ความเกี่ยวข้องทางคลินิกของ neuroplasticity ในเครือข่าย corticostriatal ระหว่างการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการ (2013)

ไปที่:

นามธรรม

การเรียนรู้จากการกระทำเป็นหนึ่งในรูปแบบพื้นฐานที่สุดของการปรับพฤติกรรม (Rescorla, 1994) ด้วยการแลกเปลี่ยนกับสภาพแวดล้อมสัตว์สามารถเรียนรู้เกี่ยวกับผลที่ตามมาจากการกระทำของมันและปรับเปลี่ยนสภาพแวดล้อมปัจจุบันผ่านพฤติกรรมใหม่เพื่อสร้างเงื่อนไขที่เอื้ออำนวยมากขึ้น (สกินเนอร์ 1953) การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในพฤติกรรมเป็นอย่างมากและยาวนาน นักวิชาการบางคนแย้งว่าการเรียนรู้ของเด็กนั้นเป็นพื้นฐานของ“ ความรู้” (Schnaitter, 1987) อาจรองรับ“ ความคิดสร้างสรรค์” (Pryor et al., 1969) เป็นพื้นฐานของการตัดสินใจและมีส่วนช่วยในการติดยาเสพติด เมื่อพฤติกรรมของสิ่งมีชีวิตมีการเปลี่ยนแปลงโดยการตอบสนองต่อผลลัพธ์ที่เกิดขึ้นกลไกทางสรีรวิทยาถูกเปิดใช้งานซึ่งทำให้มั่นใจได้ว่าการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เกือบจะถาวร พวกเขา“ ประทับตราใน” ตามที่ Thorndike ตั้งสมมติฐานไว้ (ธ อร์นไดค์ 1911) แม้แต่หนังที่คาดการณ์ไว้ว่าการตอบสนองต่อผลการเปลี่ยนแปลงจะเปลี่ยนเรา:“ ผู้ชายกระทำต่อโลกและเปลี่ยนแปลงและ การเปลี่ยนแปลง ในทางกลับกันจากผลของการกระทำของพวกเขา” (สกินเนอร์ 1957, P. 1)

ในแง่ของความแพร่หลายของความสัมพันธ์เชิงพฤติกรรมของผู้ปฏิบัติงานในชีวิตทางจิตวิทยาของเราประสาทชีววิทยาของการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการ (กล่าวคือการได้มาซึ่งการตอบสนองครั้งแรกของผู้ปฏิบัติการ) ได้รับความสนใจเพียงเล็กน้อยเมื่อเทียบกับกระบวนการเรียนรู้พื้นฐานอื่น ๆ เช่นการเรียนรู้เชิงพื้นที่ (เช่นมอร์ริส Water Maze) หรือการปรับสภาพความกลัวของ Pavlovian กระนั้นความสัมพันธ์ระหว่างผู้ปฏิบัติงานยังคงอยู่ในการทำงานเกือบทุกช่วงเวลาของชีวิตเราและอยู่ในสภาวะทางจิตเวชที่โดดเด่นหลายประการเช่นการใช้ยาเสพติดออทิสติกและพฤติกรรมที่เป็นปัญหารุนแรงอื่น ๆ ในการทบทวนนี้เราเน้นถึงช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมาของอาชีพการวิจัยของ Ann Kelley เมื่อเธอทำความเข้าใจเกี่ยวกับระบบประสาทวิทยาของการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงานด้วยความหวังว่าองค์ประกอบของโมเลกุลเซลล์และจีโนมของการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการซึ่งสร้างขึ้นในเครือข่ายแบบกระจายจะ แจ้งทางเลือกในการรักษาที่ดีกว่า

ปัญหาด้านพฤติกรรมสุขภาพและค่าใช้จ่าย

การใช้ยาเสพติดเป็นหนึ่งในปัญหาที่สร้างความเสียหายมากที่สุดผู้เหยียดหยามและมีพฤติกรรมด้านสุขภาพที่มีราคาแพงในสหรัฐอเมริกาและทั่วโลก การใช้ยาเสพติดในประเทศนี้เพียงอย่างเดียวมีค่าใช้จ่ายประมาณ $ 484 พันล้านต่อปีในปัญหาที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพอุบัติเหตุการทำงานที่ล้มเหลวและเบี้ยประกัน (นโยบาย, 2001) นอกจากนี้ยังมีการประมาณการว่าคน 540,000 ตายในแต่ละปีจากความเจ็บป่วยที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติด การประมาณการเหล่านี้ไม่รวมถึงค่าใช้จ่ายทางจิตสังคมที่ไม่ใช่ตัวเงินหรือทางอ้อม¹คู่สมรสพี่น้องเพื่อนและชุมชนของเราโดยทั่วไป อาจเป็นไปได้ว่าประชาชนทุกคนในประเทศนี้ได้รับผลกระทบจากการใช้ยาเสพติดและการเสพติดในทางใดทางหนึ่ง (เช่นในฐานะที่เป็นเหยื่อของพฤติกรรมอาชญากรรมอุบัติเหตุรถยนต์หรือผ่านการกระทำของสมาชิกในครอบครัว) การติดยาเสพติดกำลังถูกมองเพิ่มมากขึ้นในแง่ของการเปลี่ยนแปลงขั้นพื้นฐานในความรู้ความเข้าใจและพฤติกรรมโดยเน้นที่เกี่ยวข้องกับธรรมชาติของการติดยาเสพติดกับการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาในการตัดสินใจ - และเครือข่ายการเข้ารหัสอารมณ์ - (Everitt และคณะ 2001) ดังนั้นความเข้าใจที่ดีขึ้นของระบบการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงานอาจช่วยเพิ่มความเข้าใจของเราเกี่ยวกับสาเหตุของการติดของระบบประสาท

ตามศูนย์ควบคุมโรค (CDC), 1 ในเด็ก 88 ได้รับการระบุว่ามีออทิสติก (ควบคุม 2012). ความผิดปกติของสเปกตรัมออทิสติก (ASDs) ส่งผลกระทบต่อบุคคลจากทุกเชื้อชาติและระดับเศรษฐกิจและสังคม ASD สามารถพิสูจน์ได้ว่าทำให้ร่างกายอ่อนแอลงอย่างมากและอาจต้องได้รับการดูแลตลอดชีวิตโดยมีค่าใช้จ่ายจำนวนมากต่อชุมชน (> 3,000,000 ดอลลาร์ต่อคน)Ganz, 2007) เมื่อเร็ว ๆ นี้การวิเคราะห์พฤติกรรมประยุกต์ (ABA) และอนุพันธ์บางอย่าง (เช่นเดนเวอร์สตาร์ทโมเดล) ซึ่งเน้นพฤติกรรมทางวิชาการสังคมและการสื่อสารที่มีพลวัตและมีความยืดหยุ่นได้แสดงให้เห็นว่าผลกำไรที่เหลือเชื่อเป็นไปได้ด้วยการบำบัดแบบเร็วSallows และ Graupner, 2005, Dawson และคณะ, 2010, Warren et al., 2011) แบบจำลองเหล่านี้ประสบความสำเร็จอย่างมากโดยที่เด็กหลายคนที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค ASD นั้นจะเรียกว่า“ แยกไม่ออก” จากเพื่อน ๆ ของพวกเขา บางคนประมาณว่า 40-50% ของเด็กที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคออทิซึมนั้นสามารถแก้ไขได้อย่างสมบูรณ์ (McEachin และคณะ 1993) นอกจากนี้ความสำเร็จอย่างท่วมท้นของการบำบัดด้วย ABA ในการรักษาออทิสติกได้นำไปสู่ความคิดทั่วไปว่ามันมีความหมายเหมือนกันกับการบำบัดออทิสติก (Dillenburger และ Keenan, 2009) ทำให้ผู้ปฏิบัติงานไม่พอใจเพื่อการจัดการพฤติกรรมองค์กร (OBM) การวิเคราะห์พฤติกรรมทางคลินิกและการฝึกสัตว์ อาชีพที่ใช้การวิเคราะห์พฤติกรรมที่นำไปใช้กับสถานการณ์ ไม่ เกี่ยวข้องกับออทิสติก สิ่งที่น่าสนใจที่นี่คือข้อเท็จจริงที่ว่าหลักการ ABA ส่วนใหญ่ตั้งอยู่บนทฤษฎีปฏิบัติการร่วมสมัยและการวิเคราะห์การทดลองของพฤติกรรม: การประเมินการดำเนินงานที่เป็นไปได้การระบุหน้าที่ที่เป็นผลสืบเนื่องของพฤติกรรมที่ไม่เหมาะสมเสริมพฤติกรรมที่ดีการลงโทษพฤติกรรมที่ไม่พึงประสงค์ บริบททางเศรษฐกิจและสังคมส่วนใหญ่ (เช่นเศรษฐศาสตร์เชิงพฤติกรรม) ในน้ำเชื้อชิ้นส่วนของ ABA, Baer, ​​Wolf และ Risley (1968) สร้างความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างทฤษฎีการผ่าตัดและมิติ "ระบบความคิด" ของ ABA แม้ว่าการทบทวนฉบับเต็มของบทความนี้จะเกินขอบเขตของการทบทวนในปัจจุบันนี้ ดังนั้นเนื่องจากสาเหตุของโรค ASD นั้นส่วนใหญ่ถูกมองว่าเป็นระบบประสาททางพันธุกรรมและในแง่ของพฤติกรรมผู้ปฏิบัติการบทบาทสำคัญในการเรียนรู้และการรักษาด้วย Vis-à-vis ASDs การทำความเข้าใจเกี่ยวกับชีววิทยาของพฤติกรรมของผู้ปฏิบัติการอาจช่วยให้เราพิจารณา ASDs

