หนู Periadolescent แสดงการเพิ่มขึ้นของΔFosBในการตอบสนองต่อโคเคนและยาบ้า (2002)

J Neurosci 2002 Nov 1;22(21):9155-9.
 

แหล่ง

สถาบัน Nathan Kline, Orangeburg, New York, 10962, สหรัฐอเมริกา [ป้องกันอีเมล]

นามธรรม

เด็กและวัยรุ่นมีการสัมผัสกับ psychostimulants มากขึ้นทั้งที่ผิดกฎหมายหรือสำหรับการรักษาสภาพ neuropsychiatric ทั่วไปเช่นความผิดปกติของความสนใจที่มีและไม่มี hyperactivity แม้จะมีการใช้สารกระตุ้นจิตอย่างกว้างขวางในกลุ่มอายุน้อย แต่ไม่ค่อยมีใครรู้จักเกี่ยวกับการตอบสนองของระบบประสาทในระดับโมเลกุลเรื้อรังต่อสารเหล่านี้ในสมองที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะ ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าหลังจากการบริหารเรื้อรังของ psychostimulants โคเคน และ ยาบ้าปัจจัยการถอดความ DeltaFosB ถูก upregulated ในนิวเคลียส accumbens ของ periadolescent หนู แต่ไม่ใช่ในวัยหย่านมหรือผู้ใหญ่ หนู. การเหนี่ยวนำของ DeltaFosB ยังเกิดขึ้นเฉพาะใน putamen caudate ของ periadolescent หนู หลังจาก ยาบ้า การบริหาร ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นถึงความเป็นพลาสติกในสมองวัยรุ่นของโมเลกุลที่สำคัญซึ่งควบคุมการออกฤทธิ์ของจิตประสาทและแนะนำว่าการเปลี่ยนแปลงทางประสาทเหล่านี้อาจเกี่ยวข้องกับการไกล่เกลี่ยของ ที่เพิ่มขึ้น แนวโน้มเสพติดในวัยรุ่นเมื่อเทียบกับผู้ใหญ่

บริษัท

Psychostimulants ใช้ในการรักษาโรคในวัยเด็กที่พบบ่อยเช่นโรคสมาธิสั้น นอกจากนี้การใช้สารกระตุ้นรวมถึงแอมเฟตามีนและโคเคนเป็นสิ่งที่พบได้บ่อยในหมู่วัยรุ่นซึ่งเป็นวัยที่มีหลักฐานว่ามีแนวโน้มการเสพติดที่สัมพันธ์กับผู้ใหญ่ (Estroff และคณะ, 1989; Myers and Anderson, 1991) แม้จะมีข้อมูลที่บ่งบอกถึงผลกระทบด้านพฤติกรรมที่ควบคุมโดยการพัฒนา แต่ก็ไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับการตอบสนองของระบบประสาทโมเลกุลในสมองที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะซึ่งเกิดขึ้นในช่วงเวลาของการจัดการกับสารเหล่านี้ โคเคนและแอมเฟตามีนอาจมีผลต่อการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมในระยะยาวบางส่วนผ่านการกระตุ้นโดปามีน D1ตัวรับและเพิ่มระดับของปัจจัยการถอดรหัสรวมถึงΔFosBใน striatum หลัง (เช่น caudate putamen) และ ventral striatum (เช่นนิวเคลียส accumbens) (เฉินและคณะ, 1997) การเพิ่มระดับของΔFosBอาจผ่านการรักษาเสถียรภาพของผลิตภัณฑ์โปรตีนไว้เป็นเวลาหลายสัปดาห์หลังจากได้รับโคเคนหรือยาบ้าเรื้อรังและมีการควบคุมอย่างน้อยส่วนหนึ่งของเส้นทางการส่งสัญญาณโดปามีน (เฉินและคณะ, 1997; Nestler et al., 2001).

