โดพามีนเวลาและแรงกระตุ้นในมนุษย์ (2010)

Neurosci J. 2010 มิถุนายน 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-092010.

ต้นสน1, เหรียญทองต, มัวร์ข, Dolan RJ.

ข้อมูลที่ผู้เขียน

นามธรรม

สารสื่อประสาทโดปามีนที่ไม่เป็นระเบียบนั้นมีส่วนเกี่ยวข้องในการเป็นสื่อกลางในการกระตุ้นพฤติกรรมและความผิดปกติต่างๆรวมถึงการติดการพนันที่ต้องกระทำผิดระเบียบความสนใจ - ขาดดุล / สมาธิสั้น ในขณะที่ทฤษฎีที่มีอยู่ของฟังก์ชั่นโดพามีนเน้นกลไกที่อิงการเรียนรู้การให้รางวัลที่ผิดปกติหรือการกำจัดพฤติกรรมพวกเขาไม่ได้เสนอบัญชีที่เพียงพอของการแพ้ทางพยาธิวิทยาต่อการหน่วงเวลาชั่วขณะซึ่งเป็นฟีโนไทป์พฤติกรรมที่สำคัญ ที่นี่เรามีหลักฐานว่าบทบาทของโดปามีนในการควบคุมความสัมพันธ์ระหว่างช่วงเวลาของรางวัลในอนาคตและคุณค่าของอัตนัยสามารถเชื่อมโยงช่องว่างที่อธิบายนี้ได้ การใช้งานตัวเลือกระหว่างกันเราแสดงให้เห็นว่ากิจกรรมโดปามีนที่เพิ่มทางเภสัชวิทยาช่วยเพิ่มความหุนหันพลันแล่นโดยการเพิ่มอิทธิพลเล็ก ๆ ของการเพิ่มความล่าช้าในการเพิ่มมูลค่าของรางวัล (การลดเวลาชั่วคราว) และการเป็นตัวแทนของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องใน striatum สิ่งนี้นำไปสู่สถานะของการลดราคามากเกินไปของระยะทางที่ห่างไกลเมื่อเทียบกับเร็วรางวัล ดังนั้นการค้นพบของเราเผยให้เห็นกลไกใหม่ที่โดปามีนมีอิทธิพลต่อการตัดสินใจของมนุษย์ซึ่งสามารถอธิบายพฤติกรรมผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับระบบโดปามีน

บทนำ

การสูญเสียลักษณะของการควบคุมตนเองและแรงกระตุ้นที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของ dopamine ผิดปกตินั้นเป็นแบบสุดขั้วโดยความผิดปกติเช่นการติด, ความสนใจ - ขาดดุล / สมาธิสั้น (ADHD), และโรค dopamine dysregulation (Winstanley และคณะ, 2006; Dagher และ Robbins, 2009; O'Sullivan และคณะ, 2009). ในระยะหลังการบำบัดทดแทนโดปามีนในการรักษาโรคพาร์คินสัน (PD) ทำให้ผู้ป่วยบางรายมีพฤติกรรมบีบบังคับซึ่งแสดงออกว่าเป็นการพนันมากเกินไปการช็อปปิ้งการรับประทานอาหารและพฤติกรรมการมองสั้นอื่น ๆ อย่างไรก็ตามฟีโนไทป์ในวงกว้างของแรงกระตุ้นที่บ่งบอกลักษณะของพฤติกรรมเหล่านี้ทำให้เกิดความหลากหลายของกระบวนการตัดสินใจที่แตกต่างกันซึ่งสามารถแยกความแตกต่างทางระบบประสาทและเภสัชวิทยา (Evenden, 1999; โฮและคณะ, 1999; Winstanley และคณะ, 2004a, 2006; Dalley และคณะ 2008) สิ่งเหล่านี้รวมถึงการขาดการยับยั้งการตอบสนองของมอเตอร์ที่มีน้ำหนักเกินการให้รางวัลมากเกินไปเมื่อเทียบกับการสูญเสียความล้มเหลวที่จะชะลอตัวลงเมื่อเผชิญกับการตัดสินใจที่ขัดแย้งและมีแนวโน้มที่จะเลือกขนาดเล็กลง

