ผลของ Monoamine Stabilizer (-) - OSU6162 ต่อความอยากในผู้ติดสุรา: การศึกษาในห้องปฏิบัติการของมนุษย์ (2015)

Khemiri, Lotfi และคณะ ยุโรปตะวันออกเฉียงใต้

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvid Carlssonเจohan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

ดอย: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

หัวข้อบทความ

  1. 1. บทนำ
  2. 2 ขั้นตอนการทดลอง
    1. 2.1 ผู้เข้าร่วม
    2. 2.2 เรียนออกแบบ
    3. 2.3 การทดสอบความอยากดื่มแอลกอฮอล์
    4. 2.4 มาตรการทางคลินิก
    5. 2.5 งานด้านพฤติกรรมของแรงกระตุ้น
    6. 2.6 การวิเคราะห์ทางสถิติ
  3. 3 ผล
  4. 3.1 ผู้เข้าร่วม
  5. 3.2 OSU6162 ไม่ได้ลดทอนอันดับอัตนัยของความอยากที่เกิดจากคิว
  6. 3.3 OSU6162 ลดทอนอันดับอัตนัยของความอยากที่เกิดจากการรองพื้น
  7. 3.4 ความสามารถของ OSU6162 ในการลดทอนความอยากดื่มแอลกอฮอล์นั้นขับเคลื่อนด้วยบุคคลที่มีแรงกระตุ้นพื้นฐานสูง
  8. 3.5 OSU6162 ไม่มีผลต่อการดื่มความอยากหรืออารมณ์ในระหว่างการรักษา
  9. 3.6 ผลข้างเคียง
  10. 4 การสนทนา
  11. เงินทุนและการเปิดเผย
  12. ร่วมให้ข้อมูล
  13. แหล่งเงินทุน
  14. ภาคผนวก A. เนื้อหาเพิ่มเติม
  15. อ้างอิง

นามธรรม

การพึ่งพาแอลกอฮอล์นั้นสัมพันธ์กับระบบโดปามีนที่ไร้การปรับรางวัลความอยากและความรู้ความเข้าใจ Monoamine stabilizer (-) - OSU6162 (OSU6162) สามารถตอบโต้ทั้งภาวะ hyper และ hypop-dopaminergic และเราเพิ่งแสดงให้เห็นว่ามันลดพฤติกรรมการดื่มแอลกอฮอล์ในหนูดื่มระยะยาว การศึกษาในห้องปฏิบัติการสำรวจระยะที่ 2 ของมนุษย์ในปัจจุบันได้ตรวจสอบความรู้ของเราเป็นครั้งแรกเกี่ยวกับผลกระทบของ OSU6162 ที่มีต่อความอยากรู้อยากเห็นที่เกิดจากคิวและการกระตุ้นในผู้ที่ติดเหล้า

ผู้ที่ติดเหล้า 65 คนถูกสุ่มให้เป็น 14 ระยะเวลาการรักษาในวันของ OSU6162 หรือยาหลอกหลังจากระดับความหุนหันพลันแล่นพื้นฐานได้รับการพิจารณาโดยใช้งาน Stop Signal ในวันที่ 15 ผู้เข้าร่วมได้รับการทดสอบความอยากแอลกอฮอล์ในห้องปฏิบัติการซึ่งประกอบด้วยเซสชันความอยากรู้ที่เกิดขึ้นโดย: i) แอคทีฟ - ความหมายเฉพาะแอลกอฮอล์, ii) สิ่งเร้าที่เป็นกลางและ iii) ไพรเมอร์ - การบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ .

การให้คะแนนความอยากดื่มแอลกอฮอล์แบบอัตนัยได้รับการประเมินโดยใช้แบบสอบถามความต้องการแอลกอฮอล์ฉบับย่อและมาตราส่วนแบบอนาลอก (VAS) แบบย่อ การรักษาด้วย OSU6162 นั้นไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อความอยากดื่มแอลกอฮอล์ที่เกิดจากคิว การวิเคราะห์เชิงสำรวจพบว่าผลกระทบนี้เกิดจากบุคคลที่มีแรงกระตุ้นพื้นฐานสูง นอกจากนี้ OSU6162 ทื่อความชอบส่วนตัวของเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ (VAS). แม้ว่าระยะเวลาการรักษาด้วย 14 วันนี้แสดงให้เห็นว่า OSU6162 นั้นปลอดภัยและได้รับการยอมรับอย่างดีการศึกษาในห้องปฏิบัติการของมนุษย์เชิงสำรวจนี้ไม่ได้ออกแบบมาเพื่อประเมินประสิทธิภาพของ OSU6162 ที่จะส่งผลต่อการบริโภคแอลกอฮอล์ ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิกเพื่อควบคุมประสิทธิภาพยาหลอกขนาดใหญ่เพื่อตรวจสอบศักยภาพของ OSU6162 ต่อไปเพื่อใช้เป็นยาใหม่สำหรับการพึ่งพาแอลกอฮอล์

คำสำคัญ:

แอลกอฮอล์, ติดยาเสพติด, ความอยาก, หุนหันพลันแล่น, โดพามีนโคลง, OSU6162

1. บทนำ

ระบบโดปามีน mesolimbic เป็นระบบประสาทวิทยาที่ได้รับการศึกษาเป็นอย่างดีในการพัฒนาและบำรุงรักษาการพึ่งพายาเสพติดและแอลกอฮอล์ ผลเสริมแรงแบบเฉียบพลันของยาเสพติดรวมถึงแอลกอฮอล์เป็นสื่อกลางในส่วนของการเพิ่มโดปามีนที่เพิ่มขึ้นในนิวเคลียส accumbens (Boileau และคณะ, 2003, Di Chiara และ Imperato, 1988, Imperato และ Di Chiara, 1986) เปิดใช้งานโดปามีน D2 ผู้รับ (Nowak et al., 2000). ในบุคคลที่ติดเหล้าการศึกษาเกี่ยวกับสมองด้วยภาพโดยใช้โพซิตรอนฉายรังสี (PET) เปิดเผยว่าการลดลงของตัวรับโดปามีน D2 ที่มีอยู่นั้นแนะนำให้สะท้อนถึงกฎระเบียบชดเชยที่เกิดจากการบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์เรื้อรัง (Heinz et al., 2009, Heinz et al., 2005, Volkow et al., 1996) นอกจากนี้ความผิดปกติของโดปามีนที่สังเกตได้ในการศึกษาของมนุษย์นั้นสัมพันธ์กับความรุนแรงของความอยากดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์เช่นเดียวกับการกระตุ้นที่เพิ่มขึ้นในบริเวณสมองส่วนปลายเมื่อสัมผัสกับสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์สะท้อนถึงความเอนเอียงHeinz et al., 2004). ยิ่งไปกว่านั้นเมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าผู้ติดสุรามีระดับโดพามีนลดลงในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า (Narendran และคณะ, 2014) ชี้ให้เห็นว่าการขาดดุลโดปามีนเยื่อหุ้มสมองอาจนำไปสู่การบกพร่องทางสติปัญญา (เช่นการควบคุมแรงกระตุ้นและความสนใจลดลง) ที่เห็นในบุคคลที่ขึ้นอยู่กับแอลกอฮอล์ (Goldstein และ Volkow, 2011, Stavro et al., 2012) ในความเป็นจริงการศึกษาล่าสุดได้ตรวจสอบผลกระทบของการเชื่อมโยงระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในระบบโดปามีนและพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นเพื่อทำความเข้าใจความเกี่ยวข้องสมมุติของพวกเขาในการพึ่งพาแอลกอฮอล์ ผลลัพธ์บ่งชี้ความสัมพันธ์ระหว่างการดื่มแอลกอฮอล์เพิ่มแรงกระตุ้นการตอบสนองส่วนตัวกับแอลกอฮอล์สูงขึ้น (Leeman และคณะ, 2014) และเพิ่มระดับโดปามีน (Boileau และคณะ, 2003) แนะนำว่าแรงกระตุ้น (Dick et al., 2010) และการตอบสนองต่ออัตนัยต่อแอลกอฮอล์ (Crabbe et al., 2010) เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการติดเหล้า

ก่อนหน้านี้ระบบโดปามีนได้รับการประเมินว่าเป็นเป้าหมายในการรักษาผู้ติดสุราที่เป็นไปได้อย่างไรก็ตามการศึกษาร่วมกับโดปามีนคู่อริและ agonists แบบดั้งเดิมได้ทำให้หมดกำลังใจ (สวิฟท์ 2010). การใช้โดปามีนคู่อริ (เช่นอินซูลิน) ถูก จำกัด โดยผลข้างเคียงที่รุนแรงรวมถึงปฏิกิริยาแอนเฮโดเนียและ extrapyramidal ที่เกิดจากการยับยั้งโดปามีนมากเกินไป อย่างไรก็ตามเมื่อเร็ว ๆ นี้ modafinil (ตัวเปลี่ยนโดปามีน transporter) และ aripiprazole (สารประกอบเชิงพาณิชย์ที่พัฒนาแนวคิดจาก D2-agonist บางส่วน (-) - 3PPP (Carlsson และ Carlsson, 2006) ได้รับการแสดงเพื่อลดปริมาณแอลกอฮอล์และความอยากในบุคคลที่ขึ้นอยู่กับแอลกอฮอล์ (Joos และคณะ, 2013, Martinotti et al., 2009, Martinotti et al., 2007, Myrick และคณะ, 2010, Schmaal และคณะ, 2013, Voronin และคณะ, 2008) ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าตัวแทนโดปามีนที่ปราศจากการเป็นปรปักษ์หรือ agonism ที่สมบูรณ์ถือเป็นคำสัญญาสำหรับการรักษาผู้ติดเหล้าอย่างมีประสิทธิภาพ

ตัวปรับความเสถียร monoamine (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson และคณะ, 2004, Sonesson และคณะ, 1994) คือการพัฒนาเพิ่มเติมจาก (-) - 3PPP ที่มีความสามารถในการกระตุ้นปราบปรามหรือแสดงไม่มีผลต่อกิจกรรมโดพามีนขึ้นอยู่กับโทนโดปามีนที่แพร่หลาย แนวคิดนี้ได้รับการตั้งสมมติฐานบนพื้นฐานของการศึกษาสัตว์เลี้ยงในลิงจำพวกที่มีการเสริมด้วย OSU6162 ทำให้เกิดผลที่ขึ้นกับ dopaminergic โดยขึ้นอยู่กับการลดอัตราการไหลบ่าเข้าของ L - [11C] DOPA ในลิงที่มีค่าพื้นฐานสูง 11C] อัตราการไหลเข้าของ DOPA ในสัตว์ที่มีค่าพื้นฐานต่ำ (Tedroff และคณะ, 1998) กลไกของการกระทำนั้นไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์และถึงแม้ว่า ในหลอดทดลอง การศึกษาระบุว่า OSU6162 เช่น aripiprazole ทำหน้าที่เป็นตัวเอกบางส่วนที่ตัวรับ D2 (Kara et al., 2010, Seeman และ Guan, 2007) การศึกษาพฤติกรรมล้มเหลวในการแสดงให้เห็นถึงกิจกรรมที่แท้จริงของสารประกอบ (Natesan et al., 2006, Sonesson และคณะ, 1994) แทนที่จะได้รับการแนะนำว่า OSU6162 จะสร้างผลกระทบที่ตรงกันข้ามกับการใช้งานโดยทำหน้าที่เป็นปฏิปักษ์ต่อทั้งตัวรับและ presynaptic autoreceptors และ postsynaptic D2 ผู้รับ (Carlsson และคณะ, 2004, Lahti et al., 2007, Rung et al., 2008, Sonesson และคณะ, 1994) OSU6162 มีความปลอดภัยทางคลินิกโดยมีผลข้างเคียงของความรุนแรงเล็กน้อยในอาสาสมัครสุขภาพดี (Rodríguezและคณะ, 2004) และผู้ป่วยที่มีโรคฮันติงตันและความเหนื่อยล้าทางจิตใจจากการบาดเจ็บที่สมองและหลอดเลือดสมองJohansson และคณะ, 2012, Kloberg และคณะ, 2014, Tedroff และคณะ, 1999) ดังนั้นข้อได้เปรียบของ OSU6162 เมื่อเทียบกับ D2 คู่อริดั้งเดิมอาจเป็นการขาดปฏิกิริยา extrapyramidal (Carlsson และ Carlsson, 2006).

