เครือข่ายรางวัลการแสดงออกของยีนในช่วงต้นทันทีในความผิดปกติทางอารมณ์ (2017)

นามธรรม

ในช่วงสามทศวรรษที่ผ่านมา เป็นที่แน่ชัดว่าการทำงานที่ผิดปกติของเครือข่ายบริเวณสมองที่เชื่อมต่อถึงกันซึ่งรับผิดชอบในการให้รางวัลและพฤติกรรมที่มีแรงจูงใจนั้นเป็นสาเหตุให้เกิดความผิดปกติทางอารมณ์ที่หลากหลาย รวมถึงภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวล เป็นที่ชัดเจนว่าการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากความเครียดในกิจกรรมเครือข่ายการให้รางวัลที่เป็นรากฐานของพฤติกรรมปกติและทางพยาธิวิทยายังทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนด้วย ที่นี่เราพยายามที่จะกำหนดวงจรรางวัลและสำรวจการมีส่วนร่วมที่ทราบและเป็นไปได้ของการเปลี่ยนแปลงขึ้นอยู่กับกิจกรรมในการแสดงออกของยีนภายในวงจรนี้ต่อการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากความเครียดในพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางอารมณ์ และเปรียบเทียบผลกระทบบางอย่างกับผลกระทบที่เกิดจากการสัมผัส ไปจนถึงยาเสพติด เรามุ่งเน้นไปที่ชุดของยีนเริ่มต้นทันทีที่ควบคุมโดยความเครียดภายในวงจรนี้และการเชื่อมต่อของพวกมัน ทั้งที่ได้รับการสำรวจอย่างดีและค่อนข้างแปลกใหม่ กับการทำงานของวงจรและพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับรางวัลที่ตามมา เราสรุปได้ว่า IEG มีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนแปลงวงจรรางวัลโดยขึ้นอยู่กับความเครียด และอาจทำหน้าที่เป็นการรุกล้ำไปสู่กลไกระดับโมเลกุล เซลล์ และระดับวงจรของสาเหตุและการรักษาความผิดปกติทางอารมณ์

คำสำคัญ: ภาวะซึมเศร้า, ระบบการให้รางวัล, ยีนระยะเริ่มแรกทันที (IEG), FosB/ΔFosB, CREB, แอคคัมเบนส์, ฮิปโปแคมปัส, ความผิดปกติทางอารมณ์

บริษัท

วงจรประสาทได้พัฒนาขึ้นเพื่อให้รางวัลแก่พฤติกรรมที่มีส่วนทำให้เกิดสมรรถภาพทางวิวัฒนาการด้วยความรู้สึกยินดี กระตุ้นให้สิ่งมีชีวิตแต่ละชนิดเห็นคุณค่า และทำซ้ำการกระทำที่เพิ่มความเป็นไปได้ในการแพร่กระจายสารพันธุกรรมของพวกมัน สิ่งเหล่านี้อาจรวมถึงการมีเพศสัมพันธ์ การรับประทานอาหารบางอย่าง การดูแลลูก หรือการมีส่วนร่วมในกิจกรรมทางสังคม อย่างไรก็ตาม สภาพแวดล้อมของมนุษย์ยุคใหม่ ซึ่งเต็มไปด้วยทรัพยากรที่อุดมสมบูรณ์และการเข้าถึงสิ่งเร้าที่น่าพึงพอใจ อาจส่งผลให้การประมวลผลรางวัลเพิ่มขึ้นเพื่อกระตุ้นให้เกิดการดำเนินการที่ไม่เหมาะสม เช่น การกินมากเกินไป การติดยาเสพติด หรือการมีเพศสัมพันธ์ (Berridge และ Kringelbach, - ในทางกลับกัน การขาดการประมวลผลรางวัลทำให้เกิดอาการผิดปกติทางอารมณ์ เช่น ภาวะซึมเศร้า (Nestler, - ลุค และคณะ ) และการรักษาและการวิจัยในปัจจุบันเกี่ยวกับความผิดปกติทางอารมณ์มุ่งเน้นไปที่รางวัลพื้นฐานของวงจรและกลไกที่อาจนำไปสู่การประมวลผลรางวัลที่มีข้อบกพร่อง

พฤติกรรมการให้รางวัลได้รับการสนับสนุนเนื่องจากได้รับการเสริมกำลัง กระบวนการนี้กำหนดให้สิ่งเหล่านั้น: (1) ก่อให้เกิดอารมณ์เชิงบวก (ความสุข) (2) กระตุ้นให้เกิดการเรียนรู้ และ (3) สร้างพฤติกรรมที่สมบูรณ์เพิ่มเติม (เช่น การกิน การมีเพศสัมพันธ์ การโต้ตอบ ฯลฯ) ดังนั้นวงจรการให้รางวัลจะต้องบูรณาการข้อมูลจากโครงสร้างสมองที่ขับเคลื่อนความรู้สึกมีความสุข การก่อตัวและการจัดเก็บความทรงจำ และผลลัพธ์จากการตัดสินใจและพฤติกรรม ในช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมา มีความชัดเจนมากขึ้นว่าการเปลี่ยนแปลงในการถอดรหัสยีนภายในวงจรการให้รางวัลนี้มีส่วนทำให้เกิดการพัฒนาความผิดปกติทางอารมณ์ (Nestler, - การเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับโรคเหล่านี้อาจเกี่ยวข้องกับกลไกที่หลากหลาย เช่น การดัดแปลงฮิสโตนและ DNA, การแสดงออก RNA แบบไม่เข้ารหัส และการเหนี่ยวนำและกิจกรรมการถอดรหัส (Dalton et al., - เกแกนและแครนส์ ; Nestler, - การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเหล่านี้ได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวดโดยการทำงานของเซลล์ประสาท และปัจจัยการถอดรหัสดังกล่าวอยู่ในกลุ่มโมเลกุลที่เรียกว่ายีนระยะเริ่มแรกทันที (IEGs) IEG เหล่านี้แสดงกลไกที่น่าสนใจเป็นพิเศษสำหรับโรคที่เกี่ยวข้องกับโรคแอนฮีโดเนีย เนื่องจากกิจกรรมของเซลล์ประสาทในวงจรรางวัลมีการเปลี่ยนแปลงในภาวะซึมเศร้าหลายรูปแบบ (รุสโซและเนสท์เลอร์ ; Lammel และคณะ ) ดังนั้นการแสดงออกของ IEG จำนวนมากจึงมีการควบคุมที่ผิดปกติในรูปแบบเดียวกัน (Reul, ; Nestler, - ดังนั้น เพื่อคลี่คลายสาเหตุของความผิดปกติทางอารมณ์ของมนุษย์อย่างเต็มที่ จึงจำเป็นอย่างยิ่งที่เราต้องเปิดเผยกฎระเบียบของ IEG ในวงจรการให้รางวัลภายใต้สภาวะพื้นฐานและโรค การทบทวนนี้จะครอบคลุมถึงความคืบหน้าในการระบุกฎระเบียบและเป้าหมายปลายน้ำของ IEG ภายในบริเวณสมองที่ประกอบด้วยวงจรการให้รางวัล และหลักฐานปัจจุบันที่เชื่อมโยง IEG ของวงจรการให้รางวัลกับการตอบสนองต่อความเครียดและความผิดปกติทางอารมณ์

เครือข่ายรางวัลปมประสาทคอร์ติโก-เบส

ลักษณะสำคัญของวงจรการให้รางวัลคือการปล่อยโดปามีน (DA) จากเซลล์ประสาทบริเวณหน้าท้อง (VTA) ไปยังบริเวณสมองส่วนลิมบิกที่ควบคุมการทำนาย การรับรู้ และการประมวลผลสิ่งเร้าที่ให้รางวัล เซลล์ประสาท VTA DA มีเส้นโครงสำคัญไปยังเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า (PFC; ทางเดิน mesocortical) และไปยังนิวเคลียส accumbens (NAc; ทางเดิน mesolimbic) แต่ยังส่งไปยังฮิบโปแคมปัส ต่อมทอนซิล และบริเวณสมองส่วนหน้าอื่นๆ อีกหลายแห่ง คิดว่า Mesocortical DA เกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางอารมณ์และการควบคุมการรับรู้ (Nestler และคณะ ) ในขณะที่ mesolimbic DA มักจะเชื่อมโยงกับการให้รางวัลและพฤติกรรมที่มีแรงจูงใจ การปลดปล่อย Mesolimbic DA จะกระตุ้นตัวรับโดปามีน (DR) บนเซลล์ประสาทหนามปานกลาง (MSN) ของ NAc ซึ่งเป็นเซลล์ GABAergic ที่ประกอบด้วยประชากรสองกลุ่มที่แยกจากกันส่วนใหญ่ซึ่งแสดงออกอย่างเด่นชัดว่า D1 หรือ D2 DR (Surmeier และคณะ - โลโบ - D1 MSN ประกอบด้วยวิถี "โดยตรง" ซึ่งท้ายที่สุดแล้วจะเพิ่มการขับเคลื่อนธาลาโมคอร์ติคอล ในขณะที่ D2 MSN ประกอบขึ้นเป็นวิถี "ทางอ้อม" ซึ่งส่งผลให้การขับเคลื่อนธาลาโมคอร์ติคอลลดลง เนื่องจาก D1 DR เพิ่มการตอบสนองต่อการกระตุ้นกลูตามาเทอจิค ในขณะที่ D2 DR ลดความตื่นเต้นง่ายของกลูตาเมต การปลดปล่อย VTA DA จึงอำนวยความสะดวกในวิถีทางตรงในขณะที่เบรกบนวิถีทางอ้อม โดยมีผลรวมของการขับเคลื่อนเยื่อหุ้มสมองที่เพิ่มขึ้น

NAc MSN ได้รับข้อมูลกลูตามาเทอจิคจากโครงสร้างเยื่อหุ้มสมองและลิมบิกหลายชนิด รวมถึงส่วนตรงกลางและด้านข้างของ PFC, หน้าท้องฮิปโปแคมปัส (vHPC), ต่อมทอนซิลด้านข้าง (BLA) และฐานดอกที่อยู่ตรงกลาง (Sesack และ Grace, - ฟลอเรสโก, - ข้อมูล PFC เข้าสู่ NAc จะควบคุมพฤติกรรมที่มุ่งเป้าหมาย เช่น การค้นหาและการบริโภคสาร/กิจกรรมที่เกี่ยวข้องกับรางวัล รวมถึงอาหาร เพศ ยา และปฏิสัมพันธ์ทางสังคม (Kalivas et al., - กรูเบอร์ และคณะ ) ให้ "การควบคุมผู้บริหาร" ที่จำเป็นสำหรับการวางแผนและดำเนินการเพื่อรับรางวัล ข้อมูล vHPC เข้าสู่ NAc สันนิษฐานว่าให้ข้อมูลเกี่ยวกับความจุทางอารมณ์ของสถานที่ในอวกาศและประสบการณ์ก่อนหน้าที่เกิดจากการเรียนรู้ทางอารมณ์ สิ่งนี้ใช้ได้กับสภาวะทางอารมณ์ทั้งเชิงบวกและเชิงลบ เช่น การเรียนรู้โดยให้รางวัลและความเกลียดชัง รวมถึงการปรับความกลัวตามบริบท พฤติกรรมการกิน และการตอบสนองต่อยาเสพติด (Vezina et al., - แฟนเซโลว์, - คาโนสกี้ แอนด์ กริลล์ - ในขณะที่กิจกรรม BLA โดยทั่วไปและการคาดการณ์ BLA ไปยังบริเวณสมองอื่นๆ จำนวนมากจะควบคุมการเรียนรู้และพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความกลัว ข้อมูลกลูตามาเทอจิคจาก BLA ไปยัง NAc MSN จะเพิ่มการแสวงหารางวัลและสนับสนุนการเสริมแรงเชิงบวก (Ambroggi และคณะ, - สตูเบอร์ และคณะ - จานัค และไท ).

