การชักนำให้เกิดความเครียดจากการเคลื่อนไหวของแอมเฟตามีนในผู้ใหญ่ แต่ไม่ได้อยู่ในหนูวัยรุ่นซึ่งสัมพันธ์กับการแสดงออกของ DeltaFosB ที่เพิ่มขึ้นในนิวเคลียสแอคคิวเบน (2016)

นามธรรม

ในขณะที่หลักฐานทางคลินิกและทางคลินิกก่อนแสดงให้เห็นว่าวัยรุ่นเป็นช่วงเวลาที่มีความเสี่ยงสำหรับการพัฒนาของการติดยาเสพติดกลไกประสาทพื้นฐานที่ไม่รู้จักส่วนใหญ่ ความเครียดในช่วงวัยรุ่นมีอิทธิพลอย่างมากต่อการติดยาเสพติด อย่างไรก็ตามไม่ค่อยมีใครรู้จักเกี่ยวกับกลไกที่เกี่ยวข้องกับปฏิสัมพันธ์ระหว่างความเครียดวัยรุ่นและการเสพติด การศึกษาชี้ไปที่ΔFosBเป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับปรากฏการณ์นี้ ในการศึกษาปัจจุบันหนูวัยรุ่นและหนูตัวเต็มวัย (วันหลังคลอด 28 และ 60 ตามลำดับ) ถูกยับยั้งเป็นเวลา 2 ชั่วโมงวันละครั้งเป็นเวลา 7 วัน สามวันหลังจากการสัมผัสกับความเครียดครั้งล่าสุดสัตว์ถูกท้าทายด้วยน้ำเกลือหรือแอมเฟตามีน (1.0 mg / kg ip) และการเคลื่อนไหวที่เกิดจากแอมเฟตามีน ทันทีหลังจากการทดสอบพฤติกรรมหนูถูกตัดหัวและนิวเคลียส accumbens ถูกผ่าเพื่อวัดระดับโปรตีน osFosB เราพบว่าความเครียดจากการย้ำเตือนซ้ำ ๆ เพิ่มการเคลื่อนไหวของแอมเฟตามีนที่เกิดขึ้นทั้งในหนูตัวเต็มวัยและหนูวัยรุ่น ยิ่งไปกว่านั้นในหนูที่โตแล้วการทำให้ไวต่อสารก่อภูมิแพ้เกิดจากความเครียดนั้นสัมพันธ์กับการแสดงออกของΔFosBที่เพิ่มขึ้นในนิวเคลียส accumbens ข้อมูลของเราแนะนำว่าΔFosBอาจมีส่วนร่วมในการเปลี่ยนแปลงของเส้นประสาทพลาสติกบางส่วนที่เกี่ยวข้องกับความไวต่อความเครียดที่เกิดจากการกระตุ้นด้วยแอมเฟตามีนในหนูผู้ใหญ่

คำสำคัญ: แอมเฟตามีน, ความไวต่อพฤติกรรม, ความเครียด, ΔFosB, วัยรุ่น

บริษัท

ยาเสพติดมักจะเริ่มในช่วงวัยรุ่นซึ่งเป็นช่วงเวลาของ ontogeny ที่บุคคลแสดงพฤติกรรมเสี่ยงที่อาจนำไปสู่การตัดสินใจที่ไม่ปลอดภัยที่เกี่ยวข้องกับผลลัพธ์เชิงลบเช่นการใช้สาร (Cavazos-Rehg et al., ) ในหนูวัยรุ่นถูกกำหนดให้เป็นระยะเวลาตั้งแต่วันหลังคลอด (P) 28 ถึง P42 (หอกและเบรค ) ในช่วงเวลานี้หนูแสดงลักษณะ neurobehavioral วัยรุ่นทั่วไป (Teicher et al., ; Laviola และคณะ ; หอก, ).

การศึกษาทางคลินิกหลายครั้งระบุว่าวัยรุ่นเป็นช่วงเวลาที่มีความเสี่ยงมากขึ้นสำหรับการพัฒนาของการติดยาเสพติด (Spear, ,; Izenwasser และฝรั่งเศส ) ช่องโหว่ที่ยิ่งใหญ่กว่านี้ในการติดยาเสพติดอาจอธิบายได้จากผลลัพธ์ที่แตกต่างกันของการบริหารยาระหว่างวัยรุ่นและผู้ใหญ่ (Collins และ Izenwasser, ) ตัวอย่างเช่นคุณสมบัติการกระตุ้นของหัวรถจักรของแอมเฟตามีนและโคเคนจะต่ำกว่าในวัยรุ่นเมื่อเทียบกับผู้ใหญ่ (Laviola et al., ; Tirelli และคณะ ) นอกจากนี้วัยรุ่นที่เกี่ยวข้องกับผู้ใหญ่จะมีปริมาณโคเคนมากขึ้น, ได้รับโคเคนด้วยตนเองมากขึ้นอย่างรวดเร็วและให้แอมเฟตามีนในปริมาณสูงขึ้นด้วยตนเอง (Shahbazi et al., ; วงศ์และคณะ ) แม้ว่าหลักฐานแสดงให้เห็นว่าวัยรุ่นเป็นช่วงเวลาที่มีความเสี่ยงสำหรับการพัฒนาของการติดยาเสพติดที่กลไกประสาทไม่เป็นที่รู้จักกันดี

การศึกษาได้แสดงให้เห็นว่าวัยรุ่นเป็นช่วงเวลาที่มีความละเอียดอ่อนซึ่งอาจทำให้เกิดอาการจูงใจสำหรับการพัฒนาความผิดปกติทางร่างกายและพฤติกรรมที่เกิดจากความเครียด (Bremne และ Vermetten, ; Heim และ Nemeroff ; Cymerblit-Sabba และคณะ ) การศึกษาในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าวัยรุ่นมีความอ่อนไหวเป็นพิเศษต่อผลกระทบด้านลบของความเครียด ตัวอย่างเช่นหนูวัยรุ่นมีความไวต่อการลดน้ำหนักที่เกิดจากความเครียดการลดลงของการรับประทานอาหารและพฤติกรรมที่คล้ายกับความวิตกกังวลมากกว่าผู้ใหญ่ที่เป็นผู้ใหญ่ (Stone and Quartermain, ; Doremus-Fitzwater และคณะ ; ครูซและคณะ ) Cymerblit-Sabba และคณะ () แสดงให้เห็นว่าหนูวัยรุ่นที่ P28 – 54 แสดงให้เห็นถึงความอ่อนแอต่อความเครียดมากกว่าเมื่อหนูมีความเครียดในช่วงเวลาอื่นของชีวิต

