การแสดงออกของ DeltaFosB มีความสัมพันธ์กับการลดโคเคนที่เกิดจากการยับยั้งการบริโภคขัณฑสกรในหนู (2009)

การศึกษาแบบเต็ม

Behav Neurosci 2009 เม.ย. ; 123 (2): 397-407

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS

แหล่ง

ภาควิชาวิทยาศาสตร์ประสาทและพฤติกรรมวิทยาลัยการแพทย์มหาวิทยาลัยเพนซิลวาเนียรัฐเฮอร์ชีย์, PA 17033, สหรัฐอเมริกา [ป้องกันอีเมล]

นามธรรม

หนูระงับการรับประทานขัณฑสกรเมื่อจับคู่กับยาเสพติด (Goudie, Dickins และ Thornton, 1978; ไรซิงเกอร์แอนด์บอยซ์, 2002) จากบัญชีของผู้เขียนปรากฏการณ์นี้เรียกว่าการเปรียบเทียบการให้รางวัลเป็นความคิดที่จะเป็นสื่อกลางโดยความคาดหวังของคุณสมบัติที่คุ้มค่าของยาเสพติด (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000) แม้ว่าจะมีการค้นพบมากมายเกี่ยวกับพื้นฐานของรางวัลและการติดยา แต่ก็เป็นที่ทราบกันดีว่าการแสดงออกของΔFosBนั้นเกี่ยวข้องกับการเพิ่มความไวของยาและการกระตุ้น ด้วยเหตุนี้ผู้เขียนให้เหตุผลว่าการแสดงออกของΔFosBควรสนับสนุนการลดค่ายาที่เกิดจากยาตามธรรมชาติมากขึ้น เพื่อทดสอบสมมติฐานนี้หนู NSE-tTA × TetOp-ΔFosBหนู (เฉินและคณะ, 1998) ที่มี normalFosB ปกติหรือแสดงออกมากเกินไปใน striatum สามารถเข้าถึง Saccharin คิวและฉีดโคเคน 10 mg / kg หรือ 20 mg / kg โคเคน ตรงกันข้ามกับคำทำนายดั้งเดิมการแสดงออกของΔFosBมีความสัมพันธ์กับการปราบปรามโคเคนที่เกิดจากการลดปริมาณของขัณฑสกร มีการตั้งสมมติฐานว่าการยกระดับของ osFosB ไม่เพียง แต่เพิ่มมูลค่ารางวัลของยาเท่านั้น แต่ยังเพิ่มคุณค่าของขัณฑสกรด้วยเช่นกัน

คำสำคัญ: การเปรียบเทียบรางวัล, รางวัลธรรมชาติ, หนูดัดแปลงพันธุกรรม, CTA, การบริโภค

ΔFosBเป็นสมาชิกของตระกูล Fos ที่มีการถอดความปัจจัยที่ได้รับความสนใจอย่างมากในฐานะที่เป็นสวิตช์ระดับโมเลกุลที่เป็นไปได้สำหรับเส้นประสาทพลาสติกในระยะยาวที่พบในการติดยาเสพติด (McClung และคณะ, 2004; Nestler, Barrot และ Self, 2001; Nestler, Kelz และ Chen, 1999) ΔFosBสามารถทำให้เหมือนจริงได้ (Jorissen et al., 2007) หรือ heterodimerize กับ JunD (และในระดับที่น้อยกว่า JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys และ Morgan, 1998) เพื่อสร้างโปรตีนคอมเพล็กซ์ activator-1 (เฉินและคณะ, 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001) Activator protein-1 จากนั้นจับกับบริเวณที่เห็นพ้องของ Activator protein-1 (TGAC / GTCA) เพื่อกระตุ้นหรือยับยั้งการถอดรหัสของยีนต่าง ๆ รวมถึง แต่ไม่ จำกัด เฉพาะ dynorphin, AMPA กลูตาเมตตัวรับ subunit GluR2, cyclin-dependent kinase XINUMX และปัจจัยนิวเคลียร์คัปปา B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu และ Nestler, 1997; Dobrazanski และคณะ, 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; เยนปัญญาทรทเนอร์ & เวอร์มา 1991) ในนิวเคลียส accumbens ความสูงของΔFosBยับยั้งการถอดความของ dynorphin (McClung และคณะ, 2004แต่ดู Andersson, Westin และ Cenci, 2003) แต่ส่งเสริมการถอดความของ GluR2 (Kelz & Nestler, 2000) kinase ที่ขึ้นกับไซโคล 5 (McClung & Nestler, 2003) และปัจจัยนิวเคลียร์คัปปา B (ภาษาอื่น ๆ , 2001) การจัดการกับยีนเหล่านี้จำนวนมาก (และ / หรือผลิตภัณฑ์ของพวกเขา) พบว่ามีผลต่อความไวต่อยาเสพติด ยกตัวอย่างเช่นการแสดงออกของ GluR2 มากเกินไปโดยใช้การถ่ายโอนยีนที่มีไวรัสในหนูหรือการปิดล้อมของ dynorphin โดย rece-receptor antagonist หรือ-BNI ในหนูเพิ่มผลของโคเคนและมอร์ฟีนตามลำดับ (Kelz และคณะ, 1999; Zachariou และคณะ, 2006).

มีหลายปัจจัยที่สามารถยกระดับΔFosBในสมองและระดับความสูงสามารถระบุได้เฉพาะภูมิภาค ความเครียดเรื้อรัง, ยารักษาโรคจิตและยาเสพติดในทางที่ผิดยกระดับΔFosBทั้งหมดในหลัง (caudate-putamen) และ ventral striatum (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008) ใน ventral striatum (เช่นนิวเคลียส accumbens) อย่างไรก็ตามแต่ละปัจจัยเหล่านี้จะเพิ่มΔFosBในเซลล์ชนิดต่าง ๆ โดยเฉพาะ ตัวอย่างเช่นความเครียดเรื้อรังยกระดับΔFosBใน dynorphin + / สาร P + และ enkephalin + ส่วนย่อยของเซลล์ประสาทโดปามีนที่มีหนามปานกลางในหน้าท้องด้านล่าง (Perrotti et al., 2004) ยาต้านโรคจิตยกระดับΔFosBในเซลล์ประสาท enkephalin + dopamine ใน striatum หน้าท้อง (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996) และยาเสพติดในทางที่ผิดยกระดับΔFosBใน dynorphin + / สาร P + dopamine เซลล์ประสาทใน striatum หน้าท้อง (โมราตัลลา, เอลิโบลวัลเลโฮและเกรย์เบียล, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola และ Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008) มันเป็นรูปแบบหลังของการแสดงออกของΔFosBใน dorsal striatum และใน dynorphin + / สาร P + dopamine neurons ในนิวเคลียส accumbens ที่เราเรียกว่าการแสดงออกของ "striatal" ในบทความนี้ (เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่น) เพราะมันเป็นรูปแบบการแสดงออกนี้ที่ มีความเกี่ยวข้องมากที่สุดกับการให้รางวัลตามธรรมชาติยาเสพติดและการเสพติด (Colby, Whisler, Steffen, Nestler และ Self, 2003; McClung และคณะ, 2004; Olausson และคณะ, 2006; Werme et al., 2002) และมันเป็นรูปแบบของการแสดงออกที่พบในหนูพันธุ์ที่ใช้ในการศึกษาของเรา (Kelz และคณะ, 1999).

สิ่งที่น่าสนใจคือการเพิ่มระดับของΔFosBจากยาเสพติดเป็นการละเมิดต้องใช้เรื้อรังมากกว่าการได้รับสารเฉียบพลัน (McClung และคณะ, 2004; Nye et al., 1995; ไนย์แอนด์เนสต์เลอร์, 1996) ดังนั้นแม้ว่าการได้รับยาเฉียบพลันจะเพิ่มโปรตีนในครอบครัว Fos จำนวนมากใน striatum เช่น c-Fos และ FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman และ Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990) มีเพียงเพิ่มขึ้นเล็กน้อยในΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999) อย่างไรก็ตามเมื่อสร้างขึ้นΔFosBค่อนข้างเสถียรและมีครึ่งชีวิตในร่างกายมากกว่า 1 สัปดาห์เมื่อเทียบกับ 10 – 12 ชม. สำหรับโปรตีน Fos อื่น ๆ (เฉินและคณะ, 1997) ความเสถียรนี้ช่วยให้การสะสม slowFosB ช้าลงเมื่อสัมผัสกับยาเสพติดเรื้อรัง ในการเปรียบเทียบโปรตีน Fos อื่น ๆ แสดงให้เห็นถึงการตอบสนองที่ดีเมื่อเวลาผ่านไป (ความหวังและคณะ, 1992, 1994; Moratalla และคณะ, 1996; Nye et al., 1995) การสัมผัสกับยาเสพติดเรื้อรังทำให้ allowsFosB สามารถเข้าถึงระดับที่สามารถส่งผลกระทบต่อการแสดงออกของยีนและมีความเกี่ยวข้องกับพฤติกรรม

มีการเติบโตของวรรณกรรมที่แสดงให้เห็นว่าการยกระดับของΔFosBเพิ่มมูลค่าการรับรู้ของยาเสพติดการละเมิด ตัวอย่างเช่นการตั้งค่าสำหรับสถานที่ที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติดจำลองตามการตั้งค่าสถานที่ที่มีการเพิ่มขึ้นในหนูที่เพิ่มขึ้นΔFosBใน striatum (Kelz และคณะ, 1999) การได้มาและการบำรุงรักษาพฤติกรรมการใช้ยาเช่นเดียวกับแรงจูงใจที่จะได้รับยาจะเพิ่มขึ้นในทำนองเดียวกันในหนูที่เพิ่มขึ้นΔFosB (Colby และคณะ 2003) แม้ว่าจะมีความคืบหน้าในการทำความเข้าใจผลกระทบของΔFosBในหลาย ๆ ด้านของการติดยาเสพติด แต่พื้นที่หนึ่งที่ไม่ได้รับการตรวจสอบคือผลของΔFosBต่อการลดคุณค่าของยาตามธรรมชาติของรางวัล ในมนุษย์ปรากฏการณ์นี้แสดงออกมาในแรงจูงใจที่ลดลงสำหรับการทำงานเพื่อนครอบครัวและผลประโยชน์ทางการเงิน (เช่น Goldstein และคณะ, 2006, 2008; Jones, Casswell และ Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

ข้อมูลของเราชี้ให้เห็นว่าผลที่ตามมาจากการเสพติดในมนุษย์นี้สามารถสร้างแบบจำลองในสัตว์ฟันแทะโดยใช้กระบวนทัศน์การเปรียบเทียบผลตอบแทน (Grigson & Twining, 2002) ในกระบวนทัศน์นี้การเข้าถึงคิวแซคคารินที่น่าพอใจอย่างอื่นนั้นตามมาด้วยการเข้าถึงยาเสพติดเช่นมอร์ฟีนหรือโคเคน ภายใต้สถานการณ์เหล่านี้หนูและหนูมาเพื่อหลีกเลี่ยงการบริโภคของคิวในการรอคอยการบริหารของยาเสพติด (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; ไรซิงเกอร์แอนด์บอยซ์, 2002) ตามสมมติฐานการเปรียบเทียบรางวัลการบริโภคคิวรางวัลธรรมชาตินั้นหลีกเลี่ยงหลังจากจับคู่กับยาเสพติดอย่างน้อยในขั้นต้น (ดู Wheeler และคณะ, 2008) เพราะค่าของ pales กระตุ้นการกระตุ้นเมื่อเทียบกับคุณสมบัติที่มีศักยภาพรางวัลของยาเสพติด (Grigson, 1997) มุมมองนี้แตกต่างจากบัญชีความเกลียดชังรสชาด (CTA) ที่มีมานานของข้อมูล - นั่นคือมุมมองที่แตกต่างจากคำแนะนำที่หนูหลีกเลี่ยงการบริโภคของคิวรสชาติเพราะมันทำนายคุณสมบัติยาเสพติด aversive (Nachman, Lester และ Le Magnen, 1970; ไรลีย์แอนด์ทัค 1985).