บริเวณอินพุตกลูตามาเทอจิคของ NAc จำนวนมากเหล่านี้ฉายภาพซึ่งกันและกัน และ NAc MSN ก็ส่งและรับการคาดการณ์ GABAergic ไปและกลับจาก VTA เช่นกัน ซึ่งส่งผลให้เกิดเครือข่ายการให้รางวัลปมประสาทคอร์ติโก-เบสที่ซับซ้อน (เซแซคและเกรซ - ฟลอเรสโก, ) ซึ่งเป็นเวอร์ชันที่เรียบง่ายซึ่งนำเสนอไว้ที่นี่ (รูปที่ (Figure1A) .1A- หน้าที่สูงสุดของเครือข่ายนี้คือการควบคุมและบูรณาการสัญญาณกลูตามาเทอจิคของคอร์เทกซ์/ลิมบิกที่แสดงถึงการควบคุมของผู้บริหาร ความจำ และอารมณ์ เข้ากับการประมวลผลรางวัลโดปามิเนอร์จิค เพื่อควบคุมเอาท์พุตธาลาโมคอร์ติคัลที่ขับเคลื่อนพฤติกรรม ในเชิงวิกฤต หลายภูมิภาคที่เกี่ยวข้องกับวงจรนี้ต้องเผชิญกับการเปลี่ยนแปลงในระยะยาวในการแสดงออกของยีน และการทำงานของเซลล์ ซึ่งมักเป็นผลจากการสัมผัสความเครียด ซึ่งอาจกระตุ้นให้เกิดความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับอารมณ์ และการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ส่งผลให้ส่วนหนึ่งมาจากการแสดงออกที่ผิดปกติ และการทำงานของ IEG สิ่งนี้เห็นได้ชัดเจนโดยเฉพาะอย่างยิ่งในการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากความเครียดในโครงสร้างของเซลล์ประสาทเครือข่ายรางวัล

รูป 1  

เครือข่ายรางวัลปมประสาท Cortico-basal (ก) นิวเคลียส แอคคัมเบนส์ (NAc) ผสานรวมอินพุตกลูตามาเทอจิค (สีแดง) ซึ่งควบคุมพฤติกรรมเชิงพื้นที่ (ฮิบโปแคมปัสหน้าท้อง, vHPC), อารมณ์ (อะมิกดาลาใต้ฐาน, BLA) และพฤติกรรมของผู้บริหาร (เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า, PFC) และ ...

ความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมแบบเรื้อรัง ซึ่งเป็นแบบจำลองของภาวะซึมเศร้าในสัตว์ฟันแทะ ทำให้ความหนาแน่นของกระดูกสันหลังเดนไดรต์เพิ่มขึ้นใน NAc MSN (รูป (Figure1B) .1B- กระดูกสันหลังเดนไดรต์ของ MSN มีความสัมพันธ์เชิงโครงสร้างของอินพุตกลูตามาเทอจิค และจำนวนและรูปร่างของกระดูกสันหลังแสดงถึงจำนวนและความแข็งแกร่งของอินพุตแต่ละรายการเหล่านั้น ความหนาแน่นของกระดูกสันหลังที่เพิ่มขึ้นที่สังเกตได้ใน NAc หลังจากความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง (CSDS) มีสาเหตุหลักมาจากการเพิ่มขึ้นของจำนวนกระดูกสันหลังที่มีขนแข็ง ซึ่งยังไม่บรรลุนิติภาวะ และไม่มีการเปลี่ยนแปลงในกระดูกสันหลังรูปเห็ดที่โตเต็มที่ (Christoffel et al., - กระดูกสันหลังที่มีขนแข็งนั้นสัมพันธ์กับความหนาแน่นของโพสต์ซินแนปติก (PSD) ที่น้อยลงและการตอบสนองต่อกลูตาเมตที่อ่อนแอลง แต่ความหนาแน่นที่เพิ่มขึ้นหลังความเครียดอาจแสดงถึงการเพิ่มขึ้นของการส่งสัญญาณกลูตามาเทอจิคไปยัง NAc และแน่นอนว่าจะมาพร้อมกับจำนวนที่เพิ่มขึ้น (แต่ไม่ใช่ แอมพลิจูด) ของศักยภาพโพสซินแนปติกแบบกระตุ้นขนาดเล็ก (mEPSPs; Christoffel และคณะ - นอกเหนือจากกระบวนทัศน์ความเครียด เช่น CSDS แล้ว การบริหารยากระตุ้นทางจิต เช่น โคเคน ยังเพิ่มความหนาแน่นของกระดูกสันหลังเดนไดรต์ สาเหตุหลักมาจากการเพิ่มขึ้นของจำนวนกระดูกสันหลังบาง (Robinson และ Kolb, ; รุสโซและคณะ ) รูปร่างยังถือว่ายังไม่บรรลุนิติภาวะ อย่างไรก็ตาม ตรงกันข้ามกับความเครียด การให้ยากระตุ้นจะเพิ่มความซับซ้อนของกระดูกสันหลังของเดนไดรต์ใน NAc MSN โดยที่กระดูกสันหลังจำนวนมากแสดงการแตกแขนงด้วยหลายหัว (Robinson และ Kolb ; รูป Figure1B) .1B- ความซับซ้อนที่เพิ่มขึ้นนี้อาจแสดงถึงการปรับโครงสร้างองค์กรใหม่และการเพิ่มขึ้นของการส่งสัญญาณซินแนปติก ซึ่งบ่งชี้ถึงการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของวงจรหลังจากประสบการณ์การใช้ยา ผลิตภัณฑ์ยีนจำนวนมากอาจมีส่วนร่วมในการควบคุมกระดูกสันหลัง dendritic ในสภาวะเครียดและสัมผัสกับยา รวมถึง IEG หลายแห่งที่กล่าวถึงด้านล่าง (เช่น ΔFosB, CREB; Maze et al., ; รุสโซและคณะ - ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับการเชื่อมโยงระหว่างการแสดงออกของ IEG และความเป็นพลาสติกเชิงโครงสร้างและการทำงานของเครือข่ายรางวัลนั้นมีความสำคัญต่อการพัฒนาความเข้าใจของเราเกี่ยวกับอารมณ์และการติดโรค

โปรตีนที่จับกับองค์ประกอบการตอบสนองของแคมป์ (CREB)

CREB เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ผูกกับองค์ประกอบการตอบสนองค่ายบัญญัติ (CRE) ใน DNA เพื่อตอบสนองต่อการเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับค่าย, Ca2+/คาลโมดูลิน หรือโกรทแฟคเตอร์ต่างๆ และ/หรือไซโตไคน์ การกระตุ้น CREB ของการถอดรหัสยีนเป้าหมาย (รูปที่ (Figure2) 2) ถูกควบคุมโดยฟอสโฟรีเลชั่นที่ซีรีน 133 โดยโปรตีนไคเนส A (PKA, ปลายน้ำของแคมป์), Ca2+/โปรตีนไคเนส IV ที่ขึ้นกับคาลโมดูลิน (CaMKIV, ปลายทางของ Ca2+) และ/หรือการส่งสัญญาณ MAP ไคเนส (ส่วนท้ายของปัจจัยการเจริญเติบโตและไซโตไคน์; คิดาและเซริตา - Ser133 ฟอสโฟรีเลชั่นส่งเสริมการมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนที่จับกับ CREB (CBP) ซึ่งเป็นขั้นตอนสำคัญสำหรับการกระตุ้นการถอดรหัส (Chrivia et al., - การศึกษาที่เร็วและครอบคลุมที่สุดเกี่ยวกับบทบาทของ CREB ในการทำงานของเซลล์ประสาทที่มีศูนย์กลางอยู่ที่การควบคุมการถอดรหัสยีนซึ่งเป็นรากฐานของศักยภาพในระยะยาวของไซแนปส์และการสร้างหน่วยความจำ CREB มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อความจำและความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติกในทากทะเลที่ไม่มีกระดูกสันหลัง Aplysia (แดช และคณะ - คันเดล, ) และแมลงวันผลไม้ (Yin et al., ) และความจำระยะยาวมีความบกพร่องในหนูที่สูญเสียการทำงานของ CREB แต่ได้รับการปรับปรุงในหนูที่ได้รับจากการทำงานของ CREB โดยมีสาเหตุหลักมาจากบทบาทของมันในฮิบโปแคมปัส (สรุปใน Kida และ Serita ).

รูป 2  

เส้นทางการส่งสัญญาณที่นำไปสู่การเปิดใช้งาน CREB- สัญญาณนอกเซลล์และการเปลี่ยนแปลงศักยภาพของเยื่อหุ้มเซลล์กระตุ้นตัวรับและช่องสัญญาณซึ่งรวมถึง: G-โปรตีนควบคู่กับตัวรับ (GPCR), ตัวรับกลูตาเมตชนิด NMDA (NMDAR), แรงดันไฟฟ้ารั้วรอบขอบชิด Ca2+ ช่องทาง (VGCC) ...

CREB ถูกกระตุ้นใน NAc โดยการสัมผัสกับความเครียดต่างๆ และการกระตุ้นของ CREB ใน NAc นั้นเชื่อมโยงกับการตอบสนองทางอารมณ์ที่หลากหลาย โดยความเห็นทั่วไปคือการเปิดใช้งาน CREB เรื้อรังใน NAc ทำให้เกิดภาวะแอนฮีโดเนีย ในขณะที่การยับยั้งการทำงานของ CREB ใน NAc ส่งเสริมรางวัล (บาร์รอต และคณะ ; Carlezon และคณะ - ยิ่งไปกว่านั้น กิจกรรม CREB ที่ลดลงใน NAc ดูเหมือนว่าจะมีฤทธิ์คล้ายยากล่อมประสาทในรูปแบบความเครียดหลายแบบ (Pliakas et al., - คอนติ และคณะ - นิวตัน และคณะ - โควิงตัน และคณะ ) แนะนำว่าการกระตุ้น CREB ที่เกิดจากความเครียดใน NAc อาจส่งผลต่อสาเหตุของภาวะซึมเศร้า อย่างไรก็ตาม สิ่งที่ตรงกันข้ามปรากฏเป็นจริงเกี่ยวกับพฤติกรรมที่คล้ายความวิตกกังวล เนื่องจากกิจกรรมของ NAc CREB ที่เพิ่มขึ้นจะปรากฏเป็นอาการวิตกกังวล ในขณะที่การยับยั้ง NAc CREB ส่งเสริมความวิตกกังวล (Barrot et al., , ; วอลเลซและคณะ ) ซึ่งบ่งชี้ว่าการควบคุมกิจกรรม NAc CREB อาจไม่ใช่การรักษาแบบง่าย ๆ ในการรักษาความผิดปกติทางอารมณ์

ตรงกันข้ามกับการทำงานของมันใน NAc การกระตุ้น CREB ในฮิบโปทำให้เกิดฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้า (Chen et al., ) และแท้จริงแล้วมันถูกกระตุ้นในฮิปโปแคมปัสโดยการรักษาด้วยยาต้านอาการซึมเศร้าหลายชนิด (Nibuya et al., - โทโฮม และคณะ - หนึ่งในยีนเป้าหมายที่ระบุของ CREB คือปัจจัย neurotrophic ที่ได้มาจากสมอง (BDNF) และ BDNF ยังถูกกระตุ้นในฮิบโปแคมปัสโดยยาแก้ซึมเศร้า (Nibuya et al., ) และเป็นตัวแปลงสัญญาณหลักของฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้า (Björkholm และ Monteggia - วิถีทาง CREB-BDNF นี้ได้รับการตั้งสมมติฐานเพื่อกระตุ้นการสร้างเซลล์ประสาทในฮิปโปแคมปัส ซึ่งเป็นขั้นตอนสำคัญในการออกฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้า (Duman, ; Carlezon และคณะ - ดังนั้นจึงตามมาว่าความผิดปกติของ CREB ในฮิบโปอาจเป็นสาเหตุของทั้งภาวะซึมเศร้าและความผิดปกติทางการรับรู้บางส่วนที่เชื่อมโยงกับความเครียดเรื้อรังที่มักเป็นโรคร่วมกับความผิดปกติทางอารมณ์ (Bortolato et al., - สิ่งสำคัญที่ควรทราบก็คือ CREB ควบคุมการแสดงออกของ IEG อื่นๆ ที่เชื่อมโยงกับการตอบสนองต่อความเครียดและความซึมเศร้า รวมถึง FosB, c-fos และ Arc (ดูด้านล่าง) และอาจทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมหลักของการถอดเสียงที่ขึ้นอยู่กับกิจกรรม การตอบสนองต่อความเครียดตลอดวงจรการให้รางวัล