คำว่า“ พฤติกรรมที่มีปัญหารุนแรง” ครอบคลุมปัญหาหลากหลายตั้งแต่การรังแกโรงเรียนไปจนถึงการบาดเจ็บสาหัส พฤติกรรมของปัญหาที่รุนแรงสามารถแสดงได้โดยเด็กที่กำลังพัฒนา แต่มักพบได้บ่อยในเด็กที่มีพัฒนาการและ / หรือความบกพร่องทางสติปัญญา พฤติกรรมที่มีปัญหารุนแรงจะสร้างอุปสรรคทางสังคมและการศึกษาสำหรับบุคคลเนื่องจากความรุนแรงของพวกเขาและดูเหมือนไม่แน่นอน การรักษาอาจเกี่ยวข้องกับการพักเรียนจากโรงเรียนการจัดวางในสภาพแวดล้อมพิเศษมีส่วนร่วมในกระบวนการยุติธรรมทางอาญาการกักขังหรือการจัดตั้งสถาบัน แทนที่จะพิจารณารูปแบบเหล่านี้ว่าเป็น "maladaptive" หรือ "ไม่เหมาะสม" นักจิตวิทยาและนักการศึกษากำลังดูพฤติกรรมของปัญหาเหล่านี้มากมายว่าเป็นหน้าที่ กล่าวอีกนัยหนึ่งเมื่อพิจารณาว่าเป็นพฤติกรรมของผู้ปฏิบัติงานภาระผูกพันที่เสริมแรงซึ่งส่งเสริมปัญหาพฤติกรรมรุนแรงเหล่านี้สามารถกำหนดประเมินและเปลี่ยนแปลงได้ เนื่องจากลักษณะที่เป็นอันตรายของปัญหาเหล่านี้และการบุกรุกของปัญหา neurophysiological ที่น่าจะเกิดขึ้นอย่างไรก็ตามบุคคลจำนวนมากเกลียวเข้าสู่สภาพความเป็นอยู่ที่ยากลำบากหรือไม่สามารถป้องกันได้หรือสถานการณ์ที่มีการขาดการรักษา ความเป็นไปได้ที่ปัญหาร้ายแรงเหล่านี้เกิดขึ้นจากการรวมกันของปฏิสัมพันธ์ระหว่างสภาพแวดล้อมทางพันธุกรรมตอนนี้กำลังได้รับการพิจารณาอย่างจริงจังเท่านั้น ความเข้าใจที่ดีขึ้นของระบบประสาทของพฤติกรรมผู้ปฏิบัติงานจะปรับปรุงทางเลือกการรักษา

กลไกของความเป็นพลาสติกในระบบประสาทในการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมในระยะยาว

ตอนนี้เป็นที่ยอมรับกันอย่างดีว่าการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมในระยะยาวผ่านการปฏิบัติการของผู้ป่วยเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในสมอง: การเสริมสร้างการเชื่อมต่อ synaptic, การกำหนดค่าใหม่ของวงประสาทการสังเคราะห์โปรตีนใหม่การควบคุมการแสดงออกของยีน . Potentiation ระยะยาว (LTP) ได้ทำหน้าที่เป็นหนึ่งในระบบที่เกี่ยวข้องกับพลาสติกที่ถูกสอบปากคำบ่อยครั้งและข้อมูลที่มีความหมายอย่างยิ่งที่เกี่ยวข้องกับการเปิดใช้งาน NMDAR เป็นเหตุการณ์การเริ่มต้นที่สำคัญ นั่นคือรูปแบบความถี่สูงของการกระตุ้น synaptic เปิดใช้งาน NMDAR ส่งผลให้การไหลเข้าของ Ca²⁺ในการเปิดใช้งานกลไกการส่งสัญญาณหลาย ๆ หลายแห่งซึ่งมาบรรจบกับ ERK (Kinase Extracellular Receptor การส่งสัญญาณ Kinase) ERK เป็นความคิดที่ควบคุมความหลากหลายของปัจจัยการถอดความที่ประสานการก่อตัวและการทรงตัวของความทรงจำระยะยาว (Levenson และคณะ 2004) มีข้อมูลจำนวนมากยืนยันบทบาทของ NMDAR-Ca²⁺-ERK เรียงซ้อนในการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่ยาวนานและการสร้างความทรงจำในการปรับสภาพความกลัวและการเรียนรู้ Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum และคณะ, 1999, Schafe et al., 2000); รายงานล่าสุดที่เกี่ยวข้องกับน้ำตกนี้ในการปรับสภาพอาหารที่ได้รับรางวัลเช่นกันแม้ว่าจะอยู่ในรูปแบบที่ไม่มีกระดูกสันหลัง (Ribeiro et al., 2005) NMDAR-induced plasticity ผ่านกฎการถอดเทปผ่านทาง ERK ดังนั้นจึงเป็นตัวแทนของการปรับสภาพของผู้ปฏิบัติงานและแบบจำลองที่สง่างามสำหรับการศึกษาการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมในระยะยาว

ในส่วนขยายโดยตรงของโมเดลนี้ Kelley และเพื่อนร่วมงาน (ตวัดและอัล 1997) เริ่มสำรวจบทบาทของการกระตุ้นด้วย NMDAR ในการเรียนรู้การผ่าตัดภายในนิวเคลียส accumbens ซึ่งเป็นเว็บไซต์ที่ตั้งสมมติฐานว่ามีบทบาทสำคัญในการบูรณาการที่ซับซ้อนของข้อมูลทางประสาทสัมผัสผลตอบแทนและมอเตอร์ หลังจากการสร้างความคุ้นเคยกับห้องปฏิบัติการปรับสภาพมาตรฐานและการฝึกอบรมนิตยสารการฉีดของ NMDAR ศัตรู (+/-) - 2-amino-5-phosphonopentanoic acid (AP-5) ถูกสร้างโดยตรงในนิวเคลียส accumbens (NAc) ของอาหาร หนูจะได้รับทันทีก่อนช่วงสี่นาทีแรกช่วงการปรับสภาพ 15 นาที ตอนนี้เมื่อสอดคันโยกเข้าไปในห้องอัดจะถูกเสริมด้วยเม็ดน้ำตาลซูโครส². ในช่วงการฝึกซ้อม 4 ครั้งแรกหนูที่ได้รับการรักษาด้วย AP-5 นั้นได้ทำการกดคานน้อยมากซึ่งตรงกันข้ามกับหนูที่ใช้ยานพาหนะ หนูทุกตัวไม่ได้รับการรักษาในช่วง 5 ถัดไปและทั้งสองกลุ่มก็มาถึงระดับ asymptotic อย่างรวดเร็วในการกดคันโยก ที่สำคัญคือ microinjection of AP-5 เข้าสู่ NAc ก่อน 10^th เซสชันไม่มีผลกระทบใด ๆ การทดลองแยกพบว่าไม่มีผลของ AP-5 ต่อการกินแบบไม่มีเงื่อนไขและพฤติกรรมมอเตอร์ในหนูที่ได้รับการรักษาเหมือนกัน (เช่นการผ่าตัดการกีดกันและอื่น ๆ ) ดังนั้นเมื่อเปรียบเทียบกับ saline-infusions การปิดล้อม AP-5 infusions / NMDAR ใน NAC ทำให้การเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการเริ่มต้นบกพร่อง แต่ไม่มีผลต่อประสิทธิภาพการทำงานที่ตามมาและการปิดกั้น NMDAR ไม่ส่งผลกระทบต่อแรงจูงใจของซูโครส ดังนั้นข้อมูลเหล่านี้จึงสอดคล้องกับมติทั่วไปที่การเปิดใช้งาน NMDAR นั้นมีความสำคัญสำหรับการเรียนรู้ผ่านบทบาทของมันในพลาสติกประสาท

การศึกษาเหล่านี้ดำเนินการในห้องปฏิบัติการของ Ann Kelley เป็นครั้งแรกที่แสดงให้เห็นถึงบทบาทของตัวรับ NMDA ในการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงานภายในโหนดสำคัญของเครือข่าย cortico-limbic-striatal เฮอร์นันเดซและคณะ (Hernandez et al., 2005) ทำซ้ำผลกระทบนี้โดยตรงและโดยเฉพาะอย่างยิ่งแสดงให้เห็นถึงบทบาทบริบทเวลา จำกัด สำหรับการเปิดใช้งาน NMDAR ในการเรียนรู้การผ่าตัดสำหรับการโพสต์เซสชั่น AP-5 infusions ไม่มีผลต่อการเรียนรู้ กล่าวอีกนัยหนึ่งการเปิดใช้งาน NMDAR ในระหว่างการสัมผัสกับห้องและภาระผูกพันของผู้ปฏิบัติการเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการเรียนรู้ที่จะเกิดขึ้น แต่ไม่จำเป็นหลังจากเซสชัน การค้นพบนี้ขัดแย้งกับผลของยาหลังการบำบัดในการเตรียมพฤติกรรมอื่น ๆ เช่นการปรับสภาพความกลัวCastellano et al., 1993) ตวัดและอื่น ๆ (ตวัดและอัล 1997) ยังแสดงให้เห็นว่าเงินทุนของ AP-5 ในนิวเคลียส accumbens shell (NAS) มีผลเพียงเล็กน้อยต่อการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการโดยบอกว่าการปรับสภาพของผู้ปฏิบัติการนั้นทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงพลาสติกในเครือข่ายที่แยกจากกันมากกว่าการกระทำของ NMDARs ทั่วไป การจำแนกลักษณะที่แม่นยำยิ่งขึ้นของเครือข่ายนี้อาจเป็นประโยชน์ต่อสภาวะทางประสาทวิทยาที่นับไม่ถ้วนซึ่งเกี่ยวข้องกับการเรียนรู้หรือข้อบกพร่องที่เกี่ยวข้องกับพลาสติกโดยช่วยให้นักประสาทวิทยาระบุนิวเคลียสที่ไม่ต่อเนื่องซึ่งมีความสำคัญต่อพฤติกรรม