ระบบ dopaminergic ส่วนกลางของสัตว์เล็กเป็นฟลักซ์เป็นอย่างมากเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของระดับโมเลกุลวิกฤตในระหว่างการพัฒนาปกติรวมถึง dopamine D1ตัวรับ DARPP-32 (โดปามีนและฟอสโฟโปรตีนที่ควบคุมโดยค่าย; Mr ของ 32 kDa) และค่าย (Ehrlich และคณะ, 1990;Teicher และคณะ, 1993; Perrone-Capano และคณะ, 1996; Tarazi et al., 1999;Andersen, 2002) การได้รับสารในช่วงเวลานี้กับสารกระตุ้นจิตประสาทซึ่งช่วยเพิ่มสารสื่อประสาทโดปามีเซอร์ดังนั้นจึงอาจส่งผลให้เกิดการตอบสนองเชิงโมเลกุลเชิงปริมาณและ / หรือเชิงคุณภาพรวมถึงการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของΔFosB เพื่อทดสอบสมมติฐานที่ว่ามีการตอบสนองทางระบบประสาทที่ขึ้นกับอายุในระหว่างการสัมผัสเรื้อรังต่อยาจิต, กลุ่มหนูสามกลุ่มได้รับการวิเคราะห์ในการทดลองต่อเนื่อง: ผู้ใหญ่ (อายุ 60 เก่าเมื่อเริ่มต้นการฉีด), วัยรุ่น (33 และหลังหย่านม (24 d เก่าเมื่อเริ่มฉีด) นี่คือการเปรียบเทียบโดยตรงครั้งแรกของการตอบสนองของ neuroadaptive โมเลกุลกับการสัมผัส psychostimulant เรื้อรังในทั้งสามกลุ่มอายุ เราพบว่าหลังจากกระบวนทัศน์การรักษาที่เหมือนกันหนู periadolescent แสดงการเพิ่มขึ้นΔFosB upregulation ในการตอบสนองต่อโคเคนและยาบ้า

วัสดุและวิธีการ

สัตว์และการบริหารยา หนู CD-1 ตัวผู้ (Charles River Laboratories, Kingston, NY) ตั้งอยู่บน 12 ชั่วโมงแสง / รอบมืด (6: 00 AM ถึง 6: 00 PM) พร้อม โฆษณาฟรีการเข้าถึงอาหารและน้ำ สัตว์ได้รับอนุญาตให้เข้าพักในห้องพักสัตว์ได้อย่างน้อย 10 d ก่อนเริ่มการฉีดยา สัตว์ถูกจัดการโดยนักวิจัยสองคนที่ทำการฉีดยาทั้งหมดในห้องเดียวกันกับที่สัตว์นั้นตั้งอยู่ สัตว์ทุกตัวถูกหย่านมเมื่ออายุ 21 d การฉีดเริ่มต้นที่ 24 (หลังหย่านม), 33 (periadolescent) หรือ 60 (ผู้ใหญ่) d อายุ สัตว์ได้รับโคเคน 20 mg / kg (Sigma, St. Louis, MO), 5 mg / kg ยาบ้า (Sigma) หรือปริมาณน้ำเกลือที่เยื่อบุช่องท้องระหว่าง 4: 00 และ 5: 00 PM ทุกวันสำหรับ 7 d สัตว์ถูกฆ่าตายโดยการตัดหัวหลังจากได้รับ CO2 ที่ 10: 00 AM ในวันรุ่งขึ้นหลังจากฉีดครั้งสุดท้าย สมองถูกถอดออกจากกะโหลกศีรษะในทันทีและกะทะเมนและนิวเคลียสของหางม้าก็ถูกผ่าอย่างรวดเร็วบนน้ำแข็ง การผ่าทั้งหมดทำจากชิ้นส่วนสมองโคโรนาโดยผู้ตรวจสอบเพียงคนเดียวและสารสกัดโปรตีนถูกเตรียมจากเนื้อเยื่อสดโดยไม่ต้องแช่แข็ง ขั้นตอนสัตว์ทั้งหมดได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการการดูแลและใช้สัตว์ประจำสถาบันและเป็นไปตามสถาบันสุขภาพแห่งชาติ คำแนะนำสำหรับการดูแลและการใช้สัตว์ทดลอง.

