พื้นผิวชีวภาพของรางวัลและความเกลียดชัง: นิวเคลียส accumbens สมมติฐานกิจกรรม (2009)

A. หลักฐานทางเภสัชวิทยา

เป็นที่ยอมรับกันว่ายาเสพติดDi Chiara และ Imperato, 1988) และรางวัลธรรมชาติ (Fibiger และคณะ, 1992; Pfaus, 1999; ตวัด, 2004) มีการกระทำร่วมกันของการเพิ่มความเข้มข้นของเซลล์โดปามีนในเซลล์ NAc ยิ่งไปกว่านั้นรอยโรคของ NAc ยังช่วยลดผลกระทบของการกระตุ้นและหลับในRoberts et al., 1980; Kelsey et al., 1989) เภสัชวิทยาศึกษาในหนู (เช่น เคนและคณะ 1999) และลิง (เช่น เคนและคณะ 2000) แนะนำว่าฟังก์ชั่นตัวรับเหมือน D2 มีบทบาทสำคัญในการให้รางวัล อย่างไรก็ตามได้มีการศึกษาเกี่ยวกับการฆ่าเชื้อโรคโดยตรงของยาในพื้นที่นี้ซึ่งได้ให้หลักฐานที่แข็งแกร่งที่สุดสำหรับบทบาทในการให้รางวัล ยกตัวอย่างเช่นหนูจะจัดการโดปามีนที่ปล่อยสารแอมเฟตามีนเข้าสู่ NAc โดยตรง (Hoebel et al., 1983) แสดงให้เห็นถึงผลกระทบการเสริมแรงโดปามีนนอกเซลล์ในภูมิภาคนี้ หนูจะจัดการโคเคนโดปามีนซึ่งเก็บโคเคนลงใน NAc ด้วยตนเองแม้ว่าผลนี้จะอ่อนแออย่างน่าประหลาดใจเมื่อเปรียบเทียบกับแอมเฟตามีนที่รายงาน (Carlezon และคณะ, 1995) การสังเกตนี้ได้นำไปสู่การเก็งกำไรว่าผลกระทบที่คุ้มค่าของโคเคนจะถูกนำไปใช้นอกนาซีในพื้นที่ต่าง ๆ รวมถึงตุ่มจมูกหลอดIkemoto, 2003) อย่างไรก็ตามหนูจะควบคุมตัวเองด้วยการยับยั้งสาร dopamine reuptake nomifensine ใน NAc ด้วยตนเองCarlezon และคณะ, 1995) ชี้ให้เห็นว่าคุณสมบัติยาชาเฉพาะที่ของโคเคนทำให้การศึกษามีความซับซ้อนซึ่งยาจะถูกนำไปใช้กับเซลล์ประสาทโดยตรง Co-infusion ของ dopamine D2 ที่เลือกปฏิปักษ์ sulpiride ต่อต้านการจัดการด้วยตนเองในสมองของ Nomifensine แสดงให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญสำหรับตัวรับเหมือน D2 ในผลตอบแทนที่คุ้มค่าภายใน micro-infusus เมื่อพิจารณาพร้อมกับหลักฐานจากการศึกษาอื่น ๆ ที่หลากหลาย (สำหรับการตรวจสอบดูRompréและ Wise, 1989) การศึกษาเหล่านี้สอดคล้องกับทฤษฎีที่มีอยู่ใน 1980 ของการกระทำโดปามีนใน NAc มีบทบาทที่จำเป็นและเพียงพอในการให้รางวัลและแรงจูงใจ .

ในขณะที่มีข้อโต้แย้งเล็กน้อยว่าการกระทำโดปามีนใน NAc นั้นเพียงพอต่อการให้รางวัล แต่งานอื่น ๆ เริ่มท้าทายแนวคิดที่ว่าพวกเขาจำเป็น ตัวอย่างเช่นหนูจะจัดการมอร์ฟีนด้วยตนเองโดยตรงใน NAc (คนชรา 1982) อยู่ห่างจากโซนทริกเกอร์ (VTA) ซึ่งยาจะทำหน้าที่เพิ่มระดับโดปามีนนอกเซลล์ใน NAc (ราลีโอนและอัล 1991; จอห์นสันและนอร์ ธ 1992) พิจารณาว่าตัวรับμ-และδ-opioid ตั้งอยู่โดยตรงบน NAc MSNs (Mansour et al., 1995) ข้อมูลเหล่านี้เป็นข้อมูลแรกที่ชี้ให้เห็นว่ารางวัลสามารถถูกกระตุ้นได้จากเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นพร้อมกับ (หรือดาวน์สตรีม) ที่กระตุ้นโดยโดปามีน หนูยังจะจัดการ phencyclidine (PCP) ด้วยตนเองซึ่งเป็นยาที่ซับซ้อนซึ่งเป็นตัวยับยั้งการเก็บสารต้องห้ามของโดปามีนและตัวร้ายที่ไม่สามารถแข่งขันได้ของ NMDA เข้าสู่ NAc โดยตรงCarlezon และ Wise, 1996) หลักฐานสองบรรทัดชี้ให้เห็นว่าผลกระทบนี้ไม่ได้ขึ้นอยู่กับโดปามีน ประการแรกการควบคุมตนเองในสมองของ PCP ไม่ได้รับผลกระทบจากการร่วมของ dopamine D2-selective antagonist sulpiride และประการที่สองหนูจะดูแลตนเองที่ไม่ใช่การแข่งขัน (MK-801) หรือการแข่งขัน (CPP) NMDA คู่อริที่ไม่มีผลกระทบโดยตรงต่อระบบโดปามีนโดยตรงใน NAc (Carlezon และ Wise, 1996) ข้อมูลเหล่านี้แสดงหลักฐานเบื้องต้นว่าการปิดกั้นตัวรับ NMDA ใน NAc นั้นเพียงพอสำหรับการให้รางวัลและหากการขยายเวลาการให้รางวัลสามารถเป็นโดปามีนอิสระ การปิดล้อมของตัวรับ NMDA คาดว่าจะทำให้การลดลงโดยรวมในความตื่นเต้นง่ายของ NAc MSNs โดยไม่มีผลต่อการกระตุ้นการป้อนข้อมูลพื้นฐานโดยผู้รับ AMPA (Uchimura และคณะ, 1989; Pennartz และคณะ 1990) ที่สำคัญหนูยังจัดการศัตรู NMDA ด้วยตนเองในชั้นลึกของ PFC (Carlezon และ Wise, 1996) ซึ่งโปรเจ็กต์โดยตรงไปที่ NAc (ดู ตวัด, 2004) และได้รับแนวคิดในการเป็นส่วนหนึ่งของวงจรแรงจูงใจยับยั้ง ("STOP!")ชิลเดรส 2006) เมื่อพิจารณาร่วมกันการศึกษาเหล่านี้แสดงหลักฐานสำคัญสองชิ้นที่มีบทบาทสำคัญในการกำหนดสมมติฐานการทำงานในปัจจุบันของเรา: ประการแรกรางวัลที่ขึ้นอยู่กับโดปามีนนั้นได้รับการลดทอนโดยการปิดกั้นตัวรับแบบ D2 ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง ใน NAc บน MSNs ของทางเดินอ้อม และที่สองเหตุการณ์ที่คาดว่าจะลดความน่าตื่นเต้นโดยรวมของ NAc (เช่นการกระตุ้นของ G_i- ตัวรับ opioid สองตัวการกระตุ้นที่ลดลงของตัวรับ NMDA ที่กระตุ้นการป้อนข้อมูลที่ลดลงของ excitatory) เพียงพอสำหรับการให้รางวัล การตีความนี้นำไปสู่การพัฒนารูปแบบของรางวัลที่เหตุการณ์สำคัญลดการเปิดใช้งาน MSNs ใน NAc (Carlezon และ Wise, 1996).

