัตว์ที่เลี้ยงในสภาพที่อุดมสมบูรณ์ซึ่งรวมถึงการติดต่อทางสังคมการออกกำลังกายและความแปลกใหม่แสดงให้เห็นถึงการเสริมแรงน้อยลงและการแสวงหาโคเคนหรือแอมเฟตามีนในยาทางหลอดเลือดดำ (Green et al., 2002, 2010). นอกเหนือจากฟีโนไทป์ที่ติดแล้วการสัมผัสกับการตกแต่งยังทำให้เกิดอาการซึมเศร้าเช่นเดียวกับสัตว์ในภาวะซึมเศร้า (Green et al., 2010; Jha และคณะ 2011) โดยเฉพาะอย่างยิ่งสัตว์ที่มีการแสดงจะลดพฤติกรรมที่คล้าย Anhedonia ในการทดสอบความชอบซูโครส, การถอนตัวทางสังคมน้อยลงในการทดสอบปฏิสัมพันธ์ทางสังคมและการทดสอบความสามารถในการบังคับว่ายน้ำลดลง แม้จะมีการต่อต้านการติดและผลกระทบคล้ายยากล่อมประสาทของการเสริมสมรรถนะกลไกต้นแบบฟีโนไทป์ป้องกันเหล่านี้ของการตกแต่งสิ่งแวดล้อมยังคงเข้าใจไม่สมบูรณ์แม้ว่าการวิจัยก่อนหน้าของเรามีส่วนเกี่ยวข้องกับบทบาทของกิจกรรมการลดลงของปัจจัยการถอดความ ) ในการไกล่เกลี่ยผลกระทบของการตกแต่งสิ่งแวดล้อม (Green et al., 2010; Larson และคณะ 2011) ดังนั้นเป้าหมายของการศึกษาการเลี้ยงแตกต่างนี้คือการใช้วิธีการทางวิทยาศาสตร์ขั้นพื้นฐานในการระบุกลไกระดับโมเลกุลของความยืดหยุ่นที่สามารถแปลได้ในภายหลังในคลินิก วิธีนี้เป็นวิธีที่เทียบเท่ากับกลยุทธ์ทางพันธุกรรมที่ได้รับการยอมรับเช่นการคัดเลือกพันธุ์ (McBride และคณะ 2014).

ที่นี่เรามุ่งเน้นไปที่ปัจจัยการถอดรหัสอีกรูปแบบหนึ่งคือ indFosB ซึ่งเกิดขึ้นอย่างเด่นชัดใน NAc โดยความเครียดบางรูปแบบหรือยาที่ใช้ในทางที่ผิดทั้งหมดรวมถึงโคเคนมอร์ฟีนแอลกอฮอล์นิโคตินและแอมเฟตามีน (Hope et al.) 1992; เคลซ์และเนสท์เล่ 2000; Perrotti et al., 2004, 2008) ในฐานะที่เป็นปัจจัยการถอดความ withFosB ปรับลดโปรตีนในตระกูล Jun โดยเฉพาะอย่างยิ่ง JunD เพื่อสร้างคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ใช้งานอยู่ซึ่งผูกกับองค์ประกอบตอบสนอง AP-1 เพื่อเพิ่มหรือปราบปรามการถอดรหัสยีนเป้าหมายของมัน (Nestler 2001ถึงแม้ว่างานวิจัยใหม่แสดงให้เห็นว่าΔFosBยังสามารถทำหน้าที่เป็นผู้ดูแลบ้าน (Wang et al., 2012) โปรตีน osFosB เป็นความแปรปรวนของรอยตัดที่ถูกตัดทอน FosB ยีนซึ่งเป็นสาเหตุของโปรตีนΔFosBขาดสองโดเมน C-terminal degron ป้องกันไม่ให้โปรตีนΔFosBจากการย่อยสลายอย่างรวดเร็วที่เห็นด้วย FosB และโปรตีน Fos-family อื่น ๆ ทั้งหมด เนื่องจากΔFosBมีความเสถียรเป็นพิเศษใน NAc ΔFosBทำหน้าที่แตกต่างกันมากในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าเฉียบพลันและเรื้อรังเมื่อเทียบกับโปรตีน Fos อื่น ๆ ด้วยการสัมผัสกับยาเสพติดซ้ำแล้วซ้ำอีกหรือความเครียด BFosB โปรตีนค่อย ๆ สะสมและยังคงอยู่เป็นเวลาหลายวันต่อสัปดาห์ในขณะที่ FosB และโปรตีน Fos อื่น ๆ จะถูกเหนี่ยวนำให้เกิดขึ้นในเวลาอันสั้น (ชั่วโมง) และพัฒนาการเหนี่ยวนำ 2001; Nestler, 2008).

ความสำคัญของΔFosBไม่เพียง แต่จะเกิดจากยาเสพติดและความเครียด แต่การใช้ shownFosB ในสมองนั้นมีผลต่อพฤติกรรมของสัตว์ การชักนำการคัดเลือกΔFosBในเซลล์ประสาทแบบหนามกลางแบบไดนามิกของ dynorphin ในหนูผู้ใหญ่จะเพิ่มความไวของหัวรถจักรในการตอบสนองต่อโคเคนแบบเฉียบพลันและแบบซ้ำ ๆ รวมถึงการตอบสนองที่คุ้มค่ากับโคเคนในกระบวนทัศน์ (Kelz et al., 1999; เคลซ์และเนสท์เล่ 2000; Colby และคณะ 2003).

แม้ว่าจะมีการอธิบายฟีโนไทป์ป้องกันการติดและป้องกันภาวะซึมเศร้าในรายละเอียดสำหรับหนูที่ได้รับการเสริมสภาพแวดล้อม แต่บทบาทที่เป็นไปได้สำหรับΔFosBในการไกล่เกลี่ยฟีโนไทป์ป้องกันเหล่านี้ยังไม่ได้รับการประเมินอย่างเต็มที่ การศึกษาก่อนหน้าของการเพิ่มคุณค่าสิ่งแวดล้อมแสดงให้เห็นว่าเมื่อเทียบกับสภาพแวดล้อมมาตรฐาน (SE) สภาพแวดล้อมที่อุดมไปด้วยจะเพิ่มระดับพื้นฐานΔFosBทั้งใน D1 และ D2 เซลล์ประสาทส่วนกลางที่มีหนามปานกลางของภูมิภาคในหนู (Solinas et al., 2009; Lobo และคณะ 2013). นอกจากนี้หนูที่ได้รับการเสริมวิสตาร์แสดงให้เห็นว่าเซลล์บวก osFosB ที่เพิ่มขึ้นใน NAc และเยื่อหุ้มสมอง prefrontal เทียบกับหนู SE แสดงให้เห็นบทบาทที่เป็นไปได้ของΔFosBในฟีโนไทป์ของการป้องกันการติดกับนิโคติน (Venebra-Muñoz et al., 2014). นอกจากนี้การแสดงออกอย่างหนักΔFosBตลอดช่วงชั้นของหนูจะเพิ่มการวิ่งของล้อทุกวันซึ่งอาจคล้ายคลึงกับกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของหนูในสภาพแวดล้อมที่อุดมสมบูรณ์ (Werme et al., 2002).

ในการศึกษาปัจจุบันเราตั้งสมมติฐานว่า: (1) การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมจะเพิ่มการสะสมของระดับΔFosBพื้นฐานใน NAc; และ (2) การสะสมของΔFosBนี้จะมีส่วนช่วยในการป้องกันผลกระทบของการเสริมสร้างสิ่งแวดล้อม

วัสดุและวิธีการ

สัตว์

สำหรับการเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมหนูตัวผู้ Sprague-Dawley (Harlan, Houston, TX, USA) ได้รับการสุ่มให้กับที่อยู่อาศัยของ EC หรือ IC จากวันหลังคลอด 21 ถึงวัน 51 หนู EC ถูกจัดกลุ่ม (20 ต่อกรง) ในกรงโลหะขนาดใหญ่ (70 × 70 × 70 cm) ที่มีวัตถุพลาสติกแข็งหลายชนิด (ของเล่นเด็ก, ภาชนะพลาสติก, หลอดพีวีซี ฯลฯ ) วัตถุเหล่านี้ถูกแทนที่ด้วยวัตถุใหม่และจัดเรียงใหม่ในการกำหนดค่าใหม่ทุกวัน ไอซีหนูถูกเก็บอยู่ในกรงมาตรฐานโพลีคาร์บอเนต หนูยังคงอยู่ในเงื่อนไขเหล่านี้ตลอดการทดลองและการทดสอบพฤติกรรมและการทดสอบทางชีวเคมีเริ่มต้นหลังจากอายุ 51 วัน (เช่นอย่างน้อยวัน 30 ของการตกแต่ง / แยก) สำหรับการแสดงออกที่มากเกินไปของΔFosBหนูตัวผู้ Sprague-Dawley (ฮาร์ลานฮุสตันเท็กซัสสหรัฐอเมริกา) ได้รับขนาด 225 – 250 g และจับคู่ในกรงโพลีคาร์บอเนตมาตรฐานก่อนที่จะถูก stereotactically กับเวกเตอร์ไวรัส (AAV2) overexpressing ΔFosBที่มีโปรตีนเรืองแสงสีเขียว (GFP) หรือเพียงแค่ GFP เป็นตัวควบคุม (ดูด้านล่าง) หนูและสัตว์น้ำทุกชนิดสามารถใช้ได้อย่างอิสระยกเว้นในระหว่างการทดสอบพฤติกรรมและการควบคุมอาหาร หนูทุกตัวได้รับการดูแลในสภาพแวดล้อมที่ควบคุม (อุณหภูมิ, 22 ° C; ความชื้นสัมพัทธ์, 50%; และ 12 h รอบแสง / มืด, ไฟบน 600 h) ในสมาคมเพื่อการประเมินและรับรองห้องปฏิบัติการดูแลสัตว์ (AAALAC) . การทดลองทั้งหมดสอดคล้องกับแนวทาง NIH สำหรับการดูแลและการใช้สัตว์ทดลองและคณะกรรมการการดูแลและการใช้สัตว์ประจำสถาบันการแพทย์สาขามหาวิทยาลัยเท็กซัส

การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมเป็นการจัดการแบบผสมผสานที่ประกอบด้วยความแปลกใหม่การติดต่อทางสังคมและการออกกำลังกาย ที่อยู่อาศัยแบบคู่ให้การติดต่อทางสังคมและแสดงถึง EC (ดูคู่มือ NIH) ดังนั้นกลุ่มควบคุมที่เหมาะสมสำหรับเงื่อนไขที่มีความแปลกใหม่การติดต่อทางสังคมและการออกกำลังกายจะเป็นกลุ่มที่ไม่มีความแปลกใหม่การติดต่อทางสังคมหรือการออกกำลังกายเงื่อนไข IC หนู IC แสดงสัญญาณของความเครียดเรื้อรังน้อยกว่าหนู EC โดยเฉพาะหนู EC มีต่อมหมวกไตขยาย (Mlynarik et al., 2004), คำตอบ CORT ทื่อ (Stairs และคณะ, 2011) ลดทอนการชักนำให้เกิดการแสดงออกของยีนทันที (จางและคณะ, การเตรียมต้นฉบับ) และการสะสมΔFosB (โซลีนัสและคณะ, 2009; Lobo และคณะ 2013) สัญญาณทั้งหมดของความเครียดเรื้อรัง (Crofton et al., in review)

ความเครียดทางจิตวิทยา

หนูที่ได้รับการเสริมคุณค่าและแยกได้ถูกนำไปวางในตัวยับยั้งหนูพลาสติกอ่อน (DecapiCone®, Braintree Scientific Inc. , MA, USA) เป็นเวลา 60 นาทีสำหรับทั้ง 1 วัน (เฉียบพลัน) หรือ 9 วัน (ซ้ำ) สำหรับการทดสอบการสัมผัส mRNA ระยะสั้นหนู 30 (หนู 5 ต่อกลุ่ม) ได้รับการประหารชีวิต 30 นาทีหลังจากเริ่มต้นความเครียดระยะเวลาสุดท้ายของการยับยั้งความเครียดสมองของหนูถูกสกัดและ NAc ได้รับการวิเคราะห์ mRNA สำหรับ immunohistochemistry หนู 12 ถูกนำไปผสมกับน้ำเกลือและ 4% paraformaldehyde ที่สกัดด้วยสมองแล้วทำการตรึงใน 4% paraformaldehyde และเก็บไว้ใน 20% glycerol ใน 1xPBS สมองของหนูถูกหั่นที่ 4 μmด้วย microtome แช่แข็ง สมองถูกเก็บเกี่ยว 40 h หลังจากความเครียดสุดท้ายเพื่อให้โปรตีน FosB แบบเต็มความยาวเสื่อมสภาพ (Perrotti et al., 2008).