หากต้องการขยายผลลัพธ์เหล่านี้ Baldwin และคณะ (2000) พบว่าการฉีด AP-5 ใน amygdala basolateral (BLA) และเยื่อหุ้มสมอง prefrontal cortex (mPFC) ยังทำให้การเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการลดลงด้วย แต่ AP-5 ไม่มีผลต่อการเรียนรู้การผ่าตัดเมื่ออยู่ในหลัง (dSUB) หรือ ventral vSUB) subiculum นอกจากนี้ผลกระทบเหล่านี้ถูก จำกัด อีกครั้งในช่วงการปรับสภาพเริ่มต้นเนื่องจากการปิดล้อมของ NMDAR ไม่มีผลต่อประสิทธิภาพของผู้ปฏิบัติงานพฤติกรรมมอเตอร์ที่เกิดขึ้นเองหรือการให้อาหารตามธรรมชาติ McKee และคณะ (McKee และคณะ, 2010) ขยายบทบาทของการเปิดใช้งาน NMDAR ในการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการไปยังส่วนหลัง medial striatum (DMS) และเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า cingulate (ACC) ก่อนหน้านี้ แต่ไม่พบว่ามีบทบาทสำหรับ orbito-frontal cortex (OFC) ในการเรียนรู้ การศึกษาการควบคุมพบว่าไม่มีหลักฐานสำหรับแรงจูงใจหรือการขาดดุลมอเตอร์ Andrzejewski และคณะ (Andrzejewski และคณะ, 2004) ยังสำรวจบทบาทของ NMDARs ในนิวเคลียสกลางของ amygdala (CeA) และ 2 subnuclei striatal อื่น ในขณะที่การเรียนรู้การขาดดุลถูกสังเกตหลังจากการฉีด AP-5 เข้าไปใน CeA และ posteror lateral striatum (PLS) แต่ไม่ใช่ dorso lateral striatum (DLS), นอกจากนี้ยังมีผลกระทบอย่างลึกซึ้งต่อมอเตอร์ธรรมชาติและพฤติกรรมการกินอาหารที่มี AP-5 infusions ใน CeA และ PLS ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงานขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งาน NMDAR ภายในเครือข่ายแบบกระจายซึ่งแต่ละอันอาจมีส่วนช่วยกระตุ้นประสาทสัมผัสแรงจูงใจมอเตอร์และกระบวนการเรียนรู้ที่แตกต่างกัน แน่นอนว่าจำเป็นต้องมีการศึกษาในอนาคตเพื่อประเมินขีด จำกัด ของเครือข่าย“ ผู้ปฏิบัติการ”

การศึกษาเบื้องต้นเหล่านี้บ่งชี้ว่า NAC, BLA, mPFC, DMS และ ACC เป็นพื้นที่สำคัญในเครือข่ายคอร์ติโก - ลิมบิค striatal ที่ควบคุมการเรียนรู้การผ่าตัดที่ไม่จำเป็นสำหรับการปฏิบัติงานในภายหลัง แม้ว่าการทำงานเพิ่มเติมอาจทำให้เครือข่ายนี้มีความชัดเจนและอาจมีบทบาทที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้นในแต่ละภูมิภาค แต่เครือข่ายดังกล่าวดูเหมือนจะรองรับการเรียนรู้พฤติกรรมเสพติดหรือการปรับตัวที่ไม่เหมาะสมซึ่งอาจควบคุมได้มากขึ้น

การมีส่วนร่วมของโดปามีนในกระบวนการผลิตและรางวัล

การประมวลผลแบบเสริมแรงยังขึ้นอยู่กับระบบ mesocorticolimbic DA ซึ่งประกอบไปด้วยเซลล์ประสาท DA ในพื้นที่หน้าท้องส่วนล่าง (VTA) และการคาดการณ์ของพวกเขาต่อนิวเคลียส accumbens (NAc), amygdala, prefrontal cortex (PFC) และภูมิภาคอื่น ๆ บทบาทของ DA ในการประมวลผลรางวัลยังคงเป็นแหล่งของการโต้แย้ง ทฤษฎีต้นหนึ่งบอกว่า DA-mediated ความพึงพอใจของรางวัลเพราะรางวัลทางธรรมชาติและยาจำนวนมากเปิดใช้งานระบบ mesocorticolimbic และการปิดล้อมของพวกเขาบั่นทอนประสิทธิภาพเชิงพฤติกรรมของผู้สนับสนุนส่วนใหญ่ (ปรีชาญาณและ Bozarth, 1985) สมมุติฐานข้อที่สองเชื่อว่าเซลล์ประสาท DA mesocorticolimbic เรียนรู้และทำนายการส่งมอบรางวัลเพราะพวกเขาทำการกระตุ้นให้มีสิ่งกระตุ้นตามเงื่อนไขที่น่ารับประทาน แต่ไม่ใช่เพื่อการกระตุ้นแบบไม่มีเงื่อนไขชูลท์ซ 1998, 2002) หนึ่งในสามข้อสมมติฐานที่มีอิทธิพลมากอ้างว่าระบบ mesocorticolimbic DA เข้ารหัสคุณสมบัติแรงจูงใจประกอบกับการเป็นตัวแทนของระบบประสาทของสิ่งเร้าและผลตอบแทน อันที่จริง DA ไม่ได้เป็นสื่อกลางถึงอิทธิพลของความหวานจากรางวัลหวาน แต่เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับพฤติกรรมที่มุ่งไปสู่รางวัลเดียวกัน (Berridge และ Robinson, 1998) ประการที่สี่บางคนแย้งว่าระบบ mesocorticolimbic DA ลดการทำงานที่เกี่ยวข้องกับความพยายามที่ส่งผลกระทบต่อพฤติกรรมเสริมเนื่องจากข้อเท็จจริงที่ว่าการลดลงของ DA มีผลกระทบเพียงเล็กน้อยต่อผู้ปฏิบัติงานที่ตอบสนองเมื่อเสริมกำลังในตาราง "ง่าย" (เช่น FR-5 เป็นต้น) แต่มีเอฟเฟกต์ที่น่าทึ่งเกี่ยวกับตารางเวลาที่พยายามมากซาลาโมนและคณะ, 1994, ซาลาโมนและคณะ, 2001). อย่างไรก็ตามในขณะที่บทบาทของ DA ในพฤติกรรมผู้ปฏิบัติงานนั้นไม่ชัดเจน แต่ลักษณะที่แน่นอนและรายละเอียดของบทบาทนั้นน่าจะยังคงเป็นหน้าที่ของการเตรียมการที่ใช้และการวางแนวทางทฤษฎีของผู้ทดลอง

เราทดสอบบทบาทของ DA เกี่ยวกับการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการผ่านกิจกรรม D1R ในโครงสร้างเดียวกันที่กล่าวไว้ข้างต้น บอลด์วินและคณะ (Baldwin และคณะ, 2002b) แสดงให้เห็นว่าการปิดล้อม D1R ในการเรียนรู้ของ PFC บกพร่อง แต่ไม่มีผลต่อประสิทธิภาพ การปิดล้อม D1R ใน BLA และ CeA ยังทำให้การเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการลดลง (Andrzejewski และคณะ, 2005) ในแบบขึ้นอยู่กับปริมาณ อย่างไรก็ตามบทบาทของ D1R ในโครงสร้างอื่นนั้นยากที่จะแยกตัวออกจากผลกระทบของยาเสพติดอื่น ๆ ที่ใช้ D1R ตัวอย่างเช่น Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) แสดงให้เห็นถึงผลกระทบอย่างลึกซึ้งต่อพฤติกรรมของผู้ปฏิบัติงานหลังจากการปิดล้อม D1R ก่อนการประชุมใน NAc; แม้กระนั้นจมูกโผล่เข้าไปในถาดอาหาร (มักถือเป็นการตอบสนองปรับอากาศ Pavlovian อร่อย) ก็ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ Andrzejewski et al (Andrzejewski และคณะ, 2006) พบว่าการปิดล้อม D1R ใน vSUB แต่ไม่ใช่ dSUB ทำให้การเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงานบกพร่อง แต่อีกครั้งมีการค้นพบการขาดแรงจูงใจ ในขณะที่ดูเหมือนว่าการเปิดใช้งาน DA D1R เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการควบคุมพลาสติกที่เกี่ยวข้องกับการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการ แต่บทบาทที่แม่นยำยังคงเข้าใจยาก อย่างไรก็ตามหลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่ทำให้เรายืนยันบทบาทการโต้ตอบที่สำคัญของ NMDAR และ D1R ในการเรียนรู้ของเด็ก