เมื่อเร็ว ๆ นี้เราระบุว่า OSU612 เป็นยาใหม่ที่มีศักยภาพโดยแสดงให้เห็นว่ามันลดทอนการดื่มแอลกอฮอล์โดยสมัครใจ, การค้นหาแอลกอฮอล์, การถอนตัวและการคืนสถานะคิว / รองพื้นที่เกิดจากแอลกอฮอล์ในการแสวงหาหนูระยะยาว (Steensland และคณะ, 2012) นอกจากนี้ศักยภาพของ OSU6162 ในการกำหนดเป้าหมายระบบโดปามีนในพื้นที่สมองที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์นั้นได้รับการสนับสนุนจากการศึกษา PET ล่าสุดของมนุษย์แสดงให้เห็นว่า OSU6162 นั้นผูกกับตัวรับ D2 / D3 ใน striatum เป็นพิเศษ (Tolboom และคณะ 2014) and การศึกษา microdialysis ล่าสุดของเราแสดงให้เห็นว่าสารประกอบสามารถต่อต้านภาวะ hypodopaminergic ในหนูดื่มระยะยาว (Feltmann, et al., Addiction Biology, 2015). จากผลการวิจัยเหล่านี้การศึกษาครั้งนี้ประเมินผลของ OSU6162 ที่มีต่อความอยากรู้อยากเห็นที่เกิดจากคิวและการชักนำให้เกิดการติดเชื้อในคนที่ติดเหล้า ขึ้นอยู่กับร่างกายที่เพิ่มขึ้นของการวิจัยแสดงให้เห็นถึงความทับซ้อนทางระบบประสาทที่สำคัญระหว่างแรงกระตุ้นและการพึ่งพาแอลกอฮอล์ (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) และความรู้ที่ว่าแรงกระตุ้นเป็นตัวทำนายผลการรักษาที่สำคัญ (Joos และคณะ, 2013, Schmaal และคณะ, 2013, Voronin และคณะ, 2008) นอกจากนี้เรายังตรวจสอบว่าแรงกระตุ้นพื้นฐานคาดคะเนความร้อนคิวและการตอบสนองต่อการรักษา OSU6162 หรือไม่

2 ขั้นตอนการทดลอง

2.1 ผู้เข้าร่วม

ผู้ที่ติดเหล้าเป็นผู้แสวงหาแอลกอฮอล์ในการบำบัดหกสิบหกคนได้รับการคัดเลือกผ่านโฆษณาสาธารณะ แพทย์ที่ทำการศึกษาให้ข้อมูลด้วยวาจาและลายลักษณ์อักษรเกี่ยวกับขั้นตอนก่อนที่จะขอความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรจากผู้เข้าร่วม บุคคลที่เสร็จสิ้นการศึกษาและการติดตามผลจะได้รับการชดเชยด้วย 1500 Swedish Crowns (ประมาณ 180 USD) การศึกษาดังกล่าวได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการตรวจสอบด้านจริยธรรมระดับภูมิภาคในสตอกโฮล์มและสำนักงานการแพทย์แห่งสวีเดนซึ่งลงทะเบียนในฐานข้อมูลการทดลองทางคลินิกในยุโรป (EudraCT; 2011-003133-34) ตรวจสอบโดย Karolinska Trial Alliance และดำเนินการ คำประกาศเฮลซิงกิ

หลังจากการสัมภาษณ์ทางโทรศัพท์สั้น ๆ ผู้เข้าร่วมที่มีศักยภาพได้รับเชิญไปที่ศูนย์กรุงสตอกโฮล์มสำหรับความผิดปกติของการวิจัยผู้ป่วยนอกคลินิกโรงพยาบาลมหาวิทยาลัย Karolinska (KUH) สำหรับการเข้าชมการตรวจคัดกรองประกอบด้วยการตรวจร่างกายการประเมินทางจิตเวช , Mortara Instrument ELI150c) โดยสรุปบุคคลที่รวมอยู่ระหว่าง 20 และ 55 ปีตามเกณฑ์ DSM-IV สำหรับการพึ่งพาแอลกอฮอล์มีวันดื่มหนักอย่างน้อย 45 (HDD; กำหนดเป็นวันที่บริโภคเครื่องดื่มมาตรฐานอย่างน้อย 5 หรือ 4 (กำหนดเป็น 12 g แอลกอฮอล์ต่อเครื่องดื่ม) สำหรับผู้ชายและผู้หญิงตามลำดับ) ภายในวันปฏิทิน 90 สุดท้ายจากการรวมและไม่ได้ดื่มแอลกอฮอล์อย่างน้อยสี่และสูงสุด 14 วันก่อนการรวมยืนยันโดย Time Line Follow Back (TLFB) สัมภาษณ์ ((Sobell และ Sobell, 1992) และ breathalyzer โดยสรุปเกณฑ์การยกเว้นคือการปฏิบัติตามเกณฑ์ DSM-IV สำหรับความผิดปกติในการใช้สารประเภทอื่น ๆ (ยกเว้นนิโคติน) เกณฑ์ DSM-IV สำหรับผู้ป่วยโรคจิตเภท, โรคอารมณ์แปรปรวนสองขั้ว, ภาวะซึมเศร้าที่สำคัญหรือการปรากฏตัวของโรคหัวใจ เกณฑ์การรวมและการยกเว้นแบบสมบูรณ์มีให้ใน ข้อมูลเพิ่มเติม (SI)).

2.2 เรียนออกแบบ

ในการศึกษาแบบ double-blind, placebo-controlled, ผู้เข้าร่วมถูกสุ่มเพื่อรับ OSU6162 หรือยาหลอก placebo (Galenica AB, Malmö, สวีเดน) ในช่วง 14- วันระยะเวลาการรักษาและได้รับคำแนะนำให้ใช้ยาตามตารางต่อไปนี้: วัน 1 – 5: 10 mg × 2; วันที่ 6 – 10: 15 mg × 2; วันที่ 11 – 14: 30 mg × 2 ความยาวของระยะเวลาการรักษาขึ้นอยู่กับคำแนะนำจากหน่วยงานผลิตภัณฑ์การแพทย์ของสวีเดนเนื่องจากการศึกษาครั้งนี้เป็นครั้งแรกในการประเมิน OSU6162 ในประชากรที่ขึ้นอยู่กับแอลกอฮอล์ ขั้นตอนการสุ่ม (ดู SI สำหรับรายละเอียด) ดำเนินการโดย Karolinska Trial Alliance โดยไม่ต้องมีส่วนร่วมของเจ้าหน้าที่วิจัยและยาถูกแจกจ่ายไปที่คลินิกวิจัยโดยร้านขายยา KUH การศึกษาประกอบด้วยการติดตามผล 3 ครั้งในช่วงระยะเวลาการรักษา 14 และการทดสอบความอยากดื่มแอลกอฮอล์ในห้องปฏิบัติการในวันที่ 15 (วันทดสอบ) การติดตามครั้งนี้รวมถึงการตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจการเก็บตัวอย่างเลือดและปัสสาวะการจ่ายยาการทดสอบลมหายใจและการรายงานการดื่มอารมณ์และเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ผู้เข้าร่วมได้รับคำสั่งให้งดการดื่มในช่วงระยะเวลาการรักษาถึงแม้ว่าการดื่มจะไม่ได้รับการยกเว้น อย่างไรก็ตามปริมาณแอลกอฮอล์ในวันก่อนและวันทดสอบ (ยืนยันผ่าน TLFB และ breathalyzer) ส่งผลให้ไม่รวมเซสชันการทดสอบความอยากเพื่อป้องกันไม่ให้มีอคติในประสบการณ์ความอยากได้

ในวันทดสอบผู้เข้าร่วมมาถึงที่คลินิกวิจัยในตอนเช้าและทานยาการศึกษาขั้นสุดท้ายต่อหน้าเจ้าหน้าที่วิจัย อนุญาตให้ใช้สารนิโคตินและคาเฟอีนก่อนเดินทางมาถึง แต่ไม่อนุญาตให้ใช้ในช่วงวันสอบ หลังจากเสร็จสิ้นการทดลองความอยากอาหารผู้เข้าร่วมได้รับอาหารกลางวันและการซักถามและพักอยู่ในคลินิกการวิจัยจนกว่าพวกเขาจะเงียบขรึม ผู้เข้าร่วมทั้งหมดได้รับการส่งต่อผู้ป่วยเพื่อรับการรักษาภายในศูนย์สตอกโฮล์มสำหรับความผิดปกติในการพึ่งพา

2.3 การทดสอบความอยากดื่มแอลกอฮอล์

เซสชันการทดสอบในห้องปฏิบัติการของมนุษย์ได้รับการแก้ไขจาก (Hammarberg และคณะ, 2009) และขั้นตอนจะอธิบายรายละเอียดใน SI. โดยสรุปการทดสอบประกอบด้วยสามช่วงเวลาที่เกิดจาก: i) การใช้งาน - ความหมายเฉพาะแอลกอฮอล์ ii) สิ่งเร้าที่เป็นกลางและ iii) รองพื้น - ปริมาณของเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ (0.20 กรัมเอทานอล / กิโลกรัมน้ำหนักตัว)

ลำดับของการประชุมคิว (คิวที่ใช้งานและสิ่งเร้าที่เป็นกลาง) ถูกสุ่มและตอบโต้ระหว่างผู้เข้าร่วมภายในแต่ละกลุ่มการรักษา ในระหว่างแต่ละเซสชั่นคะแนนความอยากรู้อยากเห็นของแอลกอฮอล์ถูกรวบรวมก่อนหลังและที่ 5 และ 10 นาทีโพสต์งานนำเสนอคิว (ค่าเฉลี่ยของคะแนนเวลาหลังที่สองถูกกำหนดเป็นการวัด "โพสต์คิว") ความอยากได้รับการประเมินโดยใช้แบบสอบถามความต้องการแอลกอฮอล์ในเวอร์ชั่นย่อของสวีเดน (Short-DAQ) (รักและอัล 1998) ประกอบด้วยแปดรายการ (ตารางที่ S1) ทำคะแนนในระดับ Likert เจ็ดจุดโดยที่ 1 และ 7 ระบุว่า“ ไม่เห็นด้วยเลย” และ“ เห็นด้วยอย่างเต็มที่” ตามลำดับรวมถึงมาตรวัดอนาลอกอนาลอก (VAS) ตั้งแต่ 0 ถึง 100) ตอนนี้คุณรู้สึกอยากดื่มแอลกอฮอล์มากแค่ไหน?”