การจัดการโคเคนทางหลอดเลือดดำด้วยตนเองด้วยการเสริมสร้างสิ่งแวดล้อม

การใส่สายสวนทางหลอดเลือดดำ

หนูถูกทำให้ดมยาสลบโดยใช้คีตามีน (100 mg / kg IP) และไซลาซีน (10 mg / kg IP) และใส่สายสวน Silastic และเก็บไว้ในหลอดเลือดดำคอออกจากผิวหนังที่ด้านหลังของสัตว์ ในแต่ละวันจะมีการใส่สายสวนด้วย 0.1 ml ของสารละลายน้ำเกลือที่มีเฮปาริน (30.0 U / ml), เพนิซิลลินจีโพแทสเซียม (250,000 U / ml) และ Streptokinase (8000 IU / ml) เพื่อป้องกันการติดเชื้อ ของการทดลอง

การดูแลตนเองด้วยโคเคนพร้อมการเสริมสร้างสิ่งแวดล้อม

ยี่สิบอุดมและ 20 แยกหนูถูกวางไว้ในห้องผ่าตัด 30 × 24 × 21 ซม. (Med-Associates, เซนต์อัลบันส์, VT) และได้รับอนุญาตให้กดคันโยกสำหรับการฉีดโคเคน (0.5 mg / kg / infusion, NIDA Research Triangle Institute, NC, USA) หรือ saline ภายใต้ตารางอัตราคงที่ 1 (FR1) สำหรับ 2 ชั่วโมงต่อวันรวม 14 วัน เพื่อรักษาปริมาณโคเคนที่คล้ายคลึงกันระหว่างกลุ่ม EC และ IC มีจำนวนเงินทุน 30 สูงสุดต่อเซสชัน ความสามารถในการประมวลผลของเนื้อเยื่อถูก จำกัด อยู่ที่ตัวอย่าง 30 ดังนั้นหนูที่ตอบสนองต่ำที่สุดจากแต่ละกลุ่มจะไม่ได้รับการประมวลผลทำให้เหลือ Ns ของ 8 สำหรับโคเคนและ 7 สำหรับกลุ่มน้ำเกลือ ดังนั้นจึงไม่มีความแตกต่างของ EC / IC ในการบริโภคโคเคนทั้งหมดหรือระยะเวลาการฉีดระหว่างหนู EC และ IC สมองของหนูถูกดึง 3 h หลังจากเริ่มต้นเซสชันการดูแลตนเองครั้งสุดท้ายและ NAc ถูกผ่าสำหรับ mRNA และการวิเคราะห์โปรตีน อีกด้านหนึ่งของ NAc ถูกใช้สำหรับ Western blot และอีกด้านหนึ่งใช้สำหรับ qPCR

การบริหารโคเคนแบบไม่เกิดขึ้นพร้อมการเสริมสภาพแวดล้อม

สำหรับการเปรียบเทียบโดยตรงกับวรรณกรรมที่ตีพิมพ์ก่อนหน้านี้ (Hope et al., 1994; เฉินและคณะ 1995), EC (N = 12) และหนู IC (N = 12) ถูกฉีดด้วยน้ำเกลือหรือ 20 mg / kg โคเคน intraperitoneally (IP) สำหรับ 1 วัน (เฉียบพลัน) หรือ 9 วัน (ซ้ำ) ตัวอย่าง EC หนึ่งรายการหายไประหว่างการประมวลผล กลุ่มเฉียบพลันได้รับการฉีดน้ำเกลือเป็นเวลา 8 วันและหนึ่งฉีดโคเคนในวันที่ 9 เพื่อให้หนูทุกคนได้รับการฉีดจำนวนเท่าเดิม สมองถูกสกัด 30 นาทีหลังจากฉีดครั้งสุดท้ายและ NAc ผ่าสำหรับการวิเคราะห์ mRNA

ปริมาณ mRNA โดยใช้ qPCR

RNA ถูกสกัดโดย homogenizing ใน RNA STAT-60 (Teltest, Friendswood, TX), แยก RNA จาก DNA และโปรตีนโดยใช้คลอโรฟอร์มและตกตะกอน RNA ทั้งหมดด้วย isopropanol DNA ที่ปนเปื้อนถูกลบออก (ปราศจาก TURBO DNA, Life Technologies, CA, USA) และ 5 ug ของ RNA ที่บริสุทธิ์ถูกแปลงกลับเป็น cDNA (การสังเคราะห์ Super Strand III First Strand: Invitrogen catalog # 18080051) osFosB mRNA ถูกวัดปริมาณโดยใช้ PCR แบบเรียลไทม์เชิงปริมาณ (SYBR Green: Applied Biosystems, Foster City, CA) ในการออกแบบ BiosystemG แบบ 7500 thermocycler ที่รวดเร็วพร้อมด้วยไพรเมอร์ที่ออกแบบมาเพื่อตรวจจับเฉพาะΔFosBGGGGTCGGAGGGGGAT เพื่อตรวจจับหนู GAPDH (ไปข้างหน้า: AACGACCCCTTCATTGAC; ย้อนกลับ: TCCACGACATACTCAGCAC) ไพรเมอร์ทั้งหมดได้รับการตรวจสอบและวิเคราะห์เพื่อความจำเพาะและเป็นเส้นตรงก่อนการทดลอง (Alibhai et al., 2007).

วิธี Western blot

ทางด้านขวาของ NAc จากโคเคนหรือเกลือที่ควบคุมด้วยตนเองของหนู EC และ IC นั้นถูกทำให้เป็นเนื้อเดียวกันในบัฟเฟอร์ที่ประกอบด้วยน้ำตาลซูโครสบัฟเฟอร์ Hepes โซเดียมฟลูออไรด์ 10% SDS และน้ำย่อยและสารยับยั้ง phosphatase (Sigma-Aldrich: P-8340, P -2850, P-5726) ประเมินความเข้มข้นของโปรตีนโดยใช้ชุดทดสอบโปรตีน Pierce BCA (Thermo Scientific, IL, USA) เนื่องจากโปรตีนที่สกัดจากหนูหนึ่งตัวไม่เพียงพอสำหรับการวิเคราะห์ตัวอย่าง 2 จากกลุ่มเดียวกันจึงรวมเข้าด้วยกันทำให้เกิดตัวอย่าง 4 สำหรับแต่ละกลุ่ม ตัวอย่างโปรตีนถูกแปลงสภาพที่ 95 °เป็นเวลา 5 นาทีและวิ่งบนเจล 10 – 20% polyacrylamide gradient gel (เกณฑ์ TGX, Bio-Rad Laboratories, CA, USA) จากนั้นย้ายไปที่เยื่อหุ้มเซลล์ (PVDF) ) เยื่อหุ้มถูกบล็อกด้วยตัวบล็อกเกรด blotting (นมแห้งที่ไม่มีไขมัน), บ่มด้วยแอนติบอดีปฐมภูมิΔFosB (กระต่าย, 1: 1000, #2251, เทคโนโลยีการส่งสัญญาณเซลล์, MA, USA) และβ-actin แอนติบอดีปฐมภูมิ (เมาส์, 1: 1000: 780 , เทคโนโลยีการส่งสัญญาณเซลล์, MA, สหรัฐอเมริกา), ล้างด้วย TBST แล้วบ่มด้วยแอนติบอดีรองเรืองแสง (ต่อต้านกระต่ายกระต่าย (680 นาโนเมตร), ลาป้องกันเมาส์ (1 นาโนเมตร), 15000: XNUMX, Li-Cor Biosciences, NE, สหรัฐอเมริกา). จากนั้นภาพตะวันตกจะถูกถ่ายภาพ (Odyssey, Li-Cor Biosciences, NE, USA) และระดับโปรตีนที่วัดปริมาณด้วยซอฟต์แวร์ Odyssey

immunohistochemistry

สำหรับรูป Figure11 (N = 3) เซลล์ที่มีΔFosBถูกมองเห็นและนับผ่านการติดฉลากอิมมูโนฮีสโตเคมีของΔFosBในชิ้นส่วน NAc ที่ย้อมด้วย DAB (DAB peroxidase substrate kit, Vector Laboratories, CA, USA) ทำการสกัดสมองโพสต์ตรึง cryoprotected และแบ่งเป็นชิ้นส่วน 40 μmที่มี NAc บนไมโครโฟโตแช่แข็งแบบเลื่อน (Leica Biosystems, IL, USA) ชิ้นส่วนยังคงลอยอยู่และถูกล้างด้วย 1xPBS ก่อนที่จะหยุดยั้ง peroxidases ภายนอกก่อนที่จะปิดกั้นด้วยเซรั่มแพะปกติ 3% (Jackson ImmunoResearch, PA, USA) ด้วย 0.3% ไทรทันและ avidin D (Vector Laboratories, CA, USA) ชิ้น NAc ถูกบ่มด้วยแอนติบอดีปฐมภูมิ FosB ในชั่วข้ามคืน (1: 1000, เทคโนโลยีชีวภาพซานตาครูซ, ดัลลัส, เท็กซัส, สหรัฐอเมริกา) ด้วยเซรั่มแพะ 3%, 0.3% triton, 1xPBS และไบโอติน แม้ว่าแอนติบอดีนี้รับรู้ทั้ง FosB และΔFosBก่อนการศึกษา Western blot พบว่าที่การกระตุ้น 24 h หลังการกระตุ้นสัญญาณส่วนใหญ่ของสัญญาณอิมมูโนเฮสโตเคมีประกอบด้วยΔFosBเพราะ FosB สลายตัวได้ดีก่อน 24 h (Perrotti et al, 2008) หลังจากการซักชิ้นส่วนถูกนำไปฟักด้วยแอนติบอดีรองกระต่ายแอนติบอดีที่ใช้ในการฆ่ากระต่ายด้วย IgG (Vector Laboratories, CA, USA, USA), เซรั่มแพะและ 1xPBS จากนั้นนำชิ้นส่วนมาบ่มด้วยเพอรอกซิเดสเชิงซ้อน avidin-biotin (ABC) สำหรับ 15 min (Thermo Scientific, IL, USA) ในที่สุดชิ้นส่วนถูกติดตั้งให้แห้งโดยใช้เอทานอลและ CitriSolv (Fischer Scientific, MA, USA) และครอบคลุมด้วย DPX (Fisher Scientific) สำหรับการนับเซลล์จะมีการสุ่มตัวอย่างส่วนต่างๆจาก Bregma + 1.80 ถึง + 1.44 จากสัตว์แต่ละตัว จำนวนรวมของเซลล์ภูมิคุ้มกันΔFosBถูกนับจากสี่ส่วน NAc จากแกนกลางและเปลือกของแต่ละหนู

รูป 1  

ความเครียดและ [เพิ่ม]FosB ในหนู EC และ IC (A-D) ตัวแทน immunohistochemistry DAB ย้อมสีของΔFosBใน NAc เชลล์และแกนของ IC (A และ B) และ EC (C และ D) หนูด้วย (B และ D) และไม่มี (A และ Cความเครียดซ้ำ ๆN = 3) (E) การหาจำนวน ...

