ข่าวและมุมมอง
19 2018 ธันวาคม
วงจรสมองของการติดยาเสพติดซึ่งระบุได้
การศึกษาในหนูจะระบุการปรับตัวของสมองที่รองรับพฤติกรรมการติดยาซึ่งอาจอธิบายได้ว่าทำไมผู้ใช้ยาบางคนทำงานแบบบังคับในขณะที่คนอื่นไม่ทำ
ยาเสพติดมีผลทางเภสัชวิทยาที่ซับซ้อนซึ่งก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของสมอง หนึ่งในผลกระทบเหล่านี้คือการกระตุ้นเซลล์ประสาททั้งทางตรงและทางอ้อมที่ปล่อยสารสื่อประสาทโดปามีนเป็นเรื่องปกติสำหรับยาเสพติดทั้งหมดและถูกใช้เป็นเวลานานในการพัฒนายาเสพติด เขียนเข้า ธรรมชาติ, Pascoli เอตอัล1 รายงานกลไกทางระบบประสาทที่เกิดจากการกระตุ้นการทำงานของเซลล์โดปามีนซ้ำ ๆ ซึ่งอาจอธิบายได้ว่าทำไมผู้ใช้ยาบางรายมองหาผลตอบแทนแม้จะเผชิญกับผลกระทบในทางลบ - เป็นพฤติกรรมที่ต้องปฏิบัติ2.
ผู้เขียนใช้วิธี optogenetics เพื่อเลียนแบบการกระตุ้นของระบบโดปามีนในสมองโดยการใช้ยาในทางที่ผิด: พวกเขาใช้แสงเลเซอร์ที่ส่งผ่านใยแก้วนำแสงเพื่อเปิดใช้งานเซลล์ประสาทโดปามีนในพื้นที่สมองส่วนหน้าท้อง (VTA) หนูสามารถกระตุ้นเซลล์ประสาทเหล่านี้ได้โดยตรงด้วยการกดคันโยกและทำการกระทำนี้ด้วยความโลภในช่วงทดสอบ 40 นาทีต่อวันเป็นเวลาเกือบ 2 สัปดาห์
ในวันต่อมาหนูได้รับไฟฟ้าช็อตสั้น ๆ ที่เท้าของพวกเขาในหนึ่งในสามของโอกาสเร่งด่วนโดยการสุ่ม พฤติกรรมของพวกเขาภายใต้เงื่อนไขนี้เผยให้เห็นความแปรปรวนที่น่าสนใจ: 40% ของหนู (ผู้ที่เรียกว่าผู้แทน) เรียกว่าลดความถี่ของการกดคันเมื่อเท้ากระแทก (รูปที่ 1a) ในขณะที่ 60% (ผู้พยายาม) ที่เหลืออยู่ การลงโทษสำหรับโอกาสในการกระตุ้นเซลล์ประสาทโดปามีนของพวกเขาเอง (รูปที่ 1b) ดังที่ผู้เขียนเหล่านี้บางคนได้แสดงไว้ก่อนหน้านี้3หนูที่พยายามใช้เป็นแบบอย่างสำหรับการใช้ยาอย่างต่อเนื่องแม้จะมีผลกระทบในทางลบและขนานกับผู้ใช้ยาคนที่ใช้ยาเสพติดขนานกัน
รูปที่ 1 | กระตุ้นการทำงานของเซลล์ประสาทโดปามีนในสมอง ในการศึกษาโดย Pascoli อัล et.1หนูกดคันโยกเพื่อเปิดใช้งานเซลล์ประสาทโดปามีนที่ปล่อยออกมาจากการส่งแสงเลเซอร์ที่ทำโดยเส้นใยแสง เซลล์ประสาทเหล่านี้ซึ่งโครงการจาก ventral tegmental area (VTA) ไปยัง ventat striatum ในสมองนั้นสัมพันธ์กับการให้รางวัล aหนูบางคนที่เรียกว่าผู้แทนเรนเจอร์ลดพฤติกรรมการกดคันเมื่อมันเกี่ยวข้องกับการถูกไฟฟ้าช็อตเจ็บปวด ความแข็งแรงของการเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ประสาทของ orbitofrontal cortex (OFC) ที่ยื่นไปยัง striatum หลังนั้นต่ำในหนูเหล่านี้ bหนูตัวอื่นที่เรียกว่าผู้ขยันหมั่นเพียรยังคงกดคันโยกต่อไปแม้จะมีการลงโทษ - จุดเด่นของพฤติกรรมที่บีบบังคับ การเชื่อมต่อทางประสาทระหว่าง OFC และ dorsal striatum นั้นแข็งแกร่งกว่าในหนูเหล่านี้มากกว่าใน renouncers เมื่อผู้เขียนลดความเชื่อมโยงเหล่านี้ในหนูที่มีความเพียรพฤติกรรมของสัตว์จะลดลง (ไม่แสดง)