การวิเคราะห์แบบ Western blot สำหรับการวิเคราะห์แบบ Western blot ปริมาณโปรตีนที่เท่ากัน (40 μgสำหรับ caudate putamen และ 20 μgสำหรับนิวเคลียส accumbens) จากแต่ละตัวอย่างถูกโหลดในแต่ละเลนของ 10% SDS-polyacrylamide gel หลังจากการวัดความเข้มข้นของโปรตีนด้วย BCA assay (Pierce, Rockford, IL) การตรวจวัดปริมาณโปรตีนที่เท่าเทียมกันนั้นตรวจสอบด้วยการมองเห็นโปรตีนทั้งหมดโดย Ponceau Red หลังจากถ่ายโอนไปยัง nitrocellulose และ / หรือซับด้วยแอนติบอดีต่อต้านแอคติน (1: 500; Sigma) antiserum ที่เกี่ยวข้องกับ Fos (FRA) antiserum ซึ่งรับรู้ถึง isoforms osFosB ได้รับการจัดทำอย่างไม่เห็นแก่ตัวโดย Dr. M. Iadarola (สถาบันสุขภาพแห่งชาติ, Bethesda, MD) และใช้ที่ความเข้มข้นของ 1: 4000 การศึกษาก่อนหน้า (เฉินและคณะ, 1997; Hiroi et al., 1997) รวมถึง preadsorption ของ FRA antiserum กับ M-peptide immunogen แสดงให้เห็นถึงความจำเพาะของ antiserum นี้ DARPP-32 5a โมโนโคลนอลแอนติบอดีที่ใช้ใน 1: 10,000 นั้นได้รับการจัดทำโดย Drs Hugh Hemmings และ Paul Greengard (มหาวิทยาลัยร็อกกีเฟลเลอร์, นิวยอร์ก, นิวยอร์ก) แอนติบอดีโดปามีน (DAT) มาจาก Chemicon (เตเมคูลาแคลิฟอร์เนีย) การตอบสนองของก้อนกับระบบเคมีบำบัด NEN-DuPont (Boston, MA) และสัมผัสกับฟิล์ม ค่า Densitometric สำหรับ immunFosB immunoreactivity นั้นได้รับโดยใช้ ScanAnalysis สำหรับ Apple (Biosoft, Ferguson, MO) นัยสำคัญทางสถิติถูกกำหนดโดยใช้การวิเคราะห์ความแปรปรวนแบบทางเดียวตามด้วย โพสต์เฉพาะกิจ การทดสอบการเปรียบเทียบแบบพหุคูณของ Tukey หรือของนักเรียนสองด้านที่ไม่มีการจับคู่ t ทดสอบตามที่ระบุในตำนานรูป สำหรับการทดลองการรักษาด้วยยานั้นการวิเคราะห์ของแต่ละกลุ่มอายุถูกดำเนินการโดยใช้ blot แยกต่างหากดังนั้นกลุ่มน้ำเกลือแต่ละกลุ่มจึงได้รับมอบหมายค่า 100% โดยพลการสำหรับการเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มอายุ สำหรับการศึกษา ontogeny กลุ่มตัวอย่างจากทุกกลุ่มอายุได้รับการวิเคราะห์ร่วมกันใน blot เดียว

ผล

การเหนี่ยวนำของΔFosBหลังจากโคเคนและแอมเฟตามีนเกิดขึ้นในนิวเคลียส accumbens ของหนู periadolescent เท่านั้น

การแสดงออกของΔFosBถูกวัดในนิวเคลียส accumbens และ caudate putamen ของโพสต์ - หย่านม, periadolescent และหนูผู้ใหญ่หลังจาก 7 d ของการบริหารแอมเฟตามีนหรือโคเคน นิวเคลียส accumbens เป็นบริเวณสมองที่เชื่อว่าสำคัญที่สุดสำหรับการไกล่เกลี่ยผลกระทบที่คุ้มค่าของ psychostimulants immun immunosactivity FosB (35 kDa) ถูกชักนำให้เกิดการคัดเลือกในนิวเคลียส accumbens ของสัตว์ periadolescent หลังจากการบริหารแอมเฟตามีนเรื้อรัง (รูปที่ 1 A) หรือโคเคน (รูปที่ 1 B) ในทางตรงกันข้ามระดับของΔFosB (35 kDa) ไม่ได้เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในนิวเคลียส accumbens ของสัตว์หลังหย่านมหรือสัตว์ที่โตเต็มวัย (รูปที่1 A,B) ใน putamen caudate, ระดับΔFosB (35 kDa) ก็ upregulated อย่างมีนัยสำคัญหลังจากการบริหารแอมเฟตามีนเรื้อรังเฉพาะในสัตว์ periadolescent (รูปที่.2 A) กลุ่มอายุทั้งสามมีการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการแสดงออก osFosB (35 kDa) ใน putamen caudate หลังจากการบริหารโคเคนเรื้อรัง (รูปที่.2 B) อย่างไรก็ตามขนาดของการเหนี่ยวนำนั้นยิ่งใหญ่ที่สุดในสัตว์ periadolescent โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อเทียบกับหลังหย่านม (รูปที่ 2 B) รูปแบบของ FRA และ Fos อื่น ๆ นั้นไม่เปลี่ยนแปลงในทุกกลุ่มอายุ (ไม่แสดงข้อมูล)