ไวรัสที่เกี่ยวข้องกับ Adeno [เพิ่ม]FosB

เวกเตอร์ที่ใช้ AAV2 ซึ่งแสดงΔFosBและ renilla GFP (HRGFP; Winstanley et al., 2007, 2009a,b) หรือเวกเตอร์ควบคุม hrGFP (N = แต่ละ 10) ถูกฉีดเข้าสู่หนู NAc ทั้งสองข้าง เนื่องจากไม่มีมนุษย์ IC จึงใช้หนูที่เป็นคู่แทนหนู IC สำหรับการศึกษานี้เพื่อเพิ่มความเกี่ยวข้องกับชุมชนวิทยาศาสตร์โดยแสดงผลของ ofFosB อิสระ ของกระบวนทัศน์ EC / IC AAV แสดง hrGFP แต่ไม่มี overexpress ΔFosBถูกใช้เป็นตัวควบคุม การแสดงออกของΔFosB ในร่างกาย ได้รับการตรวจสอบโดยการย้อมอิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์กับแอนติบอดี้หลัก FosB (1: 200, กระต่าย, เทคโนโลยีการส่งสัญญาณเซลล์, MA, USA) เวกเตอร์ AAV ถูกฉีดเข้าไปในเปลือก NAc ทั้งสองข้าง (1 μl / ด้านเหนือ 10 นาที) โดยใช้พิกัด (AP = 1.7, L = 2.0, D = −6.5) การทดสอบพฤติกรรมเริ่มสัปดาห์ 3 หลังการผ่าตัด stereotaxic ตำแหน่งที่ถูกต้องถูกกำหนด immunohistochemically หลังจากสรุปการทดสอบพฤติกรรม

โรคสะเก็ดเงินน้ำตาลซูโครส

ΔFosBแสดงอารมณ์มากเกินไป (N = 10) และหนูควบคุม (N = 8) ถูกจัดการเป็นเวลา 1 สัปดาห์ก่อนที่จะเริ่มการทดสอบพฤติกรรม เพื่อทดสอบพฤติกรรมที่คล้ายกับความวิตกกังวลหนูถูกประเมินว่าเป็นโรคสะเก็ดเงินกับรสชาติใหม่ (ซูโครส) หนูถูกแยกออกเป็นกรงเดี่ยวและน้ำถูกนำออกที่ 1600 ชั่วโมง ขวดน้ำหนูมาตรฐานเต็มไปด้วยสารละลายซูโครส 1% w / v ในน้ำประปา“ ปกติ” ของหนูและชั่งน้ำหนักก่อนที่จะวางบนแต่ละกรงที่ 1800 ชั่วโมง หลังจาก 30 ขั้นต่ำขวดจะถูกลบและชั่งน้ำหนักอีกครั้งและความแตกต่างของน้ำหนักของขวดซูโครสก่อนและหลังการคำนวณ จากนั้นซูโครสจะถูกแทนที่ด้วยกรงเป็นเวลา 2 เพิ่มเติมอีกหนึ่งวันเพื่อให้หนูคุ้นเคยกับรสชาติของซูโครสก่อนที่จะทำการทดสอบการตั้งค่าซูโครส

เขาวงกตบวกสูง

การทดสอบพฤติกรรมที่คล้ายความวิตกกังวลอีกอย่างคือเขาวงกตบวก (EPM) ได้รับการทดสอบ 2 วันหลังจากซูโครส neophobia EPM วัดพฤติกรรมสำรวจเชิงเวกเตอร์ในสภาพแวดล้อมที่แปลกใหม่และสร้างความวิตกกังวล (Green et al., 2008) แขนสองข้างที่ปิดและสองแขนเปิด (Med Associates Inc. , VT, USA) ขนาด 12 × 50 cm อยู่เหนือพื้น 75 ซม. และมีโฟโต้แคมที่ทางเข้าของแขนแต่ละข้าง เวลาที่ใช้ในอาวุธเปิดนั้นได้รับการตรวจสอบ 5 ขั้นต่ำโดยการหยุดโฟโต้แคมโดยใช้ซอฟต์แวร์ Med-PC

การถ่ายอุจจาระทำให้เกิดความเครียดเย็น

ในวันถัดจาก EPM การทดสอบความวิตกกังวลครั้งที่สามถูกใช้: ถ่ายอุจจาระเพื่อตอบสนองต่อสภาพแวดล้อมที่เครียดน้อย (เย็น) กรงหนูโพลีคาร์บอเนต (33 × 17 × 13 cm) ถูกแช่เย็นไว้บนน้ำแข็งเป็นเวลา 10 นาที หนูถูกวางไว้ในกรงบนน้ำแข็งเป็นเวลา 30 นาทีและบันทึกจำนวนอุจจาระในทุก ๆ 5 นาที

การติดต่อทางสังคม

ในวันต่อมาพฤติกรรมคล้ายภาวะซึมเศร้าถูกวัดโดยใช้การทดสอบปฏิสัมพันธ์ทางสังคม หนูถูกแยกสำหรับ 24 ชั่วโมงก่อนการทดสอบ ในวันทดสอบหนูถูกวางในสภาพแวดล้อมใหม่ (ภาชนะพลาสติก, 45 × 40 × 45 cm) พร้อมกับกรงเพื่อนของพวกเขาและพฤติกรรมถูกบันทึกวิดีโอสำหรับ 30 นาที ระยะเวลาที่คู่หนูใช้กรูมมิ่งกันถูกวัดโดยนักวิจัยที่ตาบอดกับสภาพของหนู

การตั้งค่าซูโครส

หลังจากการติดต่อทางสังคมการทดสอบความพึงพอใจของซูโครสถูกใช้เป็นแบบจำลองของโรคโลหิตจาง หนูบ้านคู่ถูกแยกที่ 1600 ชั่วโมงด้วยอาหาร แต่ไม่อนุญาตให้เข้าถึงน้ำสำหรับ 2 ชั่วโมง ที่ 1800 ชม. สองขวดน้ำชั่งน้ำหนักก่อนวางบนแต่ละกรงหนึ่งประกอบด้วยน้ำและอีกหนึ่งสารละลาย 1% ซูโครสในน้ำ วางขวดน้ำในตำแหน่งปกติในขณะที่ซูโครสวางอยู่ห่างจาก 10 ซม. ประมาณ ขวดถูกนำออกมาและชั่งน้ำหนักอีกครั้งหลังจาก 15 ขั้นต่ำ

กิจกรรมของหัวรถจักร

สามวันหลังจากการตั้งค่าซูโครสกิจกรรมของหัวรถจักรได้รับการประเมินภายใต้สภาพแสงปกติโดยวางหนูในห้อง Plexiglas ที่ชัดเจน (40 × 40 × 40 ซม.) ด้วยชั้นบาง ๆ ของเตียงล้อมรอบด้วยสอง 4 × 4 photobeam พื้นและหนึ่ง 4 ซม. เหนือพื้นดินเพื่อบันทึกความทะเยอทะยานแนวนอนและกิจกรรม (เลี้ยง) แนวตั้ง การตรวจสอบการแตกตัวของโฟโตแคมสำหรับ 16 h โดยระบบกิจกรรมเปิดโล่ง (San Diego Instruments, CA, USA)

การทดสอบการว่ายน้ำแบบบังคับ

การทดสอบพฤติกรรมที่เกิดขึ้นเองครั้งสุดท้ายคือ FST แบบจำลองที่ไวต่อยาแก้ซึมเศร้า หนูถูกวางลงในกระบอกสูบเพล็กซิกแอลที่เต็มไปด้วย 14 L ของอุณหภูมิห้อง (24 ± 0.5 °) น้ำเป็นเวลา 15 นาทีในเซสชัน 1 และ 5 นาทีในเซสชัน 2 ในวันถัดไป หนูถูกทำให้แห้งและนำกลับไปไว้ในกรงที่บ้านของพวกเขา กิจกรรมว่ายน้ำถูกบันทึกวิดีโอและเวลาแฝงในช่วงแรกของการไม่สามารถเคลื่อนย้ายได้ (1 s) และเวลาทั้งหมดที่ไม่สามารถเคลื่อนที่ได้ถูกกำหนดสำหรับเซสชัน 2 โดยผู้ตรวจสอบที่มองไม่เห็นเงื่อนไข

การทำงานของซูโครสตอบสนอง

หนู AAV ควบคุมและหนู expressFosB ที่มีการแสดงออกมากเกินไปถูกควบคุมโดย 85% ของน้ำหนักการให้อาหารฟรีในช่วง 7 วัน หนูทุกตัวได้รับการฝึกฝนให้กดบาร์สำหรับซูโครสเม็ด (Bio-Serv, NJ, USA) ในตาราง FR1 ของการเสริมแรงสำหรับช่วงเวลา 15 ขั้นต่ำในวันที่ 5 ติดต่อกัน จากนั้นหนูจะได้รับสิทธิ์ในการเข้าถึงอาหารเป็นเวลา 3 วันและอนุญาตให้นำไปอัดแท่งน้ำตาลซูโครสอีกครั้งตามกำหนดเวลา FR1 เป็นเวลา 15 นาทีเวลานี้ที่ 100% น้ำหนักอาหารฟรี

โคเคนการดูแลตนเอง

การครอบครอง

หนึ่งสัปดาห์หลังการผ่าตัดสายสวน (ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น) หนูทุกตัว (หนูควบคุม 7 และ 10 ΔFosBที่หนูแสดงออกมากเกินไปหนูตัวควบคุมหนึ่งหายไปจากการผ่าตัดสายสวน) วางอยู่ในห้องผ่าตัด 30 × 24 × 21 ซม. Albans, VT) และได้รับอนุญาตให้จัดการโคเคนปริมาณ 0.2 mg / kg / infusion ด้วยตนเองสำหรับ 2 ชั่วโมงต่อเซสชันเป็นเวลา 4 วัน; ตามด้วย 0.5 mg / kg / infusion เป็นเวลา 3 วันตามกำหนดเวลา FR1 การแช่แต่ละครั้งจะถูกส่งทางหลอดเลือดดำในปริมาณ 0.01 ml มากกว่า 5.8 s การแช่ถูกส่งสัญญาณโดยการส่องสว่างของไฟคิวสองดวงสำหรับ 20 s ซึ่งส่งสัญญาณระยะเวลาการหมดเวลาในระหว่างที่ไม่สามารถบรรลุการลงทุนเพิ่มเติมได้