เป็นที่ยอมรับกันดีว่าเหตุการณ์ในชีวิตที่ตึงเครียดในช่วงวัยรุ่นเป็นปัจจัยสำคัญในการพัฒนาการติดยาเสพติด (Laviola et al., ; Tirelli และคณะ ; ครูซและคณะ ) ในหนูความเครียดที่เกิดขึ้นซ้ำ ๆ สามารถเพิ่มกิจกรรมเคลื่อนไหวในการตอบสนองต่อยาเฉียบพลัน (Covington และ Miczek, ; Marin และ Planeta ; ครูซและคณะ ); ปรากฏการณ์นี้เรียกว่าการทำให้ไวต่อพฤติกรรม (Covington และ Miczek, ; Miczek et al., ; เห่าและ Miczek mesocorticolimbic ที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนายาเสพติด (Robinson et al.,) ; โรบินสันและเบอริดจ์ ; Vanderschuren และ Pierce, ) ในหนูตัวโตมันเป็นที่ยอมรับกันดีว่าประสบการณ์ที่เครียดในวัยผู้ใหญ่ทำให้เกิดอาการแพ้ต่อพฤติกรรมของยาเสพติด (Miczek et al., ; Yap และคณะ ) และผลของสารกระตุ้นโคโมนที่เพิ่มขึ้นจากโคเคนสามารถคงอยู่เป็นเวลาหลายสัปดาห์อันเป็นผลมาจาก neuroadaptations ในเส้นทางโดปามีน mesocorticolimbic ; Hope และคณะ ).

ความไวต่อความรู้สึกไวที่เกิดจากความเครียดหรือซ้ำ ๆ นั้นสัมพันธ์กับความเป็นพลาสติกในระบบ mesocorticolimbic (Miczek et al., ; เห่าและ Miczek ; Yap และคณะ ) พลาสติกและโมเลกุลของเซลล์ในสมองต้องการการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีน (Nestler et al., ) การแสดงออกของยีนถูกควบคุมโดยชุดโปรตีนที่จับกับ DNA ที่รู้จักกันในชื่อปัจจัยการถอดความ (Chen et al., , , ) การถอดความหลายปัจจัยมีส่วนเกี่ยวข้องในระเบียบนี้เช่นΔFosBซึ่งเป็นตัวแปรย่อยของ fosb ยีนซึ่งมักจะเป็นโปรตีนที่มีเสถียรภาพที่สะสมกับการสัมผัสกับยาและความเครียดเรื้อรัง (McClung et al., ) ΔFosBดูเหมือนจะเป็นตัวแทนที่สำคัญอย่างยิ่งสำหรับการแก้ไขระยะยาวในระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมเสพติด (Damez-Werno et al., ; Pitchers และคณะ ) อันที่จริงมันได้รับการพิสูจน์แล้วว่าΔ-FosB เป็นสื่อกลางในการปรับตัวที่ยาวนานของพฤติกรรมการติดยาเสพติดในสมอง (McClung et al., ) พบว่าΔ-FosB อาจรับผิดชอบต่อการเพิ่มขึ้นของความหนาแน่นของกระดูกสันหลังและ arborization dendritic หลังจากการบริหารโคเคนเรื้อรัง (Kolb et al., ; ลีและคณะ ), ยิ่งไปกว่านั้นΔ-FosB ดูเหมือนจะเป็นหนึ่งในกลไกที่รับผิดชอบต่อปฏิกิริยาตอบสนองต่อการกระตุ้นประสาทสัมผัส (McClung และ Nestler) ).

หนูวัยรุ่นแสดงลักษณะที่ผิดปกติในการทำงานของ mesolimbic และในโปรไฟล์ของพวกเขาของการแพ้ยา psychostimulant (Laviola et al., ; Tirelli และคณะ ) ตัวอย่างเช่นการรายงานการรับโดปามีนมากเกินไปและการจัดเก็บโดปามีนใน synapses ที่มากขึ้นจะถูกรายงานในระบบ mesolimbic ของหนูวัยรุ่น (Tirelli et al., ) การเปลี่ยนแปลงที่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในระบบ mesolimbic ที่ทำให้ไวต่อการกระตุ้นอาจทำให้เกิดความเสี่ยงต่อการติดยาในระดับที่แตกต่างกัน แม้ว่ากลไกระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความไวต่อความรู้สึกข้ามระหว่างความเครียดและยาเสพติดมีลักษณะเฉพาะในสัตว์ที่โตเต็มวัย แต่ผลที่ตามมาของการสัมผัสกับความเครียดในช่วงวัยรุ่นยังไม่เป็นที่ทราบกัน

สำหรับข้อเสนอนี้เราได้ทำการประเมินระดับของΔFosBสำหรับผู้ที่เป็นผู้ใหญ่และหนูวัยรุ่นหลังจากที่ได้รับการกระตุ้นด้วยการเคลื่อนไหวของหัวรถจักรระหว่างความเครียดที่เกิดซ้ำกับแอมเฟตามีน

วัสดุและวิธีการ

Subjects

หนูวิสตาร์ตัวผู้ได้มาจากการเพาะพันธุ์สัตว์ของมหาวิทยาลัยรัฐเซาเปาโล - UNESP ในวันหลังคลอด (P) 21 กลุ่มของสัตว์ 3 – 4 ตั้งอยู่ในกรงพลาสติก 32 (กว้าง) × 40 (ยาว) × 16 (สูง) ซม. ในห้องที่ดูแลที่ 23 ± 2 ° C หนูถูกเก็บรักษาไว้ใน 12: 12 รอบแสง / มืด (เปิดไฟที่ 07: 00 am) และอนุญาตให้เข้าถึงอาหารและน้ำได้ฟรี สัตว์แต่ละตัวถูกใช้ในขั้นตอนการทดลองเดียวเท่านั้น การทดลองทั้งหมดดำเนินการในช่วงแสงระหว่าง 8: 00 am และ 5: 00 pm แต่ละกลุ่มการทดลองประกอบด้วยหนู 9 – 10