โดยหลักการแล้วการขาดดุลดังกล่าวข้างต้นบางส่วนอาจเกี่ยวข้องกับผลของโดปามีนเนอร์จิกโดยบทบาทที่กำหนดของโดปามีนในการให้รางวัลการเรียนรู้ (แดง, 2004; Frank et al., 2007; Dagher และ Robbins, 2009) อย่างไรก็ตามแรงกระตุ้นทางโลก (หรือทางเลือก) - ความพึงพอใจสำหรับขนาดเล็ก - เร็วกว่ารางวัลใหญ่ - ต่อมาเนื่องจากการลดราคาของรางวัลในอนาคตมากเกินไป (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; โฮและคณะ, 1999; พระคาร์ดินัลและคณะ, 2004) - มันยากกว่ามากที่จะอธิบายในแง่ของการเรียนรู้ถึงแม้ว่ามันจะยังคงเป็นคุณสมบัติที่สำคัญของความอยากรู้อยากเห็น dopaminergic สมมุติ อันที่จริงการทดสอบทางห้องปฏิบัติการของตัวเลือกระหว่างกันบ่งชี้ว่าผู้ติดยาและกลุ่มย่อยของผู้ป่วยสมาธิสั้นดูเหมือนจะมีอัตราการลดลงชั่วคราวที่สูงผิดปกติSagvolden และจ่า 1998; Bickel และ Marsch, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley และคณะ, 2006; Bickel et al., 2007) สิ่งนี้ทำให้เกิดคำถามว่าโดปามีนมีบทบาทเฉพาะในการคำนวณอย่างไรว่าระยะทางใกล้เคียงของรางวัลเกี่ยวข้องกับค่าอัตนัยของมันหรือไม่ (เช่นอัตราการลดเวลาชั่วคราว) ซึ่งเป็นอิสระจากการมีส่วนร่วมที่จัดตั้งขึ้นเพื่อให้รางวัลการเรียนรู้

ในการตรวจสอบว่าโดพามีนปรับเปลี่ยนการกำหนดรหัสตามเวลาหรือไม่เราจัดการโดปามีนสารตั้งต้น l-dopa, โดปามีนศัตรูคูเปอร์ haloperidol และยาหลอกให้อาสาสมัครที่มีสุขภาพดีทำหน้าที่เป็นตัวเลือกระหว่างกัน งานที่ต้องการวิชาเพื่อให้ตัวเลือกที่แท้จริงระหว่างจำนวนเงินที่แตกต่างกันเสนอในช่วงเวลาตัวแปรส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการเลือกระหว่างขนาดเล็ก - เร็วกว่าเมื่อเทียบกับขนาดใหญ่ - ผลตอบแทนทางการเงินในภายหลัง ตัวเลือกดังกล่าวโดดเด่นด้วยโมเดลที่รวมทั้งเอฟเฟกต์การลดเวลาและเอฟเฟกต์การลดการเพิ่มขนาดของรางวัลPine et al., 2009). ดังนั้นอรรถประโยชน์ที่ลดราคาหรือมูลค่าส่วนตัวของรางวัลที่ล่าช้าจะถูกกำหนดโดยผลคูณของส่วนลด (ตัวเลขระหว่างศูนย์ถึงหนึ่ง) และยูทิลิตี้ของรางวัล หากโดปามีนปรับตัวเลือกของแต่ละบุคคลในงานนี้อาจสะท้อนถึงการเปลี่ยนแปลงในอัตราคิดลดหรือความเว้า / ความนูนของอรรถประโยชน์ (ดูวัสดุและวิธีการ) - ความแตกต่างที่เราสามารถตรวจสอบได้ที่นี่ทั้งในระดับพฤติกรรมและระดับประสาทวิทยาโดยใช้ การถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กที่ใช้งานได้ (fMRI) นอกจากนี้เราประเมินว่าโดปามีนมีผลต่ออัตราการชะลอตัวที่เกิดจากความขัดแย้งในการตัดสินใจหรือไม่ (Frank et al., 2007; Pochon และคณะ, 2008) เพื่อแยกความแตกต่างของโลกจากอิทธิพลแบบไม่ต่อเนื่องที่มีต่อแรงกระตุ้น