การสูญเสีย

เนื่องจากการสัมผัสโคเคนเรื้อรังจะทำให้เกิดการสะสมของΔFosBในหนูควบคุมซึ่งจะทำให้หนูในทั้งสองสภาพเวคเตอร์มีระดับสูงของΔFosBในสมองหนูถูกกักขังอยู่ในกรงที่บ้านของพวกเขาเป็นเวลา 4 วันโดยไม่ต้องดูแลตนเอง ΔFosBระดับโปรตีนลดลงในหนูควบคุมเวกเตอร์ หลังจากการหยุด 4 วันหนูถูกวางไว้ในห้องผ่าตัดและได้รับอนุญาตให้จัดการน้ำเกลือด้วยตนเองแทนโคเคนภายใต้ตาราง FR1 สำหรับช่วงเวลา 1 ชั่วโมงติดต่อกันเป็นเวลา 3

อัตราส่วนการตอบสนองต่อปริมาณคงที่

หนูแต่ละตัว (ควบคุมและ expressFosB แสดงผลมากเกินไป) ได้รับอนุญาตให้จัดการตนเอง 0.00325, 0.0075, 0.015, 0.03, 0.06, 0.125, 0.25, 0.5, 1 mg / kg / infusion โคเคนในแต่ละวันสำหรับ 5 ติดต่อกัน จัดการโคเคนในแต่ละปริมาณด้วยตนเองสำหรับ 30 นาที

การคืนสถานะเดิมของโคเคน

หนูผ่านกระบวนการคืนสภาพภายในเซสชัน หนูได้รับ 0.5 mg / kg / infusion ตามกำหนดการ FR1 เป็นเวลา 60 นาทีตามด้วย 3 h ของการสูญพันธุ์ (โดยมีตัวชี้นำโคเคน) ต่อไปพวกเขาได้รับการฉีด IP (Green et al., 2010) ของโคเคนหนึ่งในห้าโด๊ส (0, 2.5, 5, 10, หรือ 20 mg / kg) ในการสุ่มเพื่อแต่ละหนูในช่วง 5 ของการคืนสภาพ ช่วง 3 h สุดท้ายของเซสชันคือการตอบสนองต่อสถานะการตอบสนองอีกครั้งด้วยตัวชี้นำโคเคน แต่ยังคงไม่มีการป้อนโคเคน หลังจากการคืนสถานะการกระตุ้นโคเคนในแต่ละครั้งหนูได้รับ 2 แทรกแซงวันที่มีปริมาณสูง (0.5 mg / kg / infusion) โคเคนตามกำหนดเวลา FR1 สำหรับ 2 h เพื่อรักษาอัตราการตอบสนองที่สูงตลอดช่วงการทดลอง ในระหว่างกระบวนการดูแลตนเองของโคเคนสายสวนของหนูบางตัวค่อยๆทยอยแจ้งชัด ดังนั้นข้อมูลของหนูควบคุม 6 และหนู 7 ΔFosBที่มีการแสดงออกมากเกินไปจึงถูกนำมาใช้ในการวิเคราะห์นี้

การวิเคราะห์ทางสถิติ

การวิเคราะห์ความแปรปรวนสองทาง (ANOVAs) และการวัดความแปรปรวนสองทางแบบ ANOVAs ถูกนำมาใช้เพื่อเปรียบเทียบกลุ่มการรักษาทั้งสี่กลุ่มและการเปรียบเทียบแบบวางแผนใช้เพื่อเปรียบเทียบความแตกต่างระหว่างเงื่อนไข ความสำคัญระหว่างสองเงื่อนไขถูกวิเคราะห์โดยใช้ของนักเรียน t-ทดสอบ. ทั้งหมด tข้อมูลการทดสอบผ่านการทดสอบ Shapiro-Wilk ของภาวะปกติ ข้อมูลทั้งหมดแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM กำหนดนัยสำคัญทางสถิติที่ p <0.05 หนูที่ได้รับการปรับปรุงทั้งหมดสำหรับการทดลองเดี่ยวถูกขังอยู่ในกรงเดียว แต่ได้รับการปฏิบัติเป็นคนละตัวโดยให้ความหมายเกี่ยวกับปัญหาของการเกิดเทียมที่อาจเกิดขึ้น

ผลสอบ

หนู EC แสดงระดับฐานที่สูงขึ้นของ [เพิ่ม]FosB ใน NAc กว่า IC หนู

เมื่อเปรียบเทียบกับหนู IC หนู EC มีจำนวนเซลล์บวกΔFosBสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในทั้งสองแกน NAc (t(4) = −3.31 p <0.05) และเปลือก (t(4) = −6.84 p <0.05) (ตัวเลข 1A, C, E, F), แนะนำว่าโทนเบสของΔFosBสูงกว่าในหนู EC เมื่อเทียบกับหนู IC. นอกจากนี้ผลการทดสอบ Western blot แสดงให้เห็นแนวโน้มที่แข็งแกร่งสำหรับหนู EC saline ที่มีระดับพื้นฐานของโปรตีนΔFosBใน NAc สูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับหนู IC saline (t(6) = −2.03 p = 0.089; รูป Figure2A) 2A) โดยใช้การทดสอบแบบสองด้าน อย่างไรก็ตามได้รับการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นในรูป 1A-F และการเพิ่มขึ้นที่เห็นในเอกสารอื่น ๆ (Solinas et al., 2009) เรามั่นใจในผลกระทบนี้ การค้นพบรอยเวสเทิร์นยังยืนยันว่าแทบทั้งหมดของการตรวจหาความคุ้มกันเหมือน FosB ที่ตรวจพบโดยอิมมูโนฮิสโตเคมีเป็น wasFosB และไม่ใช่ FosB ซึ่งไม่สามารถตรวจจับได้ที่ 24 ชั่วโมง

รูป 2  

โคเคนและ [เพิ่ม]FosB ในหนู EC และ IC (A-B) หมายถึงΔFosBโปรตีน (A) และ mRNA (B) ระดับ (± SEM) ใน NAc หลังจาก 14 วันของการจัดการด้วยตนเองน้ำเกลือหรือโคเคนในหนู IC และ EC (N = 7 – 8) แถบสีแดงในพาเนล a ...

[เพิ่ม]FosB ถูกเหนี่ยวนำให้แตกต่างกันในหนู EC และ IC โดยความเครียด

มีผลกระทบหลักอย่างมีนัยสำคัญของความเครียดความยับยั้งชั่งใจซ้ำ ๆ ในเปลือกทั้งสอง (F(1, 8) = 16.6, P <0.005) และแกน (F(1, 8) = 7.9, P <0.05) ของ NAc และผลกระทบหลักของการเพิ่มคุณค่าสิ่งแวดล้อมในเปลือก (F(1, 8) = 22.3, P <0.005; ตัวเลข 1A-F) ที่สำคัญยิ่งกว่านั้นปฏิสัมพันธ์ระหว่างความเครียดกับการตกแต่งสิ่งแวดล้อมก็มีความสำคัญเช่นกันในเปลือกหอยทั้งสอง (F(1, 8) = 25.6, P <0.01) และแกน (F(1, 8) = 6.7, P <0.05) ปฏิกิริยาดังกล่าวเป็นเช่นนั้นหลังจากความเครียดจากการยับยั้งชั่งใจซ้ำ ๆ จำนวนของเซลล์บวกΔFosBเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนู IC ในขณะที่จำนวนนี้ไม่เปลี่ยนแปลงในหนู EC หลังจากความเครียดซ้ำ ๆ

เพื่อตรวจสอบเพิ่มเติมว่าΔFosBถูกควบคุมโดยความเครียดเฉียบพลันและความเครียดซ้ำ ๆ และให้เปรียบเทียบกับการวิจัยก่อนหน้านี้ได้อย่างไร (Alibhai et al., 2007) การเหนี่ยวนำของΔFosB mRNA ได้รับการศึกษาด้วยความเครียดที่ยับยั้งชั่งใจเฉียบพลันและซ้ำ ๆ (รูปที่ (Figure1G) .1G) มีผลกระทบหลักที่สำคัญของความเครียด (F(2, 24) = 31.9, P <0.001) และการเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อม (F(1, 24) = 5.1, P <0.05) ในหนู IC ΔFosB mRNA เกิดขึ้นอย่างมากหลังจากความเครียดยับยั้งชั่งใจเฉียบพลัน อย่างไรก็ตามด้วยความเครียดซ้ำ ๆ การเหนี่ยวนำของΔFosB mRNA ถูกลดทอนลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการเหนี่ยวนำเฉียบพลัน นอกจากนี้ยังมีปฏิสัมพันธ์ที่สำคัญ (F(2, 24) = 4.6, P <0.05) แสดงให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำแบบเฉียบพลันของΔFosB mRNA ในหนู EC น้อยกว่าหนู IC ดังนั้นหนู EC จึงมีระดับพื้นฐานที่สูงขึ้นของΔFosB โปรตีน ใน NAc แต่น้อยกว่าΔFosB mRNA อุปนัยตอบสนองต่อแรงกดดันแบบเฉียบพลัน

[เพิ่ม]FosB เกิดจากโคเคนใน NAc ของหนู EC และ IC ต่างกัน

เพื่อตรวจสอบว่าหนู EC และ IC ตอบสนองต่อโคเคนแตกต่างกันหรือไม่เราศึกษากฎระเบียบของΔFosBโปรตีนและ mRNA ในหนู NAc หลังจากโคเคนการบริหารตนเอง 2A, B ตามลำดับ) blot ตะวันตกเปิดเผยผลกระทบที่สำคัญของโคเคน (F(1, 12) = 24.9, P <0.001) และปฏิสัมพันธ์ที่สำคัญ (F(1,12) = 5.5, P <0.05) ปฏิสัมพันธ์ดังกล่าวทำให้ΔFosBเพิ่มขึ้นในหนู IC มากกว่าหนู EC (รูปที่ (Figure2A) .2A). ในความเป็นจริงหลังจากการจัดการโคเคนΔFosBระดับโปรตีนในร่างกายสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ เพียง ในหนู IC เกี่ยวกับระดับ mRNA ผล qPCR ยังเปิดเผยผลกระทบที่สำคัญของโคเคน (F(1, 26) = 47.1, P <0.001) และผลกระทบหลักของการเพิ่มคุณค่าสิ่งแวดล้อม (F(1, 26) = 13.8, P <0.005) แม้ว่าระดับโดยรวมจะลดลงในหนู EC แต่ทั้งสองกลุ่มก็เพิ่มΔFosB mRNA (รูปที่ (Figure2B2B).

