การสูญเสียการส่งสัญญาณ dasamine phasic: เครื่องหมายติดยาเสพติดใหม่ (2014)

นามธรรม

โดปามีนมีบทบาทอย่างไรในการเสพติด คำถามนี้อยู่ในระดับแนวหน้าของการวิจัยติดยาเสพติดในช่วงสี่ทศวรรษที่ผ่านมา ในช่วงเวลานี้การศึกษาจำนวนมากมีส่วนเกี่ยวข้องกับการส่งสารโดปามีน mesolimbic และ nigrostriatal ในผลของการให้รางวัลของยาเสพติด ในทางตรงกันข้ามทฤษฎีการติดยาเสพติดโดปามีนที่โดดเด่นหลายตัวซึ่งอ้างว่าการส่งโดปามีนในท้องและ / หรือหลัง striatum มีความสำคัญต่อการติดยาเสพติด ^1-5ได้โผล่ออกมา ทฤษฎีเหล่านี้ส่วนใหญ่ได้มาจากการศึกษาโดยใช้แผล, เภสัชวิทยาตัวรับและเทคนิค microdialysis ที่ไม่ได้มีความละเอียดชั่วคราวเพื่อประเมินบทบาทของการส่ง dopamine phasic อย่างรวดเร็วซึ่งมีความสำคัญเพื่อให้รางวัลการเรียนรู้ ⁵ในแบบจำลองสัตว์ที่ติดสารกระตุ้นประสาท การพัฒนาสแกนอย่างรวดเร็ว ในร่างกาย voltammetry เพื่อวัดการปลดปล่อย dopamine phasic ในช่วงที่สองและการพัฒนาต่อมาของ microsensors ฝังเรื้อรัง ⁶ เพื่อตรวจสอบความผันผวนในการปล่อยสารสื่อประสาทในหนูพฤติกรรมเมื่อเวลาผ่านไปได้รับอนุญาต Willuhn เอตอัล ⁷ เพื่อตอบคำถามนี้

ในการศึกษาก่อนหน้า ⁸กลุ่มวิจัยใช้วิธีการฝังไมโครสโคปแบบเรื้อรังเพื่อทดสอบการทำนายที่เฉพาะเจาะจงของทฤษฎีการติดนิสัยการเรียนรู้พฤติกรรมผิดปกติของโดปามีน ⁵ซึ่งระบุว่าการควบคุมโดปามีนของโคเคนการจัดการตนเองเปลี่ยนจากหน้าท้องไปด้านหลัง striatum เมื่อเวลาผ่านไป พวกเขาพบว่าในช่วงหน้าท้องของหนูที่ได้รับการฝึกฝนให้จัดการโคเคนด้วยตนเองเป็นเวลา 1 ชั่วโมงต่อวัน (เงื่อนไขการเข้าถึงที่ จำกัด ) สัญญาณโดปามีน phasic ทันทีหลังจากกดก้านเพื่อฉีดโคเคนในสัปดาห์ที่ 1 มากกว่า 2 และ 3 . ในทางตรงกันข้ามสัญญาณ dopamine phasic ไม่ได้ถูกสังเกตใน dorsal striatum ในสัปดาห์ 1 แต่เกิดขึ้นในช่วงสัปดาห์ 2 – 3 ข้อมูลเหล่านี้สนับสนุนทฤษฎีการเรียนรู้พฤติกรรมการติดนิสัยโดเบอร์มีนที่ผิดปกติ

ในการศึกษาปัจจุบัน Willuhn เอตอัล ⁷ ทดสอบทฤษฎีที่มีอิทธิพลต่อไปนี้โดยใช้วิธีการดูแลตนเองที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติดซึ่งหนูได้รับการเข้าถึงโคเคนแบบขยาย (6 ชั่วโมงหรือมากกว่าต่อวัน) เพิ่มขึ้นหรือเพิ่มปริมาณโคเคนเมื่อเวลาผ่านไป ขั้นตอนนี้เป็นความคิดที่จะสร้างแบบจำลองการเปลี่ยนผ่านจากการใช้ยาไม่ต่อเนื่องเป็น จำกัด และใช้ยามากเกินไปในมนุษย์ ⁹. การคาดการณ์ที่ตรงไปตรงมาคือในขั้นตอนการเลื่อนระดับการเข้าถึงแบบขยายสัญญาณโดปามีนแบบ phasic จะถ่ายโอน 'ไม่ช้ากว่า' จากหน้าท้องไปยังด้านหลัง อย่างไรก็ตามผลการศึกษาของพวกเขาตรงกันข้ามกับคำทำนายนี้