วัสดุและวิธีการ

เราใช้ fMRI ในขณะที่อาสาสมัครเลือกระหว่างตัวเลือกที่แสดงสองแบบของขนาดที่แตกต่างกัน (จาก£ 1 ถึง£ 150) และความล่าช้า (จาก 1 สัปดาห์ถึง 1 ปี) (มะเดื่อ. 1). แต่ละเรื่องทำภารกิจสามครั้งแยกกัน (เกี่ยวข้องกับเงื่อนไขยาทั้งสาม) ทางเลือกเหล่านี้มักมีขนาดเล็กกว่าตัวเลือกที่ใหญ่กว่าในภายหลัง หนึ่งในตัวเลือกของอาสาสมัครถูกเลือกโดยการสุ่มเมื่อสิ้นสุดการทดลอง (ในแต่ละเซสชันการทดลอง) และชำระเงินตามจริง (เช่นในวันที่ในอนาคตที่ระบุ) โดยการโอนเงินผ่านธนาคาร เราใช้ตัวเลือกของอาสาสมัครเพื่อประเมินขอบเขตของการลดราคาทั้งขนาดและเวลา เราประเมินแบบจำลองที่รวมฟังก์ชันยูทิลิตี้ (การแปลงขนาดเป็นยูทิลิตี้) กับฟังก์ชันการคิดลดแบบไฮเพอร์โบลิกมาตรฐาน กล่าวง่ายๆคือฟังก์ชันสำหรับยูทิลิตี้ลดราคา (มูลค่าอัตนัย) ของรางวัลล่าช้า (V) เท่ากับ D × U ที่ไหน D เป็นปัจจัยลดราคาระหว่าง 0 และ 1 และ U เป็นยูทิลิตี้ที่ไม่ได้ลงทะเบียน D โดยทั่วไปแล้วจะเป็นฟังก์ชันไฮเพอร์โบลิกของการหน่วงเวลาการรับรางวัลและรวมเอาพารามิเตอร์อัตราการลด (K) ซึ่งกำหนดว่าจะให้ผลตอบแทนในอนาคตอย่างรวดเร็วเพียงใด U คือ (โดยทั่วไป) ฟังก์ชันเว้าของขนาดของรางวัลและขึ้นอยู่กับพารามิเตอร์แต่ละตัว (r) ที่กำหนด concavity / convexity ของฟังก์ชั่นหรืออัตราการลดลงของยูทิลิตี้ร่อแร่สำหรับกำไรและดังนั้นมูลค่าทันทีของญาติที่ใหญ่กว่าเพื่อรางวัลเล็ก ที่มากขึ้น K or rยิ่งบุคคลมีแนวโน้มที่จะเลือกตัวเลือกที่เร็วขึ้นดังนั้นยิ่งห่ามเป็นบุคคล (โฮและคณะ, 1999; Pine et al., 2009) ตามทฤษฎียูทิลิตี้ตัวเลือกจะถูกกำหนดโดยหลักการของการเพิ่มประสิทธิภาพยูทิลิตี้โดยเลือกตัวเลือกที่มียูทิลิตี้ลดราคามากที่สุด

รูป 1 

การออกแบบงาน ผู้เข้าร่วมการศึกษาได้รับชุดของตัวเลือกไบนารี 220 ระหว่างตัวเลือกส่วนใหญ่ระหว่างรางวัลขนาดเล็ก - เร็วและใหญ่กว่า - ต่อมาซึ่งแตกต่างกันในจำนวนเงินจาก£ 1- £ 150 กับความล่าช้าที่เกี่ยวข้องของสัปดาห์ 1 – 52 บันทึก ...

ผู้เข้าร่วมกิจกรรม

อาสาสมัครที่มีสุขภาพดีและมือขวาสิบสี่คนถูกรวมไว้ในการทดลอง (ชาย 6 เพศหญิง 8 อายุเฉลี่ย 21 ช่วง 18 – 30) อาสาสมัครถูก preassessed เพื่อแยกผู้ที่มีประวัติก่อนหน้าของการเจ็บป่วยทางระบบประสาทหรือจิตเวช ทุกวิชาได้รับความยินยอมและการศึกษาได้รับอนุมัติจากคณะกรรมการจริยธรรมของ University College London วิชาหนึ่งหลุดออกจากการศึกษาหลังจากช่วงแรกและไม่รวมอยู่ในผลลัพธ์ ส่วนอีกอันนั้นไม่ได้ทำการเซสชั่นสุดท้าย (ยาหลอก) ในเครื่องสแกน แต่ข้อมูลพฤติกรรมของพวกเขาจากทุกเซสชั่นและข้อมูลการถ่ายภาพจากสองเซสชั่นถูกรวมอยู่ในผลลัพธ์