ถึงแม้ว่าข้อมูลโปรตีนสนับสนุนสมมติฐานเดิม แต่ก็ถูกตั้งสมมติฐานจากรูปที่ Figure1G1G หนู EC จะแสดงน้อยลง mRNA การเหนี่ยวนำมากกว่าหนูที่แยกได้ในการทดลองโคเคนข้างต้นซึ่งไม่ได้เกิดขึ้นน่าจะเป็นเพราะรูปที่ Figure1G1G ใช้ 30 min timepoint และการทดลองโคเคนใช้ 3 h timepoint ในการซักถามเพิ่มเติมเกี่ยวกับสมมติฐาน mRNA จะมีการใช้จุดเวลา 30 ขั้นต่ำเพื่อสำรวจการรักษาโคเคนทั้งแบบเฉียบพลันและแบบซ้ำเพื่อเปรียบเทียบกับรูปที่ดีกว่า Figure1G.1G. เนื่องจากการจัดการตนเองของโคเคนแบบเฉียบพลันเป็นปัญหาโดยธรรมชาติ (เช่นการเรียนรู้การได้มา), หนู EC และ IC ได้รับเฉียบพลันหรือ 9 วันของการฉีดโคเคนที่ไม่ผูกพันซ้ำ (20 mg / kg) จากการตั้งสมมติฐานว่ามีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญที่สำคัญของการตกแต่งสิ่งแวดล้อม (F(1, 17) = 14.3, P <0.005) แต่ผลการรักษาหลักของโคเคน (F(2, 17) = 3.4, P = 0.057) และการโต้ตอบ (F(2, 17) = 3.4, P = 0.055) แสดงแนวโน้มที่แข็งแกร่งเท่านั้นด้วยการทดสอบแบบสองด้าน อย่างไรก็ตามเนื่องจากเรามีสมมติฐานเกี่ยวกับทิศทางจากรูป Figure1G, 1Gเรามีความสะดวกสบายอย่างยิ่งในความเห็นของเราว่าหนู EC แสดงการเหนี่ยวนำน้อยกว่าหนู IC (รูปที่ (Figure2C2C).

การแสดงออกของ [เพิ่ม]FosB ใน NAc เชลล์เลียนแบบฟีโนไทป์ที่ทำให้เกิดการติดยาป้องกัน

เพื่อตรวจสอบผลของΔFosBต่อพฤติกรรมหนูที่เป็นอิสระจากการเพิ่ม / แยกสิ่งแวดล้อม (เช่นเพื่อให้ผลลัพธ์เหล่านี้เกี่ยวข้องกับการศึกษาที่ไม่ใช่ของ EC / IC) ไวรัสที่เกี่ยวข้องกับ Adeno (AAV) ถูกใช้ในการแสดงออกมากเกินไป osFosB หนูบ้านคู่ที่ไม่ได้เสริมสมรรถนะ จากการศึกษาก่อนหน้านี้เปลือก NAc นั้นไวต่อการควบคุมภาวะซึมเศร้าและพฤติกรรมการเสพ / หายาดังนั้นเวกเตอร์ AAV จึงถูกฉีดเข้าไปในเปลือก NAc ในการศึกษานี้ (Green et al., 2006, 2008, 2010) ตัวเลข 3A, B แสดงตัวแทน immunohistofluorescence ของΔFosBที่มีเวกเตอร์ควบคุม (แผง A; เช่นการแสดงออกภายนอกΔFosB) และเวกเตอร์ overFosB ที่แสดงออกมากเกินไป (แผง B) ในเปลือก NAc

รูป 3  

การแสดงออกของ [เพิ่ม]FosB ใน NAc shell เลียนแบบฟีโนไทป์ของการป้องกันการตกแต่งสิ่งแวดล้อม (A-B) อิมมูโนฮิสโทเคมีเคมีของΔFosBสำหรับการควบคุม HRGFP (A) และΔFosBแสดงผลมากเกินไป (B) เวกเตอร์ AAV ...

หลังจากตรวจสอบ titer แล้ว ในร่างกาย การแสดงออกและการจัดวางทั่วไปของเวกเตอร์ไวรัสเราแรกศึกษาผลของการแสดงออกของΔFosBในรูปแบบความวิตกกังวล การแสดงออกของΔFosBในเปลือก NAc ไม่เพียงพอที่จะทำให้เกิดผล anxiogenic ของการเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมในซูโครสนีโอโฟเบียและกระบวนชักนำให้เกิดความเครียดจากความเย็น (ไม่แสดงข้อมูล) นอกจากนี้ไม่มีผลกระทบต่อ EPM (ไม่แสดงข้อมูล) เนื่องจากการเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมก่อให้เกิดผลคล้ายยากล่อมประสาทในหนูเราจึงทำการทดสอบที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าในหนูΔFosBที่แสดงถึงการแสดงออกมากเกินไป คล้ายกับแบบจำลองความวิตกกังวลผลการวิจัยพบว่าการแสดงออกเกินจริงΔFosBใน NAc shell นั้นไม่เพียงพอที่จะลดพฤติกรรมที่คล้ายกับภาวะซึมเศร้าในการทดสอบความพึงพอใจในซูโครสการทดสอบปฏิสัมพันธ์ทางสังคมหรือ FST (ไม่แสดงข้อมูล)

ในกระบวนทัศน์การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมหนู EC แสดงการเคลื่อนไหวของฐานเคลื่อนที่ต่ำกว่าหนูหนู (Bowling et al., 1993; โบว์ลิ่งและ Bardo 1994; Smith และคณะ 1997; กรีนและคณะ 2003, 2010) ในการตรวจสอบผลของการแสดงออกมากเกินไปΔFosBในเปลือก NAc กิจกรรมของหัวรถจักรธรรมชาติได้รับการทดสอบเป็นเวลา 120 นาที จากการใช้การทดสอบแบบสองด้านผลการวิจัยพบว่าการแสดงออกอย่างรุนแรงของ expressFosB ในเปลือก NAc ทำให้เกิดแนวโน้มที่แข็งแกร่งสำหรับกิจกรรมการเคลื่อนไหวของฐานเคลื่อนที่ในหนู (Figure3C; 3C; t(16) = 1.84, p = 0.084) แม้จะไม่ได้มีนัยสำคัญทางสถิติกับการทดสอบสองด้านข้อมูลเหล่านี้ยังคงน่าสนใจเนื่องจากพวกเขาสอดคล้องกับสมมติฐานทิศทางที่ชัดเจนของเราตาม Green et al (2010) ซึ่งสอดคล้องกับผลของการตกแต่งสิ่งแวดล้อม

Iเมื่อเปรียบเทียบกับแบบจำลองความซึมเศร้าและความวิตกกังวลการแสดงออกของΔFosBใน NAc shell นั้นสามารถสร้างฟีโนไทป์เหมือน EC ในหลายกระบวนทัศน์การติดยาเสพติด / การเสริมแรง ผมn การทดสอบการควบคุมตนเองของซูโครสเม็ดเล็กมีการทำงานร่วมกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่าง expressFosB การแสดงออกมากเกินไปและแรงจูงใจความหิวโหยของหนู (F(1, 16) = 7.4, P <0.01) หนูแสดงออกมากเกินไปΔFosBในเปลือก NAc มีความสำคัญ ข้อมูลเพิ่มเติม เม็ดซูโครสภายใต้สภาวะที่เกิดความหิว (เช่นที่น้ำหนักตัวป้อนอาหาร 85% ฟรี) แต่เม็ดน้อยลงภายใต้สภาวะที่มีแรงจูงใจต่ำ (เช่นน้ำหนักอาหารว่าง 100% รูปที่ Figure3D) 3D) ซึ่งเลียนแบบฟีโนไทป์ EC ได้อย่างสมบูรณ์แบบ (Green et al., 2010).

ในกระบวนทัศน์การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมหนู EC แสดงการลดพฤติกรรมการค้นหาโคเคนในการสูญพันธุ์และการคืนสถานะโคเคนที่เกิดขึ้น (Green et al., 2010). ดังนั้นการใช้โคเคนและการแสวงหาพฤติกรรมจึงถูกวัดในΔFosBที่แสดงหนูโดยใช้กระบวนทัศน์การบริหารตนเองของโคเคนทางหลอดเลือดดำ ในฐานะที่เป็นตัวอย่างของความอยากรู้แนวคิดการสูญพันธุ์ของโคเคนเปิดเผยว่าΔFosBการแสดงออกที่เกินเหตุในกระสุน NAc ลดพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติดr (F(1, 15) = 6.7, P <0.05; รูป Figure3E) .3E) นอกจากนี้ยังมีผลกระทบหลักที่สำคัญของเซสชั่น (F(2, 30) = 74.0, P <0.001) สำหรับการตอบสนองการบำรุงรักษาภายใต้ตาราง FR1 มีผลกระทบหลักที่สำคัญของขนาดยา (F(7, 105) = 222.6, P <0.001) และปฏิสัมพันธ์ที่สำคัญ (F(7, 105) = 2.3, P <0.05) ในการบริโภคโคเคนสะสม ลักษณะของการมีปฏิสัมพันธ์นั้นมีความแตกต่างกันเฉพาะในปริมาณโคเคนที่สูงขึ้นเท่านั้น (รูปที่ (Figure3F) .3F) ในที่สุดการคืนสถานะโคเคนที่เกิดขึ้นมีผลกระทบหลักอย่างมีนัยสำคัญของปริมาณ (F(4, 44) = 15.5, P <0.001) และแนวโน้มสำหรับผลกระทบหลักของการแสดงออกมากเกินไปΔFosBโดยใช้การทดสอบสองด้าน (F(1, 11) = 4.1, P = 0.067) อย่างไรก็ตามได้รับสมมติฐานจากกรีนและคณะ (2010) และผลลัพธ์ที่มีนัยสำคัญทางสถิติและสอดคล้องกันในตัวเลข 3D, E, Fมีโอกาสที่ΔFosBจะลดการคืนสถานะ (รูปที่ (Figure3G) .3G) การตอบสนองที่ปริมาณ 10 mg / kg ลดลงอย่างมีนัยสำคัญสำหรับΔFosBที่แสดงหนู ผลการวิจัยโดยรวมบ่งชี้ว่าการแสดงออกของΔFosBในหนูหนู NAc ลดการจับโคเคนและการแสวงหาพฤติกรรมซึ่งสอดคล้องกับผลพฤติกรรมของการตกแต่งสิ่งแวดล้อม

การสนทนา

ช่องโหว่ของบุคคลที่ติดยาเสพติดและภาวะซึมเศร้าได้รับผลกระทบอย่างมากจากปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมเป็นกระบวนทัศน์ที่จัดการกับสภาพแวดล้อมของสัตว์ทำให้เกิดผลกระทบต่อสภาพจิตเวชหลายประการ ΔFosBมีบทบาทสำคัญในการควบคุมฟังก์ชั่นการให้รางวัลในหลาย ๆ ส่วนของสมองรวมถึง NAc และ dorsal striatum (Koob et al., 1998; ฉลาด 1998; วอลเลซและคณะ 2008; Grueter et al., 2013; Pitchers และคณะ 2013). ในโครงการนี้เราได้ศึกษากฎระเบียบแบบไดนามิกของΔFosBโดยการยับยั้งความเครียดและโคเคนในหนูที่ได้รับการเสริมสร้างและแยกตัว ข้อค้นพบที่สำคัญของโครงการนี้คือ:

(1) หนู EC ได้เพิ่มระดับΔFosBใน NAc ที่พื้นฐานเมื่อเปรียบเทียบกับหนู IC;

(2) มีเพียง IC หนูเท่านั้นที่สะสมโปรตีนΔFosBเพิ่มเติมด้วยความเครียดซ้ำ ๆ

(3) หนู EC แสดงการเหนี่ยวนำแบบลดทอนของΔFosB mRNA หลังจากเกิดความเครียดหรือโคเคน และ

(4) overexpressing ΔFosBใน NAc ของหนูบ้านคู่เลียนแบบฟีโนไทป์ติดยาป้องกัน แต่ไม่ใช่ฟีโนไทป์ภาวะซึมเศร้าป้องกัน

หนึ่งอาจคาดหวังจากวรรณกรรมที่ตีพิมพ์ซึ่งแสดงให้เห็นว่าหนูพันธุ์ expressFosB ที่แสดงออกมากเกินไปแสดงความไวต่อการเพิ่มรางวัลโคเคนและการบริหารตนเองในขนาดยาต่ำ (Kelz และคณะ 1999; Colby และคณะ 2003; Vialou et al., 2010; Robison et al., 2013), ที่หนู expressFosB overexpressing ในการทดลองในปัจจุบันจะแสดงแนวโน้มที่เพิ่มขึ้นสำหรับการบริหารตนเองของโคเคนและการแสวงหา Iอย่างไรก็ตามจากการทดลองในปัจจุบันอย่างไรก็ตามการแสดงออกมากเกินไปΔFosBในเปลือก NAc ลดการบริโภคโคเคนและการหาโคเคนในระหว่างการสูญพันธุ์และการกลับคืนสู่สถานะเดิมแสดงถึงแรงจูงใจที่ลดลงของโคเคน ความแตกต่างอาจเกิดจากข้อเท็จจริงที่ว่าหนูแปลงพันธุกรรมแสดง expressedFosB ตลอดทั้ง striatum แต่เฉพาะในเซลล์ dynorphin + (Colby et al., 2003). ในการทดลองปัจจุบันΔFosBมีการแสดงออกมากเกินไปผ่านเวกเตอร์ AAV ซึ่งติดเชื้อ dynorphin + และ enkephalin + เซลล์ประสาท ประการที่สองการศึกษาในปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่เปลือก NAc แทนที่จะเป็นแถบพื้นที่เกิดทั้งหมด

นอกเหนือจากฟีโนไทป์ที่ติดแล้วการเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมยังสร้างโปรไฟล์ยากล่อมประสาทและยาคล้าย anxiogenic ในหนู (Green et al., 2010; Vialou et al., 2010). ในการศึกษาปัจจุบัน overexpression ของΔFosBใน NAc ล้มเหลวในการสร้างผลกระทบใด ๆ ในสามของภาวะซึมเศร้าหรือสามการทดสอบความวิตกกังวล. แม้ว่าจะมีปัจจัยที่เป็นไปได้หลายอย่างที่อาจส่งผลให้ΔFosBลอกเลียนแบบการเพิ่มคุณค่า แต่ไม่ใช่ฟีโนไทป์ของภาวะซึมเศร้า แต่ก็เป็นไปได้ว่า NAc shell นั้นมีความโดดเด่นมากกว่าสำหรับพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการติดในขณะที่พฤติกรรมที่เกี่ยวข้อง ผลการวิจัยในปัจจุบันมีความขัดแย้งกับการศึกษามา หนู โดยที่ΔFosBแสดงออกมากเกินไปใน NAc (ซึ่งไม่มีใครสามารถแยกแยะความแตกต่างของเปลือกกับแกนได้อย่างน่าเชื่อถือ) สร้างเอฟเฟกต์คล้ายยากล่อมประสาทที่แข็งแกร่งในการทดสอบพฤติกรรมหลายอย่าง (Vialou et al., 2010). เหตุผลหนึ่งที่เป็นไปได้คือมันอาจจะง่ายกว่าที่จะเห็นผลของ onFosB ต่อแบบจำลองพฤติกรรมความเครียดที่รุนแรงเช่นความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคม การศึกษา overexpression ในปัจจุบันตรวจสอบพฤติกรรมที่คล้ายกับภาวะซึมเศร้าในกรณีที่ไม่มีแรงกดดันอย่างรุนแรง

ตลอดการศึกษาครั้งนี้อย่างต่อเนื่องระดับฐานสูงของΔFosB (เช่นจากการตกแต่งความเครียดซ้ำหรือโคเคน) มีความสัมพันธ์กับการเหนี่ยวนำที่อ่อนแอของ subsequentFosB สิ่งนี้อาจแสดงถึงผลกระทบที่เพดานโดยไม่มีการเหนี่ยวนำเพิ่มเติมบนระดับฐานของโปรตีน นอกจากนี้ยังเป็นไปได้ที่ระดับ accumulatedFosB สะสมอาจป้อนกลับเพื่อยับยั้งการเหนี่ยวนำเพิ่มเติมของΔFosB mRNA หลังจากความเครียดหรือโคเคนเป็นวงตอบรับเชิงลบ ตัวอย่างเช่น Eหนู C มีระดับΔFosBสูงและแสดงการเหนี่ยวนำที่ลดลงของ ofFosB หลังจากความเครียดหรือโคเคน สิ่งนี้แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์เชิงลบระหว่าง proteinFosB ระดับโปรตีนและการเหนี่ยวนำ mRNA ข้อเสนอแนะเชิงลบของΔFosBที่สะสมยังบัญชีสำหรับการเหนี่ยวนำที่ลดทอนของΔFosBด้วยความเครียดซ้ำในหนู IC

เพื่อความชัดเจนเราไม่ได้อ้างว่ากระบวนทัศน์การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมมีความเกี่ยวข้องกับการแปลโดยตรงเนื่องจากมีเด็กน้อยมากที่ถูกกีดกันอย่างแท้จริง (ควรสังเกตว่าการกีดกันทางเศรษฐกิจและสังคมไม่ถือเอาการกีดกันทางสิ่งแวดล้อม) ยูทิลิตี้ของกระบวนทัศน์นี้คือมันไม่ใช่ยาเสพติดไม่ผ่าตัดไม่ใช่การจัดการทางพันธุกรรมที่ผลิตฟีโนไทป์พฤติกรรมการป้องกันสำหรับการติดยาเสพติดและภาวะซึมเศร้าที่สามารถใช้ประโยชน์ในสภาพแวดล้อมที่ห้องปฏิบัติการควบคุมเป็นเครื่องมือวิทยาศาสตร์พื้นฐานสำหรับการระบุกลไกโมเลกุล ความยืดหยุ่นพื้นฐานต่อสภาพจิตเวช การวิจัยก่อนหน้านี้ได้อธิบายรายละเอียดฟีโนไทป์ของพฤติกรรม (Bowling et al., 1993; โบว์ลิ่งและ Bardo 1994; Bardo และคณะ 1995; กรีนและคณะ 2002, 2003; El Rawas et al., 2009) และการศึกษาล่าสุดเพิ่มเติม (Solinas et al., 2009; กรีนและคณะ 2010; Lobo และคณะ 2013) พร้อมกับการศึกษาในปัจจุบันกำลังให้เบาะแสเกี่ยวกับกลไกการถอดรหัสที่เป็นพื้นฐานของฟีโนไทป์ของพฤติกรรมเหล่านี้ กำลังตรวจสอบยีนเป้าหมาย / ยีนปลายน้ำที่สร้างฟีนไทป์แบบป้องกัน (Fan et al., 2013a,b; Lichti et al., 2014).

แนวความคิดของเราเกี่ยวกับการเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมคือการเพิ่มคุณค่าเป็นความต่อเนื่องที่มีการแยกที่ต่ำสุดและเต็มไปด้วยคุณค่าที่ระดับสูง “การเสริมคุณค่าเต็มรูปแบบในกรณีนี้หมายถึงสภาพแวดล้อมที่ผู้เข้าร่วมการวิจัยได้สัมผัสกับสิ่งแปลกใหม่การสัมผัสทางสังคมที่ไม่เป็นอันตรายกับ conspecifics และอนุญาตให้มีพื้นที่และวัตถุสำหรับการออกกำลังกาย Tปัจจัยสามประการเหล่านี้ล้วนแสดงถึงสภาพที่ซับซ้อนของ“ การเพิ่มคุณค่า” เพราะสิ่งเหล่านี้เป็นรางวัลและการปล่อยโดปามีนใน NAc และทำให้วงจรวงจรประสาทวิทยาทั่วไปเกิดขึ้น (Louilot et al., 1986; Calcagnetti และ Schechter 1992; Crowder และ Hutto 1992; Rebec et al., 1997; Bevins et al., 2002) ในแนวความคิดนี้การแยกถูกพิจารณาว่าเป็นกลุ่มควบคุมเพราะมันหมายถึงการขาดการยักย้าย (เช่นการตกแต่ง; Crofton และคณะในการทบทวน) อย่างไรก็ตามแนวความคิดอื่น ๆ ที่เป็นไปได้ ในแนวความคิดทางเลือกหนึ่งความต่อเนื่องเหมือนกัน แต่กลุ่มแยกคือกลุ่มทดลองและกลุ่มที่ได้รับการตกแต่งก็คือกลุ่มควบคุม ผมn โมเดลนี้พรากเรื่องของการตกแต่งตามปกติ is การจัดการที่เกิดขึ้นจริง In ในกรณีนี้แทนที่จะบอกว่าการตกแต่งนั้นได้รับการปกป้องใคร ๆ ก็บอกได้ว่าการพลัดพรากทำให้เกิดความรู้สึกไว ยังคงเป็นแนวความคิดที่สาม posits ว่าไม่มีความต่อเนื่องและการตกแต่งและการแยกที่เป็นสองการจัดการที่แตกต่างกันโดยพื้นฐาน ในมุมมองนี้ควรเพิ่มการแยกและการแยกและเปรียบเทียบกับการควบคุมแบบคู่ การขาดความเห็นพ้องที่เป็นสากลเกี่ยวกับธรรมชาติของการตกแต่งแสดงถึงข้อ จำกัด ของกระบวนทัศน์ แต่ยังมีทิศทางสำหรับการศึกษาในอนาคต ไม่ว่าผลลัพธ์ของการทดลองเหล่านี้จะมั่นคงหรือไม่โดยไม่คำนึงถึงการตีความที่ตามมา

ประสบการณ์ด้านสิ่งแวดล้อมและชีวิตมีอิทธิพลอย่างมากต่อการพัฒนาและการแสดงออกของเงื่อนไขทางจิตเวชมากมาย การทำความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกของการป้องกันการติดและฟีโนไทป์ของภาวะซึมเศร้าของการตกแต่งสิ่งแวดล้อมที่อยู่คำถามพื้นฐานในการวิจัยความผิดปกติทางจิต - กล่าวคือการมีส่วนร่วมด้านสิ่งแวดล้อมเพื่อความอ่อนแอหรือความยืดหยุ่นต่อสภาพจิตเวช การศึกษาครั้งนี้ตอกย้ำความสำคัญของΔFosBในการควบคุมพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการเสพติด ในการศึกษาในอนาคตการกระทำของΔFosBและการกระตุ้นและยับยั้งผลกระทบต่อยีนเป้าหมายที่เฉพาะเจาะจงนั้นจะต้องมีการสำรวจเพิ่มเติมในรูปแบบของการเสริมสร้างสิ่งแวดล้อม

เงินทุนและการเปิดเผย

Yafang จางไม่มี; เอลิซาเบ ธ เจครอฟตันไม่มีเลย; Dingge Li, ไม่มี; แมรี่เคย์โลโบไม่มีเลย; ซู่เจิ้นแฟน, ไม่มี; Eric J. Nestler R37DA007359; โทมัสเอกรีน DA029091.