หลักฐานทางเภสัชวิทยาอื่น ๆ สนับสนุนทฤษฎีนี้และ implicates แคลเซียม (Ca2 +) และฟังก์ชั่นของผู้ส่งสารที่สอง เปิดใช้งานตัวรับสัญญาณ NMDA ประตู Ca2 + โมเลกุลสัญญาณภายในเซลล์ที่สามารถส่งผลกระทบต่อการสลับขั้วของเยื่อหุ้มเซลล์ปล่อยสารสื่อประสาทการส่งสัญญาณและการควบคุมยีน (ดู Carlezon และ Nestler, 2002; Carlezon และคณะ, 2005) Microinjection ของ L-type Ca2 + คู่ต่อสู้ diltiazem ตรงเข้าไปใน NAc เพิ่มผลของโคเคนที่ให้ผลตอบแทน (Chartoff และคณะ, 2006) กลไกที่ไม่ทราบว่ามีการเปลี่ยนแปลงที่กระตุ้นโดย diltiazem ใน Ca2 + ส่งผลกระทบต่อรางวัลอย่างไร ความเป็นไปได้อย่างหนึ่งคือการปิดกั้นของ Ca2 + การไหลบ่าเข้ามาผ่านช่องทาง L-type ที่ดำเนินการด้วยแรงดันไฟฟ้าจะช่วยลดอัตราการยิงของเซลล์ประสาทภายใน ventral NAc (คูเปอร์กับไวท์ 2000) สิ่งสำคัญคือต้องทราบว่า diltiazem เพียงอย่างเดียวไม่ได้ผลตอบแทนอย่างน้อยในปริมาณที่ทดสอบในการศึกษาเหล่านี้ นี่อาจบ่งบอกว่าระดับพื้นฐานของ Ca2 + การไหลบ่าเข้ามาผ่านช่องทาง L-type ภายใน NAc นั้นอยู่ในระดับต่ำและลดลงได้ยาก ความเป็นไปได้ที่เกี่ยวข้องคือ microinjection ของ diltiazem ช่วยลดการกระทำโคเคนที่โคเคนที่ถูกสื่อกลางภายใน NAc ซึ่งเป็นการเปิดโปงรางวัล ตัวอย่างเช่นกิจกรรมของการถอดความปัจจัยการตอบสนองค่ายองค์ประกอบโปรตีนผูกพัน (CREB) ภายใน NAc มีความเกี่ยวข้องกับสถานะ aversive และการลดลงของรางวัลโคเคน (Pliakas et al., 2001; Nestler และ Carlezon, 2006) การเปิดใช้งานของ CREB ขึ้นอยู่กับฟอสโฟรีเลชั่นซึ่งสามารถเกิดขึ้นได้ผ่านการเปิดใช้งานช่อง L-type Ca2 + (Rajadhyaksha และคณะ, 1999) Phosphorylated CREB สามารถชักนำให้เกิดการแสดงออกของ dynorphin, neuropeptide ที่อาจนำไปสู่สถานะ aversive ผ่านการเปิดใช้งานของκ-opioid ผู้รับใน NAc (สำหรับการตรวจสอบดู Carlezon และคณะ, 2005) บทบาทที่เป็นไปได้ของ intra-NAc Ca2 + ในการควบคุมรัฐที่ให้ผลตอบแทนและอเวอเรเตอร์เป็นธีมหลักในงานของเราที่จะอธิบายในรายละเอียดมากขึ้นด้านล่าง