โปรโตคอลการทดลองได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการจริยธรรมการใช้วิชามนุษย์หรือสัตว์ของโรงเรียนเภสัชศาสตร์ - UNESP (CEP-12 / 2008) และการทดลองดำเนินการตามหลักการจริยธรรมของการทดลองสัตว์ของวิทยาลัยบราซิล - ( COBEA) ตามแนวทาง NIH สำหรับการดูแลและการใช้สัตว์ทดลอง

ยาเสพติด

d, L- แอมเฟตามีน (ซิกม่า, เซนต์หลุยส์, มิสซูรี่, สหรัฐอเมริกา) ละลายในน้ำเกลือ (0.9% NaCl)

ขั้นตอนการทำซ้ำความเครียด

สัตว์ถูกจัดสรรเป็นสองกลุ่ม: (1) ไม่มีความเครียด; หรือ (2) ความเครียดความยับยั้งชั่งใจซ้ำแล้วซ้ำอีก สัตว์ในกลุ่มความเครียดยับยั้งชั่งใจซ้ำถูกยับยั้งในถังพลาสติก [20.0 cm (ยาว) × 5.5 cm (เส้นผ่านศูนย์กลางภายใน) สำหรับหนูตัวโต 17.0 cm (ความยาว) × 4.5 cm (เส้นผ่านศูนย์กลางภายใน) สำหรับหนูวัยรุ่น] 2 ชั่วโมงทุกวันสำหรับ 7 วันเริ่มต้นที่ 10: 00 am

การสัมผัสกับความเครียดเริ่มต้นที่ P28 สำหรับวัยรุ่นหรือหนูผู้ใหญ่ P60 กลุ่มควบคุม (ไม่เครียด) ประกอบด้วยสัตว์ในวัยเดียวกันที่ไม่ถูกรบกวนยกเว้นการทำความสะอาดกรง

การกระตุ้นให้เกิดการไวต่อแอมเฟตามีน

การทดสอบพฤติกรรมได้ดำเนินการในห้องปฏิบัติการเชิงพาณิชย์ (Columbus Instruments, Columbus, OH, USA) ซึ่งประกอบด้วยห้องขัง Plexiglas 44 (ความกว้าง) × 44 (ความยาว) × 16 (ความสูง) ห้องรวมคาน 10 คู่ของโฟโตเซลล์ซึ่งใช้ในการวัดกิจกรรมของหัวรถจักรแนวนอน การหยุดชะงักของคานต่อเนื่องสองครั้งถูกบันทึกเป็นหน่วยเคลื่อนที่หนึ่งหน่วย

สามวันหลังจากการสัมผัสกับความเครียดครั้งล่าสุดหนูวัยรุ่นหรือหนูผู้ใหญ่จะถูกขนส่งจากสถานที่เลี้ยงสัตว์ไปยังห้องทดลองซึ่งพวกมันถูกนำไปวางไว้ในห้องตรวจสอบกิจกรรมเป็นรายบุคคลและปล่อยให้ 20 นาทีเป็นที่คุ้นเคย หลังจากช่วงเวลานี้หนูจากกลุ่มควบคุมหรือกลุ่มเครียดได้รับการฉีดไอพีแอมเฟตามีน (1.0 mg / kg) หรือน้ำเกลือ (NaCl 0.9%) และกลับไปที่ห้องตรวจสอบกิจกรรมอีกนาที 40 (N = 9 – 10 สัตว์ต่อกลุ่ม) กิจกรรมของหัวรถจักรถูกบันทึกระหว่าง 40 ขั้นต่ำเหล่านี้หลังจากการฉีด

ทดสอบหนูวัยรุ่นและหนูขาวตามลำดับใน P37 และ P69

การสะสมของสมอง

ทันทีหลังจากการวิเคราะห์พฤติกรรมสัตว์ถูกย้ายไปที่ห้องข้างเคียงหัวขาดและสมองถูกกำจัดอย่างรวดเร็ว (ประมาณ 60 – 90 s) และถูกแช่แข็งในไอโซเพนเทนบนน้ำแข็งแห้ง ทำตามขั้นตอนนี้สมองจะถูกเก็บไว้ที่ −80 ° C จนกว่าการแยกของ accumbens

การวิเคราะห์ blotting ตะวันตกของนิพจน์ΔFosB

สมองถูกแช่แข็งถูกหั่นเป็นชิ้นที่ 50 μmในระนาบโคโรนาจนกระทั่งส่วนสมองที่สนใจใน cryostat (Leica CM 1850, Nussloch, Germany) เก็บที่ at20 ° C เจาะเนื้อเยื่อ (เข็มวัดทู่ 14 สำหรับผู้ใหญ่และวัด 16 สำหรับวัยรุ่น) ได้มาจากนิวเคลียส accumbens (รูปที่ (รูปที่2A) 2A) ใช้พิกัด: ประมาณจาก + 2, 1 mm ถึง + 1, 1 mm สำหรับ accumbens ที่สัมพันธ์กับ Bregma (Paxinos และ Watson, ) เนื้อเยื่อถูก sonicated ใน 1% sodium dodecyl sulfate (SDS) ความเข้มข้นของโปรตีนในตัวอย่างถูกกำหนดโดยใช้วิธีการของ Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA) ความเข้มข้นของโปรตีนตัวอย่างถูกทำให้เท่าเทียมกันโดยเจือจางด้วย 1% SDS ตัวอย่างของ 30 μgของโปรตีนจะถูกส่งไปยัง SDS-polyacrylamide gel electrophoresis สำหรับ 3 h ที่ 200 h ที่โปรตีน 0.3 V. โปรตีนถูกถ่ายโอนด้วยไฟฟ้าไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ polyvinylidene (PVDF) สำหรับ immunoblotting Hybond LFP ที่ 3.5 A สำหรับ 5 h จากนั้นเยื่อหุ้มเซลล์ PVDF จะถูกบล็อกด้วย 0.1% นมที่ไม่มีไขมันและ 20% Tween 7.5 ใน Tris buffer (T-TBS, pH 1) สำหรับ 4 h ที่อุณหภูมิห้องและจากนั้นบ่มค้างคืนที่ 2% C ในบัฟเฟอร์บล็อกสด (0.1% นมและ 20% Tween 7.5 ใน Tris buffer [T-TBS, pH 1]) ที่มีแอนติบอดีปฐมภูมิ levels ระดับ FOSB ได้รับการประเมินโดยใช้แอนติบอดีต่อ FosB (1000: 48; Cat # sc-1 เทคโนโลยีชีวภาพ Santa Cruz, Santa Cruz, CA, USA) หลังจากการบ่มด้วยแอนติบอดีปฐมภูมิจะถูกล้างและบ่มสำหรับ 5 h ด้วยแอนติบอดีรองต่อต้านกระต่ายที่ติดฉลากด้วย Cy1 fluorophore (ต่อต้านกระต่าย / 3000: XNUMX; GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK) การเรืองแสงถูกประเมินโดยใช้เครื่องสแกนเรืองแสง TyphoonTrio® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, UK), และแบนด์ถูกวัดปริมาณด้วยซอฟต์แวร์ที่เหมาะสม (Image QuantTM TL) ค่าเฉลี่ยของกลุ่มน้ำเกลือที่ไม่ได้รับความเครียดนั้นพิจารณาเป็น 100% และข้อมูลจากกลุ่มอื่น ๆ แสดงเป็นเปอร์เซ็นต์ของกลุ่มควบคุมนี้