โพสต์เซสชั่นคิวเซสชั่นรองพื้นได้ดำเนินการในระหว่างที่ผู้เข้าร่วมแต่ละคนแรกเอาหนึ่งจิบของเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ที่พวกเขาต้องการก่อนที่จะจบเครื่องดื่ม คะแนนความอยากรู้อยากเห็นถูกรวบรวม: ก่อนหลังทันทีเช่นเดียวกับ 5, 10, 25 และ 40 นาทีหลังจากเสร็จสิ้นเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ (ค่าเฉลี่ยของคะแนนเวลาหลังสี่ถูกกำหนดเป็นการวัด "หลังดื่ม") และประเมินด้วย Short -DAQ และ VAS ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น ในการดักจับผลกระทบทางอัตวิสัยทันทีหลังจากจิบแอลกอฮอล์ครั้งแรกมีการรวบรวมรายการ VAS ของ "ความอยาก", "ความวิตกกังวล" และ "ความเร้าอารมณ์" นอกจากนี้รายการ VAS ของ“ ความชอบ” ถูกรวมไว้เป็นการแก้ไขโปรโตคอลหลังจากผู้เข้าร่วม 15 คนแรก

2.4 มาตรการทางคลินิก

การประเมินผลทางจิตเวชได้ทำการคัดกรองโดยใช้แบบสัมภาษณ์ทางคลินิกแบบมีโครงสร้างสำหรับ DSM-IV (สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน 2000) ประเมินอารมณ์และความอยากในระหว่างการรักษาโดยใช้แบบประเมินตนเองของ Montgomery-Åsbergอาการซึมเศร้า (MADRS-S) (Svanborg และ Asberg, 2001) และระดับความอยากดื่มแอลกอฮอล์เพนน์ (PACS) (Flannery และคณะ, 1999) ตามลำดับ ปริมาณแอลกอฮอล์ที่ได้รับจากการเปลี่ยนแปลงระหว่างการรวมและวันทดสอบเป็นเปอร์เซ็นต์ HDD (รายงานตัวเอง TLFB) และระดับ phosphatidylethanol (S-PEth) ระดับซีรัม (วิเคราะห์โดยห้องปฏิบัติการเคมีคลินิก, KUH) การปรากฏตัวของยาเสพติดที่ผิดกฎหมายเช่นยาบ้า, โคเคน, กัญชา (THC) หรือหลับในได้รับการประเมินในการติดตามการเข้าชมทุกสัปดาห์โดยใช้ก้านปัสสาวะ การตรวจสอบตัวอย่างเชิงบวกได้ดำเนินการที่ห้องปฏิบัติการดังกล่าว ความสอดคล้องของ OSU6162 ถูกวัดโดยความเข้มข้นของพลาสม่า (วิธีการวิเคราะห์ใน SI) ในการเยี่ยมชมครั้งที่สองและวันทดสอบและเม็ดยานับทุกครั้ง คลื่นไฟฟ้าหัวใจได้รับการบันทึกและประเมินโดยผู้เชี่ยวชาญโรคหัวใจเป็นมาตรการความปลอดภัยในการเข้ารับการตรวจครั้งที่สองและวันทดสอบ

2.5 งานด้านพฤติกรรมของแรงกระตุ้น

ในระหว่างการเยี่ยมชมการรวม (ก่อนที่จะรับประทานยาการศึกษา) ผู้เข้าร่วมดำเนินงาน Stop Signal (SST, ดู SI สำหรับรายละเอียดเกี่ยวกับระเบียบวิธี) การทดสอบทางประสาทวิทยาทางคอมพิวเตอร์ใช้กันอย่างแพร่หลายในการวัดแรงกระตุ้น (Aron และคณะ, 2003, DeVito et al., 2009) ผลลัพธ์ที่น่าสนใจคือเวลาตอบสนองสัญญาณหยุด (SSRT) - การวัดความสามารถของผู้เข้าร่วมในการยับยั้งการตอบสนองล่วงหน้า ผู้เข้าร่วมแต่ละคนถูกกำหนดว่าสูงหรือต่ำหุนหันพลันแล่นบนพื้นฐานของการแบ่งคะแนน SSRT ให้สอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ในบุคคลที่ต้องพึ่งพาแอลกอฮอล์ (Joos และคณะ, 2013, Schmaal และคณะ, 2013).

2.6 การวิเคราะห์ทางสถิติ

ผลลัพธ์หลักคือ (i) คะแนน Short-DAQ ทั้งหมดและ (ii) คะแนน VAS ตามลำดับสำหรับความอยากในระหว่างการทดสอบในห้องปฏิบัติการ วิเคราะห์ข้อมูลโดยใช้ ANOVA ผสมกับการรักษา (OSU6162 หรือยาหลอก) เป็นปัจจัยระหว่างเรื่อง ปัจจัยภายในเรื่องคือเงื่อนไข (แอ็คทีฟ, เป็นกลาง) และเวลา (ก่อน, ทันทีหลังและหลังการคิว) สำหรับเซสชันคิวที่เกิดขึ้นและเวลา (ก่อน, ทันทีหลังและหลังดื่ม) สำหรับเซสชันที่เกิดไพรเมอร์ ผลกระทบหลักของการรักษาหรือสภาพและการมีปฏิสัมพันธ์ที่สำคัญได้รับการวิเคราะห์เพิ่มเติมโดยใช้การทดสอบทีไม่มีคู่หรือจับคู่ของนักเรียนตามความเหมาะสม ข้อมูลจากรายการ VAS หลังจากจิบแอลกอฮอล์ครั้งแรก (การทำไพรเมอร์เซสชัน) ถูกวิเคราะห์โดยการทดสอบทีไม่มีคู่ของนักเรียนเปรียบเทียบคะแนนระหว่างกลุ่มการรักษา

ในการวิเคราะห์เชิงสำรวจที่มีความสำคัญก่อนกำหนดได้ทำการวิเคราะห์ ANOVA แยกกันเพื่อประเมินผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากแรงกระตุ้นพื้นฐาน (เช่นแรงกระตุ้นสูงหรือต่ำตามการแบ่งค่ามัธยฐานของ SSRT (Joos และคณะ, 2013; Schmaal และคณะ, 2013)) จากผลของการทดสอบความอยากรู้อยากรู้อยากเห็นและชักนำให้เกิดรองพื้นตามลำดับ ความแตกต่างในการบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ (HDD และ Peth) ความอยาก (PACS) และอารมณ์ (MADRS-S) ระหว่างการรวมกับวันทดสอบถูกเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มการรักษาโดยใช้การทดสอบ t แบบไม่คู่ของนักเรียน

การศึกษาในห้องปฏิบัติการของมนุษย์นี้คือความรู้ของเราการศึกษาเชิงสำรวจครั้งแรกประเมินผลของ OSU6162 ในผู้ป่วยติดสุราโดยใช้การวัดสองแบบที่แตกต่างกัน แต่ขึ้นอยู่กับความอยากอัตนัย ดังนั้นความเสี่ยงของข้อผิดพลาดประเภท 1 จึงถือว่ามีปัญหาน้อยกว่าข้อผิดพลาดประเภท 2 และระดับอัลฟ่าถูกตั้งค่าเป็น 0.05 ซึ่งเป็นแบบสองด้านและไม่ถูกแก้ไข ข้อมูลได้รับการประเมินเพื่อความเป็นมาตรฐานโดยการตรวจดูด้วยตาพร้อมกับการทดสอบภาวะปกติของ Shapiro Wilks และวิเคราะห์โดยใช้สถิติ IBM SPSS (เวอร์ชัน 21.0, SPSS inc., Chicago, Illinois) หากมีการฝ่าฝืนความเท่าเทียมกันของความแปรปรวน (ประเมินโดยการทดสอบ Levenes) ผลการทดสอบของ Welch จะถูกรายงาน การแก้ไข Greenhouse-Geisser ถูกนำไปใช้หากข้อสมมติเกี่ยวกับรูปทรงกลมถูกละเมิด (ประเมินโดยใช้การทดสอบ Mauchlys) ค่าที่หายไปไม่ได้ถูกแทนที่ หากไม่ได้ระบุไว้เป็นอย่างอื่นค่าเฉลี่ย±ค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานจะถูกรายงาน

3 ผล

3.1 ผู้เข้าร่วม

การรับสมัครการศึกษาเริ่มขึ้นในเดือนกันยายน 2012 และการเยี่ยมชมครั้งสุดท้ายของผู้เข้าร่วมคือในเดือนธันวาคม 2013 กลุ่มการรักษาทั้งสองกลุ่มมีลักษณะเป็นเนื้อเดียวกันเมื่อผนวกเข้ากับภูมิหลังทางสังคมวิทยารูปแบบการบริโภคแอลกอฮอล์ความอยากและอารมณ์ (1 ตาราง) จากการสุ่ม 56 ผู้เข้าร่วมหนึ่งคนในกลุ่มยาหลอกหลุดออกหลังจากการกำเริบอย่างรุนแรงในวันที่ 1 ดังนั้นผู้เข้าร่วม 55 จึงเสร็จสิ้นระยะเวลาการรักษา 14 ทุกวันและให้ข้อมูลเกี่ยวกับการใช้แอลกอฮอล์ความอยากอารมณ์และผลข้างเคียง ผู้เข้าร่วมเจ็ดคนถูกแยกออกจากการทดสอบความอยากดื่มแอลกอฮอล์เพราะ: การดื่มแอลกอฮอล์วันก่อน (n= 3) ไม่ปฏิบัติตามขั้นตอนการศึกษาระหว่างวันทดสอบ (n= 1) หรือแสดงตัวอย่างปัสสาวะที่เป็นบวกสำหรับผู้หลับในn= 2) หรือ THC (n= 1) ในช่วงการเตรียมผู้เข้าร่วมสามคนไม่ปฏิบัติตามขั้นตอนการศึกษาหลังจากดื่มแอลกอฮอล์ครั้งแรกและให้ข้อมูลสำหรับคะแนนพื้นฐานและจุดเวลาแรก ในกลุ่ม OSU6162 ตัวอย่างเลือดที่วิเคราะห์แล้วมีระดับพลาสมา OSU6162 ที่ตรวจพบได้ในวันที่ 7 (38.9 ± 24.7 ng / mL) และวันทดสอบ (105.0 ± 73.8 ng / mL) ไม่มีการตรวจพบ OSU6162 ณ เวลาใดก็ได้ในตัวอย่างเลือดจากกลุ่มยาหลอก

ตาราง 1 ลักษณะเฉพาะที่รวมอยู่ ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่ม OSU6162- หรือกลุ่มที่ได้รับยาหลอกสำหรับผลลัพธ์ใด ๆ ตัวแปรต่อเนื่องจะแสดงเป็นค่าเฉลี่ย (ค่าเบี่ยงเบนมาตรฐาน) ตัวย่อ: MADRS-S-Montgomery-Åsberg เครื่องชั่งแอลกอฮอล์ PACS-Penn

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

อย่างมีนัยสำคัญ

เพศชาย / หญิง

14 / 1416/12p = 0.60

อายุ

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p = 0.30

ปีการศึกษา

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p = 0.26

แต่งงานแล้ว

ลด 54%ลด 54%P = 1.0

การจ้างงานเต็มเวลา

ลด 78.6%ลด 71.4%P = 0.54

งานพาร์ทไทม์

ลด 7.1%ลด 17.9%P = 0.23

ว่างงาน

ลด 14.3%ลด 7.1%P = 0.39

ลาป่วย / เกษียณอายุ

0%ลด 3.6%P = 0.31

ใช้นิโคตินทุกวัน (%)