B. หลักฐานระดับโมเลกุล

หนูที่ขาดตัวรับโดปามีน D2 ลดความไวต่อผลของโคเคนWelter และคณะ 2007) การระเหยของตัวรับคล้าย D2 ยังช่วยลดผลกระทบของมอร์ฟีนที่ให้ผลตอบแทน (Maldonado และคณะ, 1997) - อาจลดความสามารถของยาในการกระตุ้นโดปามีนผ่านกลไก VTA: ราลีโอนและอัล 1991; จอห์นสันและนอร์ ธ 1992) - และการกระตุ้นสมองด้านข้าง hypothalamic (Elmer et al., 2005) หนึ่งการตีความของการค้นพบเหล่านี้คือการสูญเสียตัวรับที่คล้ายกับ D2 ใน NAc ลดความสามารถของโดปามีนในการยับยั้งทางเดินทางอ้อมซึ่งเป็นกลไกของรางวัล การค้นพบเหล่านี้เมื่อรวมกับหลักฐานที่ว่าผู้ติดยาเสพติดของมนุษย์ได้ลดตัวรับโดปามีนที่มีลักษณะคล้าย D2 ลงใน NAc แนะนำว่าตัวรับนี้มีบทบาทสำคัญในการเข้ารหัสรางวัล (Volkow et al., 2007).

ความก้าวหน้าอื่น ๆ ในด้านอณูชีววิทยาได้เปิดใช้งานการตรวจจับการตอบสนองต่อระบบประสาทของยาเสพติดและความสามารถในการเลียนแบบการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวในพื้นที่สมองที่แยกจากกันเพื่อตรวจสอบความสำคัญของพวกเขา การเปลี่ยนแปลงหนึ่งอย่างนั้นเกิดขึ้นในการแสดงออกของตัวรับกลูตาเมตชนิด AMPA ซึ่งแสดงออกอย่างแพร่หลายในสมองและประกอบด้วยชุดต่าง ๆ ของตัวรับหน่วยย่อย GluR1-4 (Hollmann และคณะ 1991; Malinow และ Malenka, 2002) การใช้ยาในทางที่ผิดสามารถเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของ GluR ใน NAc ยกตัวอย่างเช่นการสัมผัสโคเคนซ้ำ ๆ ซ้ำ ๆ ทำให้นิพจน์ GluR1 เพิ่มสูงขึ้นใน NAc (Churchill et al., 1999) นอกจากนี้การแสดงออกของ GluR2 นั้นเพิ่มขึ้นใน NAc ของหนูที่ถูกออกแบบมาเพื่อแสดงΔFosBการปรับระบบประสาทที่เชื่อมโยงกับความไวที่เพิ่มขึ้นของยาเสพติด (Kelz และคณะ, 1999) การศึกษาที่มีการใช้เวกเตอร์ของไวรัสเพื่อยกระดับ GluR1 ที่คัดเลือกใน NAc บ่งชี้ว่า neuroadaptation นี้มีแนวโน้มที่จะทำให้โคเคน aversive ในการทดสอบการวางในขณะที่ GluR2 ที่เพิ่มขึ้นใน NAc จะเพิ่มรางวัลโคเคน (Kelz และคณะ, 1999) คำอธิบายที่เป็นไปได้สำหรับรูปแบบของการค้นพบนี้น่าจะเกี่ยวข้องกับ Ca2 + และผลกระทบต่อกิจกรรมของเซลล์ประสาทและการส่งสัญญาณภายในเซลล์ การแสดงออกของ GluR1 ที่เพิ่มขึ้นสนับสนุนการสร้าง GluR1-homomeric (หรือ GluR1-GluR3 heteromeric) AMPARs ซึ่งเป็น Ca2 + - ที่สามารถดูดซึมได้ (Hollman et al, 1991; Malinow และ Malenka, 2002) ในทางตรงกันข้าม GluR2 มีบรรทัดฐานที่ป้องกันไม่ให้ Ca2 + ไหลบ่าเข้ามา; ดังนั้นการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ GluR2 จะช่วยให้เกิดการสร้าง GluR2 ที่มี Ca2 + - AMPARs ที่ไม่สามารถดูดซึมได้ (และลดจำนวน Ca2 + - AMPARs ที่ใช้งานได้ในทางทฤษฎี) ดังนั้น AMPARs ที่ประกอบด้วย GluR2 จึงมีคุณสมบัติทางสรีรวิทยาที่ทำให้แตกต่างจากหน่วยงานที่ขาดหน่วยย่อยนี้โดยเฉพาะอย่างยิ่งเกี่ยวกับการโต้ตอบกับ Ca2 + (มะเดื่อ. 1).

มะเดื่อ. 1

แผนผังแสดงส่วนประกอบย่อยของตัวรับ AMPA (กลูตาเมต) เพื่อความง่ายตัวรับจะแสดงด้วยหน่วยย่อย 2 GluR2 มี motif ที่บล็อก Ca2 + ฟลักซ์ผ่านตัวรับและทำให้ตัวรับ heteromeric ที่มีที่ ...