รูป 1  

อาการแพ้ข้ามระหว่างความเครียดและแอมเฟตามีนในหนูที่โตเต็มวัยและวัยรุ่น *p <0.05 เมื่อเทียบกับ CONTROL-SALINE และ STRESS-SALINE; #p <0.05 เมื่อเทียบกับ CONTROL-AMPHETAMINE
รูป 2  

(A) ส่วนที่เป็นแผนผังของสมองหนูที่ดัดแปลงจากแผนที่ stereotaxic ของ Paxinos และ Watson () แสดงตำแหน่งของหมัดในนิวเคลียส accumbens (Nac) (B) ตัวแทนแถบซับในตะวันตกของ control-saline (CONT-SAL), stress-saline ...

แอนติบอดีที่ใช้ในการตรวจจับ FosB ยังจับกับΔFosB อย่างไรก็ตามเรารวบรวมสมอง 40 ขั้นต่ำหลังจากการท้าทายยาบ้า ช่วงเวลานี้ไม่เพียงพอที่จะได้รับการแปลโปรตีน FosB อย่างมีนัยสำคัญ คำนึงถึงข้อเท็จจริงที่ว่า FosB (42 kDa) นั้นหนักกว่า isoform ของมันΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, ; เนสท์เล่และคณะ ) เราวัดเฉพาะโปรตีนด้วย 37 kDa ของน้ำหนักโมเลกุล

ยืนยันการโหลดโปรตีนอย่างเท่าเทียมกันโดยการถอด blots และตรวจสอบพวกมันอีกครั้งด้วย monoclonal beta-actin antibody (การควบคุมการโหลด) (1: 500; Sigma-Aldrich) ตามด้วยการฟักตัวด้วย antibody ทุติยภูมิ (Cy5 — anti-rabbit / 1 : 3000) และการสร้างภาพตามที่อธิบายไว้ข้างต้น ความเข้มของแถบโปรตีนΔFosBถูกหารด้วยความเข้มของการควบคุมโหลดภายใน (เบต้าแอคทีน) สำหรับตัวอย่างนั้น อัตราส่วนของ usedFosB ต่อการควบคุมโหลดนั้นถูกนำมาใช้เพื่อเปรียบเทียบΔFosBมากมายในตัวอย่างที่แตกต่างกัน (รูปที่ (Figure2B2B).

การวิเคราะห์ทางสถิติ

ข้อมูลทั้งหมดแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM การทดสอบ Levene สำหรับความสม่ำเสมอของความแปรปรวนได้ดำเนินการกับข้อมูลพฤติกรรมและโมเลกุล Levene ไม่ได้แสดงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติสำหรับข้อมูลพฤติกรรมหรือโมเลกุลแสดงถึงความสม่ำเสมอของความแปรปรวน ดังนั้นกิจกรรมของหัวรถจักรระดับ ,FosB หลังจากการฉีดน้ำเกลือหรือแอมเฟตามีนได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ 2 × 2 ANOVA [ความเครียด (การยับยั้งซ้ำหรือไม่เครียด) ×การรักษาด้วยยา (AMPH หรือ SAL)] เมื่อมีนัยสำคัญ (p <0.05) พบผลกระทบหลักใช้การทดสอบ Newman-Keuls โพสต์เฉพาะกิจ เปรียบเทียบ

ผลสอบ

การกระตุ้นให้เกิดการไวต่อแอมเฟตามีน

ในการทดลองนี้เราประเมินว่าการสัมผัสกับความเครียดซ้ำ ๆ สามารถเพิ่มการตอบสนองของหัวรถจักรต่อการฉีดยาแอมเฟตามีน

เราพบว่าในหนูผู้ใหญ่ความแตกต่างของการเคลื่อนไหวของแอมเฟตามีนที่เกิดจากความเครียดนั้นถือว่าเป็นทั้งความเครียด (F(1,29) = 7.77; p <0.01) และการรักษา (F(1,29) = 57.28; p <0.001) ปัจจัย ตรวจพบปฏิสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยด้วย (F(1,29) = 4.08; p <0.05; รูป Figure1) .1) การวิเคราะห์เพิ่มเติม (การทดสอบนิวแมน - คีลส์) เปิดเผยว่าการบริหารแอมเฟตามีนช่วยเพิ่มการเคลื่อนไหวของขมิ้นชันในสัตว์ควบคุมและสัตว์เครียดเมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ควบคุมและความเครียดที่ฉีดน้ำเกลือ นอกจากนี้หนูที่ได้รับความเครียดจากการควบคุมย้ำซ้ำ ๆ แสดงให้เห็นว่าแอมเฟตามีนที่เกิดจากการเคลื่อนไหวของแอมเฟตามีนสูงกว่ากลุ่มควบคุมยาบ้าp <0.05, รูปที่ Figure11).

ในหนูวัยรุ่นเราพบความแตกต่างภายในความเครียดทั้งสอง (F(1,25) = 11.58; p <0.01) และการรักษา (F(1,25) = 16.34; p <0.001) ปัจจัย อย่างไรก็ตามไม่พบปฏิสัมพันธ์ระหว่างปัจจัย (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; รูป Figure1) .1) การวิเคราะห์เพิ่มเติม (การทดสอบนิวแมน - คีลส์) จากปัจจัยการรักษาพบว่าแอมเฟตามีนช่วยเพิ่มการเคลื่อนไหวของขมิ้นชันในสัตว์ที่เครียด แต่ไม่สามารถควบคุมสัตว์ได้เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ที่ฉีดน้ำเกลือ นอกจากนี้หนูที่ได้รับความเครียดจากการควบคุมยาบ้าซ้ำ ๆ แสดงให้เห็นว่าแอมเฟตามีนที่เกิดจากขบวนการเคลื่อนไหวของแอมเฟตามีนสูงกว่ากลุ่มควบคุมแอมเฟตามีนอย่างมีนัยสำคัญ (p <0.01, รูปที่ Figure11).