ลด 68%ลด 64%P = 1.0

เกณฑ์ DSM-IV สำหรับการติดเหล้า

5.2 (1.1)5.1 (1.4)P = 0.62

ดื่มหนัก 90 วันสุดท้าย (%)

ลด 73%ลด 68%P = 0.29

เครื่องดื่มต่อวันสุดท้าย 90 วัน

5.8 (2.2)5.7 (2.4)P = 0.88

คะแนน MADRS-S

9.2 (6.8)7.9 (6.7)P = 0.46

คะแนนความอยาก PACS

11.1 (6.5)10.4 (6.0)P = 0.70

3.2 OSU6162 ไม่ได้ลดทอนอันดับอัตนัยของความอยากที่เกิดจากคิว

ในเซสชั่นความอยากรู้อยากเห็นที่เกิดขึ้น (Short-DAQ; มะเดื่อ. 1) มีผลกระทบหลักที่สำคัญของ Condition (F (1,45) = 76.5;p<0.001) และเวลา (F (2,90) = 21.1;p<0.001) แต่ไม่มีผลกระทบหลักที่สำคัญของการรักษา (F (1,45) = 2.1;p= 0.154) นอกจากนี้ยังมีเวลาที่สำคัญคือดอกจันต่ำการโต้ตอบตามเงื่อนไข (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001) แต่ไม่มีการรักษาที่สำคัญดอกจันต่ำเงื่อนไข (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) หรือเวลาดอกจันต่ำเงื่อนไขดอกจันต่ำปฏิกิริยาต่อการรักษา (F (2,90) = 1.1;p= 0.320) ดังนั้นจึงไม่มีการรักษาที่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญดังนั้นจึงทำการวิเคราะห์หลังการรักษาเพื่อประเมินความแตกต่างระหว่างการใช้งานและการบำบัดโดยไม่คำนึงถึงการรักษา มีระดับสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของความปรารถนาส่วนตัวทันทีหลังจากนำเสนอคิวที่ใช้งาน (24.0 ± 8.6) เมื่อเทียบกับสิ่งเร้าที่เป็นกลาง (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001) รวมทั้งเมื่อเทียบกับก่อนหน้านี้ (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) และโพสต์การนำเสนอของคิวที่ใช้งานอยู่ (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001) ภายในสภาพที่เป็นกลางไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในระดับของความอยากส่วนตัวระหว่างจุดเวลาใด ๆ ที่วัดได้ (ก่อน: 17.8 ± 8.8; ทันทีหลังจาก: 17.3 ± 8.9 และโพสต์: 17.1 ± 8.8) ข้อมูลความอยาก VAS ให้ผลอย่างมีนัยสำคัญต่อความอยากคิว (รูปที่ S1) คล้ายกับผลลัพธ์ Short-DAQ (ดู SI สำหรับการวิเคราะห์แบบเต็ม)

รูปที่ 1 เปิดภาพขนาดใหญ่

มะเดื่อ. 1

OSU6162 โคลง monoamine ไม่ลดทอนคะแนนอัตนัยของความอยากที่เกิดจากคิวในผู้ป่วยติดสุรา หมายถึงความอยากรวมคะแนนในแบบสอบถามความต้องการแอลกอฮอล์แบบสั้น (Short-DAQ) ฉบับย่อในช่วง (A) เป็นกลางและ (B) เซสชั่นความอยากรู้อยากเห็นที่ใช้งานคิว ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในความอยากอาหารระหว่างกลุ่มที่ได้รับ OSU6162- กับยาหลอกในระหว่างเซสชันคิวที่เป็นกลางหรือใช้งานอยู่ตามลำดับ ข้อมูลถูกรวบรวมที่จุดเวลาต่อไปนี้: ก่อนหลังทันทีและที่ 5 และ 10 นาทีโพสต์งานนำเสนอคิว (ค่าเฉลี่ยของคะแนนเวลาหลังสองครั้งถูกกำหนดเป็นการวัด "หลังคิว") ค่าจะถูกนำเสนอเป็นค่าเฉลี่ย± sem

ดูภาพขนาดใหญ่ | ดูภาพความละเอียดสูง | ดาวน์โหลด PowerPoint Slide

3.3 OSU6162 ลดทอนอันดับอัตนัยของความอยากที่เกิดจากการรองพื้น

ในช่วงเซสชั่นความอยากรู้อยากเห็นที่เกิดขึ้นเวลาเฉลี่ยที่จะเสร็จสิ้นเครื่องดื่มแอลกอฮอล์คือนาที 8.6 (ตั้งแต่สามถึง 18 นาทีระหว่างวิชา) โดยไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มการรักษา (t (42) = - 0.09;p= 0.927) เมื่อวิเคราะห์ข้อมูล DAQ แบบสั้นจะมีผลกระทบหลักที่สำคัญของเวลา (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) และการรักษา (F (1,43) = 4.1;p= 0.050) แต่ไม่มีเวลาที่สำคัญดอกจันต่ำปฏิกิริยาต่อการรักษา (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255) การวิเคราะห์หลังการเปิดเผยพบว่าผู้ที่ได้รับการรักษาด้วย OSU6162 นั้นมีระดับความปรารถนาส่วนตัวต่ำกว่ายาหลอกในทันทีหลังจากดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์เสร็จ (โดยเฉลี่ยใช้เวลา 9 นาทีในการดื่ม). อย่างไรก็ตามไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มการรักษาที่แตกต่างกันก่อนหรือหลังจบเครื่องดื่ม (ค่าเฉลี่ยของคะแนนเวลา 5, 10, 25 และ 40 นาที; มะเดื่อ. 2A) สำหรับข้อมูล VAS (มะเดื่อ. 2B) มีผลกระทบหลักอย่างมีนัยสำคัญของเวลา (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) และแนวโน้มที่มีนัยสำคัญต่อการรักษา (F (1,43) = 3.3;p= 0.075) แต่ไม่มีเวลาที่สำคัญดอกจันต่ำปฏิกิริยาต่อการรักษา (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412)

รูปที่ 2 เปิดภาพขนาดใหญ่

มะเดื่อ. 2

OSU6162 โคลง Monoamine ลดทอนคะแนนอัตนัยของความอยากที่เกิดขึ้นรองพื้นในผู้ป่วยขึ้นอยู่กับเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ หมายถึงคะแนนรวมของ (A) แบบสอบถามความต้องการแอลกอฮอล์แบบสั้น (Short-DAQ) และ (B) VAS สิ่งของที่อยากได้ในช่วงเซสชั่นความอยากรู้อยากเห็นที่เกิดขึ้นเช่นเดียวกับ (C) รายการ VAS ของ "ความอยาก" ความชอบ”,“ ความวิตกกังวล” และ“ เร้าอารมณ์” หลังจากจิบแอลกอฮอล์ครั้งแรก กลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย OSU6162 ให้คะแนนความอยากที่ลดลงอย่างรวดเร็ว (Short-DAQ) ทันทีหลังจากเสร็จสิ้นการดื่มแอลกอฮอล์เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก (A) และมีแนวโน้มที่จะลดความอยากใน OSU6162 เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับ VAS ในเวลาเดียวกัน (B) กลุ่ม OSU6162 ให้คะแนนความชอบส่วนตัวที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญและแนวโน้มความอยากลดลงหลังจากดื่มแอลกอฮอล์ครั้งแรก (C) ข้อมูลถูกเก็บรวบรวมตามจุดเวลาต่อไปนี้: ก่อนดื่มหลังจิบแรกทันทีหลังจากเสร็จเครื่องดื่มแอลกอฮอล์เช่นเดียวกับ 5, 10, 25, 40 และ XNUMX นาทีหลังการบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ (ค่าเฉลี่ยของสี่ครั้งหลัง - จุดต่าง ๆ ถูกระบุว่าเป็นการวัดแบบ "หลังดื่ม") ค่าจะถูกนำเสนอเป็นค่าเฉลี่ย± sem; * * * *p<0.05 เมื่อเทียบกับยาหลอกที่สอดคล้องกัน

ดูภาพขนาดใหญ่ | ดูภาพความละเอียดสูง | ดาวน์โหลด PowerPoint Slide

หลังจากจิบแรกจากเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ (มะเดื่อ. 2C) ผู้ที่ได้รับการรักษาด้วย OSU6162 รายงานความชอบส่วนตัวของแอลกอฮอล์ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (t (31) = - 2.27;p= 0.031) และแนวโน้มไปสู่ความอยากที่ต่ำกว่า (t (46) = - 1.88;p= 0.066) เปรียบเทียบกับยาหลอกในขณะที่ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มการรักษาที่เกี่ยวข้องกับ arousal (t (46) = - 1.29;p= 0.205) หรือความวิตกกังวล (t (46) = - 0.24;p= 0.814)

3.4 ความสามารถของ OSU6162 ในการลดทอนความอยากดื่มแอลกอฮอล์นั้นขับเคลื่อนด้วยบุคคลที่มีแรงกระตุ้นพื้นฐานสูง

ในรายบุคคลด้วย สูง แรงกระตุ้นพื้นฐานการวิเคราะห์ข้อมูล Short-DAQ จากความอยากรู้อยากเห็นที่เกิดขึ้นคิวเผยให้เห็นผลกระทบที่สำคัญของการรักษา (F (1,22) = 4.5;p= 0.044) แต่ไม่มีการรักษาที่สำคัญดอกจันต่ำการโต้ตอบตามเงื่อนไข (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) หรือเวลาดอกจันต่ำเงื่อนไขดอกจันต่ำปฏิกิริยาต่อการรักษา (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377) การวิเคราะห์โพสต์เฉพาะกิจเปิดเผยว่าผู้ที่ได้รับ OSU6162 ซึ่งมีความหุนหันพลันแล่นได้รับการจัดอันดับต่ำกว่าความต้องการส่วนตัวในทันทีและโพสต์ (ค่าเฉลี่ยของคะแนน 5 และ 10 นาที) นำเสนอคิวที่เป็นกลางเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ที่ได้รับยาหลอก (มะเดื่อ. 3A, แผงด้านซ้าย) ในเซสชั่นคิวที่ใช้งานมีการลดลงอย่างมากในความอยากส่วนตัวใน OSU6162- เมื่อเทียบกับบุคคลที่ได้รับการรักษาด้วยยาหลอกเท่านั้นโพสต์งานนำเสนอของคิวที่ใช้งาน (มะเดื่อ. 3A, แผงขวา) ในรายบุคคลด้วย ต่ำ อย่างไรก็ตามแรงกระตุ้นพื้นฐานไม่มีผลกระทบสำคัญของการรักษา (F (1,21) = 0.16;p= 0.695) และไม่มีการรักษาที่สำคัญดอกจันต่ำเงื่อนไข (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) หรือเวลาดอกจันต่ำเงื่อนไขดอกจันต่ำการรักษา (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) การโต้ตอบ (มะเดื่อ. 3B) ข้อมูล VAS ให้ผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อความอยากที่เกิดขึ้นในบุคคลสูงและต่ำหุนหันพลันแล่นคล้ายกับผลลัพธ์ของ DAQ ระยะสั้น (ดูรายละเอียดใน SI; รูปที่ S2).