การศึกษาก่อนหน้านี้เกี่ยวข้องกับการศึกษาเกี่ยวกับการวางเงื่อนไขซึ่งโดยทั่วไปต้องมีการสัมผัสกับยาเสพติดซ้ำและอาจเกี่ยวข้องกับวัฏจักรของรางวัลและความเกลียดชัง (การถอน) การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ตรวจสอบว่าการเปลี่ยนแปลงในแบบจำลองการแสดงออกของ GluR ที่ได้จากการสัมผัสกับยาซ้ำส่งผลกระทบต่อการกระตุ้นด้วยตนเองในสมอง (ICSS) ซึ่งเป็นงานผ่าตัดที่ขนาดของ reinforcer (รางวัลการกระตุ้นสมอง) ถูกควบคุมอย่างแม่นยำปรีชาญาณ 1996) นิพจน์ที่ยกระดับของ GluR1 ใน NAc เชลล์เพิ่มเกณฑ์ ICSS ในขณะที่ GluR2 ที่ยกระดับลดลง (Todtenkopf และคณะ, 2006) ผลกระทบของ GluR2 บน ICSS นั้นมีคุณภาพใกล้เคียงกับที่เกิดจากยาเสพติด (ปรีชาญาณ 1996) ชี้ให้เห็นว่ามันสะท้อนให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้นของผลกระทบที่คุ้มค่าของการกระตุ้น ในทางตรงกันข้ามผลของ GluR1 นั้นมีคุณภาพใกล้เคียงกับที่เกิดจากการรักษาด้วยยาโดยการถอนยา (Markou et al., 1992) และκ-opioid receptor agonists (Pfeiffer และคณะ, 1986; Wadenberg, 2003; Todtenkopf และคณะ, 2004; Carlezon และคณะ, 2006) แนะนำว่ามันสะท้อนให้เห็นถึงการลดลงในผลกระทบที่คุ้มค่าของการกระตุ้น การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่าการแสดงออกของ GluR1 และ GluR2 ที่ยกระดับในเปลือกหอย NAc นั้นมีผลที่แตกต่างกันอย่างชัดเจนต่อพฤติกรรมที่กระตุ้น นอกจากนี้พวกเขายืนยันการสังเกตก่อนหน้านี้ว่าการแสดงออกของ GluR1 และ GluR2 ในเปลือก NAc มีผลในทางตรงกันข้ามในการศึกษาการวางเงื่อนไขของโคเคน (Kelz และคณะ, 1999) และขยายความเป็นลักษณะทั่วไปของผลกระทบเหล่านี้ไปสู่พฤติกรรมที่ไม่ได้รับแรงจูงใจจากยาเสพติด บางทีสิ่งสำคัญที่สุดคือพวกเขามีหลักฐานเพิ่มเติมที่เกี่ยวข้องกับ Ca2 + ฟลักซ์ภายใน NAc ในการลดรางวัลหรือความเกลียดชังที่เพิ่มขึ้น เนื่องจาก Ca2 + มีบทบาทในการทำให้เกิดการสลับขั้วของเส้นประสาทและการควบคุมของยีนการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของ GluR และการประกอบของหน่วยย่อยของ AMPAR ในเปลือก NAc นั้นเป็นไปได้ที่จะเริ่มการตอบสนองทางสรีรวิทยาและโมเลกุล อีกครั้งกลไกที่การส่งสัญญาณ Ca2 + อาจทำให้ยีนที่เกี่ยวข้องในสภาวะ aversive มีรายละเอียดด้านล่าง

A. หลักฐานทางเภสัชวิทยา

หลักฐานที่เร็วที่สุดบางส่วนที่ว่า NAc มีบทบาทในรัฐ aversive นั้นมาจากการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ opioid Microinjections ของ opioid receptor antagonist (methylnaloxonium) เข้าสู่ nc ของหนูที่ติดยาเสพติดขึ้นอยู่กับการกำหนดสถานที่ปรับอากาศ aversions (Stinus และคณะ, 1990) ในหนูที่พึ่งพายาเสพติดการถอนตัวที่ตกตะกอนสามารถชักนำให้เกิดยีนต้นและปัจจัยการถอดรหัสใน NAc ได้ทันทีGracy et al., 2001; Chartoff และคณะ, 2006) แนะนำการเปิดใช้งาน MSN Selective κ-opioid agonists ซึ่งเลียนแบบผลของภายนอก op-opioid แกนด์ dynorphin ลิแกนด์ยังผลิตรัฐ aversive Microinjections ของ on-opioid agonist เข้าสู่ NAc ทำให้เกิดสถานที่ที่ถูกปรับอากาศ (Bals-Kubik และคณะ, 1993) และยกระดับเกณฑ์ ICSS (เฉินและคณะ, 2008) สารยับยั้ง (G_i-coupled) κ-opioid ตัวรับสัญญาณจะถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นบนขั้วของอินพุต VTA dopamine ไปยัง NAc (Svingos et al., 1999) ซึ่งเป็นตัวควบคุมการปลดปล่อยโดปามีนในท้องถิ่น เช่นนี้พวกเขามักจะอยู่ในรูปแบบของตัวรับμ-และ op-opioid (Mansour et al., 1995) และการกระตุ้นทำให้เกิดผลตรงกันข้ามของตัวละครเอกที่ตัวรับ othr เหล่านี้ในการทดสอบพฤติกรรม ที่จริงแล้วความเข้มข้นของเซลล์โดปามีนลดลงใน NAc โดยระบบ (DiChiara และ Imperato, 1988; Carlezon และคณะ, 2006) หรือ microinfusions ท้องถิ่นของ ag-opioid agonist (Donzati et al., 1992; Spanagel et al., 1992) ฟังก์ชั่นการลดลงของระบบโดปามีน midbrain ได้รับการเชื่อมโยงกับรัฐซึมเศร้ารวมทั้ง Anhedonia ในหนูปรีชาญาณ 1982) และ dysphoria ในมนุษย์ (Mizrahi และคณะ, 2007) ดังนั้นเส้นทางเดียวสู่ความเกลียดชังดูเหมือนว่าจะลดโดปามีนไปยัง NAc ซึ่งจะลดการกระตุ้นการยับยั้งโดปามีนแบบ D2 ที่คล้ายกับตัวรับที่ดูเหมือนว่าสำคัญสำหรับรางวัล (Carlezon และ Wise, 1996).