โปรตีน AP-1—c-fos, FosB/ΔFosB, มิ.ย

แอคทิเวเตอร์โปรตีน 1 (AP1) เป็นสารเชิงซ้อนที่ประกอบด้วยเฮเทอโรไดเมอร์ระหว่างโปรตีนตระกูล Fos, โปรตีนตระกูล Jun, โปรตีนไดเมอไรเซชันของ Jun และ/หรือโปรตีนแอคติเวตติ้งแฟกเตอร์การถอดรหัส (ATF) ซึ่งเมื่อประกอบเข้าด้วยกันจะทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมที่มีศักยภาพและจำเพาะของการถอดรหัสยีน สารเชิงซ้อน AP1 ทั่วไปประกอบด้วยเฮเทอโรไดเมอร์ Fos-Jun ที่ใช้ลิวซีนซิปที่มีอยู่ในโปรตีนทั้งสองสำหรับการลดขนาดและบริเวณพื้นฐานที่ทำปฏิกิริยากับ DNA ปัจจัยการถอดรหัสในตระกูล Fos ประกอบด้วย c-fos, FosB (และรูปแบบการต่อประกบของมัน, ΔFosB และ Δ2ΔFosB), Fra1 และ Fra2 ซึ่งทั้งหมดนี้ถูกชักนำโดยการทำงานของเซลล์ประสาท c-fos ถูกเหนี่ยวนำอย่างรวดเร็วและแข็งแกร่ง โดยมีครึ่งชีวิตตั้งแต่นาทีจนถึงสองสามชั่วโมง (Sheng และ Greenberg - โควาคส์, - เฟอร์รารา และคณะ ) และตั้งสมมติฐานเพื่อกำหนดเป้าหมายยีนที่หลากหลายที่เกี่ยวข้องกับการสร้างความแตกต่างของเซลล์ การพัฒนาเซลล์และไซแนปส์ ความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติก และการเรียนรู้ (Alberini, - เวสต์และกรีนเบิร์ก - ความเชื่อมโยงที่ชัดเจนกับกิจกรรมของเซลล์ได้นำไปสู่การใช้เป็นเครื่องหมายของการกระตุ้นบริเวณสมองในสภาวะทางพฤติกรรมและสรีรวิทยาต่างๆ อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีหลักฐานที่แน่ชัดสำหรับเป้าหมายของยีนที่จำเพาะต่อ c-fos และบทบาทโดยตรงของยีนในเซลล์ประสาท ฟังก์ชั่นยังคงไม่ชัดเจน มันถูกกระตุ้นตลอดวงจรการให้รางวัลโดยสิ่งเร้าที่สำคัญทางอารมณ์เกือบทั้งหมด (Kovács, ; ครูซและคณะ ; Nestler, ) แต่บทบาทหน้าที่ของมันในความผิดปกติทางอารมณ์และการตอบสนองต่อยาแก้ซึมเศร้ายังไม่เป็นที่เข้าใจกันดีนัก

FosB ถูกเข้ารหัสโดย FosB ยีนและแบ่งปันคุณลักษณะหลายอย่างกับ c-fos: FosB มีการแสดงออกพื้นฐานต่ำและถูกชักนำให้เกิดกิจกรรมของเซลล์ประสาทชั่วคราวและมีประสิทธิภาพ (Nestler et al., ) โดยมีครึ่งชีวิตสั้นในเซลล์คล้ายคลึงกับของ c-fos (Dobrazanski และคณะ - เฟอร์รารา และคณะ - อูเลรี และคณะ - รูปแบบรอยต่อของ FosB การถอดเสียงของยีนสร้างโคดอนหยุดก่อนกำหนดส่งผลให้โปรตีน ΔFosB ที่ถูกตัดทอน ซึ่งขาดโดเมน degron ที่เทอร์มินัล c สองโดเมน ทำให้มีความเสถียรเพิ่มขึ้น (Carle et al., - IEG อื่นๆ ส่วนใหญ่มีครึ่งชีวิตไม่กี่ชั่วโมง ในขณะที่ ΔFosB มีอายุครึ่งชีวิตยาวนานผิดปกติ สูงสุด 7 วัน ในร่างกาย (ความหวังและคณะ - แอนเดอร์สัน และคณะ - อูเลรี-เรย์โนลด์ส และคณะ ) ทำให้เป็นเครื่องหมายของ เรื้อรัง กิจกรรมของเส้นประสาท ΔFosB ถูกเหนี่ยวนำตลอดวงจรการให้รางวัลโดยความเครียดเรื้อรัง (Perrotti และคณะ, ) และการได้รับยาแก้ซึมเศร้าเรื้อรัง (Vialou et al., ) และเช่นเดียวกับ CREB (ซึ่งจำเป็นสำหรับการเหนี่ยวนำΔFosB, Vialou และคณะ ) ผลกระทบทางพฤติกรรมของการแสดงออกจะแตกต่างกันไปตามบริเวณของสมอง ใน NAc นั้น ΔFosB ถูกชักนำโดยความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมแบบเรื้อรัง และการเหนี่ยวนำของมันนั้นมีมากกว่าในสัตว์ที่มีความยืดหยุ่นต่อผลกระทบทางพฤติกรรมของความเครียดมากกว่าในสัตว์ที่ไวต่อฟีโนไทป์ที่คล้ายภาวะซึมเศร้า (Vialou et al., - ยิ่งไปกว่านั้น การเหนี่ยวนำ ΔFosB ใน NAc ส่งเสริมความยืดหยุ่นต่อความเครียดเรื้อรัง และจำเป็นสำหรับฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้าของ SSRIs เช่น fluoxetine (Vialou et al., ) เห็นได้ชัดว่าผ่านการมอดูเลตของการแสดงออกหน่วยย่อยของตัวรับ AMPA และการควบคุมอีพิเจเนติกของการแสดงออกของ CaMKIIα (Vialou และคณะ, ; Robison et al., - การเหนี่ยวนำโดยความเครียดในหนูเมาส์ที่ฟื้นตัวได้ปรากฏจำเพาะกับ MSN ชนิด D1 ใน NAc ในขณะที่การเหนี่ยวนำระดับที่ต่ำกว่าถูกพบใน MSN ชนิด D2 ของหนูที่ไวต่อการตอบสนอง (Lobo และคณะ, - แท้จริงแล้วการแสดงออกที่มากเกินไปของ ΔFosB ใน D1 MSNs ดูเหมือนจะมีฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้า (Vialou et al., - มูชองป์ และคณะ - โดนาฮิว และคณะ ) และจะเปลี่ยนโครงสร้างของกลูตามาเทอจิคไซแนปส์บนเซลล์ประสาทเฉพาะเหล่านี้ ΔFosB ส่งเสริมการแสดงออกของกระดูกสันหลังเดนไดรติกที่บางและแข็งที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะ และการเพิ่มขึ้นของไซแนปส์แบบเงียบไปพร้อมกันใน D1 แต่ไม่ใช่ D2 MSN (Grueter et al., ) แนะนำว่ามันจะปรับเปลี่ยนอินพุตกลูตามาเทอจิคแบบเลือกสรรไปยังเซลล์ประสาทเอาท์พุตทางเดินตรงของ NAc ซึ่งเป็นการปรับการประมวลผลรางวัลโดยตรง

ใน PFC ตรงกลางนั้น ΔFosB ถูกกระตุ้นแบบเลือกสรรในหนูที่ไวต่อความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง (Vialou et al., - นอกจากนี้ ในการต่อต้านโดยตรงกับผลกระทบใน NAc D1 MSNs การยับยั้ง ΔFosB ในเซลล์ประสาท mPFC ส่งเสริมความยืดหยุ่นต่อความเครียดเรื้อรัง ในขณะที่ ΔFosB การแสดงออกมากเกินไปทำให้เกิดความอ่อนแอ อย่างน้อยในบางส่วนผ่านการเหนี่ยวนำของตัวรับ cholecystokinin-B (Vialou et al., - เอฟเฟกต์นี้ดูเหมือนจะเป็นสื่อกลางโดยการแสดงออกของ ΔFosB ในเซลล์ประสาท mPFC ที่ฉายไปยัง NAc โดยเน้นลักษณะที่สำคัญของการแสดงออกของยีนที่ขึ้นกับกิจกรรมภายในวงจรรางวัล เรารายงานเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่าการแสดงออกของ ΔFosB ในฮิบโปแคมปัสมีความสำคัญต่อการเรียนรู้หลายรูปแบบ (Eagle et al., ) แต่บทบาทของ hippocampal ΔFosB ในการตอบสนองต่อความเครียดและความผิดปกติทางอารมณ์ ทั้งในท้องถิ่นและในการคาดการณ์ถึง NAc หรือ PFC ยังคงไม่ทราบ

ปัจจัยการตอบสนองของเซรั่ม (SRF)

SRF เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่จับกับองค์ประกอบการตอบสนองของซีรั่มโดยเฉพาะที่พบในโปรโมเตอร์ของ IEG อื่นๆ และยีนเฉพาะด้านหัวใจจำนวนหนึ่ง (Knöll และ Nordheim - ในสมองของผู้ใหญ่ SRF จำเป็นสำหรับการแสดงออกของยีนที่เกิดจากกิจกรรมและความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติก แต่ไม่ใช่เพื่อความอยู่รอดของเซลล์ประสาท (Ramanan et al., - ด้วยการไกล่เกลี่ยของการแสดงออกและการทำงานของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไซโตสเกเลทัล SRF ดูเหมือนจะเป็นเครื่องมือในการแปลงกิจกรรมซินแนปติกเป็นการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับพลาสติกในวงจรเซลล์ประสาท (Knöll และ Nordheim, ) ทำให้เป็นผู้เล่นที่มีศักยภาพในการแสดงออกของยีนที่ขึ้นกับกิจกรรมซึ่งเป็นรากฐานของการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากความเครียดในวงจรรางวัล อันที่จริง SRF ถูกกระตุ้นใน NAc ของหนูที่มีความยืดหยุ่นหลังจากความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง และมันจับกับ FosB โปรโมเตอร์และเพิ่มการถอดรหัสของยีน (Vialou et al., - การเหนี่ยวนำความเครียดที่ขึ้นกับ SRF ในภายหลังของ ΔFosB นั้นมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อฟีโนไทป์ที่ยืดหยุ่น และแตกต่างจากการเหนี่ยวนำที่ขึ้นกับโคเคนของ ΔFosB ปรากฏเป็นอิสระจากการกระทำของ CREB ที่ FosB โปรโมเตอร์ (Vialou และคณะ, , ).

โปรตีนตอบสนองการเจริญเติบโตเร็ว-1 (Egr-1)

Egr-1 หรือที่รู้จักกันในชื่อซิงค์ฟิงเกอร์โปรตีน 268 เป็นปัจจัยการถอดรหัสของเซลล์ประสาทที่ขึ้นกับกิจกรรม ซึ่งจับ DNA ผ่านโดเมนซิงค์ฟิงเกอร์ที่แตกต่างกันสามโดเมน ดูเหมือนว่าจะมีบทบาทในความเป็นพลาสติกของเส้นประสาท (Knapska และ Kaczmarek ) บางทีอาจจะผ่านการควบคุมการแสดงออกของ synaptobrevin II (Petersohn และ Thiel - Egr-1 ถูกกระตุ้นในฮิปโปแคมปัสโดยความเครียดเฉียบพลัน เช่น การบังคับว่ายน้ำในหนู โดยการกระตุ้นกลไกอีพีเจเนติกส์ที่ซับซ้อนซึ่งเกิดจากการกระตุ้นการทำงานของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ของฮิปโปแคมปัส (GR) (สรุปใน Reul, - MAPK การส่งสัญญาณดาวน์สตรีมของ GRs ขับเคลื่อนกิจกรรม MSK1 และ Elk-1 ซึ่งเป็นเส้นทางต้นน้ำของการเหนี่ยวนำ CREB และ c-fos สิ่งนี้สนับสนุน Ser10 phosphorylation และ Lys14 acetylation ของฮิสโตน 3 ที่โปรโมเตอร์ยีน Erg-1 ซึ่งนำไปสู่การบดอัดของโครมาตินที่ผ่อนคลาย การเปลี่ยนแปลงใน DNA methylation และการแสดงออกของ Erg-1 (Gutièrrez-Mecinas et al., - ซอนเดอร์สัน และคณะ - ผลกระทบนี้คงอยู่ในสมองเป็นเวลาอย่างน้อยหลายวัน และอาจรับผิดชอบต่อการเปลี่ยนแปลงการตอบสนองต่อการว่ายน้ำแบบบังคับ ซึ่งอาจเป็นสาเหตุให้เกิดความสิ้นหวังที่เกิดจากความเครียดในระยะยาว ซึ่งเป็นลักษณะเด่นของความผิดปกติทางอารมณ์ แท้จริงแล้วการแสดงออกของ Egr-1 ลดลงทั้งในฮิบโปแคมปัสและ PFC โดยการแยกทางสังคม (Ieraci et al., ) บ่งชี้ว่าอาจส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงอารมณ์ในระยะยาวเนื่องจากความเครียดที่ยืดเยื้อ ในอนาคต จะมีความสำคัญอย่างยิ่งในการพิจารณาว่าผลกระทบของการแสดงออกของ Egr-1 ในฮิบโปแคมปัสเกิดขึ้นเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของการฉายภาพฮิปโปแคมปัสไปยังหรือจากส่วนประกอบวงจรรางวัลอื่น ๆ เช่น NAc