รูปที่ 3 เปิดภาพขนาดใหญ่

มะเดื่อ. 3

OSU6162 ตัวสร้างความเสถียร monoamine ลดความอยากในคิวที่เกิดขึ้นในผู้ที่ติดเหล้าซึ่งมีแรงกระตุ้นพื้นฐานสูง หมายถึงความต้องการคะแนนรวมทั้งหมดของแบบสอบถามความต้องการแอลกอฮอล์ฉบับย่อ (Short-DAQ) แบบย่อใน (A) สูงและ (B) ผู้ติดสุราที่มีความหุนหันพลันแล่นต่ำในระหว่างการประชุมความอยากรู้ (A) OSU6162 ช่วยลดความอยากในผู้ติดสุราที่มีแอลกอฮอล์สูงได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอกทันทีหลังจากนั้นและการนำเสนอคิวที่เป็นกลางและโพสต์การนำเสนอของการนำเสนอที่มีแอลกอฮอล์ (B) ไม่พบความอยากรู้อยากเห็นที่แตกต่างกันระหว่าง OSU6162 และกลุ่มที่ได้รับยาหลอกในผู้ติดสุราที่มีแอลกอฮอล์ต่ำ ข้อมูลถูกรวบรวมที่จุดเวลาต่อไปนี้: ก่อนหลังทันทีและที่ 5 และ 10 นาทีโพสต์งานนำเสนอคิว (ค่าเฉลี่ยของคะแนนเวลาหลังสองครั้งถูกกำหนดเป็นการวัด "หลังคิว") ค่าจะถูกนำเสนอเป็นค่าเฉลี่ย± sem; * * * *p<0.05 เมื่อเทียบกับยาหลอกที่สอดคล้องกัน

ดูภาพขนาดใหญ่ | ดูภาพความละเอียดสูง | ดาวน์โหลด PowerPoint Slide

ในเซสชั่นความอยากรู้อยากเห็นที่เกิดขึ้นก่อนการวิเคราะห์ข้อมูล Short-DAQ จากบุคคลที่มี สูง แรงกระตุ้นพื้นฐานแสดงให้เห็นผลกระทบสำคัญของการรักษา (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) และเวลา (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004) แต่ไม่มีเวลาที่สำคัญดอกจันต่ำปฏิกิริยาต่อการรักษา (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116) การวิเคราะห์โพสต์เฉพาะกิจเปิดเผยว่ากลุ่ม OSU6162 มีความปรารถนาส่วนตัวต่ำกว่ากลุ่มยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญในทุกจุดเวลาที่วัดได้ (มะเดื่อ. 4A, แผงด้านซ้าย) ในทางตรงกันข้ามกับบุคคลที่มี ต่ำ แรงกระตุ้นพื้นฐาน (มะเดื่อ. 4B, แผงด้านซ้าย) มีผลหลักของเวลา (F (2,42) = 4.3;p= 0.021) แต่ไม่มีผลกระทบหลักอย่างมีนัยสำคัญของการรักษา (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) หรือเวลาดอกจันต่ำปฏิกิริยาต่อการรักษา (F (2,42) = 0.428;p= 0.639) ข้อมูล VAS ให้ผลอย่างมีนัยสำคัญต่อความอยากที่เกิดจากการกระตุ้นในผู้ที่มีแรงกระตุ้นสูงและต่ำเช่นเดียวกับผลการทดสอบระยะสั้น DAQ (มะเดื่อ. 4A และ B แผงกลาง; ดู SI สำหรับการวิเคราะห์ทางสถิติแบบเต็ม)

รูปที่ 4 เปิดภาพขนาดใหญ่

มะเดื่อ. 4

เครื่อง Monabiline Stabilizer ความสามารถของ OSU6162 ในการลดทอนความอยากทำยาในแอลกอฮอล์ขึ้นกับบุคคลที่ถูกขับดันโดยบุคคลที่มีแรงกระตุ้นพื้นฐานสูง หมายถึงคะแนนรวมของความปรารถนาในแบบสอบถามความปรารถนาสำหรับแอลกอฮอล์ฉบับย่อ (รายการสั้น DAQ) และรายการความปรารถนา VAS ใน (A) สูงและ (B) บุคคลที่ขึ้นอยู่กับแอลกอฮอล์ห่ามต่ำในช่วงเซสชั่นความอยากรู้อยากเห็นที่เกิดขึ้น (A) OSU6162 ลดความอยากในผู้ติดสุราที่มีแอลกอฮอล์สูงเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอกในช่วงที่มีอาการอยากทำรองพื้นรวมถึงความอยากหลังจากดื่มแอลกอฮอล์ครั้งแรก (ขวา) (B) ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในความอยากพบ ณ จุดใดก็ได้ระหว่าง OSU6162- และกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยยาหลอกในบุคคลที่ขึ้นอยู่กับเครื่องดื่มที่มีแอลกอฮอล์ต่ำ ข้อมูลถูกเก็บรวบรวมตามจุดเวลาต่อไปนี้: ก่อนดื่มหลังจิบแรกทันทีหลังจากเสร็จเครื่องดื่มแอลกอฮอล์เช่นเดียวกับ 5, 10, 25, 40 และ XNUMX นาทีหลังการบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ (ค่าเฉลี่ยของสี่ครั้งหลัง - จุดต่าง ๆ ถูกกำหนดเป็นการวัดแบบ "หลังดื่ม") ค่าจะถูกนำเสนอเป็นค่าเฉลี่ย± sem; * * * *p<0.05 และ **p<0.01 เมื่อเทียบกับยาหลอกที่สอดคล้องกัน

ดูภาพขนาดใหญ่ | ดูภาพความละเอียดสูง | ดาวน์โหลด PowerPoint Slide

หลังจากจิบแอลกอฮอล์ครั้งแรกบุคคลที่ได้รับการรักษาด้วย OSU6162 ที่มีระดับสูง แต่ไม่ต่ำแรงกระตุ้นพื้นฐานได้รับการจัดอันดับต่ำกว่ารายการความอยากอาหาร VAS อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอก (สูง: t (22) = 2.9 มะเดื่อ. 4แผงขวา; ต่ำ: ตัน (22) = - 0.45, มะเดื่อ. 4B แผงด้านขวา) ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มการรักษาในรายการ VAS อื่น ๆ ที่ประเมินหลังจากจิบเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ครั้งแรกในบุคคลที่สูงหรือต่ำห่ามไม่ (มะเดื่อ. 4A และ B แผงด้านขวา)

3.5 OSU6162 ไม่มีผลต่อการดื่มความอยากหรืออารมณ์ในระหว่างการรักษา

ในช่วงระยะเวลาการรักษา 14 กลุ่ม OSU6162 ลดการดื่มของพวกเขาลงอย่างมากจาก 73 เป็น 19 เปอร์เซ็นต์ HDD (t (27) = 9.9;p<0.001) ขนานกับการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของระดับ PEth ในเลือดจาก 0.83 เป็น 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012) กลุ่มยาหลอกลดการดื่มอย่างมีนัยสำคัญจาก 68 เป็น 10 เปอร์เซ็นต์ HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) และจาก 0.69 ถึง 0.54 ในระดับ PE ในซีรัม (t (26) = 2.5;p= 0.020) อย่างไรก็ตามไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มการรักษาเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงในเปอร์เซ็นต์ HDD (OSU6162: −54.6 ± 0.29; ยาหลอก: bo57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), ระดับ PEth ของซีรัม (OSU6162: −0.23 ± 0.45; ยาหลอก: −0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447) คะแนน PACS (OSU6162: −4.9; Placebo: −4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) หรือคะแนน MADRS-S (OSU6162: −3.6; Placebo: −2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) ในช่วงระยะเวลาการรักษา สุดท้ายไม่มีผลการรักษาที่สำคัญต่อการดื่มความอยากหรืออารมณ์ในช่วงระยะเวลาการรักษาเมื่อผู้เข้าร่วมถูกแบ่งออกเป็นบุคคลที่มีความต้องการสูงและต่ำ (ดู SI สำหรับรายละเอียดทางสถิติ)

3.6 ผลข้างเคียง

การรักษาด้วย OSU6162 นั้นสามารถทนได้โดยไม่มีรายงานผลข้างเคียงที่รุนแรงและไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในความถี่ของรายงานผลข้างเคียง (เช่นปวดหัว, อาการระบบทางเดินอาหาร, อ่อนเพลียและวิงเวียน) เมื่อเทียบกับกลุ่มยาหลอกตารางที่ S2) การเปรียบเทียบคลื่นไฟฟ้าหัวใจเมื่อทำการคัดกรองเปรียบเทียบกับวันทดสอบพบว่ากลุ่ม OSU6162 มีอัตราการเต้นของหัวใจลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับกลุ่มยาหลอก (OSU6162: −7.6; ยาหลอก: −0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013) ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการเปลี่ยนแปลง QTc ระหว่างกลุ่มการรักษา (OSU6162: −1.8 ms; Placebo: −3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752)

4 การสนทนา

การศึกษาในห้องปฏิบัติการของมนุษย์ในปัจจุบันคือความรู้ของเราการประเมินผลครั้งแรกของผลกระทบของการใช้เครื่องดื่มแอลกอฮอล์ที่มีความเกี่ยวข้องทางคลินิกกับผลการใช้แอลกอฮอล์เช่นความอยากในผู้ที่ติดเหล้า การค้นพบที่สำคัญคือ OSU6162 เมื่อเทียบกับยาหลอกลดทอนความชอบส่วนตัวของการดื่มแอลกอฮอล์และความอยากที่เกิดจากการรองพื้นอย่างมีนัยสำคัญซึ่งเป็นผลมาจากบุคคลที่มีระดับแรงกระตุ้นพื้นฐานสูง เมื่อรวมกับผลลัพธ์ก่อนหน้าของเราแสดงว่า OSU6162 ลดพฤติกรรมการดื่มแอลกอฮอล์ในหนูดื่มระยะยาว (Steensland และคณะ, 2012) ผลลัพธ์ปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าการรักษาเสถียรภาพทางเภสัชวิทยาของระบบโดปามีนอาจพิสูจน์ได้ว่ามีประโยชน์ในการปรับพฤติกรรมที่ได้รับรางวัลในการพึ่งพาแอลกอฮอล์และ OSU6162 อาจมีศักยภาพในการใช้ยาใหม่สำหรับการพึ่งพาแอลกอฮอล์

OSU6162 ไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อความอยากดื่มแอลกอฮอล์ที่เกิดจากคิว. การขาดผลการรักษาต่อความอยากที่เกิดจากคิวอาจอธิบายได้จากความท้าทายด้านระเบียบวิธีที่การตอบสนองความอยากรู้อยากเห็นเกี่ยวกับแอลกอฮอล์นั้นมีความแข็งแกร่งน้อยกว่ายาที่ใช้ในทางที่ผิดอื่น ๆ (Lingford-Hughes และคณะ, 2006) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในความอยากรู้อยากเห็นรองพื้นที่เกิดขึ้นส่วนตัวตามการประเมินโดย Short-DAQ ถูกสังเกตแน่นอนหลังจากการรักษา OSU6162 เมื่อเทียบกับยาหลอกทันทีหลังจากผู้เข้าร่วมได้เสร็จสิ้นการดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ อย่างไรก็ตามควรสังเกตว่าเมื่อความอยากได้รับการประเมินโดยใช้ VAS จะไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญ (แม้ว่าแนวโน้ม) การค้นพบที่ว่า OSU6162 ความอยากที่เกิดจากการทารุณกรรมแบบทื่อเช่นเดียวกับความชอบของแอลกอฮอล์บ่งชี้ว่าคุณสมบัติความเสถียรของโดปามีนของสารนี้จะเห็นได้ชัดเมื่อบริโภคแอลกอฮอล์