การศึกษาอื่น ๆ ดูเหมือนจะยืนยันบทบาทที่สำคัญของตัวรับที่เหมือนโดปามีน D2 ในการยับยั้งการตอบสนองแบบ aversive Microinjections ของ dopamine D2 ที่เป็นปฏิปักษ์เหมือนเข้าไปใน NAc ของหนูที่พึ่งพายาเสพติดทำให้ตกตะกอนสัญญาณของการถอน somatic opiate (แฮร์ริสและแอสตันโจนส์ 1994) แม้ว่าจะไม่ได้วัดผลกระทบของแรงจูงใจในการศึกษานี้ แต่การรักษาที่เร่งรัดการถอนตัวจากยาฝิ่นมักทำให้รัฐอเวอเรตินรุนแรงกว่าพวกเขาทำให้เกิดอาการถอนออกจากร่างกายGracy et al., 2001; Chartoff และคณะ, 2006) อย่างไรก็ตามสิ่งที่น่าสนใจคือ microinjections ของ agonist ที่มีลักษณะคล้าย dopamine D1 ใน NAc ยังก่อให้เกิดสัญญาณการถอนตัวของโซมาติกในหนูที่พึ่งพา opiate ข้อมูลแสดงให้เห็นว่าเส้นทางอื่นสู่ความเกลียดชังคือการกระตุ้นการเพิ่มตัวรับสาร dopamine D1 ที่เหมือนกันใน excitatory ในหนูที่มีการพึ่งพายาเสพติด บางทีอาจไม่น่าแปลกใจเลยที่ผลลัพธ์หนึ่งจากการกระตุ้นตัวรับเหมือน D1 ในหนูที่ต้องพึ่งฝิ่นคือ phosphorylation ของ GluR1 (Chartoff และคณะ, 2006) ซึ่งจะนำไปสู่การเพิ่มการแสดงออกของพื้นผิวของตัวรับ AMPA บน MSNs ของเส้นทางตรง

B. หลักฐานระดับโมเลกุล

การสัมผัสกับยาเสพติด (Turgeon และคณะ, 1997) และความเครียด (Pliakas et al., 2001) เปิดใช้งานปัจจัยการถอดความ CREB ใน NAc การยกระดับฟังก์ชั่น CREB แบบเวกเตอร์ที่เกิดจากไวรัสใน NAc ช่วยลดผลกระทบที่น่าพึงพอใจของยา (Carlezon และคณะ, 1998) และการกระตุ้นสมอง hypothalamic (Parsegian และคณะ, 2006) ระบุถึงผลกระทบที่คล้ายกับ Anhedonia นอกจากนี้ยังทำให้ปริมาณโคเคน aversive ต่ำ (เป็นสัญญาณสมมุติของ dysphoria) และเพิ่มพฤติกรรมการเคลื่อนไหวในการทดสอบว่ายน้ำบังคับไม่เคลื่อนไหว (สัญลักษณ์ของ "พฤติกรรมสิ้นหวัง") (Pliakas et al., 2001) เอฟเฟกต์จำนวนมากเหล่านี้สามารถนำมาประกอบกับการเพิ่มขึ้นของ CREB ที่ควบคุมในฟังก์ชั่น dynorphin (Carlezon และคณะ, 1998) อันที่จริงκ-opioid ตัวรับเลือก agonists มีผลกระทบที่มีคุณภาพคล้ายกับที่ผลิตโดยฟังก์ชั่น CREB สูงใน NAc ผลิตสัญญาณของ Anhedonia และ dysphoria ในรูปแบบของรางวัลและเพิ่มความไม่คล่องตัวในการทดสอบว่ายน้ำบังคับ (Bals-Kubik และคณะ, 1993; Carlezon และคณะ, 1998; Pliakas et al., 2001; Mague et al., 2003; Carlezon และคณะ, 2006) ในทางตรงกันข้ามคู่อริκ-selective จะสร้างฟีโนไทป์ที่มีลักษณะคล้ายยากล่อมประสาทซึ่งคล้ายกับที่พบในสัตว์ที่มีฟังก์ชั่น CREB ที่กระจัดกระจายใน NAc (Pliakas et al., 2001; นิวตันและคณะ, 2002; Mague et al., 2003) การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าผลทางชีวภาพที่สำคัญอย่างหนึ่งของการกระตุ้นการทำงานของยาหรือความเครียดของ CREB ภายใน NAc นั้นเป็นการเพิ่มการถอดรหัสของ dynorphin ซึ่งเป็นสัญญาณสำคัญของภาวะซึมเศร้า ผลของ Dynorphin นั้นน่าจะถูกสื่อผ่านการกระตุ้นของตัวรับ op-opioid ซึ่งทำหน้าที่ยับยั้งการปล่อยสารสื่อประสาทจากเซลล์ประสาทโดปามีน mesolimbic ซึ่งช่วยลดกิจกรรมของเซลล์ประสาท VTA ดังที่ได้อธิบายไว้ข้างต้น เส้นทางนี้ไปสู่ความเกลียดชังดูเหมือนว่าจะลดปริมาณโดปามีนไปยัง NAc ซึ่งจะลดลงในการกระตุ้นการยับยั้งโดปามีนที่ยับยั้งเหมือนตัวรับ D2 ที่ดูเหมือนจะสำคัญสำหรับรางวัล (Carlezon และ Wise, 1996) ดังที่อธิบายไว้ด้านล่างนี้ยังมีหลักฐานที่แสดงว่าการแสดงออกของ CREB ใน NAc ที่เพิ่มขึ้นนั้นเพิ่มความน่าตื่นเต้นของ MSN โดยตรง (Dong et al., 2006) นอกเหนือจากการสูญเสียการยับยั้งโดย D2 ซึ่งเพิ่มความเป็นไปได้ที่เอฟเฟกต์หลายอย่างมีส่วนทำให้เกิดการตอบสนองแบบ aversive