หากสมมติฐานเปรียบเทียบการให้รางวัลนั้นถูกต้องเงื่อนไขหรือสถานการณ์ใด ๆ ที่เพิ่มมูลค่าการรับรู้ของรางวัลยาควรเพิ่มการหลีกเลี่ยงการใช้ขัณฑสกรน้อย ตามความไวของยาลูอิสหนูแสดงให้เห็นถึงการหลีกเลี่ยงการใช้ Saccharin คิวมากขึ้นหลังจากการจับคู่ Saccharin - Cocaine กว่าหนู Fischer ที่มีความไวน้อยกว่า (Grigson & Freet, 2000) Sprague – Dawley หนูยังแสดงให้เห็นถึงการหลีกเลี่ยงคิวที่จับคู่กับโคเคนหรือซูโครสมากขึ้นหลังจากมีประวัติการรักษามอร์ฟีนเรื้อรัง (Grigson, Wheeler, Wheeler และ Ballard, 2001) สิ่งที่น่าสนใจทั้งหนูยาลูอิสและหนูสปราก - ดอว์ลีย์หนูที่มีประวัติการรักษามอร์ฟีนเรื้อรังได้เพิ่มระดับΔFosBในนิวเคลียส accumbens (Haile, Hiroi, Nestler และ Kosten, 2001; ไนย์แอนด์เนสต์เลอร์, 1996) การทดลอง 1 โดยตรงตรวจสอบบทบาทของΔFosBในการปราบปรามยากระตุ้นของการบริโภคเงื่อนไขกระตุ้น (CS) โดยการประเมินการปราบปรามโคเคนที่เกิดจากโคเคนในหนูที่แสดงออกถึงปัจจัยการถอดความใน striatum

1 ทดลอง

การศึกษาก่อนหน้าได้แสดงให้เห็นว่าหนูยับยั้งการรับรู้รสชาติเมื่อจับคู่กับยาเสพติดในลักษณะที่คล้ายคลึงกับที่พบในหนู (ไรซิงเกอร์แอนด์บอยซ์, 2002; Schroy, 2006) เช่นเดียวกับการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับหนูการศึกษาเหล่านี้ใช้การ จำกัด การเข้าถึงน้ำและวิธีการแก้ปัญหา Saccharin 0.15% ที่ต้องการในฐานะ CSBachmanov, Tordoff และ Beauchamp, 2001; ทอร์ดอฟฟ์และบัคมานอฟ, 2003) ในการทดลองเหล่านี้ปริมาณของ Saccharin คิวถูกระงับเมื่อเข้าถึง Saccharin ตามด้วยการฉีดโคเคน 10 mg / kg (ใน DBA / 2 หนู) หรือ 20 mg / kg โคเคน (ใน DBA / 2BL และ 57BL / 6BL ) โคเคน (ไรซิงเกอร์แอนด์บอยซ์, 2002; Schroy, 2006) ดังนั้นการทดลอง 1 ประเมินการยับยั้งการดูดซับของ Sacchararin คิวเมื่อจับคู่กับเกลือ, โคเคน 0.15 mg / kg หรือโคเคน 10 mg / kg ใน NSE-tTA × TetOp-ΔFosB หนูพันธุ์ดัดแปลงพันธุกรรมเหล่านี้ (พื้นหลัง SJL × C20BL / 57) แสดงการแสดงออกของΔFosBใน striatum เกี่ยวกับการกำจัด doxycycline จากน้ำเฉินและคณะ, 1998) บนพื้นฐานของข้อมูลที่ได้รับในหนูเราตั้งสมมติฐานว่าการเพิ่มระดับของΔFosBในหนูเหล่านี้จะเพิ่มผลรางวัลของยาและอำนวยความสะดวกในการปราบปรามการเหนี่ยวนำของยาจาก Saccharin คิวเมื่อเทียบกับการควบคุมปกติ BFosB

วิธี

Subjects

กลุ่มตัวอย่างเป็นเพศชาย 60 NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A หนูบิตเรนจิน หนูถูกสร้างขึ้นโดยสิ่งอำนวยความสะดวกของสัตว์ที่ศูนย์การแพทย์ทางตะวันตกเฉียงใต้ของมหาวิทยาลัยเท็กซัสในดัลลัสเท็กซัสและบำรุงรักษาที่ 100 μg doxycycline / ml ในน้ำดื่ม วิธีการนี้จะรักษาการกดขี่อย่างเต็มรูปแบบของการแสดงออกของยีน fullFosB และทำให้สามารถพัฒนาได้ตามปกติ เฉินและคณะ, 1998) หนูถูกส่งไปยังสถานที่เลี้ยงสัตว์ที่วิทยาลัยการแพทย์เพนซิลเวเนียสเตทมหาวิทยาลัยในเฮอร์ชีย์เพนซิลเวเนียและกักกันไว้เป็นเวลานาน 2 เดือน (หนูทุกตัวได้รับการบำรุงรักษาบน doxycycline ระหว่างการขนส่งและกักกัน) เมื่อปล่อยจากการกักกันครึ่งหนึ่งของหนู (n = 30) นำ doxycycline ออกและอนุญาตให้ expressFosB overexpression ดำเนินการต่อไปเป็นเวลา 8 สัปดาห์ก่อนการทดสอบเวลาที่จำเป็นสำหรับการดำเนินการΔFosBสูงสุด (McClung & Nestler, 2003) ส่วนที่เหลือของหนู (n = 30) ยังคงอยู่บน doxycycline ในช่วงระยะเวลาของการศึกษา หนูชั่งน้ำหนักระหว่าง 31.2 g และ 45.0 g ที่จุดเริ่มต้นของการทดลองและถูกเก็บแยกไว้เป็นรายบุคคลในกรงพลาสติกใสแบบมาตรฐานในโรงเลี้ยงสัตว์ที่ควบคุมอุณหภูมิ (21 ° C) ด้วยแสง 12-hr รอบแสงมืด ที่ 7: 00 am) กิจวัตรทดลองทั้งหมดได้ดำเนินการ 2 ชม. (9: 00 น.) และ 7 ชม. (2: 00 น.) เข้าสู่ช่วงแสงของรอบ หนูถูกรักษาด้วยการเข้าถึงฟรีเพื่อให้อาหารหนูฮาร์ลานเต็กลาด (W) 8604 และน้ำยกเว้นที่ระบุไว้เป็นอย่างอื่น

อุปกรณ์

การทดลองทางวิทยาศาสตร์ทั้งหมดได้ดำเนินการในกรงที่บ้าน ปิเปตที่จบการศึกษา Mohr ถูกนำมาใช้เพื่อให้ dH2การเข้าถึง O และขัณฑสกร ปิเปตถูกแปลงเป็นกระบอกแก้วโดยการเอาปลายเรียวออก จุกยางที่มีช่องเสียบสเตนเลสสตีลสอดเข้าไปตรงกลางนั้นจะถูกวางไว้ที่ด้านล่างของกระบอกสูบและจุกยางที่คล้ายกัน (ลบด้วยพวย) ผนึกไว้ด้านบนของกระบอกสูบ การบริโภคของ dH2บันทึก O และ saccharin ใน 1 / 10 ml

การรักษาอื่นๆ

ทุกวิชาชั่งน้ำหนักวันละครั้งตลอดการศึกษา หลังจากได้รับการปล่อยตัวจากการกักกันและตามที่อธิบายไว้ΔFosBหนูจะแสดงออกมากเกินไป (n = 30) ถูกนำออกจาก 100 μg / ml doxycycline หนูเหล่านี้ได้รับ dH ที่ไม่มีการปนเปื้อน2O สำหรับส่วนที่เหลือของการศึกษาและอีกครึ่งหนึ่งของหนู (n = 30) กลุ่มΔFosBต่อเนื่องบน doxycycline หลังจาก 8 สัปดาห์ของ expressFosB มากเกินไปการบริโภคน้ำพื้นฐานได้รับการประเมิน สำหรับการวัดค่าพื้นฐานหนูทุกตัวจะถูกวางในตารางการกีดกันทางน้ำซึ่งประกอบด้วยการเข้าถึง dH2O (มีหรือไม่มี doxycycline ขึ้นอยู่กับกลุ่มการรักษา) สำหรับ 1 ชม. เริ่มต้นที่ 9: 00 am และ 2 ชม. เริ่มต้นที่ 2: 00 pm ปริมาณพื้นฐานและน้ำหนักของร่างกายถูกบันทึกสำหรับสัปดาห์ 1 ในระหว่างการทดสอบหนูทุกคนได้รับ 1 ชั่วโมงเข้าถึง 0.15% saccharin ในตอนเช้าตามด้วยการฉีดน้ำเกลือทางช่องท้องทันที (n = 10 / เซลล์), โคเคน 10 mg / kg (n = 10 / เซลล์) หรือโคเคน 20 mg / kg (n = 10 / เซลล์) การจับคู่ Taste - ยาเกิดขึ้นทุก ๆ 48 ชม. สำหรับการทดลองห้าครั้ง เพื่อรักษาความชุ่มชื้นให้อาสาสมัครทุกคนได้รับ 2 ชม. เข้าถึง dH2O หรือ 100 μg / ml doxycycline ทุกบ่ายและใช้ 1 ชม. ถึง dH2O หรือ 100 μg / ml doxycycline ทุกเช้าระหว่างการปรับสภาพตามที่กำหนดโดยการมอบหมายกลุ่ม Saccharin ได้รับมาจาก บริษัท Sigma Chemical, St. Louis, MO และโคเคน HCl จัดทำโดยสถาบันยาเสพติดแห่งชาติ นำเสนอสารละลาย Saccharin ที่อุณหภูมิห้อง