ผู้เขียนต่อไปพยายามที่จะตรวจสอบสิ่งที่แตกต่างกันระหว่างสมองของผู้ดิ้นรนและผู้ปกครอง พวกเขาวัดกิจกรรมของเซลล์ประสาทที่เชื่อมต่อส่วนต่าง ๆ ของสมองในแบบเรียลไทม์เพื่อตรวจสอบว่าเครือข่ายใดที่ทำงานอยู่เมื่อหนูกดคันโยก การสื่อสารระหว่าง orbitofrontal cortex (OFC) พื้นที่ที่เกี่ยวข้องกับการตัดสินใจและ dorsal striatum ซึ่งมีส่วนร่วมในการกระทำโดยสมัครใจเพิ่มขึ้นก่อนที่จะกดคันโยกในหนูที่พร้อมที่จะรับแรงกระตุ้นโดปามีน การยับยั้ง Optogenetic ของเส้นทางประสาทนี้หันหนูพยายามที่จะสละหนู การค้นพบนี้แสดงให้เห็นว่ากิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ประสาทที่ยื่นออกมาจาก OFC ไปจนถึงหลัง striatum นั้นเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการกระตุ้นการทำงานของเซลล์โดปามีนในรูปแบบนี้
อย่างไรก็ตามการสลับพฤติกรรมนี้เป็นเพียงชั่วคราว: เมื่อปิดการยับยั้ง optogenetic, พฤติกรรมบังคับซึ่งกลับมาทำงานต่อในหนูที่พยายาม ผู้เขียนให้เหตุผลว่าการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในระยะยาว - รอยต่อระหว่างเซลล์ประสาท - ที่เชื่อมต่อ OFC และเซลล์ประสาท striatum หลังอาจเกิดขึ้นเป็นผลมาจากหลายวันของการกระตุ้นตนเองของเซลล์โดปามีน หากการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เกิดขึ้นเฉพาะกับหนูที่มีความเพียรเท่านั้นสิ่งนี้จะอธิบายพฤติกรรมการบีบบังคับแบบถาวร
หากสมมติฐานนี้เป็นจริงความแข็งแรงของการเชื่อมต่อ synaptic ระหว่าง OFC และเซลล์ประสาท striatum หลังควรมีมากขึ้นใน perseverers กว่าใน renouncers เปิดใช้งานการเปิดใช้งานที่ดีขึ้นของเซลล์ประสาท dorsal striatum หลังโดย OFC เซลล์ประสาท แน่นอน Pascoli เอตอัล แสดงให้เห็นว่าความแข็งแกร่งของประสาทระหว่างเซลล์ประสาท OFC และเซลล์ประสาท striatum ด้านหลังเพิ่มขึ้นในหนูที่มีความพยายาม (รูปที่ 1) Renouncers พร้อมกับหนูที่ไม่เคยสัมผัสกับการตั้งค่าการทดลองและหนูที่ได้รับแรงกระแทก แต่ไม่ได้รับอนุญาตให้ใช้คันโยกทั้งหมดมีความแข็งแรง synaptic ต่ำระหว่าง OFC และเซลล์ประสาท striatum หลัง
ผู้เขียนพบว่าพฤติกรรมบีบบังคับสามารถยับยั้งหรือกระตุ้นโดยการลดหรือเพิ่มความแข็งแรงของการเชื่อมต่อของระบบประสาทนี้ตามลำดับ การลดลงของการเชื่อมต่อ synaptic ระหว่าง OFC และหลัง striatum ในหนูพยายามลดความตั้งใจของพวกเขาในการกระตุ้นตนเองในการเผชิญกับการกระแทกเท้าที่เป็นไปได้ ในทางกลับกันผู้ปกครองก็สามารถกลายเป็นผู้มีความเพียรได้โดยการเพิ่มความแข็งแกร่งของการเชื่อมต่อแบบซินแท็กซ์ ตรงกันข้ามกับการกลับรายการชั่วคราวที่สังเกตได้หลังจากการยับยั้ง optogenetic ของเซลล์ประสาท OFC ที่ยื่นไปที่ striatum ที่ด้านหลังการเปลี่ยนแปลงของความแข็งแรงของ synaptic นี้ทำให้เกิดการสลับพฤติกรรมที่คงอยู่เป็นเวลาหกวัน