การวิเคราะห์การเกิดฟองของตะวันตก

เราทำการทดลองนี้เพื่อประเมินว่าการเกิดอาการแพ้แบบข้ามพฤติกรรมนั้นเกิดจากความเครียดจากการยับยั้งซ้ำและความท้าทายแอมเฟตามีนอาจเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของΔFosBในนิวเคลียสของหนูในระยะเวลาการพัฒนาที่แตกต่างกันหรือไม่

ในหนูที่โตเต็มวัยเราสังเกตเห็นความแตกต่างของปัจจัยความเครียด (F(1,18) = 6.46; p <0.05) และปฏิสัมพันธ์ระหว่างความเครียดและปัจจัยการรักษา (F(1,18) = 5.26; p <0.05) การวิเคราะห์เพิ่มเติม (การทดสอบ Newman-Keuls) พบว่าแอมเฟตามีนเพิ่มระดับΔFosBในสัตว์ที่เครียดเมื่อเทียบกับกลุ่มอื่น ๆ ทั้งหมด (p <0.05, รูปที่ Figure2C2C).

สำหรับหนูวัยรุ่นผลลัพธ์ของเราไม่ได้แสดงความแตกต่างระหว่างกลุ่ม (รูปที่ (Figure2C2C).

การสนทนา

เราประเมินระดับของΔFosBในหนูที่เป็นตัวเต็มวัยของหนูตัวผู้และตัวเต็มวัยหลังจากที่หนูตัวเมียเกิดอาการเครียดจากการเคลื่อนไหวแบบเรื้อรังด้วยแอมเฟตามีน ไฮไลท์การทดลองคือ: (a) หนูที่โตเต็มวัยและวัยรุ่นแสดงการเคลื่อนไหวของขมิ้นชันเพิ่มขึ้นหลังจากการเสพยาบ้าโดยการสัมผัสกับความเครียดซ้ำ ๆ (b) ความเครียดซ้ำ ๆ เพิ่มระดับΔFosBเฉพาะกับนิวเคลียส accumbens ของหนูผู้ใหญ่

ข้อมูลของเราแสดงให้เห็นว่าแอมเฟตามีนที่เกิดจากความเครียดเกิดขึ้นกับแอมเฟตามีนในหนูที่โตเต็มวัยและในวัยรุ่น การค้นพบเหล่านี้สอดคล้องกับการศึกษาอื่น ๆ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ความเครียดซ้ำ ๆ ส่งผลให้เกิดความรู้สึกไวต่อยาจิตเวชในผู้ใหญ่ทั้งสอง (Díaz-Otañez et al., ; Kelz และคณะ ; Colby และคณะ ; Miczek et al., ; เห่าและ Miczek ) และหนูวัยรุ่น (Laviola et al., ) แท้จริงแล้วเราได้แสดงให้เห็นแล้วว่าวัยรุ่นและหนูผู้ใหญ่ที่สัมผัสกับความยับยั้งชั่งใจซ้ำแล้วซ้ำอีกแสดงให้เห็นว่ากิจกรรมของหัวรถจักรเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังจากการใช้ยาบ้า 3 จำนวนวันที่ท้าทายหลังจากช่วงความเครียดล่าสุดเมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุมน้ำเกลือ ) แม้ว่าการศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นถึงความไวต่อการกระตุ้นในหนูที่โตแล้วและหนูวัยรุ่นที่ถูกกระตุ้นด้วยสารกระตุ้นประสาท แต่กลไกที่เป็นพื้นฐานยังไม่เป็นที่รู้จัก

เราสังเกตว่าการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ต่อแอมเฟตามีนนั้นสัมพันธ์กับการแสดงออกของระดับΔFosBที่เพิ่มขึ้นในนิวเคลียส accumbens ในผู้ใหญ่ แต่ไม่ใช่ในหนูวัยรุ่น การค้นพบของเราขยายข้อมูลก่อนหน้านี้จากวรรณกรรมที่แสดงการปรับปรุงในการแสดงออกของΔFosBในการตอบสนองต่อ psychostimulants หลังจากสัมผัสกับความเครียดซ้ำ ๆ ในหนูผู้ใหญ่ (Perrotti et al., ) ผลลัพธ์ของเราอาจแนะนำว่าระดับΔFosBที่เพิ่มขึ้นสามารถเพิ่มความไวต่อแอมเฟตามีนในหนูโต แท้จริงแล้วมันแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของΔFosBภายในนิวเคลียส accumbens เพิ่มความไวต่อผลกระทบที่มีคุณค่าของโคเคน (Perrotti et al., ; Vialou et al., ) อย่างไรก็ตามการค้นพบของเราหมายถึงการเชื่อมโยงเท่านั้น การศึกษาเชิงหน้าที่จะต้องดำเนินการเพื่อประเมินสาเหตุของΔFosBในการกระตุ้นให้เกิดความเครียดจากการเคลื่อนไหวของแอมเฟตามีน

หลักฐานแสดงให้เห็นว่าΔFosBเป็นปัจจัยสำคัญในการถอดความซึ่งสามารถมีอิทธิพลต่อกระบวนการติดยาเสพติดและสามารถเป็นสื่อกลางในการตอบสนองต่อยาหรือการสัมผัสกับความเครียด (Nestler, ) การศึกษาแสดงให้เห็นการเหนี่ยวนำเป็นระยะเวลานานของ prolongFosB ภายในนิวเคลียส accumbens ในการตอบสนองต่อการบริหารเรื้อรังของ psychostimulant หรือความเครียดในรูปแบบต่าง ๆ (Hope et al., ; เนสท์เล่และคณะ ; Perrotti et al., ; Nestler, ). ความสำคัญของΔFosBในการพัฒนาการใช้ยาซึ่งอาจเป็นเพราะความสามารถในการเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องในการกระตุ้นการทำงานของระบบรางวัลและแรงจูงใจ (สำหรับการตรวจสอบดู McClung et al., ) ยกตัวอย่างเช่นΔFosBดูเหมือนจะเพิ่มการแสดงออกของตัวรับกลูตามาเตจิคในอาการที่มีความสัมพันธ์กับการเพิ่มผลกระทบที่คุ้มค่าของยาจิตเวช (Vialou et al., ; Ohnishi และคณะ ).