ผลลัพธ์และการสนทนา

การบริโภค CS

การวิเคราะห์การบริโภคและน้ำหนักของร่างกายโดยใช้ 2 × 3 × 5 การวิเคราะห์แบบผสมปัจจัยของการแปรปรวน (ANOVAs) การรักษาที่แตกต่างกัน (ปกติกับ overexpression ของ ofFosB) ยาเสพติด (น้ำเกลือ 10 mg / kg โคเคนหรือ 20 mg / kg โคเคน) การทดลอง (1 – 5) ทำการทดสอบหลังคลอดตามความเหมาะสมโดยใช้การทดสอบ Neuman-Keuls ด้วยอัลฟาของ. 05 การสังเกตของ รูป 1 แสดงให้เห็นว่า overexpression ของΔFosBใน striatum มีความสัมพันธ์กับการลดลงมากกว่าการเพิ่มการปราบปรามโคเคนที่เกิดจากการบริโภคของคิว Saccharin

รูป 1 

ค่าเฉลี่ย (± SEM) ปริมาณ (มล. / 1 ชม.) ของ 0.15% แซคคารินหลังจากการจับคู่ห้าครั้งด้วยการฉีดน้ำเกลือ, โคเคน 10 mg / kg หรือโคเคน 20 mg / kg ใน NSE-tTA × TetOp-ΔFosB ปกติ (แผงด้านซ้าย) หรือยกระดับ ...

การสนับสนุนสำหรับการสังเกตนี้จัดทำโดยการวิเคราะห์หลังการรักษาที่สำคัญ×ยา×การมีปฏิสัมพันธ์แบบทดสอบ F(8, 212) = 2.08 p <.04. โดยเฉพาะอย่างยิ่งผลของการทดสอบ Post hoc Newman – Keuls พบว่าแม้ว่าโคเคนขนาด 10 มก. / กก. จะไม่ได้ผลในการลดปริมาณ CS ในทั้งสองกลุ่ม (p > .05) ขนาด 20 มก. / กก. มีประสิทธิผลน้อยกว่าในหนูที่มีการแสดงออกของΔFosBสูง (ดู รูป 1แผงควบคุมด้านขวา) นั่นคือถึงแม้ว่าการรักษาด้วยปริมาณโคเคน 20 mg / kg ลดการบริโภค Saccharin cue อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมน้ำเกลือที่ได้รับการรักษาของแต่ละกลุ่มใน Trials 2 – 5 (ps <.05) หนูที่มีการแสดงออกของΔFosBในระดับสูงกินคิวขัณฑสกรที่จับคู่กับโคเคน 20 มก. / กก. มากกว่าการควบคุมการแสดงออกปกติอย่างมีนัยสำคัญ รูปแบบพฤติกรรมนี้มีนัยสำคัญในการทดลอง 3–5 ( ps <.05)

น้ำหนักตัว

ทั้งการแสดงออกของΔFosBที่มากเกินไปใน striatum หรือการสัมผัสกับยาจะทำให้น้ำหนักตัวเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ ข้อสรุปนี้ได้รับการสนับสนุนโดยผลกระทบหลักที่ไม่มีนัยสำคัญของการรักษา F <1 หรือยา F(2, 53) = 1.07 p = .35 ผลกระทบหลักของการทดลองมีนัยสำคัญ F(5, 265) = 10.54 p <.0001 แสดงว่าน้ำหนักตัวเปลี่ยนไปจากการทดลองต่อเนื่อง ในที่สุดแม้ว่า ANOVA ที่ใช้มาตรการซ้ำ 2 × 3 × 6 จะเปิดเผยปฏิสัมพันธ์ของการรักษา×ยา×การทดลองอย่างมีนัยสำคัญ F(10, 265) = 4.35 p <.01 ผลการทดสอบหลังการทดสอบไม่ได้มาตรฐาน

การดื่มน้ำตอนเช้า

การรับประทานอาหารเช้าของ dH2O (มล. / ชม.) ในวันระหว่างการทดลองปรับสภาพ (พื้นฐานการทดลอง W1-W4) แสดงใน รูป 2 (พาเนลด้านบนซ้ายและขวา)

รูป 2 

การบริโภคเฉลี่ย (± SEM) ของ dH2O ในตอนเช้า (ml / 1 ชม.; แผงด้านบน) และตอนบ่าย (ml / 2 ชม.; แผงด้านล่าง) ใน NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A หนูที่มีปกติ (พาเนลด้านซ้าย) หรือระดับสูง (ขวา) ระดับ ใน striatum ...

2 × 3 × 5 ANOVA ผสมแบบแฟคทอเรียลเปิดเผยว่าการแสดงออกของΔFosBที่มากเกินไปใน striatum หรือการสัมผัสกับยาเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในตอนเช้า dH2การบริโภค O ตามที่ระบุโดยการรักษาที่ไม่มีนัยสำคัญ×ยา×การมีปฏิสัมพันธ์กับการทดลอง (F <1). นอกจากนี้ยังไม่มีผลหลักของการรักษา F <1 หรือยา F(2, 53) = 2.55 p = .09 หรือการรักษา×ปฏิกิริยาระหว่างยา F(8, 212) = 1.57 p = .14 มีนัยสำคัญทางสถิติ

การดื่มน้ำตอนบ่าย

การบริโภคของ dH2O สำหรับช่วงเวลาการเข้าถึง 2 ชั่วโมงในช่วงบ่ายสำหรับการทดลองทั้งหมดจะถูกนำเสนอใน รูป 2 (แผงด้านล่างซ้ายและขวา) ผลกระทบหลักของการรักษาไม่สำคัญ (F <1) บ่งชี้ว่าการแสดงออกมากเกินไปของ osFosB ไม่ส่งผลกระทบต่อ dH ในช่วงบ่าย2O บริโภคโดยรวม อย่างไรก็ตามผลกระทบหลักของยาเสพติดมีนัยสำคัญทางสถิติ F(2, 53) = 7.95 p <.001 เช่นเดียวกับปฏิกิริยาการรักษา×ยา×การทดลอง F(18, 477) = 2.12 p <.005. โพสต์การทดสอบความแปรปรวนสามทางนี้เปิดเผยว่าบ่าย dH2การบริโภคในกลุ่มโคเคน 10 mg / kg ไม่แตกต่างจากกลุ่มควบคุมน้ำเกลืออย่างมีนัยสำคัญ (ps> .05) อย่างไรก็ตามช่วงบ่าย dH2ปริมาณไอโอเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่ม 20 มก. / กก. เมื่อเทียบกับการควบคุมน้ำเกลือของพวกเขาและผลกระทบนี้มีนัยสำคัญต่อการทดลองปรับสภาพซึ่งหนูได้หลีกเลี่ยงการบริโภคขัณฑสกรในตอนเช้า (เช่น Trials 3, 4 และ 5 ในหนู ด้วย normalFosB ปกติและการทดลอง 4 และ 5 ในหนูที่มีΔFosBที่ยกระดับ ps <.05)

2 ทดลอง

ผลลัพธ์ที่ได้ใน Experiment 1 ตรงข้ามกับที่คาดการณ์ไว้บนพื้นฐานของข้อมูลที่เผยแพร่ก่อนหน้านี้ หนูที่มีการแสดงออกสูงของΔFosBแสดงให้เห็นน้อยกว่าแทนที่จะหลีกเลี่ยงการใช้ขัณฑสกรหลังจากการจับคู่ขัณฑสกร - โคเคนซ้ำแล้วซ้ำอีก มีคำอธิบายที่เป็นไปได้จำนวนมากสำหรับข้อมูลเหล่านี้ สิ่งที่ชัดเจนที่สุดที่ได้รับจากวรรณคดีคือกระบวนทัศน์นี้มีความอ่อนไหวต่อ aversive แทนที่จะให้รางวัลยาคุณสมบัติ (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985) ยกระดับΔFosBจากนั้นอาจไม่เพียงเพิ่มการตอบสนองต่อคุณสมบัติของยา แต่อาจลดการตอบสนองต่อคุณสมบัติของยาที่ใช้เป็นยา aversive เช่นกัน หากเป็นกรณีนี้หนูที่มีΔFosBที่เพิ่มขึ้นอาจถูกคาดหวังว่าจะแสดง CTA ที่เหนี่ยวนำโดย LiCl น้อยกว่าหนูที่มีนิพจน์ปกติของ normalFosB เพื่อทดสอบสมมุติฐานนี้หนูตัวเดิมได้ทดลองในกระบวนทัศน์ความเกลียดชังรสชาติแบบมาตรฐานซึ่งพวกเขาได้รับ 1 ชม. เข้าถึงนวนิยาย 0.1 M NaCl สารละลายและหลังจากนั้นถูกฉีดเข้าโพรงจมูกด้วยน้ำเกลือ 0.018 M LiCl หรือ 0.036 M LiCl

วิธี

Subjects

กลุ่มตัวอย่างคือ 58 (29 ที่แสดงออกมากเกินไปΔFosBและ 29 ปกติΔFosB) เพศชาย NSE-tTA × TetOp-ΔFosBหนู A Line ที่ใช้ในการทดลอง 1 หนูถูกยกให้กระจายประสบการณ์แซคคาริน - น้ำเกลือหรือแซคคาริน - โคเคนก่อนอย่างสม่ำเสมอในกลุ่ม ในช่วงเวลาของการทดสอบหนูในกลุ่มการทดลองมีการแสดงออกเกินΔFosBใน striatum เป็นเวลาประมาณ 17 สัปดาห์และหนูทั้งหมดชั่งน้ำหนักระหว่าง 31.7 และ 50.2 ที่จุดเริ่มต้นของการทดสอบ พวกเขาตั้งอยู่เป็นรายบุคคลและบำรุงรักษาตามที่อธิบายไว้ข้างต้น