Egr-3 ซึ่งรวมตัวกับ Egr-1 และยังถูกชักนำในลักษณะที่ขึ้นกับกิจกรรมอีกด้วย เพิ่งมีส่วนเกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางอารมณ์หลายอย่าง เป้าหมายมากมายของ Egr-3 ได้แก่ Arc (Li et al., ) ที่ถูกอภิปรายด้านล่าง เช่นเดียวกับหน่วยย่อยของตัวรับ NMDA และ GABA (Roberts และคณะ ; คิมและคณะ ) โดยแนะนำว่าอาจมีส่วนทำให้เกิดสมดุลในการกระตุ้น/ยับยั้งในวงจรการให้รางวัล การศึกษาเบื้องต้นโดยใช้ SNP ในยีน Egr-3 พบว่ามีความเกี่ยวข้องกับโรคไบโพลาร์ในเด็ก (Gallitano et al., - การศึกษาล่าสุดใช้ข้อมูลไมโครอาร์เรย์ขนาดใหญ่ และพบว่า Erg-3 อาจมีบทบาทสำคัญในการควบคุมความผิดปกติของเครือข่ายการถอดรหัส PFC ในผู้ป่วยโรคซึมเศร้าแบบไบโพลาร์ (Pfaffenseller et al., - นอกจากนี้ การศึกษาเกี่ยวกับสัตว์ฟันแทะแนะนำว่า Egr-3 อาจรองรับผลบางอย่างของโคลซาปีนในการรักษาทั้งโรคจิตและอาการไบโพลาร์ (Gallitano-Mendel et al., ; วิลเลียมส์และคณะ ) ซึ่งชี้ให้เห็นว่าการศึกษาเพิ่มเติมของ Egr-3 อาจให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญเกี่ยวกับสาเหตุของความผิดปกติทางอารมณ์

NPAS4

โปรตีนโดเมน PAS ของเซลล์ประสาท 4 หรือ NPAS4 เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ขึ้นกับกิจกรรมซึ่งแสดงออกเฉพาะในเซลล์ประสาท มันเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาตามปกติของเซลล์ประสาทภายในที่ยับยั้ง เช่นเดียวกับความเป็นพลาสติกของเส้นประสาทเพื่อตอบสนองต่อประสบการณ์ (Lin et al., - โพลสกี้ และคณะ - รามามูร์ธี และคณะ - ซิมและคณะ - เนื่องจาก NPAS4 ถูกเหนี่ยวนำให้เกิดทั้งในเซลล์ประสาทที่ถูกกระตุ้นและยับยั้ง และเริ่มต้นการเรียงซ้อนที่แตกต่างกันในแต่ละเซลล์ (Spiegel และคณะ, ) เชื่อกันว่าควบคุมความสมดุลของการกระตุ้นและการยับยั้งภายในวงจร (Bloodgood et al., - เป้าหมายปลายน้ำที่ระบุของ NPAS4 รวมถึงปัจจัย neurotrophic ที่ได้มาจากสมอง (BDNF) ในเซลล์ประสาทที่ถูกกระตุ้น และโปรตีนที่ประกอบด้วยโดเมน FERM และ PDZ 3 (Frmpd3) ในเซลล์ประสาทยับยั้ง (Spiegel และคณะ, ).

ใน HPC การเหนี่ยวนำ NPAS4 โดยทั้งศักยภาพของซินแนปติกและโปรโตคอลภาวะซึมเศร้าต้องใช้วิถีทาง MAPK และ PI3K (Coba et al., ) แนะนำลิงก์ไปยังการเปิดใช้งาน IEG อื่นๆ เช่น CREB ความเครียดเป็นสื่อกลางในการกระตุ้น NPAS4 โดยตรง เนื่องจากตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ที่จับกับตัวเอกจับกับโปรโมเตอร์ NPAS4 เพื่อลดการแสดงออกของมันในระหว่างความเครียดเฉียบพลัน (Furukawa-Hibi et al., - หลังจากความเครียดเรื้อรัง NPAS4 mRNA จะลดลงอย่างมีนัยสำคัญในฮิบโปแคมปัสของหนูวัยเยาว์ และเด็กและเยาวชนที่ขาด NPAS4 เหล่านี้พัฒนาความบกพร่องทางสติปัญญาในวัยผู้ใหญ่ (Ibi et al., ; หยุนและคณะ - คูเทลลิเยร์ และคณะ - การเปลี่ยนแปลงระยะยาวเหล่านี้อาจเกิดขึ้นผ่านการควบคุม epigenetic เนื่องจากโปรโมเตอร์ NPAS4 มีเกาะ CpG หลายแห่ง และความเครียดเพิ่มเมทิลเลชั่นที่ไซต์เหล่านี้ (Furukawa-Hibi et al., - สัตว์หลายสายพันธุ์ รวมถึงหนูที่น่าพิศวง SERT และเส้นไวต่อความรู้สึก Flinders ได้แสดงความสัมพันธ์ระหว่างการแสดงออกของ NPAS4 ต่ำ พฤติกรรมคล้ายซึมเศร้า และการดื้อยาต้านอาการซึมเศร้า (Guidotti et al., - บิจิโอ และคณะ - งานนี้ส่วนใหญ่ดำเนินการใน HPC และจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อระบุลักษณะของบทบาทของ NPAS4 ใน NAc และขอบเขตการให้รางวัลอื่น ๆ ในบริบทของแบบจำลองภาวะซึมเศร้าเดียวกัน ยิ่งไปกว่านั้น NPAS4 ได้รับการควบคุมใน NAc หลังจากสัมผัสกับยาเสพติด (Guo et al., ) แต่ยังไม่ทราบถึงบทบาทในการตอบสนองต่อยาหรือพฤติกรรมที่เป็นสาเหตุของการติดยา

โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโครงร่างโครงร่างที่ควบคุมกิจกรรม (อาร์ค)

Arc เป็นโปรตีนหลายโดเมนแบบโมดูลาร์ที่ยืดหยุ่นซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับพันธมิตรจำนวนมาก (Myrum et al., ; จางและคณะ - ด้วยอันตรกิริยาเหล่านี้ Arc ทำหน้าที่รักษาระดับฟอสโฟรีเลชั่นของโคฟิลินปัจจัยดีพอลิเมอไรเซชันของแอคติน โดยคงรูปแบบที่ไม่ทำงานของมันไว้ และด้วยเหตุนี้จึงสนับสนุนการเกิดปฏิกิริยาพอลิเมอไรเซชันของแอกติน (Messaoudi et al., - ในลักษณะนี้ Arc ส่งเสริมการเหนี่ยวนำของกระดูกสันหลังเดนไดรต์ที่บางและยังไม่บรรลุนิติภาวะ ซึ่งเป็นฟังก์ชันที่ใช้ร่วมกับ ΔFosB (ดูด้านบน) ที่สำคัญ Arc ยังถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นให้มีความหนาแน่นแบบโพสซินแนปติกซึ่งมีบทบาทสำคัญในการทำให้ตัวรับ AMPA อยู่ภายใน (Chowdhury et al., ) และส่งเสริมการก่อตัวของกระดูกสันหลังเดนไดรต์ที่ยังไม่เจริญเต็มที่ (Peebles et al., ) และภาวะซึมเศร้าในระยะยาว (LTD; Bramham et al., ).

หลักฐานล่าสุดชี้ให้เห็นว่าการแสดงออกและการทำงานของอาร์คอาจเชื่อมโยงกับภาวะซึมเศร้าหลายด้าน ในกระบวนทัศน์หนูและหนูเมาส์ที่หลากหลาย อาร์คถูกชักนำอย่างต่อเนื่องทั่วทั้งคอร์เทกซ์และฮิบโปแคมปัสโดยความเครียดเฉียบพลัน แต่อาจถูกควบคุมขึ้นหรือลงโดยตัวก่อความเครียดเรื้อรัง ขึ้นอยู่กับกระบวนทัศน์ (Elizalde et al., - โมลเทนี และคณะ - บูเล่ และคณะ - นอกจากนี้ การศึกษาส่วนใหญ่ชี้ให้เห็นว่าการรักษาด้วยยาต้านอาการซึมเศร้าแบบเรื้อรังทำให้เกิดการแสดงออกของ Arc ทั่วทั้งเยื่อหุ้มสมองของสัตว์ฟันแทะและฮิบโปแคมปัส และการแสดงออกของ Arc ที่เกิดจากความเครียดในบริเวณสมองเฉพาะดูเหมือนจะทำนายผลที่ตามมาของความเครียดต่อการทำงานของการรับรู้ (สรุปใน Li et al. , - ดังนั้น ดูเหมือนว่าเป็นไปได้ว่าส่วนโค้งที่เกิดจากความเครียดหรือยากล่อมประสาทอาจมีความสำคัญต่อการเปลี่ยนแปลงวงจรไซแนปส์ของรางวัล บางทีอาจอยู่ในอินพุตกลูตามาเทอจิคกับ NAc หรือการเชื่อมต่อระหว่างบริเวณเยื่อหุ้มสมองและฐานปมประสาทอื่น ๆ แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อกำหนดสิ่งที่แน่นอน การมีส่วนร่วมของการแสดงออกของอาร์คต่อการตอบสนองต่อความเครียดและความผิดปกติทางอารมณ์

Homer1a

โปรตีนของโฮเมอร์ 1 ทำหน้าที่เป็นโครงหลักในการเป็นสื่อกลางในการโต้ตอบและตำแหน่งของโปรตีนของเซลล์ประสาทอื่นๆ รวมถึงตัวรับกลูตาเมตเมตาโบโทรปิก (เช่น mGluR1 และ mGluR5), IP3 ตัวรับ ก้าน และอื่นๆ รูปแบบการต่อรอยต่อแบบสั้นของ Homer1, Homer1a ถูกชักนำโดยการทำงานของเซลล์ประสาทและทำหน้าที่เป็นค่าลบที่โดดเด่นในการขัดขวางอันตรกิริยาของรูปแบบการต่อประกบแบบสั้นที่ทำงานอย่างเป็นรูปธรรม (Homer1b และ Homer1c) กับลิแกนด์ปกติของพวกมันผ่านการแข่งขันสำหรับตำแหน่งที่มีผลผูกพัน EVH1 ตัวอย่างเช่น โฮเมอร์1a ได้รับการแสดงเพื่อแยกการเชื่อมต่อรีเซพเตอร์ mGluR จากการส่งสัญญาณดาวน์สตรีม (Tu et al., ) รวมทั้งทำให้ขนาดและความหนาแน่นของกระดูกสันหลังเดนไดรต์ลดลง (Sala et al., ) ผ่านการยับยั้ง Shank ที่กำหนดเป้าหมายไปที่ไซแนปส์ ที่ Homer1 ยีนมีส่วนเกี่ยวข้องในการเกิดโรคของภาวะซึมเศร้าที่สำคัญผ่านการเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนมตลอดจนการศึกษาการถ่ายภาพระบบประสาท (Rietschel et al., - ในรูปแบบเมาส์ว่ายน้ำแบบบังคับซ้ำๆ ของภาวะซึมเศร้า โฮเมอร์1a จะลดลงในเยื่อหุ้มสมอง และสิ่งนี้จะกลับกันโดยการสัมผัสกับยาแก้ซึมเศร้า (Sun et al., - สิ่งที่น่าสนใจคือ Homer1b และ 1c ถูกชักนำใน HPC โดยความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคม (Wagner และคณะ, ) และการเพิ่มระดับของพวกมันตามสัดส่วนของโฮเมอร์1a อาจทำหน้าที่เป็นกลไกของความยืดหยุ่น เนื่องจากการแสดงออกมากเกินไปของ Homer1a ใน HPC ของเมาส์ส่งเสริมความอ่อนแอต่อความเครียดจากการเอาชนะทางสังคม โดยสัตว์ที่แสดงออกมากเกินไปแสดงความสิ้นหวังทางพฤติกรรมที่เพิ่มขึ้น และพฤติกรรมการรับมือที่กระตือรือร้นน้อยลง (Wagner et al., - ใน accumbens โฮเมอร์ 1a ถูกชักนำโดยยารักษาโรคจิตที่ออกฤทธิ์ที่ตัวรับโดปามีน (ทบทวนใน Iasevoli และคณะ ) แต่บทบาทใด ๆ ของ Homer1a ในการตอบสนองพฤติกรรมโดยอาศัยสื่อกลางต่อความเครียดและยาเสพติดยังคงไม่ได้รับการเปิดเผย

คำถามที่โดดเด่นและทิศทางในอนาคต

แม้จะสะสมหลักฐานของการเหนี่ยวนำ IEG ภายในวงจรรางวัลในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะและผู้ป่วยที่มีความผิดปกติทางอารมณ์ แต่เรายังคงไม่เข้าใจการมีส่วนร่วมของ IEG อย่างถ่องแท้ในการให้รางวัลการทำงานของวงจรและพฤติกรรมทางพยาธิวิทยา ขั้นตอนต่อไปที่สำคัญคือการกำหนดเป้าหมาย IEG ในวงจรประสาทที่เฉพาะเจาะจง วิธีการดังกล่าวเป็นเรื่องยากโดยใช้เทคนิคแบบดั้งเดิม แต่ความก้าวหน้าล่าสุดในการติดฉลากเซลล์และการจัดการเฉพาะเซลล์และวงจรทำให้เกิดช่องทางที่น่าตื่นเต้นในการตอบคำถามที่สำคัญบางประการ

มีบทบาทที่แตกต่างกันสำหรับ IEG ในชนิดย่อยของเส้นประสาทที่เฉพาะเจาะจงหรือไม่?