คำชี้แจงความขัดแย้งทางผลประโยชน์

ผู้เขียนประกาศว่าการวิจัยได้ดำเนินการในกรณีที่ไม่มีความสัมพันธ์ทางการค้าหรือทางการเงินใด ๆ ที่อาจตีความได้ว่าเป็นความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น

กิตติกรรมประกาศ

การทดลองเหล่านี้ได้รับทุนจากสถาบันแห่งชาติว่าด้วยการใช้ยาเสพติด DA029091 และ R37DA007359 โคเคนจัดทำโดยสถาบันยาเสพติดแห่งชาติ

อ้างอิง

  1. Akdeniz C. , Tost H. , Meyer-Lindenberg A. (2014) ชีววิทยาของความเสี่ยงด้านสิ่งแวดล้อมทางสังคมสำหรับโรคจิตเภท: สาขาการวิจัยที่พัฒนา Soc จิตเวชศาสตร์ Epidemiol 49, 507 – 517 10.1007 / s00127-014-0858-4 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  2. Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ (2007) ระเบียบการแสดงออก fosB และ DeltafosB mRNA: ในการศึกษาในห้องปฏิบัติการและในหลอดทดลอง ความต้านทานของสมอง 1143, 22 – 33 10.1016 / j.brainres.2007.01.069 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  3. Bardo MT, โบว์ลิ่ง SL, Rowlett JK, Manderscheid P. , Buxton ST, Dwoskin LP (1995) การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมลดทอนความรู้สึกไวของหัวรถจักร แต่ไม่ได้อยู่ในการปลดปล่อยโดปามีนในหลอดทดลองซึ่งเกิดจากแอมเฟตามีน Pharmacol Biochem Behav 51, 397 – 405 10.1016 / 0091-3057 (94) 00413-d [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  4. Bevins RA, Besheer J. , Palmatier MI, Jensen HC, Pickett KS, Eurek S. (2002) การวางตำแหน่งใหม่ตามวัตถุ: กระบวนการด้านพฤติกรรมและโดปามีนในการแสดงออกของรางวัลแปลกใหม่ Behav ความต้านทานของสมอง 129, 41 – 50 10.1016 / s0166-4328 (01) 00326-6 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  5. โบว์ลิ่ง SL, Bardo MT (1994) Locomotor และผลของแอมเฟตามีนในหนูที่ได้รับการเสริมสังคมและแยก Pharmacol Biochem Behav 48, 459 – 464 10.1016 / 0091-3057 (94) 90553-3 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  6. โบว์ลิ่ง SL, Rowlett JK, Bardo MT (1993) ผลของการเสริมสร้างสิ่งแวดล้อมต่อกิจกรรมแอมเฟตามีนที่ได้จากการเคลื่อนไหวของแอมเฟตามีนการสังเคราะห์โดปามีนและการปลดปล่อยโดปามีน เภสัชวิทยาประสาทวิทยา 32, 885 – 893 10.1016 / 0028-3908 (93) 90144-r [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  7. Calcagnetti DJ, Schechter MD (1992) การปรับสภาพสถานที่เผยให้เห็นแง่มุมที่คุ้มค่าของการมีปฏิสัมพันธ์ทางสังคมในหนูทดลอง Physiol Behav 51, 667 – 672 10.1016 / 0031-9384 (92) 90101-7 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  8. Chen J. , Nye HE, Kelz MB, Hiroi N. , Nakabeppu Y. , Hope BT, et al. (1995) ระเบียบของเดลต้า FosB และโปรตีนที่คล้ายกับ FosB โดยการรักษาด้วยไฟฟ้าและโคเคน mol Pharmacol 48, 880 – 889 [PubMed]
  9. Colby CR, Whisler K. , Steffen C. , Nestler EJ, DW ตัวเอง (2003) การแสดงออกเฉพาะของเซลล์มากเกินไปของ DeltaFosB ช่วยเพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคน J. Neurosci 23, 2488 – 2493 [PubMed]
  10. Crowder WF, Hutto CW (1992) มาตรการการกำหนดสถานที่ของผู้ปฏิบัติงานตรวจสอบโดยใช้ reinforcers ที่ไม่ใช้สองคน Pharmacol Biochem Behav 41, 817 – 824 10.1016 / 0091-3057 (92) 90233-6 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  11. Elisei S. , Sciarma T. , Verdolini N. , Anastasi S. (2013) ความยืดหยุ่นและความผิดปกติของซึมเศร้า Psychiatr Danub 25 (Suppl. 2), S263 – S267 [PubMed]
  12. El Rawas R. , Thiriet N. , Lardeux V. , Jaber M. , Solinas M. (2009) การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมลดการให้รางวัล แต่ไม่ใช่ผลของการใช้เฮโรอีน Psychopharmacology (Berl) 203, 561 – 570 10.1007 / s00213-008-1402-6-XNUMX [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  13. Fan X. , Li D. , Lichti CF, Green TA (2013a) โปรตีโอมิกส์ไดนามิกของนิวเคลียส accumbens ในการตอบสนองต่อความเครียดทางจิตใจเฉียบพลันในสภาพแวดล้อมที่อุดมสมบูรณ์และหนูที่แยกได้ กรุณาหนึ่ง 8: e73689 10.1371 / journal.pone.0073689 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  14. Fan X. , Li D. , Zhang Y. , Green TA (2013b) การควบคุมฟอสโฟโปรตีนจำนวนมากของนิวเคลียส accumbens ในสภาพแวดล้อมที่อุดมด้วยและหนูที่แยกได้เพื่อตอบสนองต่อความเครียดเฉียบพลัน กรุณาหนึ่ง 8: e79893 10.1371 / journal.pone.0079893 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  15. Green TA, Alibhai IN, Hommel JD, Dileone RJ, Kumar A. , Theobald DE, et al. (2006) การเหนี่ยวนำให้เกิดการแสดงออกในช่วงต้นของการแสดงออกของตัวเร่งปฏิกิริยาในค่ายโดยความเครียดหรือแอมเฟตามีนเพิ่มการตอบสนองเชิงพฤติกรรมต่อสิ่งเร้าทางอารมณ์ J. Neurosci 26, 8235 – 8242 10.1523 / jneurosci.0880-06.2006 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  16. Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DE, Birnbaum SG, และคณะ (2010) การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมก่อให้เกิดฟีโนไทป์ที่มีพฤติกรรมซึ่งสื่อกลางโดยกิจกรรม adenosine monophosphate ที่ตอบสนองต่อวัฏจักรต่อเนื่อง (CREB) ในนิวเคลียส accumbens Biol จิตเวชศาสตร์ 67, 28 – 35 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  17. Green TA, Alibhai IN, Unterberg S. , Neve RL, Ghose S. , Tamminga CA, และคณะ (2008) การเหนี่ยวนำของการเปิดใช้งานปัจจัยการถอดความ (ATF) ATF2, ATF3 และ ATF4 ในนิวเคลียส accumbens และการควบคุมพฤติกรรมทางอารมณ์ของพวกเขา J. Neurosci 28, 2025 – 2032 10.1523 / jneurosci.5273-07.2008 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  18. Green TA, Cain ME, Thompson M. , Bardo MT (2003) การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมช่วยลดภาวะ hyperactivity ที่เกิดจากนิโคตินในหนู Psychopharmacology (Berl) 170, 235 – 241 10.1007 / s00213-003-1538-3-XNUMX [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  19. Green TA, Gehrke BJ, Bardo MT (2002) การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมช่วยลดการจัดการแอมเฟตามีนทางหลอดเลือดดำด้วยตนเองในหนู: ฟังก์ชั่นตอบสนองการใช้ยาสำหรับตารางคงที่และอัตราก้าวหน้า Psychopharmacology (Berl) 162, 373 – 378 10.1007 / s00213-002-1134-y [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  20. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013) ΔFosBปรับแต่งนิวเคลียส accumbens ฟังก์ชั่นทางเดินทั้งทางตรงและทางอ้อม พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 110, 1923 – 1928 10.1073 / pnas.1221742110 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  21. Hope B. , Kosofsky B. , Hyman SE, Nestler EJ (1992) ระเบียบว่าด้วยการแสดงออกของยีนในระยะเริ่มแรกและ AP-1 มีผลผูกพันในนิวเคลียสหนูโดยการโคเคนเรื้อรัง พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 89, 5764 – 5768 10.1073 / pnas.89.13.5764 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  22. หวังว่า BT, Nye HE, Kelz MB, DW ตัวเอง, Iadarola MJ, Nakabeppu Y. และอื่น ๆ (1994) การเหนี่ยวนำของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานประกอบด้วยโปรตีน Fos-like ที่เปลี่ยนแปลงในสมองโดยโคเคนเรื้อรังและการรักษาอื่น ๆ เซลล์ประสาท 13, 1235 – 1244 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  23. Jha S. , Dong B. , Sakata K. (2011) การรักษาสภาพแวดล้อมที่สมบูรณ์ช่วยลดพฤติกรรมที่คล้ายกับภาวะซึมเศร้าและฟื้นฟูระบบประสาทที่ลดลงของฮิบโปแคมปัสและระดับโปรตีนของปัจจัย neurotrophic ที่ได้จากสมองในหนูที่ขาดการแสดงออกผ่านโปรโมเตอร์ IV ภาษา จิตเวชศาสตร์ 1: e40 10.1038 / tp.2011.33บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  24. Kato T. , Iwamoto K. (2014) methylation DNA ที่ครอบคลุมและการวิเคราะห์ไฮดรอกซีเมทิลเลชันในสมองมนุษย์และความเกี่ยวข้องในความผิดปกติทางจิต Neuropharmacology 80, 133 – 139 10.1016 / j.neuropharm.2013.12.019 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  25. Kelz MB, Chen J. , Carlezon WA, Whisler K. , Gilden L. , Beckmann AM, et al. (1999) การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัส deltaFosB ในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ 401, 272 – 276 10.1038 / 45790 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  26. Kelz MB, Nestler EJ (2000) deltaFosB: สวิทช์ระดับโมเลกุลที่เป็นพื้นฐานของพลาสติกในระยะยาว ฟี้ Opin Neurol 13, 715 – 720 10.1097 / 00019052-200012000-00017 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  27. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE (1998) ประสาทของการติดยาเสพติด เซลล์ประสาท 21, 467 – 476 [PubMed]