Pascoli เอตอัล ได้ค้นพบ neuroadaptation ที่ช่วยให้หนูสามารถแทนที่ตัวกระตุ้นที่เจ็บปวดเพื่อเปิดใช้งานเซลล์ประสาทโดปามีนต่อไป การบริโภคยาเสพติดอย่างไม่เหมาะสมในมนุษย์นำไปสู่การกระตุ้นวงจรโดปามีนซ้ำซ้อนกันซ้ำ ๆ กันดังนั้นการปรับระบบประสาทที่คล้ายกันอาจทำให้พวกเขาใช้ยาต่อไปแม้จะมีผลกระทบในทางลบ เพื่อทดสอบข้อเสนอนี้เราควรตรวจสอบว่าการเปลี่ยนแปลงในความแข็งแรงของการเชื่อมต่อระหว่าง OFC และเซลล์ประสาท striatum หลังเป็นสื่อกลางพฤติกรรมบีบบังคับในหนูที่กดคันโยกเพื่อรับโคเคนแอมเฟตามีนหรือ opioids ในหน้าของการกระแทกเท้า
การกระตุ้นด้วยแสงของเซลล์โดปามีนเป็นการเลียนแบบการกระตุ้นการทำงานของเซลล์โดปามีนอย่างถูกต้องหรือไม่? มีความแตกต่างที่เห็นได้ชัดระหว่างการเปิดและปิดเลเซอร์อย่างรวดเร็วในระหว่างการกระตุ้น optogenetic และการโจมตีช้าลงและระยะเวลานานขึ้นของการออกฤทธิ์ของยา อย่างไรก็ตามผู้เขียนก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า4 การบริโภคโคเคนและการกระตุ้นด้วยแสงทำให้เกิดการปรับตัวเกือบเหมือนกันในเซลล์ประสาทโดพามีนและเป้าหมายต่อเนื่องของพวกเขาทำให้เกิดเหตุผลที่แข็งแกร่งสำหรับวิธีการทดลองที่ใช้ในการศึกษาปัจจุบัน
ทำไมการกระตุ้นด้วยตนเองของเซลล์ประสาทโดพามีนจึงนำไปสู่พฤติกรรมบีบบังคับในเซตย่อยของแต่ละบุคคล? ความเพียรและการเพิกถอนหนูตัวเองถูกกระตุ้นในเวลาประมาณเดียวกันและมีจำนวนเหตุการณ์ที่คล้ายกันก่อนที่จะเริ่มการลงโทษด้วยการกระแทกเท้า แต่สมองของทั้งสองกลุ่มดูเหมือนจะเปลี่ยนไปในทางที่ต่างออกไป เซลล์ประสาทโดปามีน VTA ที่ถูกกระตุ้นโดยหนูไม่ได้เชื่อมต่อโดยตรงกับ OFC หรือหลัง striatum ดังนั้นการเชื่อมโยงระหว่างภูมิภาคเหล่านี้จะต้องเกี่ยวข้องกับการเชื่อมต่อ synaptic หลายจุด เส้นทาง multisynaptic ซึ่งการเปิดใช้งานเซลล์ประสาทโดปามีน VTA อาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงใน dorsal striatum ก่อนหน้านี้5และได้รับการเสนอให้รับช่วงการเปลี่ยนภาพจากการไม่ใช้ยาไปสู่การเสพยา6,7. ความแตกต่างที่มีอยู่ก่อนในวงจร multisynaptic นี้อาจอธิบายได้ว่าทำไมพฤติกรรมที่ต้องกระทำและการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องในการเชื่อมต่อ synaptic เกิดขึ้นในหนูบางตัวเท่านั้น
การเปลี่ยนแปลงแบบซินแนปติคสามารถคงอยู่ได้หลายวันหลายปีหรือตลอดชีวิต อาจเปลี่ยนแปลงได้โดย Pascoli อัล et. รูปแบบพื้นฐานของการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่ยั่งยืนซึ่งเป็นจุดเด่นของการติดยาเสพติด? การแก้ไขคำถามนี้จะต้องมีหลักฐานการทดลองว่าการควบคุมตนเองของยาแม้ว่าจะมีผลกระทบในทางลบเกิดขึ้นจากการเสริมสร้างความเชื่อมโยงระหว่าง OFC และ dorsal striatum และแน่นอนว่าเป็นการกระตุ้นระบบโดปามีนที่ทำให้เกิดเหตุการณ์ต่อเนื่อง ในการใช้ยาเสพติดซึ่งต้องกระทำ
ธรรมชาติ 564, 349-350 (2018)
ดอย: 10.1038 / d41586-018-07716-z
;