การสัมผัสกับยาเสพติดซ้ำแล้วซ้ำอีกสามารถยกระดับการแสดงออก GluR1 ใน NAc (Churchill et al., 1999) การเพิ่มระดับของ GluR1 ที่เกิดจากเวกเตอร์จากไวรัสช่วยเพิ่มความเกลียดชังยาในการศึกษาสภาพของยาซึ่งเป็นยาที่ทำให้เกิดอาการแพ้ "ผิดปกติ" (กล่าวคือไวต่อยาแก้แพ้มากกว่าโคเคน) การรักษานี้ยังเพิ่มเกณฑ์ ICSS (Todtenkopf และคณะ, 2006) ระบุถึงผลกระทบที่คล้ายกับ Anhedonia และ dysphoria ที่น่าสนใจเอฟเฟกต์แรงจูงใจเหล่านี้แทบจะเหมือนกันกับที่เกิดจากฟังก์ชั่น CREB ที่ยกระดับใน NAc ความคล้ายคลึงกันเหล่านี้เพิ่มความเป็นไปได้ที่เอฟเฟกต์ทั้งสองเป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการที่มีขนาดใหญ่กว่าเดิม ในสถานการณ์หนึ่งที่เป็นไปได้การสัมผัสกับยาอาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของ GluR1 ใน NAc ซึ่งจะนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของพื้นผิวของตัวรับสัญญาณของ Ca2 + - ที่ดูดซึมได้ซึ่งจะเพิ่ม Ca2 + การแสดงออกของช่องทางที่มีผลต่อพื้นฐานและความตื่นเต้นง่ายของ MSNs ใน NAc (Carlezon และ Nestler, 2002; Carlezon และคณะ, 2005; Dong et al., 2006) หรือมิฉะนั้นการเปลี่ยนแปลงในช่วงต้นของฟังก์ชั่น CREB อาจนำหน้าการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออก GluR1 ขณะนี้ความสัมพันธ์เหล่านี้อยู่ระหว่างการศึกษาอย่างละเอียดในห้องปฏิบัติการที่ได้รับการสนับสนุนจาก NIDA หลายแห่งรวมถึงของเราเอง

A. การทดสอบสมมติฐานด้วยไฟฟ้าวิทยา

ข้อแม้หนึ่งสำหรับสมมติฐานการยับยั้ง / รางวัลคือการยับยั้งอย่างกว้างขวางและยาวนานของการเผา NAc เช่นเดียวกับในการยับยั้งหรือการศึกษารอยโรคไม่ปรากฏว่าให้ผลที่คุ้มค่า (เช่น หยุนและคณะ, 2004b) สิ่งนี้ทำให้เกิดความเป็นไปได้ที่จะไม่ยับยั้ง NAc ต่อการเข้ารหัสที่ให้รางวัล แต่เป็น การเปลี่ยน จากอัตราการยิงพื้นฐานปกติไปจนถึงอัตราที่ลดลงที่เกิดขึ้นเมื่อมีสิ่งเร้าให้รางวัล การยับยั้งเป็นเวลานานอาจลดข้อมูลไดนามิกที่เข้ารหัสตามปกติในการลดการยิงแบบ NAc

การทดสอบโดยอาศัยหลักการทางไฟฟ้าวิทยาของการคาดคะเนของสมมติฐานนี้แบ่งออกเป็นสองประเภทพื้นฐาน หมวดแรกเกี่ยวข้องกับการจัดการสภาพพฤติกรรมของสัตว์เพื่อสร้างการเปลี่ยนแปลงที่ยั่งยืนในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่ให้รางวัลตามด้วยการทดสอบความสัมพันธ์ทางอิเล็กโทรวิทยาของสถานะรางวัลที่เปลี่ยนแปลงนี้ ยกตัวอย่างเช่นการถอนตัวเร็วจากการสัมผัสเรื้อรังต่อยาจิตประสาทนั้นมีลักษณะเฉพาะคือโรคโลหิตจางและขาดการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่ให้ผลตอบแทนตามธรรมชาติ สมมติฐานการยับยั้ง / การให้รางวัลจะคาดการณ์อะไรเกี่ยวกับสถานะทางอิเล็กโทรฟิสิคัลของเซลล์ประสาท NAc ระหว่างสถานะนี้ การทำนายที่สำคัญคือเซลล์ประสาท NAc จะลดลงในการยับยั้งกิจกรรมที่เกิดขึ้นตามปกติโดยการสัมผัสกับสิ่งเร้าที่คุ้มค่า (เช่นซูโครส) สำหรับความรู้ของเราสิ่งนี้ยังไม่ได้รับการตรวจสอบ กลไกที่เป็นไปได้สำหรับการลดลงของการยับยั้งหากมันเกิดขึ้นอาจรวมถึงการเพิ่มความตื่นเต้นโดยรวมของเซลล์ประสาทที่เกิดจากการรวมกันของการเปลี่ยนแปลงใด ๆ ในการปลุกปั่นภายใน (เช่น Na + หรือ Ca2 + กระแสน้ำลดลง การเพิ่มขึ้นของการส่ง GABAergic) ในทางกลับกันข้อมูลที่มีอยู่ในการปลุกปั่น NAc MSN ในช่วงการถอนต้น psychostimulant แนะนำว่าจะลดลงจริงในช่วงนี้ (จางและคณะ, 1998; Hu et al., 2004; Dong et al., 2006; Kourrich et al., 2007) ดังที่ได้กล่าวไว้ข้างต้นอาจเป็นไปได้ว่าภาวะซึมเศร้าที่ยืดเยื้อในช่วงเวลาที่ปลุกปั่นอาจทำให้ข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลมีอยู่ในการยับยั้งการยิงชั่วคราวซึ่งอาจเป็นผลมาจากการสร้าง "พื้น" และลดขนาดของการยับยั้งเหล่านี้ ความเป็นไปได้นี้ยังคงต้องมีการทดสอบ