อุปกรณ์

เครื่องมือเหมือนกับที่อธิบายไว้ใน Experiment 1

การรักษาอื่นๆ

ทุกวิชาชั่งน้ำหนักวันละครั้งตลอดการศึกษา สำหรับการวัดค่าพื้นฐานหนูทุกตัวจะถูกวางในตารางการกีดกันน้ำที่อธิบายไว้ข้างต้น (1 ชม. และ 2 น.) โดยมีหรือไม่มี doxycycline ตามการมอบหมายกลุ่ม การบันทึกปริมาณพื้นฐานและน้ำหนักตัวเป็นเวลา 1 สัปดาห์ ในระหว่างการทดสอบหนูทุกคนได้รับ 1 ชม. เข้าถึง 0.1 M NaCl ในตอนเช้าตามด้วยการฉีดน้ำเกลือทางช่องท้องทันที (n = 9 / เซลล์), 0.018 M LiCl (n = 10 / เซลล์) หรือ 0.036 M LiCl (n = 10 / เซลล์) ในหนูทดลองผลกระทบของการลดปริมาณ 0.009 M ของ LiCl ได้รับการจับคู่กับปริมาณโคเคน 10 mg / kg (Grigson, 1997) อย่างไรก็ตามจากประสบการณ์ก่อนหน้าของหนูใน Experiment 1 และหลักฐานที่แสดงว่าประสบการณ์ก่อนหน้านี้สามารถชะลอการพัฒนาและ / หรือการแสดงออกของ CS ต่อมากระตุ้นการไม่มีเงื่อนไข (US) (Twining และคณะ, 2005) เราใช้ LiCl ในปริมาณที่สูงขึ้นเล็กน้อย (0.018 M และ 0.036 M) การจับคู่ Taste - ยาเกิดขึ้นทุก ๆ 48 ชม. สำหรับการทดลองห้าครั้ง ทุกวิชาได้รับ 2 ชม. เข้าถึง dH2O หรือ 100 μg / ml doxycycline ทุกบ่ายและใช้ 1 ชม. ถึง dH2O หรือ 100 μg / ml doxycycline ทุกเช้าระหว่างการทดลองปรับสภาพ NaCl ได้มาจาก Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl ได้รับจาก Sigma Chemical Company, St. Louis, MO นำเสนอสารละลาย NaCl ที่อุณหภูมิห้อง

ผลลัพธ์และการสนทนา

การบริโภค CS

วิเคราะห์การบริโภคโดยใช้ 2 × 3 × 5 การวิเคราะห์ความแปรปรวนแบบแฟคทอเรียลผสม (ปกติกับการแสดงออกของ expressFosB) ยาเสพติด (น้ำเกลือ 0.018 M LiCl หรือ 0.036 M LiCl) และการทดลอง (1 – 5) ทำการทดสอบหลังคลอดตามความเหมาะสมโดยใช้การทดสอบ Neuman – Keuls ด้วยอัลฟาของ. 05 ผลของการแสดงออกมากเกินไปของΔFosBต่อการเรียนรู้ LiCl CTA แสดงไว้ใน รูป 3.

รูป 3 

ค่าเฉลี่ย (± SEM) ปริมาณ (มล. / 1 ชม.) ของ 0.1 M NaCl หลังจากจับคู่ห้าครั้งด้วยการฉีดน้ำเกลือทางช่องท้อง, 0.018 M LiCl หรือ 0.036 M LiCl ใน NSE-tTA × TetOp-ΔFosBหนู A ที่มีปกติ (แผงด้านซ้าย ) หรือสูง (แผงด้านขวา) ...

ผลการวิเคราะห์ความแปรปรวนพบว่ามีความสัมพันธ์ระหว่างยา×การทดลอง F(8, 204) = 5.08 p <.001 แสดงให้เห็นว่าหนูทุกตัวโดยไม่คำนึงถึงการแสดงออกของΔFosBหลีกเลี่ยงการบริโภค NaCl CS ที่จับคู่กับ LiCl ตัวแทนที่ก่อให้เกิดความเจ็บป่วยเมื่อเทียบกับอาสาสมัครที่ได้รับน้ำเกลือ ซึ่งแตกต่างจากข้อมูลโคเคนที่อธิบายไว้ข้างต้น ANOVA สามทางไม่ได้เข้าใกล้นัยสำคัญทางสถิติ (F <1). นอกจากนี้ยังไม่มีผลการรักษาอย่างมีนัยสำคัญ (เช่น doxy หรือ water; F <1), การรักษา×ปฏิสัมพันธ์ในการทดลอง (F <1) หรือการรักษา×ปฏิกิริยาระหว่างยา (F <1). ถึงกระนั้นการสังเกตข้อมูลที่แสดงใน รูป 3 แสดงให้เห็นว่าผลกระทบการปราบปรามของ LiCl เช่นเดียวกับโคเคนอาจมีขนาดเล็กลงในหนู expressFosB ที่แสดงออกมากเกินไป ดังนั้นเราจึงวิเคราะห์กลุ่มการรักษาแยกกันโดยใช้ 3 × 5 ANOVA ผสมแฟคทอเรียลที่แตกต่างกันของยาและการทดลอง ผลการวิเคราะห์ความแปรปรวนเหล่านี้ได้รับการยืนยันว่ามีปฏิสัมพันธ์กับยา×การทดลองที่สำคัญสำหรับทั้งปกติ F(8, 100) = 3.48 p <.001 และการแสดงออกที่เกินจริง F(8, 108) = 2.19 p <.033, ΔFosBหนู การทดสอบหลังการทดลองพบว่าปริมาณ CS ลดลงอย่างมีนัยสำคัญโดยการให้ LiCl ในปริมาณที่สูงขึ้นในการทดลอง 3-5 สำหรับหนูปกติและในการทดลอง 3 และ 4 สำหรับหนูที่แสดงออกมากเกินไป (ps <.05)

แม้จะมีขนาดตัวอย่างค่อนข้างสูง แต่ข้อมูล LiCl มีความหลากหลายมากกว่าข้อมูลโคเคนใน Experiment 1 ความแปรปรวนที่แสดงใน รูป 3 น่าจะเกี่ยวข้องกับประวัติของการบำบัดน้ำเกลือหรือโคเคนใน Experiment 1 ในความพยายามที่จะทดสอบสมมติฐานนี้เราทำการวิเคราะห์ข้อมูล LiCl CTA ใหม่โดยใช้ 2 × 2 × 3 × 5 × 0.018 ผสมแฟคทอเรียล ANOVA ประวัติศาสตร์ที่แตกต่างกัน (น้ำเกลือกับโคเคน) การรักษา (ปกติเทียบกับ expressFosB) M LiCl หรือ 0.036 M LiCl) และการทดลอง (1 – 5) เพื่อความเรียบง่ายประวัติโคเคนสะท้อนค่าเฉลี่ยของข้อมูลจากหนูที่มีประวัติประสบการณ์ด้วย 10 mg / kg และ 20 mg / kg โคเคนปริมาณ เช่นเดียวกับผลลัพธ์ของการวิเคราะห์เบื้องต้นการโต้ตอบสี่ทางล้มเหลวในการบรรลุนัยสำคัญทางสถิติ F(8, 180) = 1.34 p = .22 ประวัติความเป็นมาของการจับคู่แซคคาริน - น้ำเกลือหรือแซคคาริน - โคเคนนั้นอาจก่อให้เกิดความแปรปรวนในข้อมูล แต่ผลกระทบไม่สม่ำเสมอและการรวมปัจจัยประวัติไม่ได้ช่วยในการเปิดเผยความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในขนาดของ LiCl เหนี่ยวนำให้เกิด CTA ระหว่างหนูΔFosBปกติกับหนูที่มีการแสดงออกมากเกินไปของ overFosB กล่าวโดยสรุป LiCl ยับยั้งการบริโภค NaCl CS และแม้ว่าจะมีแนวโน้มว่าจะมีผลกระทบที่ลดลงเล็กน้อยในหนู expressFosB ที่แสดงออกมากเกินไปความแตกต่างระหว่างกลุ่มการรักษาไม่ได้มีนัยสำคัญทางสถิติ

เมื่อนำมารวมกันผลลัพธ์จากการทดลอง 1 และ 2 แสดงให้เห็นว่าหนูที่มีระดับสูง osFosB บริโภคถุงชาซีคานินอย่างมีนัยสำคัญมากขึ้นหลังจากการจับคู่ saccharin – cocaine และมีแนวโน้มที่จะบริโภค NaCl CS มากขึ้นหลังจากจับคู่ NaCL – LiCl แนวโน้มที่จะบริโภค CSs ที่เกี่ยวข้องกับยามากขึ้น (โดยเฉพาะใน Experiment 1) อาจเป็นผลมาจากการเพิ่มความไวต่อคุณสมบัติที่ได้รับรางวัลของ saccharin และ / หรือ NaCl CS เนื่องจากระดับที่สูงขึ้นของΔFosBเป็นที่ทราบกันว่า การเพิ่มการตอบสนองต่อรางวัลตามธรรมชาติอื่น ๆ เช่นเม็ดอาหาร (Olausson และคณะ, 2006) และการวิ่งด้วยล้อ (Werme et al. 2002) การทดลอง 3 ทดสอบว่าหนูเหล่านี้ที่มีระดับ striatal ที่เพิ่มขึ้นของΔFosBตอบสนองต่อคุณสมบัติการให้รางวัลในช่วงความเข้มข้นของน้ำตาลซูโครสและเกลือในการทดสอบปริมาณสองขวดที่มากขึ้นด้วยน้ำหรือไม่

3 ทดลอง

การทดลอง 3 ได้รับการออกแบบมาเพื่อตรวจสอบสมมติฐานที่ว่าการลดการบริโภค CS โดยการลดการแสดงออกของหนูΔFosBในการทดลอง 1 นั้นเป็นผลมาจากการเพิ่มของรางวัลการรับรู้ไม่เพียง แต่ยาเสพติดเท่านั้น ในการประเมินสมมติฐานนี้เราใช้การทดสอบการบริโภคหนึ่งและสองขวดเพื่อตรวจสอบผลของการแสดงออกที่เกินจริงของΔFosBต่อการบริโภคของการกระตุ้น (ซูโครส) ที่ให้ผลตอบแทน นอกจากนี้เมื่อแนวโน้มของหนูเหล่านี้เกินกว่า NaCl CS หลังจากการจับคู่ NaCl – LiCl ใน Experiment 2 เรายังใช้การทดสอบปริมาณหนึ่งและสองขวดเพื่อตรวจสอบผลของΔFosBที่เพิ่มขึ้นในการรับช่วงความเข้มข้นของ โซลูชัน NaCl“ เป็นกลาง” เพิ่มเติม ตรวจสอบ NaCl (0.03 M, 0.1 M และ 0.3 M) และซูโครส (0.01 M, 0.1 M และ 1.0 M) สามระดับ มันตั้งสมมติฐานว่าหากการยกระดับของΔFosBเพิ่มคุณค่าของการให้รางวัลตามธรรมชาติการบริโภคซูโครสในหนูทดลองควรมากกว่าในการทดลองเมื่อเทียบกับการควบคุม