การบรรจบกันในเซลล์ของการเปิดใช้งาน NMDAR และ DA D1R: เครื่องตรวจจับเรื่องบังเอิญ

จากหลักฐานนี้เราเริ่มตั้งทฤษฎีว่า NMDARs ร่วมกับ DA D1Rs และโดยเฉพาะอย่างยิ่งการตรวจจับสัญญาณขาเข้าที่บังเอิญโดยเฉพาะมีบทบาทสำคัญในการสร้างการกำหนดค่า synaptic และโครงข่ายประสาทส่วนใหญ่ที่รองรับการเรียนรู้เจย์เอตอัล 2004) NDMARs และ DA D1Rs โต้ตอบในรูปแบบไดนามิก ตัวอย่างเช่น LTP ที่ขึ้นกับ NMDA ในส่วนของ striatal ถูกบล็อกโดย D1 แต่ไม่ใช่ตัวต้านทาน D2 (Weiss et al., 2000). ในร่างกาย หลักฐานสำหรับการทำงานร่วมกันของ NMDA-D1 ในปรากฏการณ์ที่เกี่ยวข้องกับพลาสติกแสดงให้เห็นว่า LTP เกิดขึ้นในหลายวงจรและโครงสร้าง ตัวอย่างเช่น LTP ในการซิงโครไนซ์ hippocampal-prefrontal cortex นั้นขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งานร่วมของตัวรับ NMDA และ D1 เช่นเดียวกับการเรียงซ้อนภายในเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับ PKA (เจย์เอตอัล 2004) ในทั้ง striatum และ prefrontal cortex โพเทนชิออสการกระตุ้นการเปิดใช้งาน D1 NMDA รับการตอบสนองจากสื่อกลางCepeda และคณะ, 1993, Seamans et al., 2001, วังและโอดอนเนลล์, 2001) potentiation ของกิจกรรม spiking hippocampal ปรากฏของเซลล์ประสาท accumbens ต้องดำเนินการความร่วมมือของทั้งผู้รับ D1 และ NMDA ในขณะที่การทำงานร่วมกันที่คล้ายกันเป็นที่สังเกตสำหรับทางเดิน amygdalo-accumbens (Floresco et al., 2001b, a) การศึกษาระดับโมเลกุลช่วยเสริมการค้นพบนี้แสดงให้เห็นว่าการพึ่งพา NMDA-receptor ของ D1-mediated phosphorylation ของ CREB (การตอบสนองของแคปป์โปรตีนที่จับกับโปรตีน) (Das et al., 1997, Carlezon และ Konradi, 2004) ปัจจัยการถอดความที่คิดว่าเป็น modulator อนุรักษ์วิวัฒนาการของกระบวนการหน่วยความจำและโปรตีนที่สำคัญในทางเดินของเซลล์รับผลกระทบจากยาเสพติด (Silva et al., 1998, Nestler, 2001) การสนับสนุนที่แข็งแกร่งสำหรับการต่อสู้ของการกระตุ้นโดยบังเอิญนั้นมาจากการสาธิตการเสริมสร้างความแข็งแรงของ synaptic ในระยะยาวเมื่อการกระตุ้นของ corticostriatal และการกระตุ้นด้วย dopaminergic นั้นมีการประสานงานชั่วคราว (Wickens et al., 1996) ข้อมูลอื่น ๆ แนะนำว่าสัญญาณกลูตาเมตและโดปามีนผ่านการเปิดใช้งาน NMDA และ D1 มาบรรจบกันเพื่อกระตุ้นการเปิดใช้งาน ERK ในฮิบโปแคมปัสและสไตรตัมซึ่งเป็นการเชื่อมต่อเครือข่ายที่เกี่ยวข้องกับการเรียนรู้และการใช้ยาValjent และคณะ, 2005, Kaphzan และคณะ, 2006) ดังนั้นด้วยข้อกำหนดที่จำเป็นสำหรับการเรียนรู้จึงเป็นที่น่าสนใจที่จะคาดการณ์ว่าการมาถึงของสัญญาณโดปามินเนอจีและกลูตามาเทกิคและพิกัดประสาทและกล้ามเนื้อของมันจะทำหน้าที่เป็นเครื่องตรวจจับความบังเอิญ มันเป็นเรื่องสำคัญที่จะต้องทราบว่าน้ำตกเหล่านี้เป็นสิ่งที่เสนอให้แก้ไขในกระบวนการเสพติด (Hyman และ Malenka, 2001).

ในการทดสอบสมมติฐานนี้โดยตรง Baldwin และคณะ (Baldwin และคณะ, 2002b) พบปริมาณของ AP-5 และ R (+) - 7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-methyl-2,3,4,5-phenyl-1-tetrahydro-3H-23390H-1H-1H-XNUMXH PFC ที่ไม่มีผลกระทบต่อการเรียนรู้ของเด็ก อย่างไรก็ตามเมื่อรวมกันและผสมเข้ากับสาร PFC ของหนูไร้เดียงสาการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการจะลดลงอย่างมีนัยสำคัญซึ่งแสดงให้เห็นถึงพลังที่แข็งแกร่งระหว่างตัวรับสองตัว นั่นคือความเป็นพลาสติกที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมของผู้ปฏิบัติการเป็นไปได้ด้วยการปิดล้อม NMDAR หรือ DXNUMXR ในปริมาณเล็กน้อย แต่ไม่ใช่ทั้งสองอย่าง แม้ว่าเราจะได้เห็นผลข้างเคียงที่ขึ้นกับปริมาณบางอย่าง แต่เราก็ยังสงสัยว่าการเรียนรู้ของโอเปอเรเตอร์เป็นปรากฏการณ์“ ทั้งหมดหรือไม่มีเลย” เช่นการเรียนรู้แนวคิด (Osler และ Trautman, 1961) จากประสบการณ์ของเราปรากฏว่าหนูของเราใช้เวลาครั้งแรกในการสำรวจห้อง, การเจาะจมูก, สูดดม, กรูมมิ่ง, การเลี้ยง ฯลฯ ในขณะที่กดคันโยกเป็นครั้งคราวเท่านั้น หลังจากผ่านไปสองสามครั้งให้ควบคุมหนู“ เข้าใจแล้ว” และกดคันโยกบ่อยขึ้นและเลี้ยงสำรวจดมกลิ่นดูแลเป็นอย่างดี ฯลฯ น้อยลง (เช่นการตอบสนองซึ่งไม่มีการตั้งโปรแกรมตามผล) เช่นเดียวกับ Staddon และ Simmelhag แสดงให้เห็นในการทดลองของพวกเขาเกี่ยวกับพฤติกรรมเชื่อโชคลาง (Staddon และ Simmelhag, 1971) ดังนั้นการเรียนรู้การปฏิบัติเริ่มแรกอาจเข้าร่วม“ จุดเปลี่ยน” หรือกระบวนการที่มีลักษณะใกล้เคียงกับเกณฑ์ซึ่งตรงกันข้ามกับการเปลี่ยนแปลงทีละน้อยและราบรื่น รูป 1 แสดงการตอบสนองแบบสะสมของหนูสองตัวที่มี cannulae กำหนดเป้าหมายไปที่ NAc หนึ่งถูกหลอมด้วยยานพาหนะก่อนช่วงห้าครั้งแรกในขณะที่สองถูกผสมกับ AP-5 ความคล้ายคลึงกันในฟังก์ชั่นนั้นโดดเด่นและดูเหมือนว่าสอดคล้องกับแนวคิดของเรา: มีการตอบสนองเพิ่มขึ้นอย่างช้าๆและช้าในการตอบสนองการเปลี่ยนผ่านค่อนข้างเร็วไปสู่อัตราการตอบสนองที่สูงและมั่นคง โปรดทราบว่าหนูที่ได้รับการรักษาด้วย AP-5 นั้นล่าช้าในช่วงการเปลี่ยนผ่านนี้ซึ่งบ่งชี้ว่า "การให้ทิป" นี้ล่าช้าโดยการปิดล้อมของ NMDAR

 

รูป 1

คันโยกที่สะสมกดข้ามเซสชัน พฤติกรรมของหนูสองตัวที่ได้รับการรักษาด้วยยานพาหนะหนึ่งตัวและ AP-5 ที่ได้รับการปฏิบัติหนึ่งอันตามด้วยการอัดเข้าไปในนิวเคลียส accumbens core (NAc) ก่อนช่วง 5 นาที 15 นาทีแรก เงินทุนหลังจากหยุด ...

ในขณะที่ข้อมูลพฤติกรรมเหล่านี้และข้อสังเกตอื่น ๆ อาจนำเสนอข้อโต้แย้งที่น่าเชื่อเกี่ยวกับสมมติฐาน "จุดเปลี่ยน" นี้มันจะเป็นการนำเข้าที่ดีถ้าระบบประสาทตามหลังชุดสูทเพราะนี่จะบ่งบอกถึง "ช่วงเวลาวิกฤติ" สำหรับการเรียนรู้ แฟชั่นขึ้นอยู่กับเวลา อย่างน้อยที่สุดก็ปรากฏว่าการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงานมีความสัมพันธ์เชิงบริบทสิ่งแวดล้อมและ neurophysiological

รูปแบบการส่งสัญญาณภายในเซลล์ของการเรียนรู้การผ่าตัด

องค์ประกอบโมเลกุลของเซลล์แห่งการเรียนรู้ (โดยทั่วไปไม่จำเป็นต้องมีการเรียนรู้ด้วยตนเอง) ดังที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้ได้รับความสนใจอย่างมาก การค้นพบของเราเองเกี่ยวกับบทบาทของการเปิดใช้งาน NMDAR ได้รับการแจ้งอย่างละเอียดจากการค้นพบเหล่านี้เกี่ยวกับ LTP อย่างไรก็ตามการส่งสัญญาณภายในเซลล์ลดหลั่นกันเป็น LTP ตอนนี้ได้รับการอธิบายอย่างดี พวกเขาเป็นกลุ่มเดียวกันที่รับผิดชอบในการกำหนดเส้นทางซินแทปติกใหม่ระหว่างการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงานหรือไม่? Baldwin และคณะ (Baldwin และคณะ, 2002a) ยับยั้งกิจกรรม kinase ของโปรตีนองค์ประกอบสำคัญของการส่งสัญญาณเซลล์ภายในที่จำเป็นสำหรับ LTP ใน NAc ของหนูก่อนการเรียนรู้การผ่าตัดด้วยสารประกอบ 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine dihydrochloride (H-7) ในกลุ่มหนูแยกกิจกรรมโปรตีนไคเนสที่ขึ้นกับแคมป์ (PKA) ถูกยับยั้งโดยยา Rp-adenosine 3 ′, 5′-cyclic monophosphothioate triethlyamine (Rp-cAMPS) ทันทีก่อนการเรียนรู้ทางปฏิบัติการ ในทั้งสองกรณีการเรียนรู้มีความบกพร่องแสดงให้เห็นว่าการส่งสัญญาณโปรตีนไคเนสโดยทั่วไปและกิจกรรม PKA โดยเฉพาะนั้นเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการเรียนรู้ของเด็ก ดังนั้นจึงมีการระบุส่วนประกอบภายในเซลล์สำคัญหลายอย่างของพลาสติกที่สัมพันธ์กับการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงาน

PKA, PKC และกิจกรรมไคเนสโปรตีนอื่น ๆ มาบรรจบกันภายในเซลล์ตามแบบจำลองที่โดดเด่นหลายอย่างที่ ERK (Valjent และคณะ, 2005, Kaphzan และคณะ, 2006) Phosphorylated ERK (pERK) translocates ไปยังนิวเคลียสของเซลล์ประสาทซึ่งมันเป็น modulates กิจกรรมของ CREB ซึ่งจัดขึ้นอย่างกว้างขวางในฐานะผู้ไกล่เกลี่ยอนุรักษ์วิวัฒนาการของปั้นประสาทในระยะยาว น่าแปลกที่เราพบบทบาทน้อยสำหรับ ERK ในการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการ ก่อนอื่น U0126 (ตัวยับยั้ง pERK) แทรกซึมเข้าไปใน NAc ก่อนที่เซสชันการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการจะไม่มีผลที่สังเกตได้ (รูป 2, แผง A) เราใช้กระบวนทัศน์และการเตรียมการเหมือนกันกับรายงานก่อนหน้านี้อย่างไรก็ตามเนื่องจากเราขาดประสบการณ์ในการใช้ยานี้อาจเป็นไปได้ว่าผลกระทบด้านลบนี้เป็นผลมาจากปัญหาทางเทคนิคที่ไม่ทราบสาเหตุ ประการที่สองเราสำรวจ phosphorylation ของ ERK หลังจากเรียนรู้การผ่าตัดโดยใช้ Western blots และแอนติบอดีที่มีขายทั่วไป หนูกลุ่ม 6 สองกลุ่มถูกเรียกใช้: 1) การฝึกอบรมผู้ปฏิบัติการมาตรฐาน (FR-1 / VR-2) และ 2) การควบคุมแบบแอก (ได้รับการเสริมจำนวนเดียวกัน แต่ไม่ต้องกดคันโยกเพื่อผลิตพวกมัน) รวบรวมสมองภายในห้านาทีของ 5^th เซสชั่นและประมวลผลโดย Western blot ไม่พบความแตกต่างในอัตรา ERK, PERK หรือ pERK / ERK ในพื้นที่ 12 ใด ๆ ที่ศึกษารวมถึง NAc (รูป 2, แผง B) มีความแตกต่างเล็กน้อย แต่มีนัยสำคัญทางสถิติผลกระทบใน pERK ใน vSUB และ PFC คิดเป็นเพิ่มขึ้น 20% เทียบกับตัวควบคุมแอก แม้ว่าเอฟเฟกต์จะมีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ก็ค่อนข้างเรียบง่ายและอาจเป็นข้อผิดพลาด Type 1 ที่ให้จำนวนการเปรียบเทียบที่เราดำเนินการ ประการที่สามเราพยายามที่จะมองเห็นภาพและหวังว่าจะมีปริมาณ pERK กึ่งปริมาณทั่วสมองหลังจากการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการโดยใช้วิธีการอิมมูโนวิทยาเคมีมาตรฐานในส่วนของสมองที่ลอยได้อย่างอิสระ หนูเหล่านี้ได้รับการรักษาเหมือนกันกับการทดลองแบบบลูเวสเทิร์น แต่หลังจากเก็บสมองสมองจะถูกหั่นบางส่วนและแอนติบอดี pERK ถูกนำมาใช้เพื่อ จำกัด pERK

 

รูป 2

บทบาทของ ERK ในการเรียนรู้ของเด็ก แผง A แสดงว่า U0126 ที่ผสมลงใน NAc ก่อนการเรียนรู้จะไม่มีผลกระทบใด ๆ เมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุมด้วยยานพาหนะ Panel B ไม่แสดงค่าฟอสโฟรีเลชั่นของ ERK-1 หรือ ERK-2 จะเพิ่มขึ้นในหนูที่เรียนรู้การผ่าตัด ...

อีกครั้งในขณะที่มีรอยเปื้อน pERK ที่สำคัญใน PFC และ vSUB มีน้อยมากใน NAc (รูป 2, แผง C) ข้อมูลเหล่านี้สอดคล้องอย่างใกล้ชิดกับผลลัพธ์ของ Westerns และแนะนำบทบาทที่ จำกัด สำหรับ ERK ในการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการในทางตรงกันข้ามกับการศึกษามากมายที่แสดงให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญสำหรับ kinase นี้ในรูปแบบการเรียนรู้อื่น ๆ (Levenson และคณะ 2004, Chwang และคณะ, 2006, Kaphzan และคณะ, 2006) อย่างไรก็ตามการเปิดใช้งานบังเอิญ NMDAR / D1R สามารถรับเส้นทางการส่งสัญญาณที่เป็นอิสระจาก ERK ไปยังนิวเคลียส

บทบาทของ CREB ต่อความยืดหยุ่นของระบบประสาท

การมอดูเลต pCREB ของ pERK มีความสำคัญอย่างยิ่งในระหว่างการเรียนรู้เนื่องจาก CREB เป็นปัจจัยการถอดความที่เพิ่มหรือปิดเสียงการแสดงออกของยีนบางชนิด ยีนเหล่านี้ถูกคิดว่าเป็นตัวควบคุมการสังเคราะห์โปรตีนเฉพาะที่เป็นส่วนประกอบของตัวรับเยื่อหุ้มเซลล์และโครงสร้างอื่น ๆ ที่สำคัญต่อความเป็นพลาสติกของระบบประสาท อันที่จริงเราได้แสดงให้เห็นว่าการสังเคราะห์โปรตีนใน NAc มีความสำคัญอย่างยิ่งในระหว่างการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงาน (Hernandez et al., 2002) จากการใช้สารยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน anisomycin เราแสดงให้เห็นว่าการให้เงินทุนหลังเลิกเรียนเข้าสู่ NAc นั้นเป็นการปิดกั้นการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการอย่างต่อเนื่อง de novo การสังเคราะห์โปรตีน. สิ่งที่น่าสนใจคือจำนวนชั่วโมง 2 หรือ 4 หลังจากเซสชันไม่มีผล anisomycin ก็ไม่มีผลในระหว่างการทดสอบประสิทธิภาพหรือทดสอบการให้อาหาร อีกครั้งดูเหมือนว่าเราได้ค้นพบคุณสมบัติที่สำคัญของระบบการเรียนรู้ที่ควบคุมอย่างแน่นหนาทั้งทางกาลเทศะและบริบทระบบการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับโครงสร้างหลายตัวรับสัญญาณกลไกการส่งสัญญาณและตอนนี้การสังเคราะห์โปรตีน

การค้นพบการพึ่งพาการสังเคราะห์โปรตีนของการเรียนรู้จากการผ่าตัดเป็นหนึ่งในสิ่งที่สำคัญกว่าในห้องปฏิบัติการของเรา แต่มันก็เป็นคำถามปลายเปิดขนาดใหญ่เกี่ยวกับความจำเพาะของการสังเคราะห์โปรตีนนี้ ดังนั้นเราจึงทำการทดลองหลายครั้งเพื่อระบุว่ายีนใดที่สามารถสังเคราะห์ / ควบคุมได้ระหว่างการเรียนรู้ โดยใช้มาตรฐาน ในแหล่งกำเนิด วิธีการผสมพันธุ์กับหนูที่ได้รับการรักษาเหมือนกับวิธีที่ใช้ในการศึกษาของ PERK Western เราพบว่ามียีนต้น (IEGs) ทันที Homer1a และ egr1 (ZIF-268) ถูกควบคุมเมื่อเปรียบเทียบกับหนูควบคุมทันทีหลัง 3^rd เซสชั่นการฝึกอบรมการผ่าตัดภายในโหนด cortico - limbic-striatal การแสดงออกของยีนสูงขึ้นอย่างกว้างขวางทั่วเยื่อหุ้มสมองและ striatum และในบางกรณีฮิบโปแคมปัส แต่น่าแปลกใจที่ไม่ได้อยู่ใน ventral striatum (เช่น NAc) ตรงกันข้ามกับ“ กลุ่มการเรียนรู้เริ่มแรก” หนูกลุ่มที่สองได้รับประสบการณ์การเรียนรู้การปฏิบัติการของ 23 ยัง Homer1a และ egr1 การแสดงออกลดลงเมื่อเทียบกับกลุ่มการเรียนรู้เริ่มแรกในนิวเคลียสเกือบทั้งหมดที่ศึกษาชี้ให้เห็นว่ายีนเหล่านี้มีส่วนเกี่ยวข้องในหน้าที่ที่เกี่ยวข้องกับความเป็นพลาสติกในระหว่างการสัมผัส แต่เนิ่น ๆ แต่ไม่ได้รับการสัมผัสในภายหลัง ข้อยกเว้นเดียวคือ ventrolateral striatum (VLS) ซึ่งดูเหมือนจะยังคงอยู่พูดทางพันธุกรรม "ออนไลน์" แม้ในระหว่างการเปิดรับการผ่าตัดขยาย แม้ว่านักวิชาการหลายคนเรียกว่าการฝึกนิสัยนาน ๆ ว่า“ การสร้างนิสัย” คำตอบเหล่านี้ยังคงสามารถปรับเปลี่ยนได้และยืดหยุ่น (พิจารณาผลของ“ การเสริมแรง” ชั่วคราวหรือการลดลงที่จะเห็นเมื่อภาระผูกพันของผู้ปฏิบัติงานถูกกำจัดหรือดับ): VLS อาจสนับสนุนฟังก์ชันการตรวจสอบนี้

ตัวรับกลูตาเมตอื่น ๆ ยังช่วยในพลาสติกที่เกี่ยวข้องกับการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการ

Homer1a เป็นความคิดในการควบคุมและกลุ่มการรับ 1 ตัวรับเมตาบอตโทรปิกกลูตาเมต (mGluR1 และ mGluR5) mGluR5s เพิ่มประสิทธิภาพกิจกรรมของ NMDARs โดยเปลี่ยนการซึมผ่านเป็น Ca²⁺ (Pisani et al., 2001) การเพิ่มความเป็นไปได้ที่น่าสนใจว่ากลไกหนึ่งของพลาสติกที่เกิดจาก NMDAR อาจขึ้นอยู่กับกิจกรรม mGluR5 เป็นอย่างมาก เมื่อเร็ว ๆ นี้เราได้ทดสอบบทบาทของกิจกรรม mGluR5 โดยตรงกับการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการโดยการปิดกั้นกิจกรรมของพวกเขาด้วยยา 3 - ((2-Methyl-4-thiazolyl) ethynyl) pyridine (MTEP) ผลลัพธ์เบื้องต้นของเราแนะนำว่าการปิดล้อมของกิจกรรม mGluR5 ใน DMS บั่นทอนการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการแม้ว่าการติดตามการทดลองเกี่ยวกับการค้นพบนี้ยังดำเนินอยู่