IEG ทำหน้าที่เหมือนกันในเซลล์ประสาททุกประเภทหรือไม่? เนื่องจาก IEG บางตัวถูกเหนี่ยวนำอย่างกระจัดกระจายมากกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับอันอื่น (เช่น NPAS4) ความเกี่ยวข้องของการแสดงออกของ IEG กับความผิดปกติทางอารมณ์อาจเชื่อมโยงกับการเหนี่ยวนำในประชากรเซลล์ที่เฉพาะเจาะจง เส้นเมาส์ดัดแปลงพันธุกรรมที่ยอมให้มีการแสดงออกมากเกินไปหรือการน็อคเอาท์ของ IEG ในเซลล์ประสาทที่ผลิตสารสื่อประสาทจำเพาะ (เช่น DAT-Cre หรือ GAD-Cre) หรือแสดงตัวรับจำเพาะ (เช่น D1-Cre หรือ D2-Cre) จะเป็นเครื่องมือสำคัญในการศึกษาในอนาคต . ยิ่งไปกว่านั้น การเชื่อมโยงบรรทัดเหล่านี้กับเวกเตอร์ไวรัสที่ขึ้นกับ Cre จะกล่าวถึงบทบาทของ IEG ในชนิดย่อยของเซลล์ประสาทแต่ละชนิดที่มีความจำเพาะทั้งเชิงพื้นที่และเชิงเวลา

IEG มีบทบาทอย่างไรในวงจรสมองเฉพาะ?

แม้ว่า IEG อาจถูกกระตุ้นในบริเวณสมองหลายแห่งเพื่อตอบสนองต่อความเครียดหรือยาเสพติด แต่ความเกี่ยวข้องในวงจรที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมการเสพติดและภาวะซึมเศร้ายังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ เพื่อประเมินการมีส่วนร่วมของชุด IEG ที่เปิดใช้งานภายในวงจร mesolimbic และเยื่อหุ้มสมองต่อการทำงานของเซลล์และพฤติกรรมของสัตว์ วิธีการใช้เวกเตอร์ไวรัสถอยหลังเข้าคลองแบบใหม่จะมีความสำคัญอย่างยิ่ง ตัวอย่างเช่น ด้วยการรวมไวรัสถอยหลังเข้าคลองที่แสดง Cre ที่ถูกฉีดเข้าไปในภูมิภาคเป้าหมาย เช่น NAc กับไวรัสที่แสดงออกในพื้นที่ซึ่งแสดงความสนใจ IEG มากเกินไปในลักษณะที่ขึ้นกับ Cre ที่ฉีดเข้าไปใน HPC หน้าท้อง เราสามารถวัดผลกระทบของ IEG ต่อฟังก์ชันได้ ของเซลล์ประสาท HPC ที่ฉายไปยัง NAc โดยเฉพาะ เช่นเดียวกับพฤติกรรมที่ตามมาของสัตว์ (รูปที่ (Figure3A) .3A- อีกทางหนึ่งโดยการรวมการแสดงออกถอยหลังเข้าคลองของเอนไซม์ Cas9 เข้ากับการแสดงออกในท้องถิ่นของ guide RNA ทำให้การแก้ไข IEG ที่ใช้สื่อกลาง CRISPR สามารถใช้เพื่อกำหนดบทบาทเฉพาะของวงจรได้ (รูปที่ (Figure3B) 3B) ซึ่งเป็นแนวทางที่กลุ่มของเราและคนอื่นๆ เป็นผู้ดำเนินการอยู่ในปัจจุบัน แน่นอนว่าเทคนิคเหล่านี้สามารถใช้ร่วมกับกลุ่มควบคุม Cre ดัดแปลงพันธุกรรมที่อธิบายไว้ข้างต้นเพื่ออนุญาตประเภทเซลล์ และ การจัดการ IEG เฉพาะวงจร ซึ่งเป็นขั้นตอนสำคัญสำหรับความเข้าใจของเราเกี่ยวกับบทบาทของพวกเขาในพยาธิสรีรวิทยาของโรคทางจิตเวช

รูป 3  

วิธีการที่เป็นไปได้สำหรับการสอบปากคำเฉพาะวงจรของฟังก์ชัน IEG (ก) แผนผังแสดงการรวมกันของไวรัส Cre ถอยหลังเข้าคลอง (สีเขียว) ที่ถูกฉีดเข้าไปในพื้นที่เป้าหมาย เช่น NAc โดยมีไวรัสเฉพาะที่ที่แสดง IEG ในลักษณะที่ฉีดขึ้นอยู่กับ Cre ...

เป้าหมายยีนของ IEG ในประเภทเซลล์และวงจรเฉพาะคืออะไร

แม้ว่าจะจำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องเข้าใจบทบาทของ IEG ในเซลล์บางประเภท เซลล์ประสาท และวงจรเฉพาะ แต่ IEG จำนวนมากตั้งเป้าหมายทางเภสัชวิทยาที่ไม่น่าเป็นไปได้สำหรับการรักษาโรคทางจิตเวช เนื่องจากพวกมันมักจะมีบทบาทสำคัญในบริเวณสมองที่ไม่เกี่ยวข้องกับโรคและส่วนอื่นๆ เนื้อเยื่อ อย่างไรก็ตาม การเปิดเผยเป้าหมายของยีนของปัจจัยการถอดรหัส IEG เช่นโปรตีนตระกูล Fos หรือ NPAS4 อาจเปิดเผยผู้ไกล่เกลี่ยที่สำคัญของพยาธิสรีรวิทยาที่คล้อยตามการจัดการทางเภสัชวิทยามากกว่า ความก้าวหน้าใหม่ในการทำโปรไฟล์การแสดงออกของยีน เช่น การแปลการทำให้บริสุทธิ์ของความสัมพันธ์ของไรโบโซม (TRAP; Heiman et al., ) มีความยืดหยุ่นและทนทานเพียงพอที่จะนำไปใช้กับแนวทางเฉพาะเซลล์และวงจรที่ขึ้นกับ Cre ที่อธิบายไว้ข้างต้น (Lobo - แมคคัลล็อก และคณะ ) และเตรียมไว้เพื่อใช้ในแนวทางเฉพาะกลุ่มที่ขึ้นกับ Cre (Sakurai และคณะ - การใช้เส้นเมาส์นักข่าวที่ขึ้นกับ Cre ซึ่งแสดงไรโบโซมที่ติดแท็ก GFP ร่วมกับไวรัส Cre ถอยหลังเข้าคลองจะช่วยให้สามารถสร้างโปรไฟล์ TRAP เฉพาะวงจรของการแสดงออกของยีน (รูปที่ (Figure3C) .3C- การรวมวิธีการดังกล่าวเข้ากับหนูที่ถูกรบกวนสำหรับ IEG ที่เฉพาะเจาะจงจะช่วยให้สามารถประเมินการมีส่วนร่วมของ IEG นั้นในการแสดงออกของยีนที่จำเพาะต่อวงจรในบริบทของความเครียดหรือยา เราคาดการณ์ว่าเทคนิคดังกล่าวจะเปิดเผยผลิตภัณฑ์ยีนชนิดใหม่ที่เกี่ยวข้องกับอารมณ์หรือความผิดปกติในการใช้สารเสพติดซึ่งอาจเป็นเป้าหมายทางเภสัชวิทยาสำหรับการรักษาแบบใหม่

สรุป

เป็นที่ชัดเจนว่าการสัมผัสกับเหตุการณ์ตึงเครียดในชีวิตเพิ่มความเสี่ยงต่อความผิดปกติทางอารมณ์ และการศึกษาพรีคลินิกจำนวนมากและการศึกษาหลังชันสูตรน้อยกว่าที่สรุปไว้ที่นี่ ชี้ให้เห็นว่าสิ่งนี้อาจเกิดขึ้นส่วนหนึ่งจากการเปลี่ยนแปลงวงจรรางวัลที่เกิดจากความเครียดซึ่งขับเคลื่อนโดยการแสดงออกของ IEG สำหรับ IEG เหล่านี้บางส่วน เช่น CREB, Homer1a และ ΔFosB มีหลักฐานมากมายสำหรับบทบาทของพวกเขาในการตอบสนองต่อความเครียด ความผิดปกติทางอารมณ์หลายด้าน การติดยา และแม้แต่การรักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้า และความท้าทายในขณะนี้อยู่ที่การบูรณาการการทำงานของพวกเขาทั่วทั้งบริเวณสมอง และประเภทของเซลล์ที่เกี่ยวข้องและกำหนดเป้าหมายปลายน้ำเพื่อค้นหาเป้าหมายยาใหม่ที่มีศักยภาพ สำหรับ IEG อื่นๆ เช่น Egr-1, NPAS4 และ Arc การเหนี่ยวนำด้วยความเครียดทำให้พวกเขาสนใจในการวิจัยเรื่องความผิดปกติทางอารมณ์ แต่ความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุกับพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้ายังไม่ได้รับการเปิดเผย และยังมีการศึกษาต่อไปเกี่ยวกับบทบาทของพวกเขาใน จำเป็นต้องมีฟังก์ชันวงจรรางวัล ในทุกกรณี เป็นที่ชัดเจนว่าการเปลี่ยนแปลงวงจรรางวัลโดยขึ้นอยู่กับความเครียด และโดยเฉพาะอย่างยิ่งอินพุตกลูตามาเทอจิคของ NAc เป็นองค์ประกอบที่สำคัญในการพัฒนาฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าและการเสพติด และ IEG มีบทบาทสำคัญใน กระบวนการนี้และอาจปูทางไปสู่กลไกระดับโมเลกุล เซลล์ และวงจรของสาเหตุและการรักษาความผิดปกติทางอารมณ์

ผลงานผู้แต่ง

CM, EW และ AR ค้นคว้า เขียน และแก้ไขต้นฉบับ

การฝากและถอนเงิน

งานนี้ได้รับทุนจากรางวัล AR จากสถาบันสุขภาพจิตแห่งชาติ (1R01MH111604-01) และมูลนิธิ Whitehall (2013-08-43)

คำชี้แจงความขัดแย้งทางผลประโยชน์

ผู้เขียนประกาศว่าการวิจัยได้ดำเนินการในกรณีที่ไม่มีความสัมพันธ์ทางการค้าหรือทางการเงินใด ๆ ที่อาจตีความได้ว่าเป็นความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น

หมายเหตุ :

เอกสารนี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนต่อไปนี้:

สถาบันแห่งชาติของสุขภาพจิต10.13039/100000025 1R01MH111604-01.
มูลนิธิไวท์ฮอลล์10.13039/100001391 2013-08-43