วิธี

Subjects

กลุ่มตัวอย่างคือ 28 (14 ที่แสดงออกมากเกินไปΔFosBและ 14 ปกติΔFosB) เพศชาย NSE-tTA × TetOp-ΔFosBหนู A Line ที่ใช้ในการทดลอง 1 ในช่วงเวลาของการทดสอบหนูในกลุ่มทดลองมีการแสดงออกของΔFosBมากเกินไปใน striatum เป็นเวลาประมาณ 25 สัปดาห์ นอกจากนี้หนูยังเคยมีประสบการณ์เกี่ยวกับการจับคู่ saccharin-sucrose ในการทดลองเปรียบเทียบความคาดหวังที่ไม่ประสบความสำเร็จ (พารามิเตอร์ที่สนับสนุนการเปรียบเทียบความแตกต่างล่วงหน้าในหนูยังอยู่ภายใต้การสอบสวน) หนูชั่งน้ำหนักระหว่าง 31.5 และ 54.5 g ที่จุดเริ่มต้นของการทดสอบ พวกเขาตั้งอยู่และบำรุงรักษาตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้

อุปกรณ์

เครื่องมือเหมือนกับที่อธิบายไว้ใน Experiment 1

การรักษาอื่นๆ

ทุกวิชาชั่งน้ำหนักวันละครั้ง ในช่วงเวลาที่เคยชินกับการใช้ 4 วันเมาส์แต่ละตัวจะได้รับการเข้าถึง 1 ชม. ไปยัง dH2O ในตอนเช้าและเข้าถึง 2 ชั่วโมงในตอนบ่าย ตลอดการทดลองหนูที่มีΔFosBที่ยกระดับ (n = 14) ได้รับ dH2O เพื่อคืนความชุ่มชื้นในแต่ละบ่ายและหนูที่มีΔFosBปกติ (n = 14) ได้รับ 100 μg / ml doxycycline ใช้ NaCl (0.03 M, 0.1 M และ 0.3 M) สามระดับและซูโครส (0.01 M, 0.1 M, และ 1.0 M) เป็นตัวทดสอบ ความเข้มข้นแต่ละตัวจะถูกนำเสนอต่อหนูในช่วงเวลา 1-hr ตอนเช้าเป็นเวลา 3 ติดต่อกันเป็นวัน วันแรกของ 2 คืองานนำเสนอรสชาติหนึ่งขวดและวัน 3rd ประกอบด้วยการนำเสนอสองขวดของนักชิมและ dH2O. ตำแหน่งของขวดคือการยกซ้ายและขวาภายในกลุ่มและตลอดช่วงการทดสอบสองขวด คำตอบถูกนำเสนอตามลำดับจากน้อยไปมากและปริมาณของ NaCl ที่ได้รับการทดสอบก่อนซูโครส สอง dH2การทดลองแบบ O-only ได้ดำเนินการระหว่างการทดสอบ NaCl และซูโครส วัดปริมาณไอดีในแต่ละวันถึงปริมาณ 1 / 10 ที่ใกล้ที่สุด

การวิเคราะห์ข้อมูล

วิเคราะห์ข้อมูลโดยใช้ t ทดสอบด้วยอัลฟ่า. 05

ผลลัพธ์และการสนทนา

ข้อมูลจากการทดสอบสองขวดมีข้อมูลมากที่สุดและนำเสนอที่นี่ (ดู รูป 4) ปริมาณน้ำหนึ่งขวดพื้นฐานจะแสดงเป็นจุดอ้างอิงด้วย

รูป 4 

ค่าเฉลี่ย (± SEM) ปริมาณ (มล. / 1 ชม.) ของช่วงความเข้มข้นของ NaCl (แผงด้านบน) และซูโครส (แผงด้านล่าง) เมื่อเทียบกับ dH2O ใน NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A หนูที่มีระดับปกติ (พาเนลด้านซ้าย) หรือระดับที่สูงขึ้น (พาเนลด้านขวา) ที่ระดับΔFosB ...

การตั้งค่า NaCl

โดยรวมแล้วประวัติของการเรียนรู้ CTA กับโซลูชัน 0.1 M NaCl หลังจากจับคู่กับปริมาณที่ค่อนข้างต่ำของ LiCl ไม่ได้ป้องกันการแสดงออกของฟังก์ชั่นความชอบ - ความเกลียดชังเพื่อเพิ่มความเข้มข้นของ NaCl เมื่อตรวจสอบในการทดสอบไอดี ในหนูที่มีΔFosBปกติ (แผงด้านซ้ายบน) การบริโภค NaCl ที่ความเข้มข้นต่ำสุดสองรายการ (0.03 M และ 0.1 M) ไม่แตกต่างจากการบริโภคของ dH2O ในการทดสอบสองขวด (ps> .05) อย่างไรก็ตามความเข้มข้นสูงสุดของ NaCl (0.3 M) เป็นที่ต้องการน้อยกว่า dH อย่างมีนัยสำคัญ2โอ (p <.0001) สอดคล้องกับลักษณะที่ไม่พึงประสงค์ของความเข้มข้นนี้ (Bachmanov, Beauchamp และ Tordoff, 2002) ในหนูที่เพิ่มΔFosB (แผงด้านบนขวา) รูปแบบที่คล้ายกันจะเห็นได้ชัดโดยมีความเข้มข้น 0.3 M ของ NaCl (p <.01) ซึ่งบ่งชี้ว่าระดับความสูงของΔFosBไม่ได้เปลี่ยนแปลงการตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นที่ไม่พึงประสงค์นี้อย่างมีนัยสำคัญ รูปแบบที่แตกต่างกันเคยเกิดขึ้นกับความเข้มข้นของ NaCl ที่ต่ำกว่าได้อย่างไร โดยเฉพาะหนูที่มีการแสดงออกที่สูงขึ้นของΔFosBแสดงให้เห็นถึงความชอบสำหรับ NaCl ที่มีความเข้มข้น 0.03 M และ 0.1 M ที่ต่ำกว่าเมื่อเทียบกับ dH2O ในการทดสอบสองขวด (ps <.03) จากนั้นการยกระดับΔFosBอาจเปลี่ยนการตั้งค่าสำหรับความเข้มข้นต่ำของ NaCl จากเป็นกลางเป็นที่ต้องการ

การตั้งค่าซูโครส

วิเคราะห์โดยใช้ t การทดสอบตัวอย่างขึ้นอยู่กับชี้ให้เห็นว่าในหนูที่มีΔFosBปกติปริมาณของซูโครสที่ความเข้มข้นต่ำสุด (0.01 M) ไม่แตกต่างจาก dH อย่างมีนัยสำคัญ2โอ (p = .82) ในทางตรงกันข้ามความเข้มข้นของซูโครส 0.1 M และ 1.0 M นั้นต้องการ dH อย่างมีนัยสำคัญ2โอ (ps <.0001) ในหนูที่มีΔFosBสูงขึ้นซูโครสเป็นที่ต้องการอย่างมีนัยสำคัญสำหรับ dH2O ในทุกความเข้มข้นที่ทดสอบแล้ว (pส <.02) การค้นพบนี้ให้การสนับสนุนสำหรับข้อสรุปที่ว่าการยกระดับΔFosBช่วยเพิ่มความพึงพอใจสำหรับรางวัลตามธรรมชาติ

พูดคุยเรื่องทั่วไป

ข้อมูลในบทความนี้แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของΔFosBใน striatum มีความสัมพันธ์กับการปราบปรามโคเคนที่เกิดจากการลดลงของการบริโภคขัณฑสกร การค้นพบนี้วิ่งไปที่การคาดการณ์ดั้งเดิมของเราว่าระดับความสูงดังกล่าวควรช่วยลดผลกระทบของโคเคน โดยเฉพาะการยกระดับของΔFosBเพิ่มมูลค่ารางวัลของยาเสพติด (Colby และคณะ 2003; Kelz และคณะ 1999) และสัตว์ที่มีฟีโนไทป์ที่ติดได้ง่ายหรือมีประวัติของการรักษาด้วยมอร์ฟีนเรื้อรัง (ซึ่งทั้งคู่ผลิตระดับสูงของΔFosB) แสดงให้เห็นถึงการปราบปรามยาเสพติดมากขึ้นของการบริโภคขัณฑสกรที่เกี่ยวข้องกับการควบคุม (Grigson & Freet, 2000; Grigson และคณะ, 2001) อย่างไรก็ตามสิ่งสำคัญที่ควรทราบก็คืออาสาสมัครในการทดลองก่อนหน้านี้ไม่เพียง แต่มีระดับΔFosBที่สูงขึ้นเท่านั้น แต่ยังมีการปรับตัวของเซลล์ประสาทจำนวนมหาศาลที่เป็นผลมาจากการสัมผัสกับยาเสพติดหรือฟีโนไทป์Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997) การดัดแปลงเพิ่มเติมอย่างไม่ต้องสงสัยมีส่วนทำให้เกิดพฤติกรรมและทำให้เกิดความสับสนเมื่อพยายามตีความบทบาทของΔFosBต่อ se ในการปราบปรามยาซีเอส ข้อ จำกัด นี้ถูกควบคุมสำหรับการทดลองเหล่านี้ (กล่าวคือทุกวิชาเหมือนกันยกเว้นการยกระดับในΔFosB) ทำให้สามารถตีความบทบาทของΔFosBได้โดยตรงมากขึ้นในปรากฏการณ์ ตามที่ระบุไว้ข้างต้นข้อมูลปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าการปราบปรามโคเคนที่เกิดจากการบริโภคขัณฑสกรเกิดขึ้นในการปรากฏตัวของ atalFosB striatal สูง แต่ผลที่ได้คือการลดทอนสัมพันธ์กับการควบคุม การเพิ่มของΔFosBใน striatum นั้นทำหน้าที่เพื่อลดแทนที่จะเพิ่มการปราบปรามโคเคนที่เกิดจากการบริโภคขัณฑสกร