การเปิดใช้งานตัวรับ AMPA และการเรียนรู้การผ่าตัดได้รับการสำรวจในห้องปฏิบัติการของเรา Hernandez และคณะ (2002) แสดงให้เห็นถึงบทบาทที่ จำกัด เวลาสำหรับการเปิดใช้งาน AMPAR ใน NAc ระหว่างการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการ อย่างไรก็ตามผลกระทบนั้นได้รับการอดทนสำหรับหลาย ๆ เซสชันและอาจเป็นผลมาจากการควบคุมภายในหรือการรับ Internal Glutamate receptors ในระยะยาว ในขณะที่การโต้แย้งนี้ต้องการการสนับสนุนเชิงประจักษ์เพิ่มเติมเราพบว่ามันน่าประหลาดใจมากที่การปิดล้อมเซสชันก่อนหน้าของ AMPAR จะสร้างผลกระทบระยะยาวดังกล่าวเมื่อเทียบกับการปิดล้อมโพสต์เซสชันซึ่งไม่มีการเปลี่ยนแปลงในการเรียนรู้

การเปลี่ยนแปลง epigenetic ในระหว่างการเรียนรู้การผ่าตัด

นอกจากการเปิดใช้งานปัจจัยการถอดความแล้วกิจกรรมของ NMDAR และ D1R ยังทำให้เกิดการปรับเปลี่ยนเช่นฮิสโตนอะเซทิเลชั่นไปยังโครมาตินโปรตีนที่จัดระเบียบและควบแน่น DNA จีโนม การดัดแปลงเหล่านี้จัดเตรียมสัญญาณการรับสมัครที่เกี่ยวข้องกับการถอดความ / การปิดเสียงของยีนและมีอิทธิพลต่อการเข้าถึง DNA โดยเครื่องจักรการถอดเสียง การเปิดใช้งาน NMDAR และการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่เกี่ยวข้องลดหลั่นรวมทั้งฮิสโตน 3 (H3) acetylation ควบคุมการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมในระยะยาวการปรับความกลัว Pavlovian และการเรียนรู้ Morris Water MazeAtkins et al., 1998, Blum และคณะ, 1999, Schafe et al., 2000) เมื่อเร็ว ๆ นี้เราเริ่มที่จะสำรวจว่าการเรียนรู้ของโอเปอเรเตอร์จะปรับเปลี่ยนโครมาติน แท้จริงแล้วการแสดงออกของอะซิติเลชั่นฮิสโตน H3 เพิ่มขึ้นในโครงสร้างบางอย่างในระหว่างการทำงานของพฤติกรรมการทำงานกับการควบคุมฟีดซูโครส ในการทดลองนี้คันโยกที่กดตามกำหนดเวลา RI-30” จะเสียสละ 30 นาทีหลังจากเซสชัน สมองถูกรวบรวมประมวลผลและบ่มด้วย anti-acetyl-Histone H3 (Lysine 14) โดยใช้โปรโตคอลมาตรฐาน

ที่น่าสนใจเมื่อเทียบกับการควบคุมแบบเทียมเราเห็นฮิสโตนสูง H3 acetylation ใน DMS ซึ่งเป็นโครงสร้างที่ได้รับการพิจารณาอย่างกว้างขวางว่าเป็นผู้สนับสนุนหลักในการเรียนรู้การผ่าตัด นี่คือข้อมูลแรก ๆ บางส่วนที่เรารู้ว่าแสดงการปรับเปลี่ยนฮิสโตนในระหว่างการเรียนรู้ของโอเปอเรเตอร์ อย่างไรก็ตามการเพิ่มขึ้นของระดับทั่วโลกของฮิสโตน H3 acetylation อาจเป็นผลมาจากการปรับเปลี่ยนที่โปรโมเตอร์ของยีนอื่นที่ไม่ใช่ IEGs และยิ่งไปกว่านั้นหนูที่ใช้ในการทดลองนี้มีการฝึกอบรมอย่างกว้างขวาง ดังนั้นข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับสถานทีของอะซิติเลชั่นนั้นในระหว่างการเรียนรู้ที่จำเป็น อย่างไรก็ตามข้อมูลเหล่านี้ร่วมกับรายงานอื่น ๆ อีกมากมายชี้ให้เห็นอย่างยิ่งว่ากระบวนการ epigenetic มีส่วนร่วมในระหว่างการเรียนรู้การผ่าตัด การดัดแปลงที่ยั่งยืนเช่นฮิสโตนอะเซทิเลชั่นอาจช่วยให้เราเข้าใจธรรมชาติที่ยั่งยืนของพฤติกรรมของผู้ปฏิบัติงานความต้านทานต่อการเปลี่ยนแปลงและความเยือกเย็นของความผิดปกติบางอย่างต่อการรักษา

กระบวนการ Epigenetic ก็ดูเหมือนว่าจะมีการปรับเปลี่ยนในระหว่างการบริหารยาและการเรียนรู้ ในระหว่างการจัดการโคเคนด้วยตนเองกระบวนทัศน์ที่ขึ้นอยู่กับ D1R การดัดแปลงโครมาตินจะเกิดขึ้นในบางภูมิภาคของ striatum ที่ผู้สนับสนุนของยีนที่เกี่ยวข้องกับพลาสติกหลายชนิดเช่น Cbp, NR2B, Psd95และ GluR2 CBP เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการกระตุ้นการเปิดใช้งาน CREB และมีกิจกรรมภายใน histone acetyltranferase (HAT) ที่อยู่ภายใน (Shaywitz และ Greenberg, 1999) หนูดัดแปลงพันธุกรรมแสดงรูปแบบที่ถูกตัดทอนของ CBP มีการขาดดุลการเรียนรู้หลายอย่าง (ไม้และคณะ 2005) ยังไม่มีข้อความR2Bหน่วยย่อยของคอมเพล็กซ์ NMDAR มีไซต์การเชื่อมกลูตาเมตและจำเป็นสำหรับ LTP ในขณะที่หน่วยย่อย NR2A ไม่ใช่ (Foster et al., Foster และคณะ, 2010) NR2B subunit คือ phosphorylated โดย CaMKII, dephosphorylated โดย PP1, และเป็นสื่อกลางการทำให้เป็น NMDAR (Roche et al., 2001). psd-95 ยับยั้ง NR2Bระดับกลางของ NMDAR (Roche et al., 2001) และควบคุมการปรับให้เข้ากับท้องถิ่นและการทำให้เสถียรของ NMDARs (Li et al., 2003). GluR2 เป็นหน่วยย่อยของ AMPAR และมีไซต์ฟอสโฟรีเลชั่นที่สำคัญและยังถูกปรับโดยไคเนสโปรตีนภายในเซลล์และกิจกรรมของโปรตีนฟอสฟาเตส ฟอสฟอรัส GluR2 บางส่วนควบคุมการซึมผ่านของ AMPARs ต่อแคลเซียมและไพเพอร์อื่น ๆ ที่น่าสนใจคือการกระตุ้น mGluR5 ในหนูตัวผู้โต้กลับก่อให้เกิด GluR2 phosphorylation ผลถูกบล็อกโดย NMDAR ศัตรู (Ahn และ Choe, 2009).

รูปแบบการบรรจบกันภายในเซลล์ของการเรียนรู้การผ่าตัด

ในฉากหลังของงานที่มีพลวัตและน่าสนใจนี้เราได้สร้างแบบจำลองของการบรรจบกันของ NMDAR-DA D1R ที่อาจส่งเสริมความเข้าใจที่มากขึ้นของพลาสติกประสาทที่เกี่ยวข้องกับการเรียนรู้การผ่าตัด รูป 4 แสดงให้เห็นถึงสมมติฐานที่แพร่หลายว่าสัญญาณการประมวลผลทางประสาทสัมผัส / ข้อมูลการประมวลผลกลูตาเมตเปิดใช้งาน NMDAR และ AMPAR นำไปสู่ ​​Ca²⁺ ไหลบ่าเข้ามาในเซลล์ การเปิดใช้งาน DA ของ D1Rs จะเปิดใช้งาน adenyl cyclase (AC ซึ่งถูกกำหนดด้วยลูกศรสีดำ) และในทางกลับกัน cAMP เส้นทางการส่งสัญญาณทั้งสองมีการโต้ตอบในหลายสถานที่เช่น CaM ซึ่งเกิดจากการเปิดใช้งาน NMDAR มีผลกับ AC (แม้ว่านี่จะเป็นการนำเสนอที่ค่อนข้างธรรมดา) PKA เปิดใช้งาน MEK แต่ยังยับยั้ง Ras / Raf (กำหนดด้วยเส้นแนวบาร์) ซึ่งแนะนำว่าไม่เพียง แต่เส้นทางการบรรจบกันเท่านั้น แต่ยังอาจแข่งขันเพื่อแย่งชิงสัญญาณ

 

รูป 4

โมเดลสัญญาณภายในเซลล์ของ leatning operant การเปลี่ยนแปลงการทำงานและโครงสร้างที่เกี่ยวข้องในการปั้นพลาสติกประสาทมีส่วนร่วมในการกระตุ้นการทำงานของ NMDAR และ DA D1R ทั่วทั้งเครือข่ายเยื่อหุ้มสมอง - striatal-limbic รูปนี้สรุปการแลกเปลี่ยน ...