ขั้นตอนและรายละเอียดงาน

แต่ละวิชาถูกทดสอบสามครั้งแยกกัน เมื่อมาถึงในแต่ละครั้งผู้เข้าร่วมจะได้รับแผ่นคำแนะนำเพื่ออ่านคำอธิบายว่าจะใช้ยาเสพติดได้อย่างไร จากนั้นพวกเขาก็เสร็จระดับภาพอะนาล็อก (บอนด์และแลเดอร์, 1974) ที่วัดสถานะความรู้สึกเช่นความตื่นตัวและต่อมาได้รับซองที่บรรจุยาสองเม็ดที่มี haloperidol 1.5 mg หรือยาหลอก หนึ่งชั่วโมงครึ่งหลังจากรับประทานยาชุดแรกอาสาสมัครจะได้รับซองอีกซองหนึ่งที่บรรจุเม็ดยาสองเม็ดที่เป็นเม็ดยา Madopar (บรรจุ 150 mg ของ l-dopa) หรือยาหลอก แท็บเล็ตหลอก (วิตามินซีหรือวิตามินรวม) แยกไม่ได้จากยา โดยรวมแล้วผู้เข้าร่วมแต่ละคนได้รับ Madopar หนึ่งครั้งต่อครั้งหนึ่งครั้ง, haloperidol อีกครั้งหนึ่งและอีกหนึ่งครั้งทั้งสองชุดเป็นยาหลอก คำสั่งของเงื่อนไขยาแต่ละอันที่เกี่ยวข้องกับเซสชันการทดสอบนั้นมีความสมดุลกันทั่วทั้งอาสาสมัครและไม่เป็นที่รู้จักของผู้ทดลองเพื่อให้ได้การออกแบบแบบ double-blind การทดสอบเริ่มต้น 30 ขั้นต่ำหลังจากการบริโภคแท็บเล็ตชุดที่สอง การกำหนดเวลามีวัตถุประสงค์เพื่อให้ได้ความเข้มข้นในพลาสมาสูงสุดของยาประมาณครึ่งทางผ่านการทดสอบ หลังจากการทดสอบผู้ทดสอบจะทำมาตราส่วนอะนาล็อกให้เห็นอีกรูปแบบหนึ่ง (เหมือนกัน) ไม่มีเซสชันการทดสอบสองรายการเกิดขึ้นภายใน 1 ของแต่ละสัปดาห์

งานด้านพฤติกรรมเป็นส่วนใหญ่ตามที่อธิบายไว้โดย Pine et al. (2009). การทดลองแต่ละครั้งประกอบด้วยตัวเลือกระหว่างรางวัลขนาดเล็ก - รางวัลที่เร็วกว่าและรางวัลที่ใหญ่กว่าในภายหลัง ทางเลือกถูกนำเสนอแบบลำดับขั้นในสามขั้นตอน (มะเดื่อ. 1) สองขั้นตอนแรกประกอบด้วยการนำเสนอรายละเอียดของแต่ละตัวเลือกเช่นขนาดของรางวัลเป็นปอนด์และความล่าช้าในการรับในเดือนและสัปดาห์ หลังจากนำเสนอตัวเลือกหน้าจอที่สามขอให้ผู้ใช้เลือกระหว่างตัวเลือก 1 (ตัวเลือกที่แสดงก่อน) หรือตัวเลือก 2 โดยใช้กล่องปุ่มโดยใช้มือขวา ความล่าช้าของ 3 ตามแต่ละสามขั้นตอน ตัวเลือกสามารถทำได้ในระหว่างการนำเสนอ 3 ต่อไปนี้ของหน้าจอตัวเลือก เมื่อมีตัวเลือกแล้วตัวเลือกที่เลือกจะถูกเน้นด้วยสีน้ำเงิน หากมีเวลาเพียงพอผู้เรียนสามารถเปลี่ยนใจได้ มีการหน่วงเวลาแบบกระตุกของ 1 – 4 s ตามขั้นตอนตัวเลือกแล้วตามด้วยการนำเสนอ fixation cross สำหรับ 1 s