มีการตีความหลายอย่างของเอฟเฟกต์แบบจางซึ่งสามารถยกเว้นได้อย่างรวดเร็ว ประการแรกเป็นไปได้ว่าการยกระดับในΔFosBลดค่าโคเคน นี่ดูเหมือนจะเป็นคำอธิบายที่ไม่น่าเป็นไปได้เนื่องจากงานวรรณกรรมที่กว้างขวางเชื่อมโยง elevFosB กับการเพิ่มขึ้นของการรับรู้คุณค่าของโคเคนและยาเสพติดอื่น ๆ (Colby และคณะ 2003; Kelz และคณะ, 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung และคณะ, 2004; Nestler et al., 2001, 1999) ประการที่สองการลดทอนอาจสะท้อนถึงความแตกต่างของสายพันธุ์ในการปราบปรามยาและผลกระทบของพฤติกรรมของΔFosB อีกครั้งวรรณกรรมไม่สนับสนุนความเป็นไปได้นี้เพราะหนูและหนูแสดงให้เห็นถึงแนวโน้มที่คล้ายกันในการปราบปรามยาเสพติดของการบริโภค CS (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; ไรซิงเกอร์แอนด์บอยซ์, 2002) และการทำให้ไวต่อพฤติกรรมโดยΔFosB (Kelz และคณะ, 1999; Olausson และคณะ, 2006; Werme et al., 2002; Zachariou และคณะ, 2006) ในที่สุดก็เป็นไปได้ที่ระดับความสูงของΔFosBอาจสร้างการขาดดุลความสัมพันธ์ทั่วไปที่จะลดทอนการปราบปรามโคเคนที่เกิดจากการบริโภคขัณฑสกร ความเป็นไปได้นี้ก็ดูเหมือนจะไม่น่าเป็นไปได้เพราะลักษณะของการหยุดชะงักนี้ไม่ปรากฏในการเรียนรู้หรือประสิทธิภาพของพฤติกรรมผู้ปฏิบัติงาน (Colby และคณะ 2003) และการได้มาของ CTA ที่เหนี่ยวนำให้เกิด LiCl ก็ไม่ได้แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญเนื่องจากฟังก์ชั่นของการแสดงออกของΔFosBใน Experiment 2 หนูที่ทำงานหนักเกินไป expressFosB ยังทำงานตามปกติในเขาวงกตน้ำมอร์ริสและในสถานที่ที่ต้องการ (Kelz และคณะ, 1999).

ความเป็นไปได้อีกอย่างเกิดขึ้นจากการตีความข้อมูล CTA แบบดั้งเดิมใน Experiment 1 นั่นคือถ้าการยับยั้งโคเคนที่เกิดจากการบริโภคของ Saccharin คิวถูกขับเคลื่อนด้วยคุณสมบัติยาเสพติด aversive แล้วหนึ่งจะสรุปได้ว่าΔFosBสูงลดลงอย่างน้อยในบางส่วนผลกระทบของคุณสมบัติยาเสพติด aversive เหล่านี้ ในความเป็นจริงมีหลักฐานว่ายาเสพติดมีคุณสมบัติ aversive โคเคนแสดงให้เห็นถึงความตื่นตระหนกที่รุนแรงเช่นการตอบสนองต่อการบิน (Blanchard, Kaawaloa, Hebert และ Blanchard, 1999) และพฤติกรรมการป้องกัน (Blanchard & Blanchard, 1999) ในหนู ถึงกระนั้นหลักฐานส่วนใหญ่บอกว่ายาเสพติดเป็นการละเมิดปราบปรามการบริโภค CS ผ่านการให้รางวัลคุณสมบัติยา (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler, & Geddes, 2008) ตัวอย่างเช่นรอยโรคของฐานดอกลัสตาลัส (Grigson, Lyuboslavsky และ Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson, & Norgren, 1997; Schroy และคณะ, 2005), thalamocorticol ห่วง (Geddes, Han, & Grigson, 2007) และเปลือกนอก (Geddes, Han, Baldwin, Norgren และ Grigson, 2008; Mackey, Keller และ van der Kooy, 1986) ขัดขวางการยับยั้งแซคคารินโดยน้ำตาลซูโครสและยาเสพติดที่ละเมิด แต่ไม่ใช่โดย LiCl ในทำนองเดียวกันหนูคัดสรรแสดงให้เห็นถึงการปราบปรามที่แตกต่างกันสำหรับยาเสพติดของการละเมิดหรือซูโครสสหรัฐอเมริกา แต่ไม่ใช่สำหรับ LiCl US (Glowa, Shaw, & Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000) ความร้าวฉานที่คล้ายกันได้แสดงให้เห็นถึงการยักย้ายถ่ายเทของรัฐ (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase และ Wheeler, 1999) และในหนูที่มีประวัติมอร์ฟีนเรื้อรัง (Grigson และคณะ, 2001) นอกจากนี้ในการทดลอง 3 และ 2 การยกระดับของΔFosBไม่มีผลต่อการตอบสนองแบบไม่มีเงื่อนไขหรือการตอบสนองต่อสิ่งเร้าจากสภาพอากาศตามลำดับ ดังนั้นเมื่อเปรียบเทียบกับหนูปกติหนูที่มีΔFosBที่เพิ่มขึ้นจะแสดงความเกลียดชังที่คล้ายกันกับสารละลาย 0.3 M NaCl ที่มีศักยภาพใน Experiment 3 และความเกลียดชังที่คล้ายกันทางสถิติกับ CS ที่เกี่ยวข้องกับ LiCl ใน Experiment 2

หลักฐานนี้นอกเหนือจากในการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้เราได้รับหลักฐานว่าการปราบปรามโคเคนที่เกิดจากการรับประทานขัณฑสกรมีความสัมพันธ์กับการโจมตีของสภาวะที่มีเงื่อนไข (Wheeler และคณะ, 2008) เราตั้งสมมติฐานว่ารัฐ aversive เป็นสื่อกลางในส่วนใหญ่โดยการพัฒนาของการถอนคิวGrigson และคณะ, 2008; Wheeler และคณะ, 2008) ความเป็นไปได้นั้นอาจได้รับการพิจารณาว่าการเพิ่มขึ้นของ osFosB ใน striatum นำไปสู่การหลีกเลี่ยงคิวยาที่เกี่ยวข้องน้อยลงเนื่องจากยานี้สนับสนุนการพัฒนาของการถอนคิวที่น้อยลง แม้ว่าจะเป็นไปได้ข้อสรุปนี้ก็ดูเหมือนจะยากที่จะยอมรับเพราะในหนูความเกลียดชังต่อ CS (ตามที่วัดได้จากพฤติกรรมปฏิกิริยาการรับรสของ aversive ที่เพิ่มขึ้น) มีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของการตอบสนองต่อยาเสพติดWheeler และคณะ, 2008) ดังนั้นด้วยการใช้ตรรกะนี้เราจะถูกบังคับให้สรุปว่าหนูที่มีระดับสูงขึ้น osFosB จะตอบสนองต่อคุณสมบัติที่ได้รับรางวัลของยาดังที่แสดงไว้แล้ว แต่ยังแสดงความอยากหรือถอนคิวน้อยกว่า ดูเหมือนว่าไม่น่าเป็นไปได้

คำอธิบายแบบฮิวริสติกที่มากขึ้นสำหรับผลที่ถูกลดทอนลงในข้อมูลปัจจุบันคือแม้ว่าระดับความสูงของΔFosBจะเพิ่มผลตอบแทนที่เป็นประโยชน์ของโคเคนในหนูเหล่านี้ แต่ยังเพิ่มมูลค่าการรับรู้ของขัณฑสกร หากΔFosBเพิ่มค่าผลตอบแทนที่แน่นอนของแซคคารินและโคเคนในทำนองเดียวกันการรับรู้ที่เพิ่มขึ้นของมูลค่าของแซคคารินจะเพิ่มขึ้น (เทียบกับโคเคน) ตามที่ระบุไว้ในกฎหมายของ Weber (เช่นความไวต่อการเปลี่ยนแปลงที่รับรู้ ; เวเบอร์ 1846) การเพิ่มความน่าพอใจใน CS แบบสัมพัทธ์เช่นนี้จะช่วยลดความแตกต่างสัมพัทธ์ระหว่างผลตอบแทนและลดทอนผลการเปรียบเทียบรางวัลFlaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky, & Krauss, 1994) การตีความนี้ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมโดยวรรณกรรมที่แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มระดับของΔFosBจะเพิ่มการตอบสนองเพื่อรับรางวัลตามธรรมชาติ ตัวอย่างเช่นล้อวิ่ง (Werme et al., 2002) และแรงจูงใจสำหรับเม็ดอาหาร (Olausson และคณะ, 2006) ทั้งคู่เพิ่มขึ้นด้วยระดับความสูงของΔFosB นอกจากนี้ข้อมูลที่ได้จากการทดลอง 3 ยังแสดงให้เห็นว่าการยกระดับของΔFosBเพิ่มการตั้งค่าสำหรับซูโครส (0.03 M, 0.1 M และ 0.3 M) และสำหรับความเข้มข้นต่ำกว่า NaCl (0.01 และ 0.1 M) ในการทดสอบสองขวดด้วยน้ำ

เป้าหมายของการทดลองนี้คือการประเมินผลของΔFosBที่ได้รับการยกระดับในกระบวนทัศน์การเปรียบเทียบผลตอบแทนซึ่งเป็นขั้นตอนที่คิดว่าจะจำลองการลดค่ายาที่เกิดจากยาตามธรรมชาติของการติดยาเสพติดตามธรรมชาติของมนุษย์Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson และคณะ, 2008) การเสพติดมีฟีโนไทป์ของพฤติกรรมที่ซับซ้อนและมีหลายปัจจัยที่เกี่ยวข้องในการแสดงออกของการเสพติด อย่างไรก็ตามบนพื้นฐานของวรรณกรรมปัจจุบันการยกระดับของΔFosBที่เกิดจากการสัมผัสกับยาเสพติดที่ใช้งานในทางที่ผิดเรื้อรังดูเหมือนจะมีบทบาทในการทำให้ไวต่อผลกระทบที่รุนแรงของยา (Colby และคณะ 2003; Kelz และคณะ, 1999) และในการตอบสนองที่เพิ่มขึ้นสำหรับรางวัลธรรมชาติ (Olausson และคณะ, 2006; Werme et al. 2002) บทความนี้ให้ความกระจ่างเกี่ยวกับผลของΔFosBในการโต้ตอบของรางวัลเหล่านี้ ระดับความสูงของΔFosBไม่จำเป็นสำหรับการลดค่ายาที่เกิดจากการใส่ขัณฑสกร ในความเป็นจริงหนูควบคุมได้ระงับการดูดซับขัณฑสกรอย่างเหมาะสม แต่ข้อมูลของเราแนะนำว่าการยกระดับของΔFosBใน striatum อาจต่อต้านปรากฏการณ์นี้โดยการลดความแตกต่างที่มองเห็นในคุณค่าของรางวัลระหว่างรางวัลธรรมชาติกับยาเสพติด ในการทำเช่นนั้นหนูที่มีฟีโนไทป์นี้อาจได้รับการปกป้องจากยาเสพติดได้ดีขึ้นเมื่อได้รับผลตอบแทนตามธรรมชาติ ในการสนับสนุนการเข้าถึงขัณฑสกรทำให้นิวเคลียส accumbens โดปามีนตอบสนองต่อการฉีดมอร์ฟีนเริ่มต้นใน Sprague – Dawley rats (กริกสันและฮัจนัล, 2007) และการเข้าถึงสั้น ๆ ทุกวันเพื่อแก้ปัญหาน้ำตาลซูโครสที่น่าพอใจช่วยลดความตั้งใจของหนูในการทำงานกับโคเคนในช่วงต้นของการได้มา (Twining, 2007) แม้ว่าระดับความสูงของΔFosBอาจจูงใจหนูและหนูให้พฤติกรรมการเสพยาในกรณีที่ไม่มีรางวัลทางเลือก แต่มันก็อาจปกป้องอาสาสมัครจากพฤติกรรมการเสพยาในที่ที่มีรางวัลทางเลือกอื่น ๆ