กลไกที่อยู่เบื้องหลังความสามารถของ OSU6162 ในการลดทอนพฤติกรรมการดื่มแอลกอฮอล์ในหนูSteensland และคณะ, 2012) และผู้ติดสุราที่นำเสนอในการศึกษาปัจจุบันยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ เป็นไปได้ว่า OSU6162 ทำให้เกิดอารมณ์แปรปรวนทั่วไปในลักษณะที่ไม่เจาะจง อย่างไรก็ตามสิ่งนี้ไม่น่าเป็นไปได้เนื่องจาก OSU6162 ไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อความวิตกกังวลหรือความตื่นตัว การศึกษา microdialysis ก่อนหน้านี้ของเราแสดงให้เห็นว่า OSU6162 ผสมเอาท์พุทโดปามีนที่เกิดจากแอลกอฮอล์ในนิวเคลียสSteensland และคณะ, 2012) ระบุว่า OSU6162 อาจมีศักยภาพในการลดทอนคุณสมบัติที่มีคุณค่าของแอลกอฮอล์ ข้อเสนอแนะนี้ได้รับการสนับสนุนจากการค้นพบในปัจจุบันของเราว่า OSU6162 ได้ลดทอน“ ความชอบ” ของอัลโคที่บริโภคไปแล้วล. อย่างไรก็ตามการศึกษา microdialysis ล่าสุดของเราในหนูดื่มระยะยาวFeltmann และคณะในสื่อ) บ่งชี้ว่า OSU6162 ค่อนข้างจะมีความสามารถในการตอบโต้ภาวะ hypo-dopaminergic ใน striatum ที่เกี่ยวข้องกับการติดเหล้า (Narendran และคณะ, 2014, Tupala et al., 2001, Volkow et al., 2007, Volkow et al., 1996) ผลกระทบที่แตกต่างของการรักษาด้วย OSU6162 ต่อผลลัพธ์โดปามีนในการตอบสนองต่อความท้าทายแอลกอฮอล์ในแอลกอฮอล์ไร้เดียงสา (Steensland และคณะ, 2012) เทียบกับหนูดื่มระยะยาวที่มีสภาวะ hypo-dopaminergicFeltmann และคณะในสื่อ) เน้นความสามารถของ OSU6162 ในการกระตุ้นหรือทำให้เจือจางโดปามีนขึ้นอยู่กับโทนเสียงที่เกิดขึ้น ความสามารถของ OSU6162 ในการทำให้กิจกรรมโดปามีนคงที่ได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษา PET ในลิง Rhesus (Tedroff และคณะ, 1998) ถึงแม้ว่าความสามารถในการรักษาเสถียรภาพของ OSU6162 ยังคงปรากฏในมนุษย์ แต่ก็มีการคาดการณ์ว่าการฟื้นฟูภาวะการขาดโดปามีนที่เกิดจากการกระตุ้นด้วย OSU6162 อาจอธิบายผลการทดลองในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่า ถูกเสนอให้ขับความอยากและมีส่วนช่วยในการกำเริบของโรค (Koob, 2013).

จากการศึกษาในปัจจุบันเราพบว่าความสามารถของ OSU6162 ในการลดความอยากดื่มแอลกอฮอล์ที่เกิดจากการทำทื่อนั้นพบได้เฉพาะในบุคคลที่มีระดับแรงกระตุ้นในระดับสูงเท่านั้น มีการแนะนำการทับซ้อนทางระบบประสาทระหว่างแรงกระตุ้นและการพึ่งพาแอลกอฮอล์ (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) และการขาดสาร dopamine ในเยื่อหุ้มสมองอาจเกี่ยวข้องกับการดื่มแอลกอฮอล์ในระยะยาวมีส่วนช่วยในการควบคุมแรงกระตุ้นในผู้ที่ติดเหล้า (Goldstein และ Volkow, 2011, Stavro et al., 2012) ยิ่งไปกว่านั้นการค้นพบว่าทั้งลักษณะกระตุ้นและการยับยั้งการตอบสนองบกพร่องนั้นทำนายความอยากดื่มแอลกอฮอล์ที่เกิดจากคิวได้สูงกว่า (Papachristou และคณะ, 2013) ได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าผู้เข้าร่วมที่ได้รับยากระตุ้นที่ได้รับยาหลอกนั้นมีคะแนนสูงกว่าความอยากรู้อยากเห็นพื้นฐาน (เช่นก่อนที่จะถูกสัมผัสกับคิวหรือการสัมผัสรองพื้น) ดังนั้นให้บทบาทของโดปามีนในการควบคุมพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นและโปรไฟล์ทางเภสัชวิทยาที่ไม่ซ้ำใครของ OSU6162 เพื่อควบคุมกิจกรรมโดปามีนตามเสียงโดปามีนทั่วไปCarlsson และคณะ, 2004, Sonesson และคณะ, 1994, Tedroff และคณะ, 1998) เป็นไปได้ว่า OSU6162 มีประโยชน์มากขึ้นต่อความอยากในผู้ติดสุราที่ต้องดื่มแอลกอฮอล์สูงซึ่งถูกอธิบายโดยการทำงานของสภาวะ hypodopaminergic ที่อาจเกิดขึ้นในกลุ่มนี้ สมมติฐานนี้ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมจากการค้นพบว่าผู้เข้าร่วมที่ได้รับการกระตุ้นด้วย OSU6162 นั้นมีคะแนนความอยากทางใจต่ำกว่าผู้ที่ได้รับยาหลอกที่พื้นฐานเช่นก่อนเริ่มเซสชันรองพื้น ผลการศึกษาในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าผู้ติดสุราที่มีระดับโดปามีนต่ำมีแนวโน้มที่จะได้รับความบกพร่องในการควบคุมแรงกระตุ้นมากขึ้นและมีแนวโน้มที่จะได้รับประโยชน์จากสารโดปามีนเช่น OSU6162 แม้ว่าความสามารถของ OSU6162 ที่จะส่งผลกระทบต่อแรงกระตุ้น ต่อ se ต้องมีการตรวจสอบก่อนหน้านี้การศึกษาแสดงให้เห็นว่า modafinil ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของวิทยารวมถึงงานเวลาตอบสนองสัญญาณหยุดในอาสาสมัครสุขภาพ (เทอร์เนอร์และคณะ 2003) เช่นเดียวกับการยับยั้งการตอบสนอง (Schmaal และคณะ, 2013) และยืดเวลาการกำเริบของโรค (Joos และคณะ, 2013) ในผู้ติดสุราที่มีความดันสูง แต่ไม่ต่ำ (SSRT) โดยรวมผลลัพธ์เหล่านี้เน้นประโยชน์ที่เป็นไปได้ของการกำหนดเป้าหมายระบบโดปามีนที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นรวมทั้งชี้ให้เห็นว่าความหุนหันพลันแล่นเป็นฟีโนไทป์ที่สำคัญทางคลินิกในการติดเหล้าและต้องพิจารณาเมื่อทำการประเมินตัวแทนโดปามีน

แม้ว่าการศึกษาทางห้องปฏิบัติการของมนุษย์ในปัจจุบันด้วยระยะเวลาการรักษา 14 วันนั้นไม่ได้ถูกออกแบบมาเพื่อตรวจจับผลกระทบของการดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ของ OSU6162 ทั้ง OSU6162 และการรักษาด้วยยาหลอกก็ลดลงมากกว่า 50% ในวันที่ดื่มหนัก การขาดความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่ม OSU6162 และกลุ่มผู้ใช้ยาหลอกมักมีสาเหตุมาจากความจริงที่ว่าการมีส่วนร่วมในการศึกษาวิจัย ต่อ se มีผลประโยชน์ในการใช้แอลกอฮอล์ (Weiss et al., 2008) และต้องใช้ระยะเวลาในการรักษาอย่างน้อยสามถึงหกเดือนเพื่อสร้างประสิทธิภาพที่เชื่อถือได้และตรวจสอบว่าไม่มีการดื้อยาของยาที่อาจเกิดขึ้น (สำนักงานยาแห่งยุโรป 2010) การค้นพบเมื่อไม่นานมานี้ในผู้ป่วยที่มีอาการจิตอ่อนเพลียระบุว่าผลการรักษาของ OSU6162 นั้นจะถูกไตเตรทอย่างช้า ๆ ในช่วงสัปดาห์แรกของการรักษาและไม่ถึงผลสูงสุดจนกว่าจะผ่านไปหลายสัปดาห์ของการรักษา อย่างไรก็ตามสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ในประชากรผู้ป่วยอื่น ๆ (Johansson และคณะ, 2012, Kloberg และคณะ, 2014, Tedroff และคณะ, 1999) การรักษาด้วย OSU6162 นั้นเป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปและไม่มีผู้เข้าร่วมประชุมคนใดถูกตัดออกจากการศึกษาเพราะผลข้างเคียงที่มากเกินไป ดังนั้นการค้นพบที่เป็นประโยชน์ในปัจจุบันของความปลอดภัยและผลกระทบต่อความอยากแอลกอฮอล์ทำให้การสนับสนุนการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับประสิทธิภาพของยาหลอกที่มีขนาดใหญ่ขึ้นเพื่อประเมินผลของ OSU6162 ต่อผลการดื่ม

โดยสรุปการศึกษาทางห้องปฏิบัติการของมนุษย์ในช่วงต้นระยะที่ 2 ในบุคคลที่ขึ้นอยู่กับแอลกอฮอล์แสดงให้เห็นว่าเครื่อง Monoamine Stabilizer OSU6162 นั้นปลอดภัยและได้รับการยอมรับอย่างดีและลดทอนความอยากแอลกอฮอล์ที่เกิดจาก priming และความชอบในสภาพแวดล้อมห้องปฏิบัติการที่ควบคุม ผลกระทบของ OSU6162 ถูกขับเคลื่อนโดยบุคคลที่มีระดับพื้นฐานสูงของความหุนหันพลันแล่นเน้นถึงความสำคัญของ phenotyping impulsivity พื้นฐานเมื่อประเมินสาร dopaminergic ในผู้ติดสุรา จำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิกเพื่อควบคุมประสิทธิภาพของยาหลอกขนาดใหญ่เพื่อตรวจสอบศักยภาพของ OSU6162 ในฐานะยาใหม่สำหรับการพึ่งพาแอลกอฮอล์

เงินทุนและการเปิดเผย

Dr. Carlsson เป็นเจ้าของ A. A. Carlsson Research AB และผู้ร่วมคิดค้นสิทธิบัตรการใช้งานสำหรับ (-) - OSU6162 ดร. คาร์ลสันประกาศว่าไม่มีผลประโยชน์ทางการเงินด้านการแพทย์หรือความขัดแย้งทางผลประโยชน์อื่น ๆ ผู้เขียน Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck และ Jayaram-Lindströmไม่ประกาศผลประโยชน์ทางการเงินชีวการแพทย์หรือความขัดแย้งทางผลประโยชน์

ร่วมให้ข้อมูล

Lotfi Khemiri1, เพียสตีนส์แลนด์1, Joar Guterstamters1, โอลอฟเบ็ค2, อาร์วิดคาร์ลสสัน3, โยฮันฟรังก์1*, นิตย์จายาราม - ลินด์สตรอม1

1ภาควิชาประสาทวิทยาคลินิก, แผนกจิตเวช, สถาบัน Karolinska, สตอกโฮล์ม, สวีเดน

2 ภาควิชาอายุรศาสตร์แผนกเวชภัณฑ์คลินิกโรงพยาบาลมหาวิทยาลัย Karolinska สตอกโฮล์มสวีเดน

3 Sahlgrenska Academy, มหาวิทยาลัยโกเธนเบิร์ก, โกเธนเบิร์ก, สวีเดน

* ผู้เขียนที่เกี่ยวข้อง:

Lotfi Khemiri แพทยศาสตรบัณฑิต

เพีย สตีนส์แลนด์, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D.