การบรรจบกันของจุดต่าง ๆ ที่เป็นไปได้แสดงให้เห็นถึงการเปิดใช้งานของ CREB, MEK และ ERK นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นถึงผลกระทบที่เกี่ยวข้องกับพลาสติกที่มีความสำคัญเช่นการถอดความของ IEGs ที่ขึ้นกับ CREB อาร์คโฮเมอร์ 1a และ egr1 Homer1a trafficks ตัวรับ mGluR5 (แสดงโดยลูกศรสีเทา) ซึ่งต่อมามีศักยภาพ Ca²⁺ ไหลบ่าเข้ามาผ่านกิจกรรมGαqโปรตีนคู่ phospholipase C (PLC) กิจกรรม (ความสามารถนี้จะแสดงด้วยลูกศรสีเหลืองและสลักเกลียวลดน้ำหนัก); กิจกรรม mGluR5 ยังเปิดใช้งาน potentiates DA D1R เส้นโค้ง จะถูกส่งไปยังซิงก์ที่เปิดใช้งานเมื่อเร็ว ๆ นี้ซึ่งมีแนวโน้มว่าจะมีบทบาท“ การแท็ก” เมื่อเร็ว ๆ นี้ข้อมูลที่เกิดขึ้นใหม่แนะนำให้มีบทบาทสำคัญ เส้นโค้ง และ ERK ในการแทรกและการควบคุมของ AMPAR-subunit และช่องทางแคลเซียมแคลเซี่ยมที่ได้รับแรงดันไฟฟ้าชนิด L DARPP-32 เปิดใช้งานโดยกิจกรรม PKA สะสมในนิวเคลียสยับยั้งโปรตีน phosphatase 1 (PP1) กิจกรรมซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องโดยตรงในการดัดแปลงโครมาตินผ่านกิจกรรม dephosphorylation ที่อยู่ภายใน ) การกระทำของ Histone deactylease (HDACs) แสดงด้วยกลุ่ม acetyl แบบหัวกลับหัวลูกศร“ โลภ” acetyl จาก Histone 3 (H3) การดัดแปลงฮิสโตนผ่อนคลายหรือการบีบอัดโครมาตินดังนั้นการเปิดใช้งานหรือระงับการถอดความของยีน (การดัดแปลงเฉพาะที่แสดงในรูปไม่จำเป็นต้องเป็นตัวแทนของการดัดแปลงจริงที่จำเป็นสำหรับผู้ก่อการของ IEGs สำหรับการถอดความ) (รูป 4 ขึ้นอยู่กับ (เหงื่อออก 2001, ตวัดและ Berridge, 2002, Haberny and Carr, 2005, Ostlund และ Balleine, 2005, Valjent และคณะ, 2005) ดังนั้นการบรรจบกันของเซลล์ประสาทและกล้ามเนื้อของข้อมูลจาก NMDAR คอร์ติโกสตริ - ลิมาบิกและ DA D1R จึงให้สารตั้งต้นที่เป็นไปได้สำหรับพลาสติกในการเรียนรู้ที่ได้รับรางวัล นิวเคลียสสมองและเซลล์ประสาทที่เฉพาะเจาะจงที่เป็นตัวแทนในแบบจำลองนี้กำลังเข้ามาสนใจ แต่น่าจะเกี่ยวข้องกับไซต์หลักเกี่ยวกับการเกิดของกระดูก, ลิมบิกและเยื่อหุ้มสมอง ความสงสัยอย่างแรงกล้าของเราคือเซลล์ประสาทที่มีหนามปานกลางโดยเฉพาะอย่างยิ่งใน striatum โดยเฉพาะอาจเหมาะสำหรับฟังก์ชั่นที่เกี่ยวข้องกับพลาสติกเนื่องจากความหนาแน่นสูงผิดปกติของช่องไอออนขึ้นอยู่กับแรงดันไฟฟ้าที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนสถานะพิเศษHouk และ Wise, 1995) เมื่อใช้ร่วมกับการบรรจบกันของคอร์เทอร์รัลอย่างแพร่หลาย, กลูตาเมต - รหัส, limbic, และ thalamic afferents, เช่นเดียวกับอินพุต monoaminergic จากสมองส่วนกลาง

ตวัดและเพื่อนร่วมงาน (ตวัดและอัล 1997) ในขั้นต้นประกาศว่ามีบทบาทสำคัญสำหรับ NAc ในการสร้างเส้นประสาทและการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงาน อันที่จริงห้องปฏิบัติการของเราได้สำรวจบทบาทของนิวเคลียสแอคคัมเบนในกระบวนทัศน์เชิงพฤติกรรมที่หลากหลายโดยใช้วิธีการหลายสาขาวิชาที่จัดเตรียมไว้อย่างเชี่ยวชาญ (เช่นการวิเคราะห์เชิงทดลองเกี่ยวกับพฤติกรรมประสาทพฤติกรรมประสาทระดับโมเลกุลและเซลล์เป็นต้น) ดร. เคลลีเป็นหนึ่งในผู้เชี่ยวชาญด้านโครงสร้างสรีรวิทยาการเชื่อมต่อและหน้าที่ของนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ อย่างไรก็ตามการทดลองหลายอย่างของเราเองดูเหมือนจะขัดแย้งกับคำประกาศเริ่มต้นของดร. เคลลีย์ การขาดความน่าเชื่อถือของการมีส่วนร่วมของ MEK / ERK ใน NAc ระหว่างการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงานและการขาดการแสดงออกของยีนเป็นข้อยกเว้นที่ชัดเจนสองประการสำหรับการโต้แย้งว่าความเป็นพลาสติกใน NAc มีความสำคัญต่อการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงาน ประการแรกอาจเป็นไปได้ว่า MEK / ERK ไม่ได้เกี่ยวข้องกับการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงานที่ใดก็ได้ในสมอง การศึกษาไซต์อื่น ๆ อีก 12 แห่งของเราทำให้เกิดความแตกต่างเล็กน้อยระหว่างการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงานและการควบคุมแอก บางทีวิถี MEK / ERK อาจเกี่ยวข้องในช่วง“ ช่วงวิกฤต” หรือ“ จุดเปลี่ยน” เมื่อหนูดูเหมือนจะ“ ได้รับ” และการศึกษาของเราไม่มีความละเอียดชั่วคราวในการตรวจจับผลกระทบนี้โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อการเปิดใช้ ERK เป็นแบบไดนามิกและ เหตุการณ์ที่ค่อนข้างรวดเร็ว บางทีปริมาณ U0126 ของเราต่ำเกินไปที่จะยับยั้งการกระตุ้น ERK อย่างไรก็ตามสมมติฐานที่เป็นไปได้อย่างเท่าเทียมกันคือการถอดความของยีนที่ใช้สื่อกลาง CREB ที่เกี่ยวข้องกับความเป็นพลาสติกของระบบประสาทจะเปิดใช้งานโดยตรงโดยเส้นทางการส่งสัญญาณอื่น ๆ เช่น PKAc หรือ CAM (ดู รูป 4) ข้ามทางเดิน MEK / ERK และบางทีเรายังไม่ได้ระบุยีนที่เกี่ยวข้องกับพลาสติกที่มีความสำคัญหรือการดัดแปลง epigenetic ที่เป็นไปได้มากมายให้กับเซลล์ประสาท NAc ที่เปิดใช้งานและยกตัวอย่างพฤติกรรมของผู้ปฏิบัติงาน เราหวังว่าจะตอบคำถามเหล่านี้ด้วยความกระตือรือร้นและกระตือรือร้นเช่นเดียวกับที่แอนทำ

ผลทางคลินิก

สมมติฐานที่แพร่หลายของการตรวจสอบนี้คือรูปแบบที่นำเสนอใน รูป 4 สามารถแจ้งการรักษาปัญหาทางคลินิกมากมาย ความเกี่ยวข้องที่เห็นได้ชัดคือการติดยาเสพติดสำหรับการใช้ยาเสพติดอย่างลึกซึ้งส่งผลกระทบต่อกระบวนการโมเลกุลเดียวกันหลายอย่างที่มีส่วนร่วมโดยการเรียนรู้การผ่าตัด ในปีที่ผ่านมาการค้นพบที่น่าทึ่งที่สุดในงานวิจัยเกี่ยวกับการเสพติดคือสิ่งที่แสดงให้เห็นถึงการทับซ้อนกันอย่างมีนัยสำคัญของกลไกการไกล่เกลี่ยการติดยาเสพติดและการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลตามปกติHyman และ Malenka, 2001, Nestler, 2001, วังและคณะ, 2009). เรามั่นใจว่าบทวิจารณ์จำนวนมากในฉบับพิเศษนี้ได้เน้นถึงความสัมพันธ์ระหว่างการติดยาและการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับรางวัลตามปกติ เป็นที่ยอมรับว่าความสัมพันธ์นี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความสำคัญอย่างยิ่งในการทำความเข้าใจเกี่ยวกับการเสพติดอย่างไรก็ตามเราต้องการที่จะอ้างถึงการเชื่อมโยงใหม่ที่สำคัญระหว่างงานของดร. เคลลีย์เกี่ยวกับการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติงานกับข้อมูลที่เกิดขึ้นใหม่และการค้นพบปัญหาทางคลินิกอื่น ๆ ผลกระทบเหล่านี้แบ่งออกเป็นสองประเด็นทั่วไป: 1) ปัญหาทางคลินิกที่มีความบกพร่องทางการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องซึ่งอาจได้รับจากความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับวิธีการปฏิบัติงาน การเรียนรู้ ดำเนินการผ่านกลไกประสาทและกล้ามเนื้อของพลาสติกและ 2) ปัญหาทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับการดำเนินการอย่างต่อเนื่อง เรียนรู้แล้วและอาจมีพฤติกรรมต่อต้านผ่าตัดและองค์ประกอบทางประสาทและกล้ามเนื้อของมัน กรณีหลังนี้ช่วยแก้ปัญหาการเสพติดเราคิดว่ามันถูกมองว่าเป็นพฤติกรรมของผู้ปฏิบัติงานอย่างต่อเนื่องโดยมีผลข้างเคียงที่สร้างความเสียหายและยาวนานมาก