กิตติกรรมประกาศ

งานวิจัยนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการให้บริการสาธารณสุขแก่ DA09815 และ DA024519 และกองทุนการระงับคดียาสูบของรัฐ PA 2006 – 07

อ้างอิง

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA เวลาแน่นอนของการดื้อรั้นเหมือน DeltaFosB immunoreactivity และระดับ prodynorphin mRNA หลังจากหยุดการรักษา dopaminomimetic เรื้อรัง วารสารประสาทวิทยาศาสตร์แห่งยุโรป 2003; 17: 661 666- [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, และคณะ การชักนำให้เกิดปัจจัยนิวเคลียร์ - คัปปาในนิวเคลียส accumbens โดยการบริหารโคเคนเรื้อรัง วารสารเคมีประสาท 2001; 79: 221 224- [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ การเหนี่ยวนำเฉพาะภูมิภาคของ deltaFosB โดยการบริหารซ้ำของยาต้านโรคจิตทั่วไปผิดปกติ ไซแนปส์ 1999; 33: 118 128- [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG การใช้ NaCl, KCl, CaCl2 และสารละลาย NH4Cl โดยสมัครใจโดยสายพันธุ์เมาส์ 28 พันธุศาสตร์พฤติกรรม 2002; 32: 445 457- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK การตั้งค่าสารให้ความหวานของหนู C57BL / 6ByJ และ 129P3 / J สารเคมี 2001; 26: 905 913- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. โคเคนทำให้เกิดพฤติกรรมป้องกันที่เกี่ยวข้องกับความกลัวและความวิตกกังวล ความคิดเห็นเกี่ยวกับประสาทและชีวพฤติกรรม 1999; 23: 981–991 [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC โคเคนสร้างการตอบสนองต่อการบินเหมือนหวาดกลัวในหนูในแบตเตอรี่ทดสอบการป้องกันเมาส์ เภสัชวิทยาชีวเคมีและพฤติกรรม 1999; 64: 523 528- [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos เรื้อรัง: สายพันธุ์ที่มีเสถียรภาพของ deltaFosB ที่เกิดขึ้นในสมองโดยการรักษาเรื้อรัง วารสารประสาทวิทยา 1997; 17: 4933 4941- [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, และคณะ สัตว์ดัดแปลงพันธุกรรมที่มีการเหนี่ยวนำการแสดงออกของยีนเป้าหมายในสมอง เภสัชวิทยาโมเลกุล. 1998; 54: 495 503- [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, และคณะ ระเบียบของเดลต้า FosB และโปรตีนที่คล้ายกับ FosB โดยการรักษาด้วยไฟฟ้าและโคเคน เภสัชวิทยาโมเลกุล. 1995; 48: 880 889- [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW ตัวเอง การแสดงออกเฉพาะของเซลล์มากเกินไปของ DeltaFosB ช่วยเพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคน วารสารประสาทวิทยา 2003; 23: 2488 2493- [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos และ Jun: การเชื่อมต่อ AP-1 เซลล์ 1988; 55: 395 397- [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF การบริหารโคเคนแบบเฉียบพลันและเรื้อรังแตกต่างกันทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลง opioid ของ striatal และการถอดรหัส mRNAs ของนิวเคลียร์ ไซแนปส์ 1994; 18: 35 45- [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. ผลิตภัณฑ์ทั้งสองของยีน fosB, FosB และรูปแบบสั้น ๆ ของมันคือ FosB / SF เป็นตัวกระตุ้นการถอดรหัสในไฟโบรบลาสต์ อณูชีววิทยาและเซลลูล่าร์ 1991; 11: 5470 5478- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  15. CF น่าเกลียดน่า, Rowan GA ความแตกต่างที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องพร้อมกันและมีการคาดการณ์ล่วงหน้าในการบริโภคสารละลาย Saccharin วารสารจิตวิทยาการทดลอง: กระบวนการพฤติกรรมสัตว์. 1986; 12: 381 393- [PubMed]
  16. CF Flaherty, Turovsky J, Krauss KL. ค่า hedonic สัมพัทธ์จะปรับความเปรียบต่างที่คาดการณ์ไว้ สรีรวิทยาและพฤติกรรม. พ.ศ. 1994; 55: 1047–1054 [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS รอยแผลในคอร์เทกซ์ภายนอกทำให้เกิดการรบกวนยากระตุ้น แต่ไม่ใช่ลิเทียมคลอไรด์เหนี่ยวนำให้เกิดการปราบปรามของปริมาณการกระตุ้นเศรษฐกิจปรับอากาศ ประสาทวิทยาศาสตร์เชิงพฤติกรรม. 2008; 122: 1038 1050- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS รอยโรคของห่วง thalamocorticol บล็อกห่วงลดค่ายาที่เกิดจากการขัณฑสกรขัณฑสกรธรรมชาติในขณะที่ออกจากการตอบสนองเป็นเครื่องมือสำหรับยาเสพติดเหมือนเดิม ความกระหาย. 2007; 49: 292 311-
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL สภาวะที่ทำให้เกิดภาวะโคเคนที่เกิดจากโคเคน: การเปรียบเทียบระหว่างผลกระทบใน LEW / N และ F344 / N สายพันธุ์หนู Psychopharmacology (Berlin) 1994; 114: 229 – 232 [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK ผลของการให้คะแนนทางการเงินอย่างช้าๆต่อศักยภาพและพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความรู้ความเข้าใจในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพอ่อน วารสารจิตวิทยาสรีรวิทยาระหว่างประเทศ. 2006; 62: 272 279- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, et al. ความอ่อนไหวต่อผลตอบแทนทางการเงินของผู้ใช้โคเคนปัจจุบัน: การศึกษา ERP Psychophysiology 2008; 45: 705 713- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW โคเคน aversions รสชาติที่เกิดจากโคเคนในหนู เภสัชวิทยาชีวเคมีและพฤติกรรม 1978; 8: 757 761- [PubMed]
  23. PS Grigson aversions รสชาติตามเงื่อนไขและยาเสพติดของการละเมิด: การตีความใหม่ ประสาทวิทยาศาสตร์เชิงพฤติกรรม. 1997; 111: 129 136- [PubMed]
  24. PS Grigson ยาที่ใช้ในทางที่ผิดและเปรียบเทียบการให้รางวัล: บทวิจารณ์สั้น ๆ ความกระหาย. 2000; 35: 89 91- [PubMed]
  25. กริกสันปล. เช่นเดียวกับยาเสพติดสำหรับช็อคโกแลต: รางวัลแยกที่ปรับโดยกลไกทั่วไปหรือไม่? สรีรวิทยาและพฤติกรรม. 2002; 76: 389–395 [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS ผลการปราบปรามของซูโครสและโคเคน แต่ไม่ใช่ลิเทียมคลอไรด์จะมีมากขึ้นในลูอิสมากกว่าในหนูฟิสเชอร์: หลักฐานสำหรับการเปรียบเทียบสมมติฐานการให้รางวัล ประสาทวิทยาศาสตร์เชิงพฤติกรรม. 2000; 114: 353 363- [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. ครั้งหนึ่งเคยเป็นมากเกินไป: การเปลี่ยนแปลงที่มีเงื่อนไขในโดปามีน accumbens หลังจากการจับคู่ saccharin-morphine เดียว ประสาทวิทยาศาสตร์เชิงพฤติกรรม. 2007; 121: 1234 1242- [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. รอยโรคทวิภาคีของมัสตาลัสที่มีกระแสลมรบกวนทำลายมอร์ฟีน - แต่ไม่ใช่การยับยั้งการบริโภค LiCl ที่เกิดขึ้นในหนู: หลักฐานต่อต้านสมมติฐานการเกลียดชังรสชาติ การวิจัยสมอง 2000; 858: 327 337- [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA การกีดกันน้ำช่วยป้องกันมอร์ฟีน - แต่ไม่ใช่การปราบปรามการบริโภคซูโครสที่เกิดจาก LiCl สรีรวิทยาและพฤติกรรม. 1999; 67: 277–286 [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC การปราบปรามโคเคนที่เกิดจากการบริโภคขัณฑสกร: รูปแบบของการลดค่ายากระตุ้นของรางวัลตามธรรมชาติ ประสาทวิทยาศาสตร์เชิงพฤติกรรม. 2002; 116: 321 333- [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI การปราบปรามยากระตุ้นการบริโภคมาตรการกระตุ้น: รางวัล, ความเกลียดชังและติดยาเสพติด ใน: Reilly S, Schachtman T, บรรณาธิการ ความเกลียดชังที่มีเงื่อนไข: กระบวนการเกี่ยวกับพฤติกรรมและระบบประสาท นิวยอร์ก: สำนักพิมพ์มหาวิทยาลัยออกซ์ฟอร์ด; 2008 pp. 74 – 90
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM การรักษามอร์ฟีนเรื้อรังเกินจริงผลกระทบของการปราบปรามซูโครสและโคเคน แต่ไม่ลิเธียมคลอไรด์ในการบริโภค Saccharin ในหนู Sprague-Dawley ประสาทวิทยาศาสตร์เชิงพฤติกรรม. 2001; 115: 403 416- [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA การตอบสนองเชิงพฤติกรรมที่แตกต่างของโคเคนนั้นสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงของโปรตีนโดปามีนใน mesolimbic ในหนู Lewis และ Fischer 344 ไซแนปส์ 2001; 41: 179 190- [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM ทรีทเม้นต์เพื่อรักษาความผิดปกติและผิดปกติกระตุ้นโปรแกรมที่แตกต่างของการแสดงออกปัจจัย transcription ใน striatum วารสารประสาทวิทยาเปรียบเทียบ 1996; 374: 70 83- [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, และคณะ บทบาทสำคัญของยีน fosB ในการกระทำระดับโมเลกุลเซลล์และพฤติกรรมของการชักด้วยไฟฟ้าแบบเรื้อรัง วารสารประสาทวิทยา 1998; 18: 6952 6962- [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ ระเบียบว่าด้วยการแสดงออกของยีนในระยะเริ่มแรกและ AP-1 มีผลผูกพันในนิวเคลียสหนูโดยการโคเคนเรื้อรัง การดำเนินการของ National Academy of Sciences, USA 1992; 89: 5764 5768- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, DW ตัวเอง, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, และคณะ การเหนี่ยวนำของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานประกอบด้วยโปรตีน Fos-like ที่เปลี่ยนแปลงในสมองโดยโคเคนเรื้อรังและการรักษาอื่น ๆ เซลล์ประสาท 1994; 13: 1235 1244- [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF ค่าใช้จ่ายทางเศรษฐกิจของการขาดงานที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์และลดการผลิตในหมู่ประชากรวัยทำงานของนิวซีแลนด์ ติดยาเสพติด 1995; 90: 1455 1461- [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. การทำให้มีขนาดเล็กลงและคุณสมบัติที่มีผลต่อ DNA ของการถอดรหัส DeltaFosB ชีวเคมี. 