อ้างอิง

  • อัลเบรินี ซีเอ็ม (2009) ปัจจัยการถอดความในหน่วยความจำระยะยาวและความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติก ฟิสิออล. รายได้ 89, 121–145. 10.1152/physrev.00017.2008 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Ambroggi F. , Ishikawa A. , เขตข้อมูล HL, Nicola SM (2008) เซลล์ amygdala basolateral อำนวยความสะดวกในพฤติกรรมการแสวงหารางวัลโดยนิวเคลียสที่น่าตื่นเต้น accumbens เซลล์ประสาท เซลล์ประสาท 59, 648 – 661 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Andersson M. , Westin JE, Cenci MA (2003) ระยะเวลาของการกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบ striatal ΔFosB และระดับ mRNA ของ prodynorphin หลังจากหยุดการรักษาโดปามิโนมิเมติกแบบเรื้อรัง ยูโร เจ. นิวโรไซ. 17, 661–666. 10.1046/j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Barrot M. , Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O. , Eisch AJ และคณะ - (2002). กิจกรรมของ CREB ในเปลือกนิวเคลียส accumbens ควบคุมการตอบสนองทางพฤติกรรมต่อสิ่งเร้าทางอารมณ์ โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 99, 11435–11440 10.1073/pnas.172091899 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Barrot M. , Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, และคณะ - (2005) การควบคุมความวิตกกังวลและการเริ่มต้นพฤติกรรมทางเพศโดย CREB ในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 102, 8357–8362 10.1073/pnas.0500587102 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015) ระบบความสุขในสมอง เซลล์ประสาท 86, 646 – 664 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS, และคณะ - (2016) Epigenetics และพลังใน ventral hippocampus เป็นสื่อกลางในการดำเนินการของยาแก้ซึมเศร้าอย่างรวดเร็ว: ผลกระทบของการดื้อต่อการรักษา โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 113, 7906–7911 10.1073/pnas.1603111113 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • บียอร์กโฮล์ม ซี., มอนเตเกีย LM (2016) BDNF - ตัวแปลงสัญญาณหลักของฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้า เภสัชวิทยา 102, 72–79 10.1016/j.neuropharm.2015.10.034 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Bloodgood BL, Sharma N., Browne HA, Trepman AZ, Greenberg ME (2013) ปัจจัยการถอดรหัสขึ้นอยู่กับกิจกรรม NPAS4 ควบคุมการยับยั้งเฉพาะโดเมน ธรรมชาติ 503, 121–125 10.1038/nature12743 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • บอร์โตลาโต บี., คาร์วัลโญ่ เอเอฟ, แมคอินไทร์ อาร์เอส (2014) ความผิดปกติทางสติปัญญาในโรคซึมเศร้า: การทบทวนทางคลินิกที่ล้ำสมัย ซีเอ็นเอส นิวรอล. ความไม่ลงรอยกัน เป้าหมายยาเสพติด 13, 1804–1818 10.2174/1871527313666141130203823 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Boulle F. , Massart R. , Stragier E. , Paizanis E. , Zaidan L. , Marday S. , และคณะ - (2014) ความผิดปกติของฮิปโปแคมปัสและพฤติกรรมในแบบจำลองเมาส์ของความเครียดจากสิ่งแวดล้อม: การทำให้เป็นมาตรฐานโดยอะโกเมลาทีน การแปล จิตเวชศาสตร์ 4, e485 10.1038/tp.2014.125 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B., และคณะ - (2010) ส่วนโค้งของหน่วยความจำซินแนปติก ประสบการณ์ การทำงานของสมอง 200, 125–140. 10.1007/s00221-009-1959-2 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A. และคณะ - (2007) กลไกที่ขึ้นกับโปรตีโอโซมและเป็นอิสระสำหรับการทำให้ FosB เสถียร: การระบุโดเมน FosB degron และผลกระทบต่อความเสถียรของ ΔFosB ยูโร เจ. นิวโรไซ. 25 พ.ย. 3009–3019. 10.1111/j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Carlezon WA, Jr., Duman RS, Nestler EJ (2005) หลายหน้าของ CREB เทรนด์ประสาทวิทยา 28, 436–445. 10.1016/j.tins.2005.06.005 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • เฉิน เอซี, ชิรายามะ วาย., ชิน เคเอช, เนฟ อาร์แอล, ดูมาน อาร์เอส (2001) การแสดงออกของโปรตีนที่มีผลผูกพันกับองค์ประกอบการตอบสนองของแคมป์ (CREB) ในฮิบโปแคมปัสทำให้เกิดผลต้านอาการซึมเศร้า ไบโอล จิตเวชศาสตร์ 49, 753–762 10.1016/S0006-3223(00)01114-8 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Chowdhury S. , Shepherd JD , Okuno H. , Lyford G. , Petralia RS , Plath N. , และคณะ - (2006) Arc/Arg3.1 โต้ตอบกับกลไกของเอนโดไซติกเพื่อควบคุมการค้ามนุษย์ของตัวรับ AMPA เซลล์ประสาท 52, 445–459 10.1016/j.neuron.2006.08.033 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF และคณะ - (2011) IkappaB kinase ควบคุม synaptic และพฤติกรรมพลาสติกที่เกิดจากความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคม เจ. นิวโรไซ. 31, 314–321. 10.1523/JNEUROSCI.4763-10.2011 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Chrivia JC, Kwok RP, Lamb N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993) Phosphorylated CREB จับกับโปรตีนนิวเคลียร์ CBP โดยเฉพาะ ธรรมชาติ 365, 855–859 10.1038/365855a0 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • โคบา ส.ส., วาเลอร์ แอลเอ็ม, โคปานิทซา เอ็มวี, อฟิโนวี โนโว, แกรนท์ เอสจี (2008) เครือข่าย Kinase รวมโปรไฟล์ของการแสดงออกของยีนที่รับสื่อกลางโดยตัวรับ N-methyl-D-aspartate ในฮิบโปแคมปัส เจ. ไบโอล. เคมี. 283, 34101–34107. 10.1074/jbc.M804951200 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • คอนติ เอซี, ไครอัน เจเอฟ, ดาลวี เอ., ลัคกี้ ไอ., เบลนดี้ เจเอ (2002) โปรตีนที่จับกับองค์ประกอบการตอบสนองของแคมป์เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการควบคุมการถอดรหัสปัจจัยนิวโรโทรฟิกที่ได้มาจากสมอง แต่ไม่ใช่การตอบสนองทางพฤติกรรมหรือต่อมไร้ท่อต่อยาต้านอาการซึมเศร้า เจ. นิวโรไซ. 22, 3262–3268. -PubMed]
  • Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015) การขาด Npas4 จะเพิ่มความเสี่ยงต่อความเครียดของเด็กและเยาวชนในหนู ประพฤติตน การทำงานของสมอง 295, 17–25. 10.1016/j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • โควิงตัน HE, III., เขาวงกต I., ซัน H., Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, และคณะ - (2011). บทบาทของฮิสโตนเมทิลเลชั่นที่กดขี่ในความอ่อนแอต่อความเครียดที่เกิดจากโคเคน เซลล์ประสาท 71, 656–670 10.1016/j.neuron.2011.06.007 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • ครูซ เอฟซี, ฮาเวียร์ รูบิโอ เอฟ., โฮป บีที (2015) การใช้ c-fos เพื่อศึกษาชุดของเซลล์ประสาทในวงจรการติดยาเสพติดของคอร์ติโคสเตรียล การทำงานของสมอง 1628, 157–173. 10.1016/j.brainres.2014.11.005 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • ดาลตัน VS, โคลชูส อี., แมคลัฟลิน ดีเอ็ม (2014) Epigenetics และภาวะซึมเศร้า: การกลับมาของผู้อดกลั้น เจ. เอฟเฟ็กต์. ความไม่ลงรอยกัน 155, 1–12. 10.1016/j.jad.2013.10.028 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • แดช พีเค, Hochner B., Kandel ER (1990) การฉีดองค์ประกอบที่ตอบสนองต่อแคมป์เข้าไปในนิวเคลียสของเซลล์ประสาทรับความรู้สึก Aplysia ขัดขวางการอำนวยความสะดวกในระยะยาว ธรรมชาติ 345, 718–721 10.1038/345718a0 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991) ผลิตภัณฑ์ทั้งสองของยีน fosB คือ FosB และรูปแบบสั้นของยีน FosB/SF เป็นตัวกระตุ้นการถอดรหัสในไฟโบรบลาสต์ โมล เซลล์ ไบโอล 11, 5470–5478. 10.1128/MCB.11.11.5470 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2014) ผลของการแสดงออกมากเกินไปของ striatal ΔFosB และคีตามีนต่อภาวะ Anhedonia ที่เกิดจากความเครียดจากความเครียดทางสังคมในหนู ไบโอล จิตเวชศาสตร์ 76, 550–558 10.1016/j.biopsych.2013.12.014 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • ดูแมน อาร์เอส (2004) อาการซึมเศร้า: กรณีของชีวิตและความตายของเซลล์ประสาท? ไบโอล จิตเวชศาสตร์ 56, 140–145 10.1016/j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ และคณะ - (2015). การเหนี่ยวนำขึ้นอยู่กับประสบการณ์ของฮิปโปแคมปัส ΔFosB ควบคุมการเรียนรู้ เจ. นิวโรไซ. 35, 13773–13783. 10.1523/JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Elizalde N., บาทหลวง PM, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J. และคณะ - (2010) การควบคุมเครื่องหมายของฟังก์ชัน synaptic ในแบบจำลองเมาส์ของภาวะซึมเศร้า: ความเครียดเล็กน้อยเรื้อรังและการแสดงออกที่ลดลงของ VGLUT1 เจ. นิวโรเคม. 114, 1302–1314. 10.1111/j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • แฟนเซโลว์ เอ็มเอส (2000) ความกลัวตามบริบท ความทรงจำขณะตั้งครรภ์ และฮิปโปแคมปัส ประพฤติตน การทำงานของสมอง 110, 73–81. 10.1016/S0166-4328(99)00186-2 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • เฟอร์รารา พี. Andermarcher E. บอสซิส จี. แอคควาวิวา ซี. บร็อคลี เอฟ. จาเรียล-อองคอนเทร ไอ. และคณะ - (2003) ตัวกำหนดโครงสร้างที่รับผิดชอบในการย่อยสลายโปรตีโอโซมอลของโปรตีน c-Fos จะแตกต่างกันไปตามเงื่อนไขของการแสดงออก อองโคยีน 22, 1461–1474 10.1038/sj.onc.1206266 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • ฟลอเรสโก เอสบี (2015) นิวเคลียส accumbens: ส่วนเชื่อมต่อระหว่างการรับรู้ อารมณ์ และการกระทำ แอนนู. สาธุคุณจิตล. 66, 25–52. 10.1146/annurev-psych-010213-115159 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015) ความเครียดเพิ่ม DNA methylation ของยีน PAS โดเมน 4 (Npas4) รายงานประสาท 26, 827–832 10.1097/WNR.0000000000000430 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012) การปราบปรามการถอดรหัสของยีน PAS โดเมน 4 (Npas4) ของเซลล์ประสาทโดยความเครียดผ่านการจับตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ที่ถูกผูกไว้กับตัวเอกกับโปรโมเตอร์ เจ. นิวโรเคม. 123, 866–875. 10.1111/jnc.12034 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Gallitano AL, Tillman R., Dinu V., Geller B. (2012) การศึกษาความสัมพันธ์ในครอบครัวของยีนที่ตอบสนองต่อการเจริญเติบโตเร็ว 3 ที่มีโรคไบโพลาร์เด็ก I เจ. เอฟเฟ็กต์. ความไม่ลงรอยกัน 138, 387–396. 10.1016/j.jad.2012.01.011 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • กัลลิตาโน-เมนเดล เอ., วอซเนียก DF, เปเฮก อีเอ, มิลแบรนดท์ เจ. (2008) หนูที่ไม่มียีน Egr3 ในระยะเริ่มแรกจะตอบสนองต่อฤทธิ์ต้านฤทธิ์รุนแรงของโคลซาปีน แต่ค่อนข้างต้านทานต่อฤทธิ์ระงับประสาทได้ เภสัชวิทยาประสาทวิทยา 33, 1266–1275 10.1038/sj.npp.1301505 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • เกแกน เอ็ม., แคนส์ เอ็มเจ (2015) MicroRNA และความผิดปกติหลังการถอดรหัสในจิตเวชศาสตร์ ไบโอล จิตเวชศาสตร์ 78, 231–239 10.1016/j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • กรูเบอร์ เอเจ, ฮุสเซน อาร์เจ, โอดอนเนล พี. (2009) นิวเคลียส แอคคัมเบนส์: แผงสวิตช์สำหรับพฤติกรรมที่มุ่งเป้าหมาย กรุณาหนึ่ง 4:e5062. 10.1371/journal.pone.0005062 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • กรูเตอร์ BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013) FosB ปรับการทำงานของนิวเคลียส accumbens ที่แตกต่างกันทั้งทางตรงและทางอ้อม โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 110, 1923–1928. 10.1073/pnas.1221742110 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Guidotti G., Calabrese F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J., และคณะ. - (2012) อิทธิพลพัฒนาการของตัวขนส่งเซโรโทนินต่อการแสดงออกของเครื่องหมาย npas4 และ GABAergic: การปรับโดยการรักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้า เภสัชวิทยาประสาทวิทยา 37, 746–758 10.1038/npp.2011.252 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, เหมา LM และคณะ - (2012) การควบคุมการแสดงออกของโปรตีน Npas4 โดยการบริหารแอมเฟตามีนแบบเรื้อรังในนิวเคลียสของหนู ในร่างกาย- โรคประสาท เล็ตต์ 528, 210–214. 