ดังที่ระบุไว้ในบทนำความผิดปกติของสเปกตรัมออทิสติกมีผลต่อเด็ก 1 ใน 88 คน การขาดการสื่อสารปัญหาปฏิสัมพันธ์ทางสังคมและรูปแบบพฤติกรรมโปรเฟสเซอร์เป็นลักษณะของออทิสติกแม้ว่าทักษะการสื่อสารอาจเป็นเรื่องปกติในเด็กที่เป็นโรคแอสเพอร์เกอร์ การบำบัดพฤติกรรมเข้มข้นในช่วงต้น (EIBT) ตามหลักการของผู้ปฏิบัติงานเป็นกระดูกสันหลังของระบบการรักษาที่ครอบคลุมซึ่งให้ผลลัพธ์ที่เหลือเชื่อ การบำบัดในระยะเริ่มต้นนี้ซึ่งมีลักษณะเฉพาะบุคคลและมีบริบทโดยทั่วไปมักเกี่ยวข้องกับการบำบัดแบบตัวต่อตัวอย่างน้อย 40 ชั่วโมงต่อสัปดาห์ซึ่งมักเป็นเวลาหลายปี ข้อมูลระบุว่ายิ่งการแทรกแซงเริ่มขึ้นก่อนหน้านี้อัตราความสำเร็จก็ยิ่งดีขึ้น ในหลาย ๆ กรณีเหล่านี้ (ประมาณการบางส่วนอยู่ระหว่าง 40-50%) การส่งกระแสหลักไปยังห้องเรียนปกติอย่างสมบูรณ์ทำได้โดยมีการสนับสนุนเพิ่มเติมเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย (Lovaas, 1987, Sallows และ Graupner, 2005, LeBlanc และ Fagiolini, 2011) การค้นพบเหล่านี้แสดงถึงความเป็นพลาสติกในระบบประสาทอย่างใกล้ชิดในฐานะองค์ประกอบขับเคลื่อนในความสำเร็จของ EIBT นักวิจัยในชุมชนการรักษาออทิสติกกำลังพิจารณากันอย่างกว้างขวางเกี่ยวกับ“ ช่วงเวลาวิกฤติ” ของการพัฒนาซึ่งเกิดขึ้นพร้อมกับความเป็นพลาสติกในระบบประสาท (LeBlanc และ Fagiolini, 2011) ดังนั้นงานวิจัยของเราเกี่ยวกับการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการอาจมีความหมายสองประการที่เป็นไปได้: 1) เป็นไปได้ว่า“ สมอง” ออทิสติกอาจลดศักยภาพพลาสติกและมีเพียงการฝึกฝนและบำบัดอย่างเข้มข้นเท่านั้นที่จะลดลงและ 2) ความเข้าใจที่สมบูรณ์มากขึ้นของการเรียนรู้การผ่าตัดเพื่อกระตุ้นช่วงเวลาของการปั้นเพื่อให้เด็กโตได้รับประโยชน์จากการบำบัด

ในขณะที่มันเป็นความขัดแย้งการเก็งกำไรสูงว่าการเรียนรู้การผ่าตัด EIBT และพลาสติกประสาทมีส่วนร่วม ASDs มีหลายแหล่งที่มาของหลักฐานที่สนับสนุนการบรรจบกัน ในการเริ่มต้นสาเหตุสำคัญที่ทำให้เกิดการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของโรค ASD คือ Fragile X syndrome (FXS) ซึ่งเป็นปัญหาซ้ำของยีน trinucleotide เพียงครั้งเดียวกับยีน FMR1 FXS เกี่ยวข้องกับความบกพร่องในการเรียนรู้การขาดพฤติกรรมทางสังคมรวมถึงความผิดปกติทางร่างกาย (ใบหน้าเป็นหลัก) ยีน FMR1 encodes โปรตีน Fragile X จิตปัญญาอ่อน (FMRP) ซึ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาระบบประสาทปกติ (Crawford และคณะ 2001, Antar et al., 2004) นอกจากนี้ FMRP จะปรับเปลี่ยนกิจกรรมกลุ่ม 1 mGluR อย่างยิ่งและการขาดกิจกรรม FMRP จะทำให้ NMDAR LTP ผิดปกติ (Antar et al., 2004) งานล่าสุดของเราที่มีตัวยับยั้ง mGluR5 MTEP แนะนำบทบาทในการเรียนรู้การผ่าตัดสำหรับผู้รับนี้ภายใต้เงื่อนไข "ปกติ" ร้านขายยาที่ใช้การดัดแปลงกิจกรรม mGluR5 กำลังถูกตรวจสอบเพื่อใช้ในมนุษย์ด้วย FXS (Hagerman et al., 2012).

ออทิสติกอีกรูปแบบหนึ่งเรียกว่า“ ออทิซึมถอยหลัง” เนื่องจากเด็กที่มีแบบฟอร์มนี้พัฒนามาเป็นระยะเวลาหนึ่งแล้วสูญเสียทักษะการสื่อสารและสังคม“ ปกติ” เมื่อไม่นานมานี้มีการเชื่อมโยงกับกิจกรรมลดลงของ PKA และหน่วยย่อยเร่งปฏิกิริยาของ PKA c-isoform เมื่อเปรียบเทียบการชันสูตรศพกับการควบคุมออทิสติกที่ไม่ถดถอยออทิสติกคอร์ติคอร์ที่แสดงการทำงานลดลงและการแสดงออกของ PKA (Ji et al., 2011) ไม่พบความแตกต่างในภูมิภาคเยื่อหุ้มสมองอื่นและไม่มีความแตกต่างระหว่างออทิสติกที่ไม่ถดถอยและการควบคุมที่ไม่ใช่ออทิสติก ดังนั้นออทิสซึมถอยหลังอาจเชื่อมโยงกับการตกตะกอนของ PKA-mediated ของโปรตีนและการส่งสัญญาณ intracellular ผิดปกติ อีกครั้งงานของเราได้แสดงให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญสำหรับ PKA ในการเรียนรู้ของผู้ปฏิบัติการโดยมุ่งเน้นที่งานออทิสติกที่ถดถอย

Rubenstein-Taybi syndrome (RTS) เป็นความผิดปกติที่เด่นชัดของ autosomal ซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ของโปรตีน CREB binding protein (CREBBP) ความสูงสั้นนิ้วหัวแม่มือกว้างคุณสมบัติใบหน้าที่โดดเด่นและความยากลำบากในการเรียนรู้ในระดับปานกลางถึงรุนแรงอธิบายลักษณะของ RTS (Bartsch et al., 2010) ของการนำเข้าที่สำคัญที่นี่คือการเชื่อมโยงที่ชัดเจนระหว่างการเรียนรู้การผ่าตัดฟังก์ชั่น CREB และ RTS บางทีเด็ก ๆ ที่มี RTS อาจได้รับประโยชน์จาก EIBT หรือการรักษาด้วยยาบางอย่างที่ช่วยเสริมหรือแทนที่การดัดแปลงยีนของยีน CREB CREB phosphorylation ดูเหมือนจะควบคุมฟังก์ชั่น IEG และการสังเคราะห์โปรตีนใหม่และมีแนวโน้มที่จะควบคุมความเป็นพลาสติกของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการเรียนรู้การผ่าตัด

สุดท้ายข้อมูลและแบบจำลองเซลล์ภายในของเรามีส่วนเกี่ยวข้องกับกระบวนการ epigenetic ซึ่งรับผิดชอบต่อธรรมชาติที่ยั่งยืนของพฤติกรรมการผ่าตัด การพิจารณาพฤติกรรมของผู้ปฏิบัติงานทั่วไปของเราในฐานะ“ การสร้างนิสัย” การสาธิตซ้ำ ๆ ของการฟื้นตัวตามธรรมชาติและระยะเวลาการเรียกคืนที่ไม่ จำกัด ซึ่งดูเหมือนว่าจะไม่เกี่ยวข้องกับละครเพลงมีส่วนสำคัญอย่างยิ่งต่อความคิดนี้ อันที่จริงพฤติกรรมที่รุนแรงหลายปัญหาได้พิสูจน์แล้วว่าเป็นการเหยียดหยามอย่างมากต่อการรักษาจึงนำไปสู่โอกาสทางสังคมที่ จำกัด การควบคุมสารเคมีการเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลและการจัดตั้งสถาบัน อย่างไรก็ตามเครื่องมือวินิจฉัยที่กว้างขวางซึ่งมักเรียกกันว่า“ การวิเคราะห์หน้าที่ของปัญหาพฤติกรรม” หรือ“ การประเมินพฤติกรรมการทำงาน (FBA)” ได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อระบุความสัมพันธ์ในการควบคุมสำหรับพฤติกรรมที่รุนแรงเหล่านี้ โดยทั่วไปแล้วคลาสพฤติกรรมเหล่านี้จะถูกมองว่าเป็นการทำงานเสริมโดยความสนใจเข้าถึงรายการ / กิจกรรมที่ต้องการหรือหลบหนี / หลีกเลี่ยงสถานการณ์ที่ไม่พึงประสงค์ (Lerman และ Iwata, 1993) ด้วยข้อมูลนี้อยู่ในมือการบำบัดสามารถนำไปใช้ในการจัดหาแหล่งเสริมทางเลือกหรือผู้ปฏิบัติงานที่เหมาะสมทางเลือกที่สร้างสถานการณ์ที่ต้องการเหล่านั้นซึ่งอาจเกิดขึ้นได้นานหลังจากที่ผู้ปฏิบัติงานดั้งเดิมเรียนรู้พฤติกรรมที่ไม่เหมาะสม เป็นไปได้หรือไม่ที่ความเข้าใจที่มากขึ้นของการเรียนรู้โดยใช้ภาษาสามารถช่วยให้เป้าหมายด้านการรักษาด้วยยาเช่นฮิสโตนอะเซทิเลชั่นซึ่งช่วยเพิ่มการสูญพันธุ์ของผู้ปฏิบัติการและ / หรือส่งเสริมการเรียนรู้

ในขณะที่หลายความคิดเหล่านี้มีการเก็งกำไรสูงงานของดร. แอนตวัดและเพื่อนร่วมงานในพื้นที่ของการเรียนรู้การผ่าตัดมีแนวโน้มที่จะแจ้งให้ทราบอย่างน้อยที่สุดธรรมชาติและหลักสูตรของการติดยาเสพติด นอกจากนี้เรายังต้องการขยายทฤษฎีและข้อค้นพบของเราเพื่อช่วยให้เข้าใจการขาดการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับ ASDs, FXS และ RTS รวมถึงความยากลำบากที่เกี่ยวข้องกับจุดแข็งของตัวละครที่มีปัญหาอย่างรุนแรง

เชิงอรรถ

อ้างอิง