2007; 46: 8360 8372- [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, และคณะ การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัส deltaFosB ในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ. 1999; 401: 272 276- [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ DeltaFosB: สวิทช์ระดับโมเลกุลที่มีความเป็นพลาสติกในระยะยาว ความคิดเห็นปัจจุบันทางประสาทวิทยา 2000; 13: 715 720- [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. รอยโรคเยื่อหุ้มสมองอวัยวะภายในปิดกั้น aversions รสชาติที่ถูกเหนี่ยวนำโดยมอร์ฟีน เภสัชวิทยาชีวเคมีและพฤติกรรม 1986; 24: 71 78- [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ ระเบียบการแสดงออกของยีนและรางวัลโคเคนโดย CREB และ DeltaFosB ประสาทวิทยาศาสตร์ 2003; 6: 1208 1215- [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ DeltaFosB: สวิตช์ระดับโมเลกุลสำหรับการปรับตัวในระยะยาวในสมอง การวิจัยสมองการวิจัยสมองโมเลกุล 2004; 132: 146 154- [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM การเปลี่ยนแปลงระดับเครือข่ายในการแสดงออกของโปรตีน Fos-Jun ที่เหนี่ยวนำไม่ได้ใน striatum ระหว่างการรักษาและถอนโคเคนเรื้อรัง เซลล์ประสาท 1996; 17: 147 156- [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. ความเกลียดชังแอลกอฮอล์ในหนู: การประเมินพฤติกรรมของยาเสพติดที่เป็นพิษ วิทยาศาสตร์. 1970 มิถุนายน 5; 168: 1244 – 1246 [PubMed]
  47. Nair P, MM สีดำ, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, และคณะ ปัจจัยเสี่ยงต่อการหยุดชะงักในการดูแลขั้นต้นของทารกที่ได้รับสารเสพติดของผู้หญิง การทารุณกรรมเด็กและการถูกทอดทิ้ง 1997; 21: 1039 1051- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. รูปแบบที่เกิดขึ้นโดยธรรมชาติของ FosB ที่ถูกตัดทอนซึ่งยับยั้งกิจกรรมการถอดรหัส Fos / Jun เซลล์ 1991; 64: 751 759- [PubMed]
  49. Nestler EJ พื้นฐานระดับโมเลกุลของสภาวะเสพติด ประสาทวิทยา 1995; 1: 212 220-
  50. Nestler EJ พื้นฐานระดับโมเลกุลของการติดอยู่กับพลาสติกในระยะยาว รีวิวประสาทวิทยาศาสตร์ 2001a; 2: 119 128- [PubMed]
  51. Nestler EJ ชีววิทยาโมเลกุลของการเสพติด วารสารอเมริกันเกี่ยวกับการเสพติด 2001b; 10: 201 217- [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK พื้นฐานระดับโมเลกุลและระดับเซลล์ของการเสพติด วิทยาศาสตร์. 1997 ตุลาคม 3; 278: 58 – 63 [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, DW เอง DeltaFosB: สวิตช์โมเลกุลที่ยั่งยืนสำหรับการติดยาเสพติด การดำเนินการของ National Academy of Sciences, USA 2001; 98: 11042 11046- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: ผู้ไกล่เกลี่ยระดับโมเลกุลของพลาสติกและระบบประสาทในระยะยาว การวิจัยสมอง 1999; 835: 10 17- [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ การศึกษาทางเภสัชวิทยาของกฎระเบียบของการเหนี่ยวนำแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ FOS เรื้อรังโดยโคเคนใน striatum และนิวเคลียส accumbens วารสารเภสัชวิทยาและการทดลองเชิงทดลอง 1995; 275: 1671 1680- [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ การเหนี่ยวนำของแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos เรื้อรังในสมองหนูโดยการบริหารมอร์ฟีนเรื้อรัง เภสัชวิทยาโมเลกุล. 1996; 49: 636 645- [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR DeltaFosB ในนิวเคลียส accumbens ควบคุมพฤติกรรมเครื่องมือเสริมแรงจูงใจและแรงจูงใจ วารสารประสาทวิทยา 2006; 26: 9196 9204- [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI MPTP- โรคพาร์กินสันจะมาพร้อมกับการแสดงออกอย่างถาวรของโปรตีนเดลตา - ฟอสบี - เหมือนในเส้นทางโดปามีน การวิจัยสมอง: การวิจัยสมองโมเลกุล 1998; 53: 41 52- [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, และคณะ การเหนี่ยวนำของ deltaFosB ในโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลหลังจากความเครียดเรื้อรัง วารสารประสาทวิทยา 2004; 24: 10594 10602- [PubMed]
  60. Perrotti LI, ผู้ประกอบ RR, Robison B, Renthal W, เขาวงกต I, Yazdani S, และคณะ รูปแบบที่แตกต่างของการเหนี่ยวนำ DeltaFosB ในสมองโดยยาเสพติด ไซแนปส์ 2008; 62: 358 369- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR การแสดงออกของการถอดความจากสมอง: ผลของแอมเฟตามีนเฉียบพลันและเรื้อรังและความเครียดจากการฉีด การวิจัยสมอง: การวิจัยสมองโมเลกุล 1993; 20: 91 100- [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC รอยโรคฐานดอกที่มีรสชาดในหนู: II. การปรับแต่งรสชาติที่น่าดึงดูดใจและรวดเร็ว ประสาทวิทยาศาสตร์เชิงพฤติกรรม. 1996; 110: 746 759- [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL aversions รสชาติแบบมีเงื่อนไข: ดัชนีพฤติกรรมของความเป็นพิษ พงศาวดารของ New York Academy of Sciences 1985; 443: 272 292- [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM การปรับรสชาติและการหลีกเลี่ยงการได้รับสารเสพติดใน DBA / 2J Psychopharmacology (Berlin) 2002; 160: 225 – 232 [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, และคณะ การประเมินคุณค่าทางโภชนาการของผู้ติดยา การพึ่งพายาและแอลกอฮอล์ 1995; 38: 11 18- [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. ฟังก์ชั่น Gustatory, ความอยากอาหารโซเดียมและความเกลียดชังรสชาติที่มีเงื่อนไขรอดชีวิตแผล excitot พิษของพื้นที่รสชาติ thalamic ประสาทวิทยาศาสตร์เชิงพฤติกรรม. 1997; 111: 633 645- [PubMed]
  67. PL Schroy ปัจจัยที่นำไปสู่ความแตกต่างของแต่ละบุคคลในการตอบสนองต่อโคเคนและผลตอบแทนตามธรรมชาติในกระบวนทัศน์การเปรียบเทียบผลตอบแทน มหาวิทยาลัยแห่งรัฐเพนซิลเวเนีย; เฮอร์ชีย์: 2006
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS บทบาทของฐานดอกมัสตาลัสในการรอคอยและการเปรียบเทียบผลตอบแทนเมื่อเวลาผ่านไปในหนู วารสารอเมริกันของสรีรวิทยากฎระเบียบ, เชิงบูรณาการและสรีรวิทยาเปรียบเทียบ 2005; 288: R966-R980 [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME การควบคุมและการทำงานของ c-fos และยีนต้นอื่น ๆ ในระบบประสาท เซลล์ประสาท 1990; 4: 477 485- [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA การทดสอบการกำหนดลักษณะของเมาส์: ทำไมต้องสองขวดเท่านั้น ความรู้สึกทางเคมี 2003; 28: 315 324- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  71. Twining RC การพัฒนาแบบจำลองหนูหนูใหม่ของการลดค่ายากระตุ้นตามธรรมชาติของรางวัลและความเกี่ยวข้องกับคุณสมบัติของการติดยาเสพติด มหาวิทยาลัยแห่งรัฐเพนซิลเวเนีย; เฮอร์ชีย์: 2007
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS รอยโรคของพื้นที่หน้าท้องส่งผลกระทบต่อความอยากอาหารกระตุ้นยาเสพติด แต่ผลตอบแทนเปรียบเทียบอะไหล่ วารสารจิตวิทยาเปรียบเทียบระหว่างประเทศ. 2005; 18: 372 396-
  73. เวเบอร์ EH Der Tastsinn และ das Gemeingefuhl ใน: Wagner R, editor วารสารสรีรวิทยา 3 Braunschweig, เยอรมนี: Vieweg; 1846 pp. 481 – 588.pp 709 728-
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, และคณะ Delta FosB ควบคุมการวิ่งของล้อ วารสารประสาทวิทยา 2002; 22: 8133 8138- [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM ดัชนีพฤติกรรมและ electrophysiological ของผลกระทบเชิงลบส่งผลกระทบต่อการทำนายการจัดการโคเคนด้วยตนเอง เซลล์ประสาท 2008; 57: 774 785- [PubMed]
  76. Yen J, Wisdom RM, Tratner I, Verma IM รูปแบบทางเลือกของ FosB คือตัวควบคุมเชิงลบของการกระตุ้นการทำงานของการถอดเสียงและการเปลี่ยนแปลงโดยโปรตีน Fos การดำเนินการของ National Academy of Sciences, USA 1991; 88: 5077 5081- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, และคณะ มีบทบาทสำคัญสำหรับ DeltaFosB ในนิวเคลียส accumbens ในการกระทำมอร์ฟีน ประสาทวิทยาศาสตร์ 2006; 9: 205 211- [PubMed]