ข้อมูลวัยรุ่นของเรายืนยันการศึกษาบางอย่างซึ่งแสดงให้เห็นว่าความเครียดจากการยับยั้งหรือการบริหารแอมเฟตามีนทำให้เกิดอาการแพ้ต่อแอมเฟตามีนโดยไม่มีผลต่อการแสดงออกของΔFosBในนิวเคลียส accumbens (Conversi et al., ) ในทำนองเดียวกัน Conversi et al () สังเกตว่าถึงแม้ว่าแอมเฟตามีนจะทำให้เกิดอาการแพ้ locomotor ในหนู C57BL / 6J และ DBA / 2J หนู, ΔFosBเพิ่มขึ้นในนิวเคลียส accumbens ของ C57BL / 6J แต่ไม่ใช่ของ DBA / 2J เมื่อนำมารวมกันการศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการสะสมของΔFosBในนิวเคลียส accumbens นั้นไม่จำเป็นสำหรับการแสดงออกของการก่อให้เกิดอาการแพ้จากหัวรถจักร ดังนั้นการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของโปรตีนนี้ที่พบในการศึกษาบางอย่างอาจเป็นเพียงการสังเกตความสัมพันธ์

ระดับโดปามีนที่ลดลงใน synaptic และเสียงโดปามีนที่ลดลงซึ่งพบได้ในหนูวัยรุ่นอาจแสดงให้เห็นถึงการปรับเปลี่ยนในΔFosBในนิวเคลียส accumbens หลังจากสัมผัสกับความเครียดในหนูวัยรุ่นเป็นเวลานานเนื่องจากการกระตุ้นโดปามีน เพิ่มการสะสมของΔFosBในนิวเคลียส accumbens หลังจากการบริหาร psychostimulant ซ้ำ (Laviola et al., ; Tirelli และคณะ ).

สรุปได้ว่าความเครียดจากการย้ำเตือนซ้ำ ๆ เพิ่มการเคลื่อนไหวของแอมเฟตามีนในหนูขาวและหนูวัยรุ่น นอกจากนี้ความเครียดและแอมเฟตามีนดูเหมือนจะเปลี่ยนการถอดความของΔFosBในลักษณะที่ขึ้นกับอายุ

ผลงานของผู้เขียน

การทดลองถูกวางแผนโดย PECO, PCB, RML, FCC และ CSP ดำเนินการโดย PECO, PCB, RML, FCC, MTM และต้นฉบับเขียนโดย FCC, PECO, PCB, RML และ CSP

คำชี้แจงความขัดแย้งทางผลประโยชน์

ผู้เขียนประกาศว่าการวิจัยได้ดำเนินการในกรณีที่ไม่มีความสัมพันธ์ทางการค้าหรือทางการเงินใด ๆ ที่อาจตีความได้ว่าเป็นความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น

กิตติกรรมประกาศ

ผู้เขียนขอขอบคุณความช่วยเหลือด้านเทคนิคที่ยอดเยี่ยมโดย Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli และ Rosana FP Silva งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7)