การทดลองประกอบด้วยการทดลอง 200 ทั้งหมด ตัวเลือก 1 คือรางวัลที่น้อยกว่า - เร็วกว่าในการทดลอง 50% นอกจากนี้เรายังรวมการทดลอง“ จับ” เพิ่มเติมของ 20 ซึ่งหนึ่งในตัวเลือกมีค่ามากกว่าและพร้อมใช้งานเร็วกว่าอีกตัวหนึ่ง การทดลองที่จับได้เหล่านี้เกิดขึ้นประมาณการทดลองครั้งที่สิบทุกครั้งและทำให้เราสามารถตรวจสอบได้ว่าอาสาสมัครให้ความสนใจกับงานได้ดีเพียงใดภายใต้สมมติฐานที่ว่าบรรทัดฐานคือการให้รางวัลที่ยิ่งใหญ่กว่า แต่ละวิชาได้รับตัวเลือกที่เหมือนกันในแต่ละเซสชันการทดสอบ (เช่นแต่ละเงื่อนไขของยา) ยกเว้นสองวิชาแรกที่ได้รับชุดของตัวเลือกที่แตกต่างกันในการทดสอบครั้งแรก ค่าตัวเลือกที่สร้างขึ้นโดยใช้ขนาดที่สร้างแบบสุ่มแตกต่างกันไปจาก£ 1 ถึง£ 150 ในหน่วยของ£ 1 และความล่าช้าตั้งแต่ 1 สัปดาห์ถึง 1 ปีในหน่วยของสัปดาห์เดียว (แต่นำเสนอเป็นจำนวนเดือนและสัปดาห์) อีกครั้ง การกระจายแบบสุ่ม ธรรมชาติของค่านิยมแบบสุ่มนี้ช่วยในเรื่องของขนาดและความล่าช้า ในการสร้างทางเลือกระหว่างรางวัลเล็ก - เร็วและใหญ่ - ต่อมาเราแนะนำข้อ จำกัด ว่าตัวเลือกที่มีขนาดใหญ่กว่าควรล่าช้ากว่าขนาดเล็กกว่าและในทางกลับกันสำหรับการทดลองจับ วิชาได้รับมอบหมายให้หนึ่งในสองตัวเลือกอาร์เรย์ขึ้นอยู่กับการตอบสนองของพวกเขาภายในการทดลองฝึกซ้อมในเซสชั่นแรกของพวกเขา สิ่งนี้ทำเพื่อให้ตรงกับตัวเลือกที่นำเสนอกับระดับของความหุนหันพลันแล่นของตัวแบบ

ทำการชำระเงินโดยใช้ลอตเตอรีเพื่อเลือกการทดลองหนึ่งครั้งจากแต่ละการทดสอบ เพื่อกำหนดความถูกต้องทางนิเวศวิทยาเราใช้ระบบการชำระเงินเพื่อให้มั่นใจว่าตัวเลือกทั้งหมดจะทำในลักษณะที่เป็นจริงโดยมีผลที่ตามมาจริง สิ่งสำคัญสำหรับการออกแบบนี้คือการสุ่มเลือกหนึ่งในตัวเลือกที่เกิดขึ้นระหว่างการทดสอบโดยจ่ายเงินจริงของตัวเลือกที่เลือกไว้สำหรับตัวเลือกนั้น นี่คือความสำเร็จโดยวิธีการโอนเงินผ่านธนาคารที่ทำในเวลาที่เกี่ยวข้องกับและประกอบด้วยจำนวนของตัวเลือกที่เลือก การเลือกการชำระเงินดำเนินการโดยใช้ลอตเตอรีด้วยตนเองหลังจากเสร็จสิ้นการทดสอบทั้งหมด ลอตเตอรีมีลูกบอลหมายเลข 220 แต่ละอันแสดงการทดลองเดียวจากงาน ลูกบอลที่ถูกเลือกนั้นตรงกับการทดลองที่ได้รับรางวัลสำหรับเซสชั่นการทดสอบนั้น ขนาดและความล่าช้าของตัวเลือกที่ตัวแบบเลือกในการทดลองที่เลือกนั้นถูกกำหนดและให้รางวัลโดยการโอนเงินผ่านธนาคาร ดังนั้นการจ่ายเงินแต่ละเรื่องที่ได้รับจะถูกกำหนดโดยการจับสลากและตัวเลือกที่พวกเขาทำ - การจัดการที่ทำให้ผู้เรียนมั่นใจว่าการปฏิบัติต่อตัวเลือกทั้งหมดเป็นจริง ระบบการชำระเงินได้รับการออกแบบเพื่อให้โดยเฉลี่ยในแต่ละวิชาจะได้รับ£ 75 ต่อเซสชัน ไม่มีการจ่ายค่าตอบแทนใด ๆ สำหรับการเข้าร่วมในการทดสอบ