เมื่อพิจารณาถึงความเชื่อมโยงที่ชัดเจนระหว่าง NAc และ ventral pallidum ในการเข้ารหัสรางวัล (ดูด้านบน) เราจะทำนายว่าการเปลี่ยนแปลงความตื่นตัวใด ๆ ที่เกิดขึ้นจากการปรับสภาพของรางวัลสัตว์อย่างต่อเนื่องอาจชัดเจนโดยเฉพาะในเซลล์ประสาท striatopallidal / D2 แม้ว่าการศึกษาคุณสมบัติทางสรีรวิทยาโดยละเอียดของเซลล์ประสาทเหล่านี้เป็นเรื่องยากในอดีต แต่การพัฒนาล่าสุดของหนูพันธุ์ BAC สายพันธุ์ที่แสดงออกถึง GFP ในเซลล์ประสาทเหล่านี้ (Gong et al., 2003; Lobo และคณะ, 2006) ทำให้มันเป็นไปได้ที่จะเห็นภาพพวกเขาใน ในหลอดทดลอง การเตรียมชิ้นเพื่อช่วยในการศึกษาลักษณะทางสรีรวิทยาของเซลล์ D2 อย่างมาก

หมวดที่สองของการทดสอบโดยใช้คลื่นไฟฟ้าหัวใจเกี่ยวข้องกับการใช้พันธุวิศวกรรม (ดูด้านล่าง) เพื่อแก้ไขการแสดงออกการทำงานของส่วนประกอบที่สำคัญของเครื่องจักรเซลลูล่าร์เพื่อความตื่นเต้นง่ายหรือการปรับความตื่นเต้นง่ายในเซลล์ประสาท NAc ในทางทฤษฎีสิ่งนี้สามารถเปิดใช้งานการปรับการยับยั้งหรือการกระตุ้นที่เกี่ยวข้องกับรางวัลหรือความเกลียดชังตามลำดับในเซลล์ประสาท NAc ด้วยความคิดนี้บางทีโมเลกุลเป้าหมายที่มีประโยชน์ที่สุดอาจเป็นโมเลกุลที่มีส่วนร่วมในการปรับความไวของเซลล์ประสาทซึ่งขึ้นอยู่กับกิจกรรมมากกว่าที่จะรักษาอัตราการยิงฐาน เป้าหมายเหล่านี้น่าจะให้โอกาสที่ดีกว่าในการปรับการตอบสนองต่อสิ่งเร้ามากกว่าเป้าหมายทั่วไป (เช่นหน่วยย่อยของช่อง Na +) ทำให้สามารถประเมินสมมติฐานการยับยั้ง / รางวัล ตัวอย่างเช่นความถี่การยิงของเซลล์ประสาทที่ใช้งานสามารถควบคุมได้โดยสื่ออิออนต่างๆที่สร้างขัดขวางหลังจากการไฮเปอร์โพลาไรซ์ (AHPs) โดยการกำหนดเป้าหมายเซลล์ประสาท NAc ด้วยการจัดการทางพันธุกรรม (หรืออาจเป็นเภสัชวิทยา) ที่มุ่งเป้าไปที่ช่องทางที่ผลิต AHPs อาจเป็นไปได้ที่จะลดขนาดของการตอบสนอง excitatory ที่เกี่ยวข้องกับความเกลียดชัง aversion ในเซลล์ประสาทเหล่านี้และเพื่อทดสอบว่า ดัชนีความเกลียดชัง

B. การทดสอบสมมติฐานด้วยเภสัชวิทยาพฤติกรรม

หนึ่งในการทดสอบทางเภสัชวิทยาที่เห็นได้ชัดที่สุดคือการตรวจสอบว่าหนูสามารถควบคุมโดปามีนที่มีรูปร่างคล้าย D2 ได้โดยตรงใน NAc หรือไม่ ที่น่าสนใจงานก่อนหน้านี้บ่งชี้ว่าในขณะที่หนูทำการผสมตัวเองของ agonists ที่มีลักษณะคล้าย D1 และ D2 ใน NAc พวกเขาไม่ได้จัดการส่วนประกอบยาด้วยตนเองเพียงอย่างเดียวอย่างน้อยในปริมาณที่ทดสอบ (Ikemoto และคณะ, 1997) ในขณะที่บนพื้นผิวการค้นพบนี้อาจดูเหมือนจะทำให้สมมติฐานการทำงานของเราเป็นโมฆะหลักฐานทางอิเล็กโทรทางสรีรวิทยาแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นร่วมของผู้รับ D1 และ D2 บนเซลล์ประสาท NAc สามารถภายใต้เงื่อนไขบางประการ ตัวเอกคนเดียว (O'Donnell and Grace, 1996) นอกจากนี้ยังจำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อศึกษาผลกระทบเชิงพฤติกรรมของ microinfusions intra-NAc ของ GABA agonists; ในอดีตงานนี้ได้รับการขัดขวางโดยการละลายที่ไม่ดีของ benzodiazepines - ซึ่งเป็นที่รู้จักกันว่าเป็นเสพติด (Griffiths และ Ator, 1980) แม้จะมีแนวโน้มที่จะลดการทำงานของโดปามีนใน NAc (ไม้ 1982; Finlay และคณะ, 1992: Murai และคณะ, 1994) - และนักวิจัยจำนวนน้อยที่ใช้กระบวนการ microinjection สมองร่วมกับแบบจำลองของรางวัล วิธีอื่นในการทดสอบสมมติฐานของเราคือการศึกษาผลกระทบของการปรับเปลี่ยนในพื้นที่สมองปลายน้ำของ MSNs ที่มีตัวรับ D2 อีกครั้งหลักฐานในช่วงต้นแสดงให้เห็นว่าการให้รางวัลจะถูกเข้ารหัสโดยการเปิดใช้งาน ventral pallidum ซึ่งเป็นผลมาจากการยับยั้ง MSNs ของเส้นทางอ้อมโดยอ้อม (Tindell และคณะ, 2006).