อ้างอิง

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001) ความเครียดและการพัฒนา: ผลกระทบทางพฤติกรรมและชีวภาพ dev Psychopathol 13, 473 – 489 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M. , Cottler LB, Bierut LJ (2011) จำนวนคู่นอนและความสัมพันธ์ทางเพศที่มีการเริ่มต้นและความรุนแรงของการใช้สารเสพติด โรคเอดส์ 15, 869 – 874 10.1007 / s10461-010-9669-0 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Chen J. , Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y. , Nestler EJ (1997) แอนติเจนเทด: ตัวแปรที่มีเสถียรภาพของΔFosBที่เกิดขึ้นในสมองโดยการรักษาเรื้อรัง J. Neurosci 17, 4933 – 4941 [PubMed]
  • Chen J. , Nye HE, Kelz MB, Hiroi N. , Nakabeppu Y. , Hope BT, et al. . (1995) ระเบียบของเดลต้า FosB และโปรตีนที่คล้ายกับ FosB โดยการรักษาด้วยไฟฟ้าและโคเคน mol Pharmacol 48, 880 – 889 [PubMed]
  • Chen J. , Zhang Y. , Kelz MB, Steffen C. , Ang ES, Zeng L. , et al. . (2000) การเหนี่ยวนำของไคเนส 5 ที่อาศัย cyclin ในฮิพโพแคมปัสโดยการชักด้วยไฟฟ้าแบบเรื้อรัง: บทบาทของ [Delta] FosB J. Neurosci 20, 8965 – 8971 [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K. , Steffen C. , Nestler EJ, DW ตัวเอง (2003) การแสดงออกของเซลล์มากเกินไปเฉพาะของ atalFosB ช่วยเพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคน J. Neurosci 23, 2488 – 2493 [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002) โคเคนจะปรับเปลี่ยนพฤติกรรมและ neurochemistry ต่างกันในวัยรุ่นที่เป็น periadolescent กับผู้ใหญ่ dev ความต้านทานของสมอง 138, 27 – 34 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Conversi D. , Bonito-Oliva A. , Orsini C. , Colelli V. , Cabib S. (2008) การสะสม DeltaFosB ใน caudate ventro-medial นั้นอยู่ภายใต้การเหนี่ยวนำ แต่ไม่ใช่การแสดงออกของความไวต่อพฤติกรรมโดยแอมเฟตามีนซ้ำและความเครียด Eur J. Neurosci 27, 191 – 201 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Conversi D. , Orsini C. , Colelli V. , Cruciani F. , Cabib S. (2011) ความสัมพันธ์ระหว่างการสะสมของไข่ในระยะแรกของ FosB / ΔFosBและการแพ้ทางจิตในระยะยาวต่อแอมเฟตามีนในหนูขึ้นอยู่กับภูมิหลังทางพันธุกรรม Behav ความต้านทานของสมอง 217, 155 – 164 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001) ความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมซ้ำโคเคนหรือมอร์ฟีน ผลกระทบต่อการแพ้ทางพฤติกรรมและการจัดการโคเคนทางหลอดเลือดดำด้วยตนเอง“ binges” Psychopharmacology (Berl) 158, 388 – 398 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010) การคืนสถานะที่เกิดจากความเครียดของการตั้งค่าแอมเฟตามีนและการเปลี่ยนแปลงของไทโรซีนไฮดรอกซีเลสในนิวเคลียส accumbens ในหนูวัยรุ่น Pharmacol Biochem Behav 96, 160 – 165 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012) ความเครียดที่เกิดจากการไวต่อแอมเฟตามีนนั้นสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงในระบบโดปามีน J. Neural Transm (เวียนนา) 119, 415 – 424 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K. , Planeta CS, Miczek KA (2011) ความเครียดจากความพ่ายแพ้ทางสังคมในหนู: การเพิ่มโคเคนและการ“ จัดการด้วยตนเอง” อย่างรวดเร็ว แต่ไม่ใช่เฮโรอีน Psychopharmacology (Berl) 215, 165 – 175 10.1007 / s00213-010-2139-6 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Cymerblit-Sabba A. , Zubedat S. , Aga-Mizrachi S. , Biady G. , Nakhash B. , Ganel SR, et al. . (2015) การทำแผนที่เส้นทางการพัฒนาของผลกระทบความเครียด: pubescence เป็นหน้าต่างเสี่ยง Psychoneuroendocrinology 52, 168 – 175 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Damez-Werno D. , LaPlant Q. , Sun H. , Scobie KN, Dietz DM, Walker IM, และคณะ . (2012) ประสบการณ์การใช้ยา epigenetically primes Fosb inducibility ในหนูหนูนิวเคลียส accumbens J. Neurosci 32, 10267 – 10272 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997) dopamine D1 และ D2 และตัวรับยาเสพติดมีส่วนร่วมในการกระตุ้นอาการแพ้ที่เกิดจากความเครียดที่เกิดจากความเครียดต่อผลกระทบทางจิตของแอมเฟตามีน Pharmacol Bochem Behav 58, 9 – 14 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, หอก LP (2009) ความวิตกกังวลทางสังคมและที่ไม่ใช่ทางสังคมในหนูวัยรุ่นและหนูโตหลังจากการควบคุมซ้ำ Physiol Behav 97, 484 – 494 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Heim C. , Nemeroff CB (2001) บทบาทของการบาดเจ็บในวัยเด็กในระบบประสาทของความผิดปกติทางอารมณ์และความวิตกกังวล: การศึกษาพรีคลินิกและคลินิก Biol จิตเวชศาสตร์ 49, 1023 – 1039 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • หวังว่า BT, Nye HE, Kelz MB, DW ตัวเอง, Iadarola MJ, Nakabeppu Y. และอื่น ๆ . (1994) การเหนี่ยวนำของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานประกอบด้วยโปรตีน Fos-like ที่เปลี่ยนแปลงในสมองโดยโคเคนเรื้อรังและการรักษาอื่น ๆ เซลล์ประสาท 13, 1235 – 1244 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Hope BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006) กิจกรรมการเคลื่อนไหวของโคเคนที่เกิดขึ้นและการแสดงออกของ Fos ในนิวเคลียส accumbens จะไวสำหรับ 6 เดือนหลังจากการบริหารโคเคนซ้ำนอกกรงบ้าน Eur J. Neurosci 24, 867 – 875 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Izenwasser S. , French D. (2002) ความอดทนและความไวต่อผลกระทบที่เกิดจากโคเคนที่เกิดจากการเคลื่อนไหวของโคเคนจะเกิดขึ้นผ่านกลไกอิสระ Pharmacol Biochem Behav 73, 877 – 882 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Kelz MB, Chen J. , Carlezon WA, Jr. , Whisler K. , Gilden L. , Beckmann AM, และคณะ . (1999) การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสΔFosBในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ 401, 272 – 276 10.1038 / 45790 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Kolb B. , Gorny G. , Li Y. , Samaha AN, Robinson TE (2003) ยาบ้าหรือโคเคนจำกัดความสามารถของประสบการณ์ในภายหลังเพื่อส่งเสริมปั้นพลาสติกโครงสร้างใน neocortex และนิวเคลียส accumbens พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 100, 10523 – 10528 10.1073 / pnas.1834271100 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Kovács KJ (1998) c-Fos เป็นปัจจัยการถอดความ: มุมมองที่เครียด (อีกครั้ง) จากแผนที่การทำงาน Neurochem int 33, 287 – 297 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Laviola G. , Adriani W. , Morley-Fletcher S. , Terranova ML (2002) การตอบสนองที่แปลกประหลาดของหนูวัยรุ่นต่อความเครียดเฉียบพลันและเรื้อรังและยาบ้า: หลักฐานของความแตกต่างทางเพศ Behav ความต้านทานของสมอง 130, 117 – 125 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Laviola G. , Adriani W. , Terranova ML, Gerra G. (1999) ปัจจัยเสี่ยงทางจิตวิทยาต่อความอ่อนแอต่อยาจิตเวชในวัยรุ่นและแบบจำลองสัตว์ Neurosci Biobehav Rev. 23, 993 – 1010 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Laviola G. , Macrì S. , Morley-Fletcher S. , Adriani W. (2003) พฤติกรรมการเสี่ยงในหนูวัยรุ่น: ปัจจัยทางจิตวิทยาและอิทธิพลของ epigenetic ในระยะแรก Neurosci Biobehav Rev. 27, 19 – 31 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lee KW, Kim Y. , Kim AM, Helmin K. , Nairn AC, Greengard P. (2006) การสร้างกระดูกสันหลัง dendritic โคเคนใน D1 และ D2 dopamine รับที่มีประสาทเซลล์หนามปานกลางในนิวเคลียส accumbens พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 103, 3399 – 3404 10.1073 / pnas.0511244103 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Marin MT, Planeta CS (2004) การแยกจากมารดามีผลต่อการเคลื่อนที่ของโคเคนและการตอบสนองต่อความแปลกใหม่ในวัยรุ่น แต่ไม่ได้อยู่ในหนูที่โตเต็มวัย ความต้านทานของสมอง 1013, 83 – 90 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003) กฎระเบียบของการแสดงออกของยีนและรางวัลโคเคนโดย CREB และΔFosB ชัยนาท Neurosci 6, 1208 – 1215 10.1038 / nn1143 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V. , Berton O. , Nestler EJ (2004) ΔFosB: สวิตช์ระดับโมเลกุลสำหรับการปรับตัวในระยะยาวในสมอง ความต้านทานของสมอง mol ความต้านทานของสมอง 132, 146 – 154 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008) ความเครียดทางสังคมการบำบัดรักษาและการใช้ยาในทางที่ผิด: รูปแบบพรีคลินิกของการบริโภคที่เพิ่มขึ้นและหดหู่ Pharmacol Ther 120, 102 – 128 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Nestler EJ (2008) กลไกการติดยาเสพติด: บทบาทของΔFosB Philos ทรานส์ ร. Lond B Biol วิทย์ 363, 3245 – 3255 10.1098 / rstb.2008.0067 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Nestler EJ (2015) ΔFosB: ตัวควบคุมการถอดรหัสของการตอบสนองความเครียดและยาแก้ซึมเศร้า Eur เจ Pharmacol 753, 66 – 72 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Nestler EJ, Barrot M. , DW เอง (2001) DeltaFosB: สวิตช์โมเลกุลที่ยั่งยืนสำหรับการติดยาเสพติด พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 98, 11042 – 11046 10.1073 / pnas.191352698 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999) DeltaFosB: ผู้ไกล่เกลี่ยระดับโมเลกุลของพลาสติกและระบบประสาทในระยะยาว ความต้านทานของสมอง 835, 10 – 17 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M. , Nomaru H. , Yamazaki K. , Tominaga Y. และคณะ . (2011) FosB เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการเพิ่มความทนทานต่อความเครียดและทำให้เกิดอาการแพ้จากการเคลื่อนไหวของหัวรถจักรโดยΔFosB Biol จิตเวชศาสตร์ 70, 487 – 495 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Paxinos G. , Watson C. (2006) หนูตัวผู้ในพิกัด stereotaxic 5th Edn San Diego, CA: สื่อวิชาการ
  • Perrotti LI, Hadeishi Y. , Ulery PG, Barrot M. , Monteggia L. , Duman RS, และคณะ . (2004) การเหนี่ยวนำของΔFosBในโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลหลังจากความเครียดเรื้อรัง J. Neurosci 24, 10594 – 10602 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Pitchers KK, Vialou V. , Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013) รางวัลจากธรรมชาติและยาเสพติดทำหน้าที่เกี่ยวกับกลไกพลาสติกปั้นประสาทด้วยΔFosBเป็นสื่อกลางที่สำคัญ J. Neurosci 33, 3434 – 3442 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985) การแพ้ต่อความเครียด: ผลที่ยั่งยืนของความเครียดก่อนหน้านี้ต่อพฤติกรรมการหมุนของแอมเฟตามีนที่เกิดขึ้น นิยายวิทยาศาสตร์ 37, 1039 – 1042 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008) ทฤษฎีการกระตุ้นให้ติดสิ่งกระตุ้น: บางประเด็นในปัจจุบัน Philos ทรานส์ ร. Lond B Biol วิทย์ 363, 3137 – 3146 10.1098 / rstb.2008.0093 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Shahbazi M. , Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008) แอมเฟตามีนที่ขึ้นกับเพศและอายุขึ้นอยู่กับการดูแลตนเองในหนู Psychopharmacology (Berl) 196, 71 – 81 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • หอก LP (2000a) แบบจำลองการพัฒนาของวัยรุ่นและการใช้แอลกอฮอล์ในสัตว์ แอลกอฮอล์ Res สุขภาพ. 24, 115 – 123 [PubMed]
  • หอก LP (2000b) สมองวัยรุ่นและอาการทางพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับอายุ Neurosci Biobehav Rev. 24, 417 – 463 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • หอก LP, เบรค SC (1983) Periadolescence: พฤติกรรมที่ขึ้นกับอายุและการตอบสนองทางเภสัชวิทยาในหนู dev Psychobiol 16, 83 – 109 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Stone EA, Quartermain D. (1997) ผลกระทบเชิงพฤติกรรมส่วนใหญ่ของความเครียดในวัยอ่อนเมื่อเทียบกับหนูตัวผู้ตัวเต็มวัย Physiol Behav 63, 143 – 145 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995) หลักฐานของการตัดแต่งโดปามีนที่รับระหว่างวัยรุ่นกับผู้ใหญ่ใน striatum แต่ไม่ใช่นิวเคลียส accumbens ความต้านทานของสมอง dev ความต้านทานของสมอง 89, 167 – 172 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Tirelli E. , Laviola G. , Adriani W. (2003) การก่อให้เกิดอาการแพ้ต่อพฤติกรรมและการตั้งค่าตามสถานที่เกิดขึ้นจากการกระตุ้นจิตในหนูทดลอง Neurosci Biobehav Rev. 27, 163 – 178 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000) การเปลี่ยนแปลงในการส่งโดปามินเนอร์จิคและกลูตามาเทอจิคในการเหนี่ยวนำและการแสดงออกของการกระตุ้นให้เกิดพฤติกรรม: การทบทวนที่สำคัญของการศึกษาพรีคลินิก Psychopharmacology (Berl) 151, 99 – 120 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010) กระบวนการแพ้ในการติดยา ฟี้ ด้านบน Behav Neurosci 3, 179 – 195 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Vialou V. , Maze I. , Renthal W. , LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E. , et al. . (2010) ปัจจัยการตอบสนองของเซรั่มส่งเสริมความยืดหยุ่นต่อความเครียดทางสังคมเรื้อรังผ่านการเหนี่ยวนำของΔFosB J. Neurosci 30, 14585 – 14592 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013) วัยรุ่นมีความเสี่ยงต่อการติดยาเสพติดโคเคน: หลักฐานพฤติกรรมและ electrophysiological J. Neurosci 33, 4913 – 4922 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr. , Miczek KA (2015) ความรู้สึกไวต่อความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมและการเพิ่มการจัดการโคเคนด้วยตนเอง: บทบาทของการส่งสัญญาณ ERK ในบริเวณพื้นที่หน้าท้องของหนู Psychopharmacology (Berl) 232, 1555 – 1569 10.1007 / s00213-014-3796-7 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • เห่า JJ, Miczek KA (2008) แบบจำลองความเครียดและการติดยาเสพติดของหนู: บทบาทของวงจร VTA-accumbens-PFC-amygdala ยาดิสโก วันนี้ป่วย รุ่น 5, 259 – 270 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]