ก่อนที่อาสาสมัครจะถูกนำไปสแกนเนอร์พวกเขาจะแสดงเครื่องลอตเตอรีและให้คำอธิบายว่าจะดำเนินการโอนเงินผ่านธนาคารได้อย่างไรเพื่อให้แน่ใจว่าระบบการชำระเงินและการคัดเลือกเป็นของแท้ หลังจากการทดลองสั้น ๆ หกครั้งพวกเขาถูกนำไปสแกนเนอร์โดยที่พวกเขาทำการทดลอง 110 สองครั้งในการทดลองแต่ละครั้งใช้เวลารวมทั้งหมด ~ 50 นาที

ขั้นตอนการถ่ายภาพ

การถ่ายภาพเชิงหน้าที่นั้นดำเนินการโดยใช้เครื่องสแกน MRI ซีเมนส์ Allegra หัวเดียวของ 3-tesla เพื่อรับการไล่ระดับสีสะท้อนแสง T2 * ภาพสะท้อนก้องภาพถ่ายที่มีน้ำหนักเบา (EPI) ที่มีความคมชัดของออกซิเจนในเลือดขึ้นอยู่กับระดับ เราใช้ลำดับที่ออกแบบมาเพื่อปรับความไวในการใช้งานให้เหมาะสมที่สุดใน orbitofrontal cortex (Deichmann และคณะ, 2003) สิ่งนี้ประกอบไปด้วยการเอียงในทิศทางเอียงที่ 30 °กับด้านหน้า cingulate – ciorulate –ciorior cingulate line AC – PC เช่นเดียวกับการประยุกต์ใช้พัลส์การเตรียมด้วยระยะเวลา 1 ms และแอมพลิจูดของ −2 mT / m ในการเลือกชิ้น ทิศทาง. ลำดับเปิดใช้งานชิ้นส่วนแกน 36 ที่มีความหนา 3 มม. และความละเอียดในระนาบ 3 มม. ที่จะได้รับพร้อมกับเวลาทำซ้ำ (TR) ของ 2.34 s วัตถุวางอยู่ในหมอนรองศีรษะที่มีน้ำหนักเบาภายในสแกนเนอร์เพื่อ จำกัด การเคลื่อนไหวของหัวระหว่างการรับ ข้อมูลการถ่ายภาพเพื่อการทำงานนั้นได้รับมาในช่วงปริมาณ 610 สองช่วงแยกกัน ภาพโครงสร้างที่มีน้ำหนัก T1 และแผนผังของฟิลด์ยังได้รับสำหรับแต่ละเรื่องหลังจากช่วงการทดสอบ