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

นิตย์ญาราม - ลินด์สตรอมพญ.

ผู้เขียนที่สอดคล้องกัน:

โยฮันฟรังก์

สถาบัน Karolinska

ภาควิชาประสาทวิทยาคลินิก

กองจิตเวช

แคนซัสโซลน่า R5: 01

SE-17176 สตอกโฮล์ม

สวีเดน

E-mail: [ป้องกันอีเมล]

โทรสาร: + 46-8 12349602-

แหล่งเงินทุน

การศึกษาได้รับการสนับสนุนทางการเงินจากกองทุนวิจัย Karolinska Institutet, สภาวิจัยของการผูกขาดการค้าปลีกเครื่องดื่มแอลกอฮอล์แห่งสวีเดน (FO2012-0053), มูลนิธิ Torsten Söderberg (M203 / 12) และมูลนิธิสมองแห่งสวีเดน (FO2011-0106-2012-0083 -2013)

กิตติกรรมประกาศ

การศึกษาได้รับการสนับสนุนทางการเงินจากกองทุนวิจัย Karolinska Institutet, สภาวิจัยของการผูกขาดการค้าปลีกเครื่องดื่มแอลกอฮอล์แห่งสวีเดน (FO2012-0053), มูลนิธิ Torsten Söderberg (M203 / 12) และมูลนิธิสมองแห่งสวีเดน (FO2011-0106-2012-0083 -2013) ทั้งหมดเป็น PS เราขอขอบคุณปริญญาเอก Anders Hammarberg สำหรับข้อมูลสำคัญของเขาในการออกแบบห้องปฏิบัติการของมนุษย์พยาบาลวิจัย Margareta Gard-Hedander และ Else-Britt Hillner นักจิตวิทยา Angela Stünkelและนักศึกษาปริญญาตรี Maria Östmanสำหรับความช่วยเหลือที่ยอดเยี่ยมในการเก็บข้อมูลและการจัดการยาการศึกษา