C. การทดสอบสมมติฐานด้วยพันธุวิศวกรรม

การพัฒนาเทคนิคพันธุวิศวกรรมที่ช่วยให้ทิศทางของการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดไม่ได้หรือมีเงื่อนไขไปยังพื้นที่สมองที่เฉพาะเจาะจงจะเป็นเครื่องมือสำคัญที่ใช้ในการทดสอบสมมติฐานของเรา หนูที่มีส่วนประกอบของการลบ GluRA (ทางเลือกศัพท์สำหรับ GluR1) แสดงการเปลี่ยนแปลงมากมายในความไวต่อยาเสพติดของการละเมิด (Vekovischeva et al., 2001; Dong et al., 2004; มธุรสและคณะ 2005, 2007) บางส่วนสอดคล้องกับสมมติฐานการทำงานของเราและบางข้อไม่สอดคล้องกัน การสูญเสีย GluR1 ในช่วงต้นของการพัฒนาสามารถเปลี่ยนแปลงการตอบสนองต่อสิ่งเร้าหลายประเภทรวมถึงยาเสพติด นอกจากนี้หนูที่กลายพันธุ์ GluR1 เหล่านี้ขาดโปรตีนไปทั่วสมองในขณะที่การวิจัยตรวจสอบที่นี่มุ่งเน้นไปที่กลไกที่เกิดขึ้นภายใน NAc ประเด็นเหล่านี้มีความสำคัญอย่างยิ่งเนื่องจากการสูญเสีย GluR1 ในบริเวณสมองอื่น ๆ นั้นคาดว่าจะมีความน่าทึ่งและบางครั้งก็แตกต่างกันมากซึ่งส่งผลต่อพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติด ดังตัวอย่างหนึ่งเราได้แสดงให้เห็นว่าการปรับฟังก์ชั่น GluR1 ใน VTA ออกแรงผลตรงกันข้ามกับการตอบสนองของยาเมื่อเทียบกับการปรับ GluR1 ใน NAbc (Carlezon และคณะ, 1997; Kelz และคณะ, 1999) การค้นพบในหนูที่ขาด GluR1 นั้นไม่สอดคล้องกับการค้นพบที่รวมกันจาก NAc และ VTA: การกลายพันธุ์ของหนูกลายพันธุ์ GluR1 นั้นมีความอ่อนไหวต่อผลกระตุ้นของมอร์ฟีนมากขึ้น (ผลที่สามารถอธิบายได้จากการสูญเสีย GluR1 ใน NAc) แต่พวกเขาไม่พัฒนาการเพิ่มขึ้นของการตอบสนองต่อมอร์ฟีน (ผลกระทบที่สามารถอธิบายได้จากการสูญเสีย GluR1 ในการทดสอบ VTA) เกิดขึ้นภายใต้เงื่อนไขที่ส่งเสริมการแพ้และเกี่ยวข้องกับพื้นที่สมองเพิ่มเติม ดังนั้นเราต้องระมัดระวังในการกำหนดการตีความเชิงพื้นที่และเชิงเวลาให้กับข้อมูลจากหนูที่น่าพิศวงซึ่งประกอบด้วย: วรรณกรรมกำลังกลายเป็นที่ประกอบไปด้วยตัวอย่างของโปรตีนที่แตกต่างกันอย่างมาก (และบางครั้งตรงกันข้าม) กับพฤติกรรมขึ้นอยู่กับพื้นที่สมองภายใต้การศึกษา Carlezon และคณะ, 2005).

การศึกษาเบื้องต้นจากหนูที่มีการแสดงออกที่ไม่เด่นชัดของ CREB ซึ่งเป็นรูปแบบการลบที่ลดการกระตุ้นให้ตื่นตัวของ NAc MSNs นั้นมีความไวต่อผลกระทบของโคเคนในขณะที่ไม่รู้สึกถึงผลกระทบที่เกิดขึ้นจาก ag-opioid agonist (DiNieri และคณะ, 2006) แม้ว่าการค้นพบเหล่านี้จะสอดคล้องกับสมมติฐานการทำงานของเราการศึกษาเพิ่มเติม (เช่น electrophysiology) อาจช่วยในการกำหนดลักษณะพื้นฐานทางสรีรวิทยาของผลกระทบเหล่านี้ โดยไม่คำนึงถึงความสามารถที่เพิ่มขึ้นในการควบคุมการแสดงออกของยีนที่ควบคุมการปลุกปั่นของ NAc MSNs ในเชิงพื้นที่และชั่วคราวจะช่วยให้การทดสอบสมมติฐานการทำงานของเรามีความซับซ้อนยิ่งขึ้น

ได้รับทุนจากสถาบันยาเสพติดแห่งชาติ (NIDA) ให้ทุน DA012736 (เป็น WAC) และ DA019666 (ถึง MJT) และศาสตราจารย์ระดับบัณฑิตศึกษาจากมูลนิธิ McKnight-Land (to MJT) เราขอขอบคุณ MJ Kaufman, B. deB Fredrick และ SS Negus ได้รับอนุญาตให้อ้างอิงข้อมูลที่ไม่ได้เผยแพร่จากการศึกษาการถ่ายภาพสมองในลิง