ผู้เขียนได้ทำการฝังอิเลคโทรด voltametric เข้าไปใน ventral striatum (นิวเคลียส accumbens บริเวณแกนกลาง) และ dorsal striatum (dorsolateral region) ของหนู จากนั้นพวกเขาฝึกให้ 1 สัปดาห์ต่อสัปดาห์เพื่อกระตุ้นโคเคนทางหลอดเลือดดำในระหว่างการเข้า 1 ชั่วโมงสั้นทุกวัน โคเคน infusions จับคู่กับคิว - โทน - ไฟ 20 วินาที ในช่วงสัปดาห์ต่อมา 3 หนูได้รับการขยายการเข้าถึงโคเคน 6 ชั่วโมงทุกวัน ในช่วงสัปดาห์ที่ 3 ผู้เขียนวัดสัญญาณ dasamine phasic ทันทีหลังจากการตอบสนองแต่ละครั้ง สัญญาณโดปามีน phasic เป็นความคิดที่สะท้อนให้เห็นถึงการตอบสนองโดพามีนปรับอากาศเพื่อชี้นำยาเสพติดที่เกี่ยวข้อง ⁶.

ในสัปดาห์ที่ 1 ผู้เขียนสังเกตสัญญาณ dasamine phasic ใน ventral striatum ทันทีหลังจากจมูกเสริม สัญญาณนี้ลดลงอย่างต่อเนื่องในช่วงสัปดาห์ 2 และ 3 ข้อมูลยืนยันและขยายข้อค้นพบก่อนหน้านี้สำหรับหนูที่ได้รับโคเคน ⁸. อย่างไรก็ตามในทางตรงกันข้ามกับการค้นพบก่อนหน้านี้ของพวกเขาสำหรับการส่งสัญญาณ dasamine phasic ใน dorsal striatum ระหว่างการเข้าถึงโคเคนในระยะสั้นในระหว่างการขยายการเข้าถึงสัญญาณ dopamine phasic โผล่ออกมาอ่อนแอในช่วงสัปดาห์ที่สองและหายไปอย่างสมบูรณ์ในช่วงสัปดาห์ที่สามรูป 1) ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการสูญเสียการส่งสัญญาณ dopamine phasic ใน ventral แต่ไม่ dorsal striatum คาดการณ์การเพิ่มการจัดการโคเคนด้วยตนเอง

  

รูป 1

การเปรียบเทียบการสังเกตการณ์ทางร่างกายของการเปลี่ยนแปลงโดปามีนแบบ phasic โดย Willuhn et al.7 กับการทำนายของทฤษฎีการเสพติดที่โดดเด่นสามประการสำหรับสารสื่อประสาทโดปามีน phasic ในระหว่างการเพิ่มการบริหารโคเคนด้วยตนเอง

ผู้เขียนสนับสนุนข้อสรุปนี้เพิ่มเติมด้วย โพสต์-hoc การวิเคราะห์ข้อมูลจากทั้งในปัจจุบันและการศึกษาแบบขยายการเข้าถึง ⁷ และการศึกษาระยะสั้นก่อนหน้า ⁸แสดงให้เห็นว่าการสูญเสียของสัญญาณ dopamine phasic ในท้อง แต่ไม่ striatum หลังมีความเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของการบริหารโคเคนด้วยตนเองเป็นอิสระจากเงื่อนไขการเข้าถึงรายวัน กล่าวอีกอย่างหนึ่งก็คือว่าไม่มีการสูญเสียสัญญาณ dasamine phasic เมื่อเวลาผ่านไปในหนูจากทั้งสองเงื่อนไขการเข้าถึงที่รักษาโคเคนการดูแลตนเองที่มั่นคงในช่วงระยะเวลา 3 สัปดาห์ การสนับสนุนเพิ่มเติมสำหรับข้อสรุปของผู้เขียนคือการสังเกตแบบเร้าใจว่าการฉีด L-DOPA อย่างเป็นระบบหรือ ventral striatum ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของโดปามีนลดการเพิ่มโคเคนการจัดการตนเองในระดับ 'pre-escalated' และน่าสังเกต L-DOPA สัญญาณโดปามีน phasic ในหน้าท้อง striatum เมื่อนำมารวมกันผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่าการจัดการตนเองของโคเคนที่เพิ่มขึ้นนั้นเกิดจากการทำงานของ dopamine ที่เกิดจาก ventral striatal dopamine ซึ่งสะท้อนให้เห็นในการสูญเสียการส่งสัญญาณ dopamine phasic ในพื้นที่สมองนี้ ผลลัพธ์ที่ไม่คาดคิดของ Willuhn เอตอัล ⁷ อาจมีผลกระทบต่อทั้งทฤษฎีการเสพติดและการรักษาติดยาเสพติดโคเคน