ภาคผนวก A. เนื้อหาเพิ่มเติม

วัสดุเสริม

อ้างอิง

  1. สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน 2000 คู่มือการวินิจฉัยและสถิติเกี่ยวกับความผิดปกติทางจิต (4th ed., text rev.) วอชิงตันดีซี.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ และ Robbins, TW Methylphenidate ปรับปรุงการยับยั้งการตอบสนองในผู้ใหญ่ที่มีความผิดปกติของสมาธิสั้น / สมาธิสั้น Biol จิตเวช 2003; 54: 1465 – 1468
  3. Boileau, I. , Assaad, J.-M. , Pihl, RO, Benkelfat, C. , Leyton, M. , Diksic, M. , Tremblay, RE และ Dagher, A. แอลกอฮอล์ส่งเสริมการปลดปล่อยโดปามีนในนิวเคลียสของมนุษย์ . ไซแนปส์ 2003; 49: 226 – 231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. ดูในบทความ
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. ดูในบทความ
  9. | PubMed
  10. ดูในบทความ
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. ดูในบทความ
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. ดูในบทความ
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. ดูในบทความ
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. ดูในบทความ
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. และ Carlsson, ML A สมมุติฐานการขาดดุลโดปามิเนอร์จิคของโรคจิตเภท: เส้นทางสู่การค้นพบ บทสนทนา Clin Neurosci 2006; 8: 137 – 142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A. และ Nilsson, M. Schizophrenia: จากโดปามีนไปจนถึงกลูตาเมตและด้านหลัง ฟี้ Med Chem 2004; 11: 267 – 277
  31. ดูในบทความ
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. ดูในบทความ
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. ดูในบทความ
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. ดูในบทความ
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. ดูในบทความ
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. ดูในบทความ
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. ดูในบทความ
  55. | PubMed
  56. ดูในบทความ
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. ดูในบทความ
  61. | นามธรรม
  62. | ข้อความแบบเต็ม
  63. | รูปแบบ PDF เต็มรูปแบบ
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. ดูในบทความ
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. ดูในบทความ
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. ดูในบทความ
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. ดูในบทความ
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. ดูในบทความ
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. ดูในบทความ
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. ดูในบทความ
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. ดูในบทความ
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. ดูในบทความ
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. ดูในบทความ
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. ดูในบทความ
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. ดูในบทความ
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. ดูในบทความ
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. ดูในบทความ
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. ดูในบทความ
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. ดูในบทความ
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. ดูในบทความ
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. ดูในบทความ
  133. | นามธรรม
  134. | ข้อความแบบเต็ม
  135. | รูปแบบ PDF เต็มรูปแบบ
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. ดูในบทความ
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. ดูในบทความ
  143. | CrossRef
  144. ดูในบทความ
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. ดูในบทความ
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. ดูในบทความ
  152. | นามธรรม
  153. | ข้อความแบบเต็ม
  154. | รูปแบบ PDF เต็มรูปแบบ
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. ดูในบทความ
  158. | นามธรรม
  159. | ข้อความแบบเต็ม
  160. | รูปแบบ PDF เต็มรูปแบบ
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. ดูในบทความ
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. ดูในบทความ
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. ดูในบทความ
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. ดูในบทความ
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. ดูในบทความ
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. ดูในบทความ
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. ดูในบทความ
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. ดูในบทความ
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. ดูในบทความ
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. ดูในบทความ
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL, และ Ehlers, CL มนุษย์และห้องปฏิบัติการหนูตอบสนองต่ำต่อแอลกอฮอล์: เป็นไปได้ดีกว่า consilience? ติดยาเสพติด Biol 2010; 15: 125 – 144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeVito, EE, Blackwell, AD, คลาร์ก, แอล, เคนท์, แอล, Dezsery, AM, เทอร์เนอร์, DC, Aitken, MRF และ Sahakian, BJ Methylphenidate ช่วยปรับปรุงการยับยั้งการตอบสนอง (ADHD) Psychopharmacology (Berl.) 2009; 202: 531 – 539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. และ Imperato, A. ยาเสพติดที่ถูกทารุณกรรมโดยมนุษย์เพิ่มความเข้มข้นของ dopamine ในระบบ mesolimbic ของหนูที่เคลื่อนไหวอย่างอิสระ พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 1988; 85: 5274 – 5278
  202. Dick, DM, Smith, G. , Olausson, P. , Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS, และ Sher, K. ทำความเข้าใจเกี่ยวกับการสร้างแรงกระตุ้นและความสัมพันธ์กับความผิดปกติของการดื่มแอลกอฮอล์ ติดยาเสพติด Biol 2010; 15: 217 – 226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. สำนักงานยาแห่งยุโรป 2010 แนวทางในการพัฒนาผลิตภัณฑ์ยาสำหรับรักษาผู้ติดสุรา
  204. Feltmann, K. , Fredriksson, I. , Wirf, M. , Schilström, B. , Steensland, P. , 2105., เครื่องสร้างความเสถียร monoamine (-) - OSU6162 ต่อต้านการหลั่งสารโดปามีนในนิวเคลียสในระยะยาว หนู ชีววิทยาของการเสพติด
  205. Flannery, BA, Volpicelli, JR, และ Pettinati, HM คุณสมบัติทางไซโครเมทริกส์ แอลกอฮอล์ Clin ประสบการณ์ Res 1999; 23: 1289 – 1295
  206. Goldstein, RZ และ Volkow, ND ความผิดปกติของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ในการติดยาเสพติด: การค้นพบ neuroimaging และผลกระทบทางคลินิก รีวิวประสาทวิทยาศาสตร์ 2011; 12: 652 – 669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A. , Jayaram-Lindström, N. , Beck, O. , Franck, J. , และ Reid, MS ผลของ acamprosate ต่อปฏิกิริยาคิวแอลกอฮอล์และการเตรียมแอลกอฮอล์ในผู้ป่วยที่ต้องพึ่งพา: การทดลองแบบควบคุมแบบสุ่ม Psychopharmacology (Berl.) 2009; 205: 53 – 62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A. , Beck, A. , Grüsser, SM, Grace, AA และ Wrase, J. การระบุวงจรประสาทของความอยากแอลกอฮอล์และความอ่อนแอของการกำเริบของโรค ติดยาเสพติด Biol 2009; 14: 108 – 118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A. , Siessmeier, T. , Wrase, J. , Buchholz, HG, Gründer, G. , Kumakura, Y. , Cumming, P. , Schreckenberger, M. , Smolka, MN, Rösch, F. , Mann, K. , และ Bartenstein, P. ความสัมพันธ์ระหว่างความอยากดื่มแอลกอฮอล์ที่มีความสามารถในการสังเคราะห์โดปามีนแบบเปลื้องผ้าและการมีตัวรับ D2 / 3: การรวมกันของ [18F] DOPA และ [18F] DMFP PET ในผู้ป่วยแอลกอฮอล์ ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 2005; 162: 1515 – 1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A. , Siessmeier, T. , Wrase, J. , Hermann, D. , Klein, S. , Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H. , Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer G. , Schreckenberger, M. , Smolka, MN, Rösch, F. , Mann, K. และ Bartenstein, P. ความสัมพันธ์ระหว่างตัวรับ Dopamine D (2) ในช่องท้องและการประมวลผลกลางของความหมายแอลกอฮอล์และความอยาก ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 2004; 161: 1783 – 1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. และ Di Chiara, G. การกระตุ้นการปลดปล่อยโดปามีนในนิวเคลียสของหนูที่เคลื่อนไหวอย่างอิสระโดยเอทานอล เจ Pharmacol ประสบการณ์ Ther 1986; 239: 219 – 228
  212. Johansson, B. , Carlsson, A. , Carlsson, ML, Karlsson, M. , Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E. และRönnbäck, L. Placebo ที่มีการควบคุมข้ามการศึกษา monoaminergic stabilizer (-) - OSU6162 ในอาการเมื่อยล้าทางจิตใจหลังจากได้รับบาดเจ็บที่สมอง Acta Neuropsychiatr 2012; 24: 266 – 274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L. , Goudriaan, AE, Schmaal, L. , Fransen, E. , Van den Brink, W. , Sabbe, BGC, และ Dom, G. ผลของ modafinil ต่อการกระตุ้นและกำเริบในผู้ป่วยติดสุรา: การสุ่ม, การทดลองที่ควบคุมด้วยยาหลอก Eur Neuropsychopharmacol 2013; 23: 948 – 955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Kara, E. , Lin, H. , Svensson, K. , Johansson, AM, และ Strange, PG การวิเคราะห์การกระทำของสารควบคุมทิศทางตัวรับโดปามีนใหม่ (S) -OSU6162 และ ACR16 ที่ตัวรับ dopamine D2 br เจ Pharmacol 2010; 161: 1343 – 1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg, A. , Constantinescu, R. , Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A. , Wahlström, J. , และ Haghighi, S. ความทนทานและประสิทธิภาพของโคลง monoaminergic (-) - OSU6162 (PNU-96391A) ในโรคฮันติงตัน: ​​การศึกษาแบบข้ามคู่ Acta Neuropsychiatr 2014; 26: 298 – 306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF กรอบทฤษฎีและแง่มุมทางกลไกของการติดแอลกอฮอล์: การติดสุราเป็นความผิดปกติของการให้รางวัล Curr Top Behav Neurosci 2013; 13: 3 – 30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA และ Carlsson, A. การกระตุ้นและยับยั้งผลกระทบของ dopamine“ stabilizer” (-) - OSU6162 ต่อการทำงานของตัวรับ dopamine D2 ในหลอดทดลอง J Neural Transm 2007; 114: 1143 – 1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E. , Limoncelli, D. , Pittman, B. , O'Malley, SS และ Petrakis, IL ความสัมพันธ์ระหว่างแรงกระตุ้นและการตอบสนองแบบอัตนัยในกระบวนทัศน์เอทานอล IV Psychopharmacology (Berl.) 2014; 231: 2867 – 2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R. , Stevens, MC, และ de Wit, H. ตัวชี้วัดพฤติกรรมและชีวภาพของแรงกระตุ้นในการพัฒนาการใช้แอลกอฮอล์ปัญหาและความผิดปกติ แอลกอฮอล์ Clin ประสบการณ์ Res 2010; 34: 1334 – 1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A. , Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J. , Grasby, PM, และ Nutt, DJ Imaging แอลกอฮอล์ในการพึ่งพาแอลกอฮอล์โดยใช้ PET กระบวนทัศน์ 15O-H2O: ผลลัพธ์จากการศึกษานำร่อง ติดยาเสพติด Biol 2006; 11: 107 – 115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Love, A. , James, D. , and Willner, P. การเปรียบเทียบแบบสอบถามความอยากดื่มแอลกอฮอล์สองรายการ ติดยาเสพติด 1998; 93: 1091 – 1102
  222. Martinotti, G. , Di Nicola, M. , Di Giannantonio, M. , และ Janiri, L. Aripiprazole ในการรักษาผู้ป่วยที่ติดเหล้า: การทดลองเปรียบเทียบระหว่างคู่กับคนตาบอด J. Psychopharmacol (ฟอร์ด) 2009; 23: 123 – 129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G. , Di Nicola, M. , และ Janiri, L. ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ aripiprazole ในการติดเหล้า การเสพสุราของ Am Am ​​Drug 2007; 33: 393 – 401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H. , Li, X, Randall, PK, Henderson, S. , Voronin, K. , และ Anton, RF ผลของ aripiprazole ต่อการกระตุ้นสมองด้วยคิวและพารามิเตอร์การดื่มในผู้ติดสุรา J Clin Psychopharmacol 2010; 30: 365 – 372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R. , Mason, NS, ปารีส, J. , Himes, ML, Douaihy, AB และ Frankle, WG ลดการส่งโดปามีนเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าในโรคพิษสุราเรื้อรัง ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 2014; 171: 881 – 888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S. , Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, บาร์โลว์, KBL, Johansson, AM, และ Kapur, S. The เสถียรภาพของโดปามีน (S) - (-) - (3-methanesulfonyl-phenyl) -1 -propyl-piperidine [(-) - OSU6162] และ 4- (3-methanesulfonylphenyl ผลข้างเคียงต่ำ) -1-propyl-piperidine (ACR16) แสดงการครอบครองในตัวรับ D2 สูง หนู. เจ Pharmacol ประสบการณ์ Ther 2006; 318: 810 – 818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L. , Li, TK, และ Murphy, JM การมีส่วนร่วมของ dopamine D2 autoreceptors ในพื้นที่ tegmental หน้าท้องในการดื่มแอลกอฮอล์และ saccharin ของ P หนูที่ชอบแอลกอฮอล์ แอลกอฮอล์ Clin ประสบการณ์ Res 2000; 24: 476 – 483
  228. Papachristou, H. , Nederkoorn, C. , Havermans, R. , Bongers, P. , Beunen, S. , และ Jansen, A. การกระตุ้นทางอารมณ์ในระดับที่สูงขึ้นและการยับยั้งการตอบสนองที่มีประสิทธิภาพน้อยกว่านั้นเชื่อมโยงกับความอยากรู้อยากเห็น สำหรับแอลกอฮอล์ในผู้ป่วยติดสุรา Psychopharmacology (Berl.) 2013; 228: 641 – 649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G. , Donaldson, K. , Francom, SF, Staton, BA, และ Bombardt, PA ความปลอดภัยในการรับประทานยาความทนทานต่อยาและเภสัชจลนศาสตร์ของ PNU-96391 ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี J Clin Pharmacol 2004; 44: 276 – 283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E. , Helgeson, L. , Johansson, AM, Svensson, K. , Carlsson, A. , และ Carlsson, ML เอฟเฟกต์ของ (-) - OSU6162 และ ACR16 สำหรับกิจกรรมมอเตอร์ในหนูแสดงเฉพาะ กลไกการรักษาเสถียรภาพของโดปามีน J Neural Transm 2008; 115: 899 – 908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L. , Joos, L. , Koeleman, M. , Veltman, DJ, van den Brink, W. , และ Goudriaan, AE ผลของ modafinil ต่อความสัมพันธ์ทางประสาทของการยับยั้งการตอบสนองในผู้ป่วยติดสุรา Biol จิตเวช 2013; 73: 211 – 218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. และ Guan, H.-C การกระทำของผู้กระทำผิดบางส่วนของโดปามีน (-) OSU6162 นั้นสอดคล้องกับโดปามีนสมาธิสั้นในโรคจิต Eur เจ Pharmacol 2007; 557: 151 – 153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. และ Sobell, M. Timeline Follow-back: เทคนิคสำหรับการประเมินการบริโภคเอทานอลที่รายงานด้วยตนเอง ใน: R. Litten, J. Allen (บรรณาธิการ) การวัดปริมาณการดื่มแอลกอฮอล์: วิธีการทางจิตสังคมและชีววิทยา Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41 – 72
  234. Sonesson, C. , Lin, CH, Hansson, L. , Waters, N. , Svensson, K. , Carlsson, A. , Smith, MW, และWikström, H. ทดแทน (s) -phenylpiperidines และ congeners แบบแข็งพิเศษ คู่อริ autoreceptor: การสังเคราะห์และความสัมพันธ์ของโครงสร้างและกิจกรรม J. Med. Chem 1994; 37: 2735 – 2753
  235. Stavro, K. , Pelletier, J. และ Potvin, S. ขาดดุลทางปัญญาอย่างกว้างขวางและยั่งยืนในโรคพิษสุราเรื้อรัง: การวิเคราะห์เมตา ชีววิทยาของการเสพติด 2012; ดอย: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Steensland, P. , Fredriksson, I. , Holst, S. , Feltmann, K. , Franck, J. , Schilström, B. , และ Carlsson, A. ตัวควบคุมความคงตัวของ monoamine (-) - OSU6162 ช่วยลดการบริโภคเอทานอลโดยสมัครใจและเอธานอล เหนี่ยวนำการส่งออกโดปามีนในนิวเคลียส accumbens Biol จิตเวช 2012; 72: 823 – 831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. และ Asberg, M. การเปรียบเทียบระหว่าง Beck Depression Inventory (BDI) และรุ่น self-rating ของ Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) J มีผลต่อความผิดปกติ 2001; 64: 203 – 216
  238. Swift, R. ยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบ dopaminergic ในการรักษาผู้ป่วยแอลกอฮอล์ ฟี้ Pharm des 2010; 16: 2136 – 2140
  239. Tedroff, J. , Ekesbo, A. , Sonesson, C. , Waters, N. , และ Carlsson, A. การปรับปรุงที่ยั่งยืนในระยะยาวต่อไปนี้ (-) - OSU6162 ในผู้ป่วยที่เป็นโรคฮันติงตัน ประสาทวิทยา 1999; 53: 1605 – 1606
  240. Tedroff, J. , Torstenson, R. , Hartvig, P. , Sonesson, C. , Waters, N. , Carlsson, A. , Neu, H. , Fasth, KJ และLångström, B. ผลกระทบของการแทนที่ (S ) -3-phenylpiperidine (-) - OSU6162 สำหรับการวัด PET ในไพรเมอร์ subhuman: หลักฐานสำหรับการทำให้ปกติ dopaminergic striatal ขึ้นอยู่กับน้ำเสียง ไซแนปส์ 1998; 28: 280 – 287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, N. , Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M. , van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E. , Hoetjes, นิวเจอร์ซีย์, Windhorst, Carlsson, ML, Lammertsma, AA, และ Carlsson, A. The Dopamine Stabilizer (-) - OSU6162 ตรงข้ามกับกลุ่มประชากรของ Dopamine Dopamine D2 / D3 ผู้รับ: [(11) C] Raclopride PET ในมนุษย์ที่มีสุขภาพดี Neuropsychopharmacology 2014; ดอย: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E. , Hall, H. , Bergström, K. , Särkioja, T. , Räsänen, P. , Mantere, T. , Callaway, J. , Hiltunen, J. และ Tiihonen, J. Dopamine D (2) / D (3) - ตัวรับและความหนาแน่นของการขนย้ายในนิวเคลียส accumbens และ amygdala ประเภทแอลกอฮอล์ 1 และ 2 mol จิตเวช 2001; 6: 261 – 267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. เทอร์เนอร์, DC, Robbins, TW, คลาร์ก, แอล, อารอน, อาร์, Dowson, J. , และ Sahakian, BJ ผลเสริมสร้างความรู้ความเข้าใจของ modafinil ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี เภสัช 2003; 165: 260 – 269
  244. Volkow, ND, วัง, GJ, ฟาวเลอร์, JS, Logan, J. , Hitzemann, R. , Ding, YS, Pappas, N. , Shea, C. , และ Piscani, K. ลดลงในตัวรับโดปามีน แต่ไม่ได้อยู่ในโดปามีน ในสุรา แอลกอฮอล์ Clin ประสบการณ์ Res 1996; 20: 1594 – 1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J. , Telang, F. , Fowler, JS, Logan, J. , Jayne, M. , Ma, Y. , Pradhan, K. , และ Wong, C. Profound ลดลงในโดปามีน ปล่อยใน striatum ในแอลกอฮอล์ล้างพิษ: เป็นไปได้มีส่วนร่วม orbitofrontal J. Neurosci 2007; 27: 12700 – 12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voronin, K. , Randall, P. , Myrick, H. , และ Anton, R. Aripiprazole ผลกระทบต่อการบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์และรายงานอัตนัยในกระบวนทัศน์ในห้องปฏิบัติการทางคลินิกที่เป็นไปได้อิทธิพลของการควบคุมตนเอง แอลกอฮอล์. Clin. ประสบการณ์ Res. พ.ศ. 2008; 32: 1954–1961 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R. และ COMBINE กลุ่มวิจัยการศึกษา ผู้ป่วยที่ติดเหล้าจะตอบสนองต่อยาหลอกหรือไม่? ผลลัพธ์จากการศึกษาของ COMBINE เจสตั๊ดยาเสพติดแอลกอฮอล์ 2008; 69: 878 – 884