มะเดื่อ. 1

immun immunosactivity FosB ในนิวเคลียส accumbens หลังจากการบริหารจิตเรื้อรัง หนู CD-1 ถูกฉีดวันละครั้งด้วยน้ำเกลือแอมเฟตามีนหรือโคเคนสำหรับ 7 d เริ่มต้นในวันที่ 24 (P24; โพสต์หย่านม) วัน 33 (P33; เป็นร้อยเป็นเปอร์เซ็นต์) หรือวัน 60 (ผู้ใหญ่) ระดับของ immunFosB (35 kDa) immunoreactivity ในนิวเคลียส accumbens จะแสดงหลังจากยาบ้าเรื้อรัง (A) หรือโคเคน (B) การบริหาร ตัวแทน immunoblots จากน้ำเกลือ - (S) แอมเฟตามีน - (A) และโคเคน - (C) การฉีดหลังหย่านม (P24) ระยะเวลาหนึ่งปี (P33) และหนูสำหรับผู้ใหญ่จะแสดงใน แผงด้านบน. แผงด้านล่าง แสดงค่าเฉลี่ย± SEM เปอร์เซ็นต์ของการแสดงออกพื้นฐาน basFosB n ค่าสำหรับแต่ละกลุ่มจะแสดงใน ราว. เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน BFosB พบในนิวเคลียส accumbens ของหนู periadolescent เท่านั้น * * * *p <0.05; **p <0.01 (ของนักเรียน t ทดสอบ; น้ำเกลือกับยา)

มะเดื่อ. 2

immun immunosactivity FosB ใน putamen caudate หลังจากการบริหาร psychostimulant เรื้อรัง หนู CD-1 ถูกฉีดวันละครั้งด้วยน้ำเกลือแอมเฟตามีนหรือโคเคนสำหรับ 7 d เริ่มต้นในวันที่ 24 (P24; โพสต์หย่านม) วัน 33 (P33; เป็นร้อยเป็นเปอร์เซ็นต์) หรือวัน 60 (ผู้ใหญ่) ระดับของ immunFosB (35 kDa) immunoreactivity ใน caudate putamen จะแสดงหลังจากยาบ้าเรื้อรัง (A) หรือโคเคน (B) การบริหาร ตัวแทน immunoblots จากน้ำเกลือ - (S) แอมเฟตามีน - (A) และโคเคน - (C) หนู periadolescent ฉีด (P33) แสดงในแผงด้านบน. แผงด้านล่าง แสดงค่าเฉลี่ย± SEM เปอร์เซ็นต์ของการแสดงออกพื้นฐาน basFosB n ค่าสำหรับแต่ละกลุ่มจะแสดงใน ราว. การเพิ่มขึ้นของแอมเฟตามีนที่เกิดขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน immunFosB immunoreactivity พบใน caudate putamen ของหนู periadolescent เท่านั้น (A) การบริหารโคเคนเรื้อรังเพิ่มขึ้นΔFosBในทั้งสามกลุ่มอายุ (B) * * * *p <0.05; **p <0.01 (ของนักเรียน t ทดสอบ; น้ำเกลือกับยา)