เกี่ยวกับทฤษฎีการเสพติดให้เราพิจารณาระดับที่ข้อมูลปัจจุบันสอดคล้องกับทฤษฎีการเสพติดสามคลาสที่มีอิทธิพล: การกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ ³การเรียนรู้นิสัยที่ผิดปกติ ⁵ และกระบวนการของฝ่ายตรงข้าม ¹⁰ (รูป 1) ทฤษฎีการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้คาดการณ์ว่าการเพิ่มการจัดการโคเคนด้วยตนเองจะเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของการตอบสนองของ dopaminergic ที่เกี่ยวกับยาเสพติดซึ่งเป็นสิ่งที่ตรงกันข้ามกับ Willuhn เอตอัล ข้อมูล. ดังที่ได้กล่าวมาแล้วทฤษฎีการเรียนรู้พฤติกรรมการติดนิสัยโดปามีนที่ผิดปกติ ⁵ ทำนายว่าการเพิ่มการจัดการโคเคนด้วยตนเองจะเกี่ยวข้องกับการตอบโต้โดปามีนที่เพิ่มขึ้นหลังจากการกระตุ้นด้วยยาที่เกี่ยวข้องการทำนายนี้ไม่ได้รับการยืนยันเช่นกัน ในทางตรงกันข้ามทฤษฎีกระบวนการของฝ่ายตรงข้ามทำนายว่าการขยายการเข้าถึงโคเคนและการเพิ่มขึ้นของการบริโภคยาจะลดลงเนื่องจากสัญญาณ hypodopaminergic ทำให้เกิดการถอนตัวของยาที่ทำให้โคเคนพยายามที่จะฟื้นฟูโคปาส่งสัญญาณโดพามีนตามปกติ ระดับยาไร้เดียงสา ^{10, 11}. อย่างไรก็ตามมันเร็วเกินไปที่จะทิ้งทฤษฎีใด ๆ เหล่านี้บนพื้นฐานของผลลัพธ์จาก Willuhn เอตอัล: การศึกษาของพวกเขาประเมินเพียงหนึ่งแง่มุมของการส่งผ่านโดปามีนแบบ presynaptic เท่านั้นและการประเมินทั้งหมดถูก จำกัด ไว้ที่การจัดการตนเองทุกวัน

ผลการศึกษาในปัจจุบันทำให้เกิดคำถามสำหรับการวิจัยในอนาคต คำถามหนึ่งก็คือว่าการส่งสัญญาณ dopamine phasic ใน ventral และ / หรือหลัง striatum จะเกิดขึ้นอีกครั้งในช่วงระยะเวลาของการเลิกสูบบุหรี่หรือไม่เมื่อการตอบสนองต่อสัญญาณโคเคนเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง อีกคำถามคือว่าการสูญเสียของสัญญาณโดปามีนหน้าท้อง phasic dasamine จะทำนายการเพิ่มขึ้นของยาเสพติด (เช่นเฮโรอีน) การบริหารตนเอง จากหลักฐานที่แสดงให้เห็นว่าโดปามีนในช่องท้องไม่มีบทบาทสำคัญในการดูแลตนเองของเฮโรอีน ¹²เราคาดการณ์ว่าอาจไม่เป็นเช่นนั้น

ในที่สุดผลลัพธ์ที่เร้าใจของการบริหารเรื้อรังของ L-DOPA แสดงโดย Willuhn เอตอัล ⁷ อาจมีผลกระทบต่อการพัฒนายาสำหรับการเสพติดโคเคน ยังไม่มียาที่ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาสำหรับการเสพติดโคเคน อย่างไรก็ตามการศึกษาทางคลินิกหลายแห่งได้ชี้ให้เห็นว่าการรักษาด้วยยาทดแทนที่ใช้ตัวเอก (เช่นยาบ้าตามใบสั่งแพทย์) ลดการใช้โคเคนที่ผิดกฎหมาย ¹³. ข้อมูลของ Willuhn เอตอัล ⁷ ให้หลักฐานเพิ่มเติมพรีคลินิกสำหรับการใช้ประโยชน์ของวิธีการรักษาแบบ agonist นี้