  28. Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N. , เวบบ์เจ, Green TA, และคณะ (2011) การแสดงออกของ CREB ที่มากเกินไปในเปลือกนิวเคลียส accumbens ช่วยเพิ่มการเสริมโคเคนในหนูที่ดูแลตัวเอง J. Neurosci 31, 16447 – 16457 10.1523 / JNEUROSCI.3070-11.2011 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  29. Laviola G. , Hannan AJ, Macrì S. , Solinas M. , Jaber M. (2008) ผลกระทบของสภาพแวดล้อมที่อุดมสมบูรณ์ต่อแบบจำลองสัตว์ของโรคระบบประสาทและความผิดปกติทางจิตเวช Neurobiol Dis 31, 159 – 168 10.1016 / j.nbd.2008.05.001 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  30. Lichti CF, Fan X. , English RD, Zhang Y. , Li D. , Kong F. , และคณะ (2014) การเสริมสร้างสิ่งแวดล้อมทำให้เกิดการแสดงออกของโปรตีนรวมทั้งการตอบสนองของโปรตีนต่อโคเคนในหนูนิวเคลียส ด้านหน้า Behav Neurosci 8: 246 10.3389 / fnbeh.2014.00246 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  31. Lobo MK, Zaman S. , Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, Dinieri JA, et al. (2013) induction การเหนี่ยวนำของฟอสบีในเซลล์ต้นกำเนิดของเซลล์ประสาทสเต็มเซลล์ในการตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นทางเภสัชวิทยาอารมณ์และออพโตจีเนติกเรื้อรัง J. Neurosci 33, 18381 – 18395 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  32. Louilot A. , Le Moal M. , Simon H. (1986) ปฏิกิริยาที่แตกต่างของเซลล์ประสาทโดปามีนในนิวเคลียส accumbens ในการตอบสนองต่อสถานการณ์พฤติกรรมที่แตกต่างกัน การศึกษาโวลแทมเมทริกในร่างกายในหนูเคลื่อนไหวอิสระ ความต้านทานของสมอง 397, 395 – 400 10.1016 / 0006-8993 (86) 90646-3 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  33. McBride WJ, Kimpel MW, Mcclintick JN, Ding ZM, Edenberg HJ, เหลียงต. และคณะ (2014) การเปลี่ยนแปลงของการแสดงออกของยีนภายใน amygdala ที่ขยายออกไปหลังจากดื่มสุราที่มีแอลกอฮอล์เหมือนหนูโดยหนูวัยรุ่นที่ชอบแอลกอฮอล์ (P) Pharmacol Biochem Behav 117, 52 – 60 10.1016 / j.pbb.2013.12.009 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  34. Mlynarik M. , Johansson BB, Jezova D. (2004) สภาพแวดล้อมที่มีอิทธิพลต่อการตอบสนองของต่อมหมวกไตต่อความท้าทายทางภูมิคุ้มกันและการแสดงออกของยีนที่รับกลูตาเมตในฮิบโปหนู แอน NY Acad วิทย์ 1018, 273 – 280 10.1196 / annals.1296.032 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  35. Nestler EJ (2001) ชีววิทยาโมเลกุลของการเสพติด am เจติดยาเสพติด 10, 201 – 217 10.1080 / 105504901750532094 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  36. Nestler EJ (2008) ทบทวน กลไกการติดยาเสพติด: บทบาทของ DeltaFosB Philos ทรานส์ ร. Lond B Biol วิทย์ 363, 3245 – 3255 10.1098 / rstb.2008.0067 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  37. Nestler EJ, Barrot M. , DW เอง (2001) DeltaFosB: สวิตช์โมเลกุลที่ยั่งยืนสำหรับการติดยาเสพติด พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 98, 11042 – 11046 10.1073 / pnas.191352698 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  38. Perrotti LI, Hadeishi Y. , Ulery PG, Barrot M. , Monteggia L. , Duman RS, และคณะ (2004) การเหนี่ยวนำของ deltaFosB ในโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลหลังจากความเครียดเรื้อรัง J. Neurosci 24, 10594 – 10602 10.1523 / jneurosci.2542-04.2004 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  39. Perrotti LI, ผู้ประกอบ RR, Robison B. , Renthal W. , Maze I. , Yazdani S. , et al. (2008) รูปแบบที่แตกต่างของการเหนี่ยวนำ DeltaFosB ในสมองโดยยาเสพติด ไซแนปส์ 62, 358 – 369 10.1002 / syn.20500บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  40. Pitchers KK, Vialou V. , Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013) รางวัลจากธรรมชาติและยาเสพติดทำหน้าที่เกี่ยวกับกลไกพลาสติกปั้นประสาทด้วยΔFosBเป็นสื่อกลางที่สำคัญ J. Neurosci 33, 3434 – 3442 10.1523 / jneurosci.4881-12.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  41. Rebec GV, Christensen JR, Guerra C. , Bardo MT (1997) ความแตกต่างในระดับภูมิภาคและชั่วขณะใน Dopamine efflux แบบเรียลไทม์ในนิวเคลียส accumbens ระหว่างความแปลกใหม่ทางเลือกฟรี ความต้านทานของสมอง 776, 61 – 67 10.1016 / s0006-8993 (97) 01004-4 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  42. Robison AJ, Vialou V. , Mazei-Robison M. , Feng J. , Kourrich S. , Collins M. , และคณะ (2013) การตอบสนองเชิงพฤติกรรมและโครงสร้างของโคเคนเรื้อรังนั้นจำเป็นต้องมีการวนรอบไปข้างหน้าซึ่งเกี่ยวข้องกับΔFosBและแคลเซียม / kinase II ที่ขึ้นอยู่กับแคลโลดีลินในโปรตีนในเปลือกนิวเคลียส accumbens J. Neurosci 33, 4295 – 4307 10.1523 / jneurosci.5192-12.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  43. Smith JK, Neill JC, Costall B. (1997) ภาวะที่อยู่อาศัยหลังหย่านมมีผลต่อพฤติกรรมของโคเคนและ d-amphetamine Psychopharmacology (Berl) 131, 23 – 33 10.1007 / s002130050261 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  44. Solinas M. , Chauvet C. , Thiriet N. , El Rawas R. , Jaber M. (2008) การพลิกกลับของการเสพติดโคเคนโดยการเสริมสภาพแวดล้อม พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 105, 17145 – 17150 10.1073 / pnas.0806889105 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  45. Solinas M. , Thiriet N. , El Rawas R. , Lardeux V. , Jaber M. (2009) การเสริมสร้างสิ่งแวดล้อมในช่วงแรกของชีวิตช่วยลดผลกระทบด้านพฤติกรรมประสาทและเคมีของโคเคน Neuropsychopharmacology 34, 1102 – 1111 10.1038 / npp.2008.51 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  46. Stairs DJ, Prendergast MA, Bardo MT (2011) ความแตกต่างที่เกิดจากสิ่งแวดล้อมใน corticosterone และการปิดกั้นตัวรับ glucocorticoid ของยาบ้าด้วยตนเองในหนู Psychopharmacology (Berl) 218, 293 – 301 10.1007 / s00213-011-2448-4-XNUMX [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  47. Thiel KJ, Pentkowski NS, Peartree NA, จิตรกร MR, Neisewander JL (2010) สภาพความเป็นอยู่ในสิ่งแวดล้อมที่ถูกนำมาใช้ในระหว่างการงดเว้นบังคับเปลี่ยนพฤติกรรมการแสวงหาโคเคนและการแสดงออกของโปรตีนฟอส ประสาทวิทยา 171, 1187 – 1196 10.1016 / j.neuroscience.2010.10.001 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  48. Thiel KJ, Sanabria F. , Pentkowski NS, Neisewander JL (2009) ต่อต้านความอยากได้ของการเสริมสร้างสิ่งแวดล้อม int J. Neuropsychopharmacol 12, 1151 – 1156 10.1017 / s1461145709990472 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  49. Van Winkel M. , Peeters F. , Van Winkel R. , Kenis G. , Collip D. , Geschwind N. , และคณะ (2014) ผลกระทบของความแปรปรวนในยีน BDNF ต่อความไวต่อความเครียดทางสังคมและผลกระทบบัฟเฟอร์ของอารมณ์เชิงบวก: การจำลองแบบและการขยายการปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนกับสภาพแวดล้อม Eur Neuropsychopharmacol 24, 930 – 938 10.1016 / j.euroneuro.2014.02.005 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  50. Venebra-Muñoz A. , Corona-Morales A. , Santiago-García J. , Melgarejo-Gutiérrez M. , Caba M. , García-García F. (2014) สภาพแวดล้อมที่อุดมไปด้วยช่วยลดนิโคตินในการจัดการตนเองและก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของΔFosBในเยื่อหุ้มสมองหนูด้านหน้าและหนูก่อนหน้า Neuroreport 25, 694 – 698 10.1097 / wnr.0000000000000157 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  51. Vialou V. , Robison AJ, QC Laplant, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, และคณะ (2010) DeltaFosB ในวงจรรางวัลสมองไกล่เกลี่ยความยืดหยุ่นต่อความเครียดและการตอบสนองต่อยากล่อมประสาท ชัยนาท Neurosci 13, 745 – 752 10.1038 / nn.2551 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  52. Wallace DL, Vialou V. , Rios L. , Carle-Florence TL, Chakravarty S. , Kumar A. และอื่น ๆ (2008) อิทธิพลของ DeltaFosB ในนิวเคลียสมีผลต่อพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลตามธรรมชาติ J. Neurosci 28, 10272 – 10277 10.1523 / jneurosci.1531-08.2008 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  53. Wang Y. , Cesena TI, Ohnishi Y. , Burger-Caplan R. , Lam V. , Kirchhoff PD, และคณะ (2012) การคัดกรองโมเลกุลขนาดเล็กระบุหน่วยงานกำกับดูแลของปัจจัยการถอดรหัสΔFosB ACS Chem Neurosci 3, 546 – 556 10.1021 / cn3000235 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  54. Werme M. , Messer C. , Olson L. , Gilden L. , Thorén P. , Nestler EJ, et al. (2002) Delta FosB ควบคุมการวิ่งของล้อ J. Neurosci 22, 8133 – 8138 [PubMed]
  55. Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DE, Laali S. , กรีน TA, Kumar A. , et al. (2009a) เพิ่มแรงกระตุ้นระหว่างการถอนตัวจากการบริหารจัดการโคเคนด้วยตนเอง: บทบาทของ DeltaFosB ในเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal Cereb Cortex 19, 435 – 444 10.1093 / cercor / bhn094 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  56. Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W. , LaPlant Q. , DiLeone RJ, และอื่น ๆ (2009b) การเหนี่ยวนำเดลต้าฟอสบีใน orbitofrontal คอร์เทกซ์โพเทนชิโพไซเตสทำให้เกิดอาการแพ้แม้ว่าจะลดทอนความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจที่เกิดจากโคเคน Pharmacol Biochem Behav 93, 278 – 284 10.1016 / j.pbb.2008.12.007 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  57. Winstanley CA, LaPlant Q. , Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, และคณะ (2007) DeltaFosB เหนี่ยวนำใน orbitofrontal cortex ไกล่เกลี่ยความอดทนต่อความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจโคเคนที่เกิดขึ้น J. Neurosci 27, 10497 – 10507 10.1523 / jneurosci.2566-07.2007 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Wise RA (1998) ยากระตุ้นการทำงานของทางเดินสมองรางวัล ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 51, 13 – 22 10.1016 / s0376-8716 (98) 00063-5 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]