ระดับ DAT และ DARPP-32 จะไม่เปลี่ยนแปลงหลังจากโคเคนหรือยาบ้าเรื้อรัง

โมเลกุลสำคัญหลายชนิดที่แสดงออกโดยเซลล์ประสาท dopaminergic และ / หรือ dopaminoceptive รวมถึง DARPP-32, D1 dopamine receptor และ DAT นั้นมีส่วนในการตอบสนองแบบเฉียบพลันและเรื้อรังต่อ psychostimulantsMoratalla และคณะ, 1996; Fienberg และคณะ, 1998; โซระและอัล 1998; Gainetdinov และคณะ, 2001) ข้อมูลจาก DARPP-32, D1 ตัวรับและ DAT null และหนูเคาะลง DAT บ่งบอกถึงความสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างระดับกฎระเบียบของกิจกรรมโดปามีนและการตอบสนองต่อยาจิต อันที่จริงแล้วการเหนี่ยวนำΔFosBไม่ได้เกิดขึ้นในหนูทดลอง DARPP-32 ที่ได้รับโคเคนเรื้อรัง (Fienberg และคณะ, 1998) อย่างไรก็ตามในหนูตัวเต็มวัยการสัมผัส 7 d โคเคน 20 mg / kg จะไม่เปลี่ยนแปลงระดับทั้งหมดของ DARPP-32 (Fienberg และคณะ, 1998) โปรตีน DAT ไม่เคยมีรายงานก่อนหน้านี้ในหนูที่สัมผัสกับ psychostimulants เรื้อรังแม้ว่าการเปลี่ยนแปลงใน radioligand จะผูกมัดกับ dopamine transporter หลังจากที่สัมผัสกับ psychostimulants ในบางสปีชีส์ (Letchworth และคณะ, 2001) ที่นี่เราทำการวัดระดับของโปรตีน DARPP-32 และ DAT เพื่อตรวจสอบว่าการแสดงออกของโปรตีนเหล่านี้มีการเปลี่ยนแปลงหลังจากการควบคุมทางจิตเวชเรื้อรังในหนูอายุสามใด ๆ หรือไม่ ผลการวิจัยของเราระบุว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในระดับของทั้งหมด DARPP-32 หรือ DAT ใน caudate putamen หรือนิวเคลียส accumbens หลังจากการบริหารเรื้อรังของโคเคนหรือยาบ้าในทั้งสามกลุ่มอายุใด ๆ (ตาราง 1).

1 ตาราง

ค่าความหนาแน่นสัมพัทธ์สำหรับ DARPP-32 และ DAT ในแอมเฟตามีนและโคเคนที่ได้รับการรักษาด้วย P24, P33 และหนูผู้ใหญ่ที่สัมพันธ์กับการควบคุมค่าเกลือตั้งค่าโดยพลการที่ 100%

ระดับพื้นฐานของΔFosBถูกควบคุมโดยการพัฒนา

เราตรวจสอบ ontogeny ของΔFosBเพราะหนูผู้ใหญ่ที่มีการแสดงออกทางพันธุกรรมที่เพิ่มขึ้นของΔFosBใน striatum นั้นมีการตอบสนองเชิงพฤติกรรมที่เพิ่มขึ้นต่อ psychostimulants (Kelz และคณะ, 1999) เราพบว่าระดับพื้นฐานของΔFosBลดลงอย่างมีนัยสำคัญในสัตว์ที่อายุน้อยกว่าเมื่อเทียบกับผู้ใหญ่ในทั้ง caudate putamen และนิวเคลียส accumbens (รูปที่3 A) ระดับของเครื่องหมายการทำงานของระบบโดปามีนรวมถึง DARPP-32 (Ehrlich และคณะ, 1990) DAT (Perrone-Capano และคณะ, 1996) และตัวรับ dopamine (Teicher และคณะ, 1993; Tarazi et al., 1999) ยังมีการควบคุมการพัฒนา รายงานก่อนหน้านี้ในหนู CD-1 บ่งบอกถึงจุดสูงสุดในการฝากครรภ์ DARPP-32 ในวันหลังคลอด 28 (P28) (Ehrlich และคณะ, 1990) ในหนูหาง caudate putamen และนิวเคลียส accumbens, D1ระดับสูงสุดของตัวรับจาก P28 ถึง P40 (Teicher และคณะ, 1993; Tarazi et al., 1999) แต่ยังไม่มีการศึกษาที่คล้ายกันในเมาส์ ในทางตรงกันข้ามเราพบว่าระดับโปรตีนของ DAT ใน putamen caudate และ accumbens นิวเคลียสมีค่าคงที่ระหว่างวันหลังคลอด 24 และ adulthood (รูปที่ 3 B) ดังนั้นอัตราส่วนสัมพัทธ์ระหว่าง D1 ตัวรับ DAT, DARPP-32 และΔFosBแตกต่างกันระหว่างกลุ่มอายุอาจทำให้เกิดความแตกต่างใน D1 กิจกรรมของตัวรับที่อาจมีผลต่อระดับของการเหนี่ยวนำΔFosB