10.1016/j.neulet.2012.07.048 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F., และคณะ - (2011) การตอบสนองทางพฤติกรรมต่อความเครียดในระยะยาวเกี่ยวข้องกับการโต้ตอบโดยตรงของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์กับการส่งสัญญาณ ERK1/2-MSK1-Elk-1 โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 108, 13806–13811 10.1073/pnas.1104383108 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Heiman M., Kulicke R., Fenster RJ, Greengard P., Heintz N. (2014) การทำให้บริสุทธิ์ด้วย mRNA ที่จำเพาะต่อเซลล์โดยการแปลการทำให้บริสุทธิ์ที่มีสัมพรรคภาพไรโบโซม (TRAP) แนท. โปรโตคอล 9, 1282–1291. 10.1038/nprot.2014.085 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • หวังว่า BT, Nye HE, Kelz MB, DW ตัวเอง, Iadarola MJ, Nakabeppu Y. และอื่น ๆ . (1994) การเหนี่ยวนำของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานประกอบด้วยโปรตีน Fos-like ที่เปลี่ยนแปลงในสมองโดยโคเคนเรื้อรังและการรักษาอื่น ๆ เซลล์ประสาท 13, 1235 – 1244 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., โดย Bartolomeis A. (2009) ชนิดย่อยของตัวรับโดปามีนมีส่วนช่วยในการเหนี่ยวนำของโฮเมอร์ 1a: ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการกระทำของโมเลกุลยารักษาโรคจิต โครงการ Neuropsychopharmacol. ไบโอล จิตเวชศาสตร์ 33, 813–821 10.1016/j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y., และคณะ. - (2008) การด้อยค่าที่เกิดจากการแยกทางสังคมของการสร้างเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสมีความสัมพันธ์กับการขาดความจำเชิงพื้นที่และพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับอารมณ์ในหนูทดลอง เจ. นิวโรเคม. 105, 921–932. 10.1111/j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • เอียราชี เอ., มัลลี เอ., โปโปลี เอ็ม. (2016). ความเครียดการแยกตัวทางสังคมทำให้เกิดพฤติกรรมคล้ายวิตกกังวลและซึมเศร้า และการเปลี่ยนแปลงของยีนที่เกี่ยวข้องกับความยืดหยุ่นของระบบประสาทในหนูตัวเต็มวัย พลาสเตอร์ประสาท 2016:6212983. 10.1155/2016/6212983 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Janak PH, Tye KM (2015) จากวงจรไปจนถึงพฤติกรรมในต่อมทอนซิล ธรรมชาติ 517, 284–292 10.1038/nature14188 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Kalivas PW, Volkow N. , Seamans J. (2005) แรงจูงใจที่ไม่สามารถจัดการได้ในการเสพติด: พยาธิวิทยาในการส่งผ่านกลูตาเมตล่วงหน้า เซลล์ประสาท 45, 647 – 650 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • คันเดล ER (2012) อณูชีววิทยาของหน่วยความจำ: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 และ CPEB โมล สมอง 5:14. 10.1186/1756-6606-5-14 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Kanoski SE, กริลล์ HJ (2017) การมีส่วนร่วมของฮิปโปแคมปัสในการควบคุมการบริโภคอาหาร: กลไกช่วยในการจำ ระบบประสาทกายวิภาค และต่อมไร้ท่อ ไบโอล จิตเวชศาสตร์ 81, 748–756 10.1016/j.biopsych.2015.09.011 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Kida S. , Serita T. (2014) บทบาทหน้าที่ของ CREB ในฐานะตัวควบคุมเชิงบวกในการสร้างและเพิ่มประสิทธิภาพของหน่วยความจำ การทำงานของสมอง บูล 105, 17–24 10.1016/j.brainresbull.2014.04.011 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH และคณะ - (2012) ปัจจัย neurotrophic ที่ได้มาจากสมองใช้ CREB และ Egr3 เพื่อควบคุมระดับตัวรับ NMDA ในเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมอง เจ. นิวโรเคม. 120, 210–219. 10.1111/j.1471-4159.2011.07555.x [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • แนปสกา อี., คัซมาเร็ก แอล. (2004) ยีนสำหรับความเป็นพลาสติกของเส้นประสาทในสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม: Zif268/Egr-1/NGFI-A/Krox-24/TIS8/ZENK? โครงการ นิวโรไบโอล 74, 183–211. 10.1016/j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • คนอล บี., นอร์ดไฮม์ เอ. (2009). ความอเนกประสงค์เชิงหน้าที่ของปัจจัยการถอดรหัสในระบบประสาท: กระบวนทัศน์ SRF เทรนด์ประสาทวิทยา 32, 432–442. 10.1016/j.tins.2009.05.004 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • โควัคส์ เคเจ (1998) c-Fos เป็นปัจจัยในการถอดความ: มุมมองที่ตึงเครียด (ใหม่) จากแผนที่การทำงาน นิวโรเคม นานาชาติ 33, 287–297. 10.1016/S0197-0186(98)00023-0 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • โควัคส์ เคเจ (1998) เชิญให้ตรวจสอบ c-Fos เป็นปัจจัยในการถอดความ: มุมมองที่ตึงเครียด (ใหม่) จากแผนที่การทำงาน นิวโรเคม นานาชาติ 33, 287–297. 10.1016/S0197-0186(98)00023-0 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lammel S. , Tye KM, Warden MR (2014) ความก้าวหน้าในการทำความเข้าใจกับความผิดปกติทางอารมณ์: การผ่าออปติกของวงจรประสาท ยีนสมอง Behav 13, 38 – 51 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005) ยีนส่วนโค้งที่เกี่ยวข้องกับระบบประสาทเป็นเป้าหมายการถอดรหัสโดยตรงของปัจจัยการถอดรหัสการตอบสนองต่อการเจริญเติบโตในระยะแรก (Egr) โมล เซลล์ไบโอล 25, 10286–10300. 10.1128/MCB.25.23.10286-10300.2005 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015) การประเมินที่สำคัญของบทบาทสมมุติของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโครงร่างโครงกระดูกที่ควบคุมกิจกรรม (Arc / Arg3.1) ในการควบคุมความเป็นพลาสติก dendritic กระบวนการรับรู้ และอารมณ์ในแบบจำลองสัตว์ที่มีภาวะซึมเศร้า ด้านหน้า. โรคประสาท 9:279 10.3389/fnins.2015.00279 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK และคณะ - (2008) การควบคุมที่ขึ้นกับกิจกรรมของการพัฒนาไซแนปส์ยับยั้งโดย Npas4 ธรรมชาติ 455, 1198–1204 10.1038/nature07319 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • โลโบ เอ็มเค (2009) การทำโปรไฟล์ระดับโมเลกุลของเซลล์ประสาทหนามขนาดกลางของ striatonigral และ striatopallidal ทั้งในอดีต ปัจจุบัน และอนาคต นานาชาติ สาธุคุณนิวโรไบโอล. 89, 1–35. 10.1016/S0074-7742(09)89001-6 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA และคณะ - (2013) การเหนี่ยวนำΔFosBในชนิดย่อยของเซลล์ประสาทหนามกลาง striatal เพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าทางเภสัชวิทยา อารมณ์ และออพโตเจเนติกเรื้อรัง เจ. นิวโรไซ. 33, 18381–18395. 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • ลุคกิง เคอาร์, ปายาชโช ดี., ลูบี เจแอล, บาร์ช ดีเอ็ม (2016) การประมวลผลรางวัลและความเสี่ยงต่อภาวะซึมเศร้าตลอดการพัฒนา แนวโน้ม Cogn วิทยาศาสตร์ 20, 456–468. 10.1016/j.tics.2016.04.002 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • เขาวงกต I., โควิงตัน HE, III., Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ, และคณะ - (2010) บทบาทสำคัญของฮิสโตนเมทิลทรานสเฟอเรส G9a ในความเป็นพลาสติกที่เกิดจากโคเคน วิทยาศาสตร์ 327, 213–216 10.1126/science.1179438 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • แมคคัลล็อก KM, มอร์ริสัน เอฟจี, เรสสเลอร์ เคเจ (2016) เชื่อมช่องว่าง: ไปสู่ความเข้าใจเฉพาะประเภทเซลล์ของวงจรประสาทที่เป็นรากฐานของพฤติกรรมความกลัว นิวโรไบโอล เรียนรู้. เมม 135, 27–39. 10.1016/j.nlm.2016.07.025 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., da Silva B., และคณะ. - (2007) การสังเคราะห์ Arc / Arg3.1 ที่ยั่งยืนจะควบคุมการรวมตัวของศักยภาพในระยะยาวผ่านการควบคุมการเกิดพอลิเมอไรเซชันของแอคตินในท้องถิ่นใน dentate gyrus ในร่างกาย- เจ. นิวโรไซ. 27, 10445–10455. 10.1523/JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Molteni R., Calabrese F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P., และคณะ - (2010) หนูที่มีแนวโน้มเป็นโรคซึมเศร้าซึ่งมีการแสดงออกของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ลดลงจะแสดงการควบคุมที่ขึ้นอยู่กับความเครียดที่เปลี่ยนแปลงไปของปัจจัยทางประสาทที่ได้มาจากสมองและโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโครงร่างโครงกระดูกที่ควบคุมกิจกรรม เจ. ไซโคฟาร์มาคอล. 24, 595–603. 10.1177/0269881108099815 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2012) ΔFosB ช่วยเพิ่มผลที่คุ้มค่าของโคเคน ในขณะเดียวกันก็ลดผลกดประสาทของตัวเอกของตัวรับแคปปา-โอปิออยด์ U50488 ไบโอล จิตเวชศาสตร์ 71, 44–50 10.1016/j.biopsych.2011.08.011 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Myrum C., Baumann A., Bustad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S., และคณะ - (2015) อาร์คเป็นโปรตีนโมดูลาร์ที่ยืดหยุ่นซึ่งมีความสามารถในการโอลิโกเมอไรเซชันในตัวเองแบบผันกลับได้ ไบโอเคม เจ. 468, 145–158. 10.1042/BJ20141446 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • เนสท์เลอร์ อีเจ (2015a) บทบาทของวงจรการให้รางวัลของสมองต่อภาวะซึมเศร้า: กลไกการถอดเสียง นานาชาติ สาธุคุณนิวโรไบโอล. 124, 151–170. 10.1016/bs.irn.2015.07.003 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • เนสท์เลอร์ อีเจ (2015b) FosB: ตัวควบคุมการถอดรหัสความเครียดและการตอบสนองต่อยาแก้ซึมเศร้า ยูโร เจ. ฟาร์มาคอล. 753, 66–72. 10.1016/j.ejphar.2014.10.034 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • เนสท์เลอร์ EJ, Hyman SE, Holtzman DM, Malenka RC (2015) เภสัชวิทยาระดับโมเลกุล: รากฐานสำหรับประสาทวิทยาศาสตร์คลินิก รุ่นที่ 3 โคลัมบัส โอไฮโอ: การศึกษาของ McGraw-Hill, 528
  • เนสท์เลอร์ อีเจ, เคลซ์ MB, เฉิน เจ. (1999) ΔFosB: ตัวกลางไกล่เกลี่ยระดับโมเลกุลของความเป็นพลาสติกของระบบประสาทและพฤติกรรมในระยะยาว การทำงานของสมอง 835, 10–17. 10.1016/S0006-8993(98)01191-3 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • นิวตัน SS, Thome J. , Wallace TL, Shirayama Y. , Schlesinger L. , Sakai N. และคณะ - (2002). การยับยั้งโปรตีนที่มีผลผูกพันกับองค์ประกอบการตอบสนองของแคมป์หรือไดนอร์ฟินในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ทำให้เกิดผลคล้ายยากล่อมประสาท เจ. นิวโรไซ. 22, 10883–10890. -PubMed]
  • นิบูยะ เอ็ม., โมริโนบุ เอส., ดูแมน อาร์เอส (1995) การควบคุม BDNF และ trkB mRNA ในสมองหนูโดยการชักด้วยไฟฟ้าเรื้อรังและการรักษาด้วยยาต้านอาการซึมเศร้า เจ. นิวโรไซ. 15, 7539–7547. -PubMed]
  • Nibuya M., Nestler EJ, Duman RS (1996) การให้ยาต้านอาการซึมเศร้าแบบเรื้อรังเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนที่จับกับองค์ประกอบการตอบสนองของแคมป์ (CREB) ในหนูฮิบโปแคมปัส เจ. นิวโรไซ. 16, 2365–2372. -PubMed]