รูป 1 การเปรียบเทียบการสังเกตการณ์ทางร่างกายของการเปลี่ยนแปลงโดปามีน phasic โดย Willuhn เอตอัล ⁷ กับการคาดการณ์ของสามทฤษฎีการติดยาเสพติดที่โดดเด่นสำหรับสารสื่อประสาทโดปามีน phasic ในระหว่างการเพิ่มการจัดการโคเคนด้วยตนเอง การทำนายสำหรับการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ (การแรเงาสีฟ้า), ทฤษฎีการเรียนรู้ที่ผิดปกติ (การแรเงาสีส้ม) และทฤษฎีกระบวนการของฝ่ายตรงข้าม (การแรเงาสีแดง), รวมถึงการเปลี่ยนแปลงของโดปามีน phasic จาก Willuhn เอตอัล (การแรเงาสีฟ้าคราม, ตัวหนา) สำหรับ ventromedial striatum (VMS, พื้นที่สมองสีน้ำเงินและร่องรอย) และ dorsolateral striatum (DLS, พื้นที่สมองสีแดงและร่องรอย) สัญญาณโดปามีน Phasic ถูกจัดเรียง (เวลา 0) ในการตอบสนองจมูกเสริมจมูกของหนูซึ่งส่งผลให้การส่งโคเคนแช่โคเคนจับคู่กับคิวแสงสี ร่องรอยทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับการทำนายทฤษฎีนั้นเป็นสมมติฐานและร่องรอยเชิงประจักษ์เป็นตัวแทนของการค้นพบของ Willuhn เอตอัล ด้านบน: สัปดาห์ 1 ของการเข้าถึงการจัดการโคเคนด้วยตนเองเป็นเวลานาน 6 ชั่วโมง กลาง: สัปดาห์ 2 ด้านล่าง: สัปดาห์ 3 การเปลี่ยนแปลงโดปามีนที่สังเกตได้ใน VMS นั้นใกล้เคียงกับการคาดการณ์ของทฤษฎีกระบวนการของคู่ต่อสู้มากที่สุด CC, callosum คลัง ใน แรงจูงใจแพ ทฤษฎียาเสพติดเพิ่มสารสื่อประสาทโดปามีนในระบบโดปามีน mesolimbic ที่มีคุณสมบัตินูนขึ้นเพื่อกระตุ้นและบริบท การปรับตัวที่เกิดจากยาในระบบ dopaminergic ยาวนานทำให้ไวต่อยาและตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยา ^2-4. ใน ผิดปกติการเรียนรู้ ทฤษฎีการได้รับยาซ้ำ ๆ ช่วยเพิ่มความแข็งแกร่งให้กับ Pavlovian และการตอบสนองที่เป็นประโยชน์ต่อการชี้นำยาที่เกี่ยวข้องผ่านการกระทำใน ventral striatum ⁴หลัง striatum ¹⁴ หรือทั้งคู่ ^{5, 15}. การตอบสนองต่อความคิดริเริ่มมีความรู้สึกไวต่อการลดค่าผลลัพธ์ซึ่งนำไปสู่การใช้ยาอย่างต่อเนื่องแม้จะมีผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ซึ่งเป็นกระบวนการไกล่เกลี่ยโดยการเปลี่ยนแบบโดพามีนที่ขึ้นกับโดพามีน ⁵. ใน ฝ่ายตรงข้ามกระบวนการ ทฤษฎีการใช้ยาเริ่มต้นถูกควบคุมโดยผลตอบแทนของยาเป็นหลัก แต่การใช้ยาเรื้อรังเกี่ยวข้องกับการทำงานที่ลดลงของระบบการให้รางวัลโดปามีน mesolimbic ซึ่งนำไปสู่สถานะการถอนตัวที่ผิดปกติซึ่งขับเคลื่อนโคเคนที่ต้องการฟื้นฟูการทำงานของโดพามีนให้เป็นปกติ ระดับ ^{10, 11}. หมายเหตุ: เราไม่ได้ระบุการคาดคะเนสัญญาณโดปามีนใน dorsal striatum สำหรับทฤษฎีการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้เนื่องจากทฤษฎีเหล่านี้มีการคาดการณ์เฉพาะเกี่ยวกับโดปามีนที่มีช่องท้อง

เชิงอรรถ

อ้างอิง