มะเดื่อ. 3

พัฒนาการแสดงออกของΔFosBและ DAT A, ΔFosB (35 – 37 kDa) immunoreactivity ใน caudate putamen และนิวเคลียส accumbens ของหนู CD-1 ที่ไร้เดียงสาเป็นฟังก์ชันของอายุ immunoblots ที่เป็นตัวแทนจะแสดงใน แผงด้านบน.แผงด้านล่าง แสดงหมายถึง± SEM ของหนูสามตัวต่อกลุ่ม * * * *p <0.05 ผู้ใหญ่เทียบกับ P24; #p <0.05, ผู้ใหญ่เทียบกับ P36 (การทดสอบเปรียบเทียบพหุคูณของ Tukey หลัง ANOVA) Bค่า Densitometric ของ DAT immunoreactivity ใน caudate putamen และนิวเคลียส accumbens สำหรับหนูที่ไร้เดียงสา CD-1 เป็นหน้าที่ของอายุ ระดับของ DAT ไม่แตกต่างกันในกลุ่มอายุสามกลุ่ม

อภิปราย

ผลกระทบทางพฤติกรรมของสารกระตุ้นจิตขึ้นอยู่กับอายุ แนวโน้มการเสพติดสูงที่สุดในวัยรุ่นเมื่อการใช้สารผิดกฎหมายเพิ่มขึ้น (Estroff และคณะ, 1989; Myers and Anderson, 1991) ในความเป็นจริงเด็กเล็กมักจะกลายเป็น dysphoric เมื่อสัมผัสกับ psychostimulants ในขณะที่วัยรุ่นและผู้ใหญ่รู้สึกอิ่มอกอิ่มใจ (Rapoport และคณะ, 1980) ในรูปแบบหนูการศึกษาบางคนแนะนำว่าสัตว์ periadolescent มีระดับพื้นฐานที่สูงขึ้นของกิจกรรม (หอกและเบรก 1983) และแก้ไขการตอบสนองต่อยาจิตที่สัมพันธ์กับสัตว์ที่อายุน้อยกว่าและสัตว์ที่มีอายุมากกว่า ดังนั้นพวกมันจึงแสดงให้เห็นว่ามีการกระตุ้นน้อยกว่าและการแสวงหาความแปลกใหม่ในการตอบสนองต่อการบริหารขนาดต่ำแบบเฉียบพลันของยาจิตเวชเมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ที่หย่านมและสัตว์ที่โตเต็มวัย ด้วยการบริหารแบบเรื้อรังความไวต่อการเคลื่อนไหวที่เกิดจากโคเคนนั้นมีมากขึ้นในหนูที่เป็น periadolescent เมื่อเทียบกับผู้ใหญ่ในขณะที่การแพ้ต่อ stereotypy ต่ำกว่า นอกจากนี้ข้อมูล microdialysis ได้เปิดเผยความแตกต่างระหว่าง periadolescent และหนูที่โตเต็มวัยในเรื่องของการกระตุ้นให้เกิดการปล่อยสาร dopamine ที่เกิดจากแอมเฟตามีน (Laviola และคณะ, 1995; Adriani และคณะ, 1998; Adriani และ Laviola, 2000;Laviola และคณะ, 2001) อย่างไรก็ตามมีการศึกษาที่ขัดแย้งกันเกี่ยวกับปฏิกิริยาระยะยาวต่อโคเคนหลังจากการบริหาร methylphenidate ในหนูวัยรุ่น (แบรนดอนและคณะ 2001; Andersen et al., 2002) รายงานสองหลังนี้เน้นความยากลำบากในการเปรียบเทียบการศึกษาเมื่อใช้กระบวนทัศน์ทดลองที่แตกต่างกัน ความพยายามที่จะเปรียบเทียบการศึกษาพฤติกรรมในสัตว์ที่อายุน้อยกว่านั้นยังคงทำให้สับสนโดยใช้สายพันธุ์และสายพันธุ์ที่แตกต่างกัน

หนูกลายเป็นสัตว์ที่มีความสำคัญมากขึ้นเรื่อย ๆ ในการศึกษาการใช้และการใช้ psychostimulants และนี่เป็นการวิเคราะห์ระบบแรกของการตอบสนองทางโมเลกุลของระบบประสาทปรับระดับประสาทในสามช่วงอายุการพัฒนาที่แตกต่างกันในหนูหรือชนิดอื่น ๆ การศึกษาก่อนหน้านี้ที่เราได้รับกระบวนทัศน์การรักษาของเราได้แสดงให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้นของΔFosBในการแยกหลังและ ventral striatum ของหนูผู้ใหญ่ชนิดป่าหลังจากโคเคนเรื้อรังและการบริหารแอมเฟตามีน (ความหวังและคณะ, 1994; Nye et al., 1995; Turgeon และคณะ, 1997) แต่เฉพาะในหลังรวมและ ventral striatum หรือ striatum หลังแยกของหนูผู้ใหญ่ชนิดป่าหลังจากโคเคนเรื้อรัง (Fienberg และคณะ, 1998; Zachariou และคณะ, 2001).