  • Peebles CL, Yoo J., Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010) Arc ควบคุมสัณฐานวิทยาของกระดูกสันหลังและรักษาเสถียรภาพของเครือข่าย ในร่างกาย- โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 107, 18173–18178 10.1073/pnas.1006546107 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y. , Ulery PG, Barrot M. , Monteggia L. , Duman RS, และคณะ . (2004) การเหนี่ยวนำของΔFosBในโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลหลังจากความเครียดเรื้อรัง J. Neurosci 24, 10594 – 10602 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • ปีเตอร์โซห์น ดี., ธีล จี. (1996) บทบาทของโปรตีนซิงค์นิ้ว Sp1 และ zif268 / egr-1 ในการควบคุมการถอดรหัสของยีน synaptobrevin II ของมนุษย์ ยูโร เจ. ไบโอเคม. 239, 827–834. 10.1111/j.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Pfaffenseller B., da Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F., และคณะ - (2016) การแสดงออกที่แตกต่างกันของหน่วยกำกับดูแลการถอดเสียงในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าของผู้ป่วยโรคไบโพลาร์: บทบาทที่เป็นไปได้ของยีนตอบสนองต่อการเจริญเติบโตในระยะแรก 3 การแปล จิตเวชศาสตร์ 6, e805 10.1038/tp.2016.78 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • เปียกัส AM, คาร์ลสัน RR, นีฟ RL, คอนราดี ซี., เนสท์เลอร์ อีเจ, คาร์เลซอน ดับเบิลยูเอ จูเนียร์ (2001) การเปลี่ยนแปลงการตอบสนองต่อโคเคนและเพิ่มความไม่สามารถเคลื่อนไหวได้ในการทดสอบว่ายน้ำแบบบังคับซึ่งสัมพันธ์กับการแสดงออกของโปรตีนที่จับกับองค์ประกอบการตอบสนองของแคมป์ที่เพิ่มขึ้นในนิวเคลียสแอคคัมเบน เจ. นิวโรไซ. 21, 7397–7403. -บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Ploski JE, Monsey MS, เหงียน T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011) จำเป็นต้องใช้โปรตีนโดเมน pas ของเส้นประสาท 4 (Npas4) สำหรับความทรงจำความกลัวใหม่และที่เปิดใช้งานอีกครั้ง กรุณาหนึ่ง 6:e23760. 10.1371/journal.pone.0023760 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Ramamoorthi K. , Fropf R. , Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL, และคณะ - (2011). Npas4 ควบคุมโปรแกรมการถอดเสียงใน CA3 ที่จำเป็นสำหรับการสร้างหน่วยความจำตามบริบท วิทยาศาสตร์ 334, 1669–1675 10.1126/science.1208049 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ, และคณะ (2005) SRF เป็นสื่อกลางในการแสดงออกของยีนที่เกิดจากกิจกรรมและความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติก แต่ไม่ใช่ความมีชีวิตของเส้นประสาท แนท. โรคประสาท 8, 759–767. 10.1038/nn1462 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • เรอูล เจเอ็ม (2014) สร้างความทรงจำเกี่ยวกับเหตุการณ์ตึงเครียด: การเดินทางไปตามอีพีเจเนติกส์ การถอดรหัสยีน และเส้นทางการส่งสัญญาณ ด้านหน้า. จิตเวชศาสตร์ 5:5. 10.3389/fpsyt.2014.00005 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R., และคณะ. - (2010) การศึกษาความสัมพันธ์ การจำลองแบบ และการสร้างภาพระบบประสาททั่วทั้งจีโนมเกี่ยวข้องกับ HOMER1 ในสาเหตุของภาวะซึมเศร้าที่สำคัญ ไบโอล จิตเวชศาสตร์ 68, 578–585 10.1016/j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA, และคณะ - (2005) การกระตุ้น Egr3 ของกิจกรรมโปรโมเตอร์ GABRA4 เป็นกลไกในการควบคุมการแสดงออกของหน่วยย่อย alpha4 ของตัวรับ GABA (A) โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 102, 11894–11899 10.1073/pnas.0501434102 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • โรบินสัน TE, Kolb B. (1999) การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของเดนไดรต์และกระดูกสันหลังเดนไดรต์ในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์และเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าหลังการรักษาด้วยแอมเฟตามีนหรือโคเคนซ้ำๆ ยูโร เจ. นิวโรไซ. 11 พ.ศ. 1598–1604 10.1046/j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Robison AJ, Vialou V., Sun H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C., และคณะ - (2014) Fluoxetine epigeneically เปลี่ยนโปรโมเตอร์CaMKIIαในนิวเคลียส accumbens เพื่อควบคุมการจับΔFosBและ ยากล่อมประสาท ผลกระทบ เภสัชวิทยาประสาทวิทยา 39, 1178–1186 10.1038/npp.2013.319 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • รุสโซ เอสเจ, เนสท์เลอร์ อีเจ (2013) วงจรการให้รางวัลสมองในภาวะผิดปกติทางอารมณ์ แนท. สาธุคุณ Neurosci. 14, 609–625. 10.1038/nrn3381 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010) ไซแนปส์ที่ติดยาเสพติด: กลไกของความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติกและโครงสร้างในนิวเคลียสแอคคัมเบน เทรนด์ประสาทวิทยา 33, 267–276. 10.1016/j.tins.2010.02.002 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Sakurai K. , Zhao S. , Takatoh J. , Rodriguez E. , Lu J. , Leavitt AD และอื่น ๆ - (2016) การจับและจัดการชุดเซลล์ประสาทที่เปิดใช้งานด้วย CANE จะแยกแยะวงจรความกลัวทางสังคมในไฮโปทาลามัส เซลล์ประสาท 92, 739–753 10.1016/j.neuron.2016.10.015 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003) การยับยั้ง morphogenesis ของกระดูกสันหลัง dendritic และการส่งผ่าน synaptic โดยโปรตีน Homer1a ที่เหนี่ยวนำให้เกิดกิจกรรม เจ. นิวโรไซ. 23, 6327–6337. -PubMed]
  • ซอนเดอร์สัน EA, Spires H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A. และคณะ - (2016) การแสดงออกและพฤติกรรมของยีนที่เกิดจากความเครียดถูกควบคุมโดย DNA methylation และความพร้อมของผู้บริจาคเมทิลใน dentate gyrus โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 113, 4830–4835 10.1073/pnas.1524857113 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Sesack SR, เกรซ AA (2010) เครือข่ายรางวัลปมประสาท Cortico-basal: วงจรขนาดเล็ก เภสัชวิทยาประสาทวิทยา 35, 27–47 10.1038/npp.2009.93 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • เซิง เอ็ม., กรีนเบิร์ก ME (1990) การควบคุมและการทำงานของซี-ฟอสและยีนระยะเริ่มแรกอื่นๆ ในระบบประสาท เซลล์ประสาท 4, 477–485 10.1016/0896-6273(90)90106-P [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013) ความตื่นเต้นง่ายของเซลล์ภายในที่เพิ่มขึ้นทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงซินแนปติกในเซลล์ประสาทใหม่ในไจรัสฟันผู้ใหญ่ที่ต้องใช้ Npas4 เจ. นิวโรไซ. 33, 7928–7940. 10.1523/JNEUROSCI.1571-12.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, โซฟา CH, Tzeng CP, และคณะ - (2014) Npas4 ควบคุมความสมดุลของการยับยั้งการกระตุ้นภายในวงจรประสาทผ่านโปรแกรมยีนเฉพาะประเภทเซลล์ เซลล์ 157, 1216–1229 10.1016/j.cell.2014.03.058 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S. และคณะ - (2011) การส่งผ่านแบบกระตุ้นจากต่อมทอนซิลไปยังนิวเคลียสแอคคัมเบนช่วยให้การแสวงหารางวัลสะดวกขึ้น ธรรมชาติ 475, 377–380 10.1038/nature10194 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • ซัน P. , Wang F. , Wang L. , Zhang Y. , Yamamoto R. , Sugai T. , และคณะ - (2011) การเพิ่มขึ้นของความตื่นเต้นง่ายของเซลล์เสี้ยมในเยื่อหุ้มสมองมาพร้อมกับพฤติกรรมที่คล้ายกับภาวะซึมเศร้าในหนู: การศึกษาการกระตุ้นด้วยแม่เหล็กแบบ transcranial เจ. นิวโรไซ. 31, 16464–16472. 10.1523/JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Surmeier DJ, Ding J. , Day M. , Wang Z. , Shen W. (2007) D1 และ D2 การปรับ dopamine-receptor ของการส่งสัญญาณกลูตามาเทอจิกแบบ striatal ในเซลล์ประสาทแบบหนามกลางแบบ striatal เทรนด์ Neurosci 30, 228 – 235 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S., และคณะ. - (2000). การถอดรหัสยีนที่ใช้สื่อกลางการตอบสนองของแคมป์นั้นได้รับการควบคุมโดยการรักษาด้วยยาแก้ซึมเศร้าเรื้อรัง เจ. นิวโรไซ. 20, 4030–4036. -PubMed]
  • Tu JC, Xiao B., หยวน JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M., และคณะ - (1998). โฮเมอร์เชื่อมโยงแนวคิดใหม่ที่อุดมด้วยโพรลีน และเชื่อมโยงตัวรับเมตาบอโทรปิกกลูตาเมตกลุ่ม 1 กับตัวรับ IP3 เซลล์ประสาท 21, 717–726 10.1016/S0896-6273(00)80589-9 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Ulery PG, Rudenko G., เนสท์เลอร์ อีเจ (2006) การควบคุมเสถียรภาพของΔFosBโดยฟอสโฟรีเลชั่น เจ. นิวโรไซ. 26, 5131–5142. 10.1523/JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V., Russo SJ, Nestler EJ (2009) ฟอสโฟรีเลชั่นของ ΔFosB เป็นสื่อกลางความเสถียร ในร่างกาย- ประสาทวิทยาศาสตร์ 158, 369–372 10.1016/j.neuroscience.2008.10.059 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Vezina P. , Giovino AA, ปรีชาญาณ RA, Stewart J. (1989) ภาวะภูมิไวเกินข้ามเฉพาะสภาพแวดล้อมระหว่างผลการกระตุ้นหัวรถจักรของมอร์ฟีนและแอมเฟตามีน เภสัช ไบโอเคม ประพฤติตน 32, 581–584. 10.1016/0091-3057(89)90201-3 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, และคณะ - (2014) วงจรเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าสำหรับพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวลที่ไกล่เกลี่ยโดย cholecystokinin: บทบาทของΔFosB เจ. นิวโรไซ. 34, 3878–3887. 10.1523/JNEUROSCI.1787-13.2014 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN, และคณะ - (2012) ปัจจัยการตอบสนองของซีรั่มและโปรตีนการจับองค์ประกอบการตอบสนองของแคมป์จำเป็นสำหรับการชักนำโคเคนของ ΔFosB เจ. นิวโรไซ. 32, 7577–7584. 10.1523/JNEUROSCI.1381-12.2012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., และคณะ - (2010b) ปัจจัยการตอบสนองของซีรั่มส่งเสริมความยืดหยุ่นต่อความเครียดทางสังคมเรื้อรังผ่านการเหนี่ยวนำของ ΔFosB เจ. นิวโรไซ. 30, 14585–14592. 10.1523/JNEUROSCI.2496-10.2010 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III., Dietz DM, Ohnishi YN, และคณะ - (2010ก) ΔFosB ในวงจรการให้รางวัลสมองเป็นสื่อกลางในการฟื้นตัวต่อความเครียดและการตอบสนองต่อยาแก้ซึมเศร้า แนท. โรคประสาท 13, 745–752. 10.1038/nn.2551 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A., และคณะ. - (2015). การเหนี่ยวนำที่แตกต่างกันของไอโซฟอร์ม FosB ทั่วสมองโดยฟลูออกซีทีนและความเครียดเรื้อรัง เภสัชวิทยา 99, 28–37 10.1016/j.neuropharm.2015.07.005 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • วากเนอร์ KV, Hartmann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D., และคณะ. - (2015). กิจกรรมของ Homer1/mGluR5 บรรเทาความเปราะบางต่อความเครียดทางสังคมเรื้อรัง เภสัชวิทยาประสาทวิทยา 40, 1222–1233 10.1038/npp.2014.308 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Wallace DL, Han MH, Graham DL, กรีน TA, Vialou V., Iniguez SD, และคณะ - (2009) การควบคุม CREB ของความตื่นเต้นง่ายของนิวเคลียส accumbens เป็นสื่อกลางในการขาดดุลพฤติกรรมที่เกิดจากการแยกทางสังคม แนท. โรคประสาท 12, 200–209. 10.1038/nn.2257 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • เวสต์เออี, กรีนเบิร์ก ME (2011) กิจกรรมของเส้นประสาท - การถอดรหัสยีนที่ควบคุมในการพัฒนาไซแนปส์และการทำงานของการรับรู้ โคลด์สปริงฮาร์บ มุมมอง ไบโอล 3:a005744. 10.1101/cshperspect.a005744 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • วิลเลียมส์ AA, อินแกรม WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR, และคณะ - (2012) ระดับที่ลดลงของตัวรับ serotonin 2A รองรับการต้านทานของหนูที่ขาด Egr3 ต่อการปราบปรามหัวรถจักรโดย clozapine เภสัชวิทยาประสาทวิทยา 37, 2285–2298 10.1038/npp.2012.81 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG, และคณะ - (1994) การเหนี่ยวนำของยีน CREB เชิงลบที่โดดเด่นจะบล็อกหน่วยความจำระยะยาวในดรอสโซฟิล่าโดยเฉพาะ เซลล์ 79, 49–58 10.1016/0092-8674(94)90399-9 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A., และคณะ - (2010) ความเครียดจากการยับยั้งชั่งใจแบบเรื้อรังบั่นทอนการสร้างระบบประสาทและความจำความกลัวที่ขึ้นกับฮิบโปแคมปัสในหนู: การมีส่วนร่วมที่เป็นไปได้ของปัจจัยการถอดรหัสเฉพาะสมอง Npas4 เจ. นิวโรเคม. 114, 1840–1851. 10.1111/j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Zhang W., Wu J., Ward MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M. และคณะ - (2015). พื้นฐานโครงสร้างของส่วนโค้งจับกับโปรตีนซินแนปติก: ผลกระทบของโรคทางปัญญา เซลล์ประสาท 86, 490–500 10.1016/j.neuron.2015.03.030 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]