ตอนนี้เราแสดงให้เห็นถึงความแตกต่างเชิงพื้นที่และเชิงปริมาณในΔFosBที่กระตุ้นให้เกิดอาการทางจิตในหนูหลังวัยหย่านม, วัยเจริญพันธุ์และหนูผู้ใหญ่ การสังเกตของการตอบสนองที่เพิ่มขึ้นในสัตว์ periadolescent เมื่อเทียบกับผู้ใหญ่และหลังหย่านมมีความเข้มแข็งโดยความจริงที่ว่าการตอบสนองจะคล้ายกันในหนูโคเคนและแอมเฟตามีน psychostimulants โคเคนและแอมเฟตามีนเพิ่มขึ้นทั้ง dopamine synaptic เช่นเดียวกับ serotonin และ norepinephrine แต่โดยกลไกที่แตกต่างกัน โคเคนเชื่อมโยงกับพลาสม่าเลมม่า transporters สำหรับ dopamine, serotonin และ norepinephrine และยับยั้ง reuptake ของพวกเขาในขั้ว presynaptic ในทางกลับกันแอมเฟตามีนส่งเสริมการเปิดตัวเครื่องส่งสัญญาณเหล่านี้ การคัดเลือกแบบเหนี่ยวนำของΔFosBในนิวเคลียส accumbens เพียงกลุ่มอายุ periadolescent หลังจาก 7 d ของการกระตุ้นการบริหารและการเหนี่ยวนำที่ค่อนข้างสูงของΔFosBใน caudate putamen อาจเป็นตัวแทน neurobiological กลุ่มอายุ (Estroff และคณะ, 1989; Myers and Anderson, 1991) และการเปลี่ยนแปลงระยะยาวอื่น ๆ ในการแสดงออกของยีนซึ่งแตกต่างระหว่างกลุ่มอายุ (Andersen et al., 2002) ยิ่งไปกว่านั้นความแตกต่างเหล่านี้อาจถูกควบคุมโดยการเปลี่ยนแปลงในระดับโมเลกุลที่สำคัญรวมถึง osFosB เอง ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากความแตกต่างในระดับพื้นฐานของΔFosBระหว่างกลุ่มอายุนั้นคล้ายคลึงกับที่เสนอเกี่ยวกับความแตกต่างระหว่างสายพันธุ์หนู (Haile et al., 2001) ในความเป็นจริงเราคาดหวังว่าความแตกต่างของสายพันธุ์ที่คล้ายกันจะพบได้ในหนูที่มีสายพันธุ์ นอกจากนี้ยังเป็นไปได้ว่าหนูที่มีอายุต่างกันจะแสดงการดัดแปลงโมเลกุลในพื้นที่ต่าง ๆ ของสมองนอกเหนือจากนิวเคลียส accumbens การวิเคราะห์เพิ่มเติมโดยใช้หนูวัยรุ่นที่มีการดัดแปลงพันธุกรรมในระดับของโมเลกุลที่สำคัญและการสังเกตพฤติกรรมพร้อมกันจะทดสอบสมมติฐานเหล่านี้ต่อไป

เชิงอรรถ

    • ที่ได้รับ เมษายน 8, 2002
    • ได้รับการแก้ไข สิงหาคม 6, 2002
    • ได้รับการยอมรับ สิงหาคม 8, 2002
  • งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยสถาบันสุขภาพแห่งชาติ / สถาบันแห่งชาติของความผิดปกติของระบบประสาทและโรคหลอดเลือดสมองแกรนท์ NS41871 (MEE และ EMU) และสถาบันแห่งชาติว่าด้วยการใช้ยาในทางที่ผิด P30-DA13429 (EMU)

  • จดหมายควรได้รับการติดต่อกับดร. มิเชลอีเอห์ลิช, โทมัสเจฟเฟอร์สันมหาวิทยาลัย, เคอร์ติส 310, 1025 วอลนัตสตรีท, ฟิลาเดลเฟีย, PA 19107 E-mail: [ป้องกันอีเมล].

ข้อมูลอ้างอิง

บทความที่อ้างถึงบทความนี้