การวิเคราะห์พฤติกรรม

เพื่อให้ได้การวัดโดยรวมของตัวเลือกที่ถูกกระตุ้นเรานับจำนวนตัวเลือกที่เร็วกว่าที่เลือกจากการทดลอง 220 ภายใต้เงื่อนไขของยาแต่ละชนิดสำหรับแต่ละเรื่อง การทดลองที่ไม่ได้ทำการตอบสนองนั้นถูกแยกออกจากผลรวมนี้ในเงื่อนไขยาทั้งสาม ตัวอย่างเช่นหากผู้ทดลองหนึ่งรายไม่ตอบสนองทันเวลาสำหรับหมายเลขทดลองใช้ 35 ในสภาพยาหลอกการทดลองนี้จะถูกแยกออกจากการนับในอีกสองเงื่อนไขสำหรับหัวเรื่องนั้น สิ่งนี้ทำให้มั่นใจได้ว่าการเปรียบเทียบนั้นทำบนพื้นฐานของการทดลองโดยการทดลอง (เช่นเดียวกับการทดลองหลายครั้งในแต่ละช่วงการทดสอบ) และผลกระทบของยาเสพติดในตัววัดนี้ไม่เกี่ยวข้องกับจำนวนตัวเลือกที่ทำในแต่ละเงื่อนไข ANOVA ใช้มาตรการซ้ำหลายครั้งเพื่อมองหาความแตกต่างใด ๆ ในการวัดโดยรวมนี้ในทุกสภาวะของยา

การประมาณค่าพารามิเตอร์

เราใช้กฎการตัดสินใจ softmax เพื่อกำหนดความน่าจะเป็น (PO1 สำหรับตัวเลือก 1) กับตัวเลือกแต่ละตัวเลือกที่กำหนดค่าของตัวเลือก (VO1 สำหรับตัวเลือก 1) โดยที่

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi แสดงถึงมูลค่าของตัวเลือก (เช่นรางวัลล่าช้า) ตามรูปแบบเฉพาะของการประเมินตัวเลือก (ดูด้านล่าง) β พารามิเตอร์แสดงถึงระดับความสุ่มของพฤติกรรมของผู้ทดลอง (เช่นความไวต่อค่าของแต่ละตัวเลือก)

เราใช้รูปแบบยูทิลิตี้ลดราคาของตัวเลือกการประเมินซึ่งเราได้รายงานไปก่อนหน้านี้ (Pine et al., 2009) เพื่อให้พอดีกับตัวเลือกของหัวข้อในงานนี้ รุ่นนี้ระบุว่ายูทิลิตี้ลดราคา (V) ของรางวัลขนาด (M) และด้วยความล่าช้า (d) สามารถแสดงได้ดังนี้:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

ที่ไหน

D=11+K⋅d

และ

U=1-e(-r⋅M)r.

D สามารถคิดได้ว่าเป็นปัจจัยลด - ปัจจัยขึ้นอยู่กับความล่าช้า (ระหว่าง 0 และ 1) ซึ่งยูทิลิตี้ลดราคาในรูปแบบไฮเพอร์โบลิกมาตรฐาน (มาซูร์ 1987) พารามิเตอร์อัตราส่วนลด K ประเมินแนวโน้มของแต่ละบุคคลในการลดอนาคตเช่นคนที่มีส่วนสูง K ลดค่าของรางวัลอย่างรวดเร็วเมื่อมันอยู่ไกล U เป็นยูทิลิตี้ที่ไม่ได้ลงทะเบียนและถูกควบคุมโดยขนาดของแต่ละตัวเลือกและ rพารามิเตอร์อิสระที่ควบคุมความโค้งของความสัมพันธ์ ยิ่งมูลค่าของ rฟังก์ชั่นยูทิลิตี้เว้ามากขึ้นและสถานที่ r เป็นลบฟังก์ชันยูทิลิตี้เป็นนูน ที่มากขึ้น r (สูงกว่าศูนย์) ยิ่งอัตราของยูทิลิตี้ร่นที่ลดลงและยิ่งหุนหันพลันแล่นมากขึ้นก็คือบุคคลที่เลือก โปรดทราบว่าตามรูปแบบดั้งเดิมของการประเมินทางเลือกระหว่างกันซึ่งไม่ได้คำนึงถึงการลดขนาด (มาซูร์ 1987) แรงกระตุ้นที่กำหนดโดยความชอบเลือกตัวเลือกที่เล็กลง - เร็วกว่านั้นเป็นเพียงฟังก์ชันของ K และคาดว่าทั้งสองจะสัมพันธ์กันอย่างสมบูรณ์ ดังนั้น K มักจะถือเป็นตัวชี้วัดของลักษณะนี้ อย่างไรก็ตามเนื่องจากการลดขนาดยังแสดงให้เห็นถึงผลลัพธ์ทางเลือกในสัตว์และมนุษย์ (โฮและคณะ, 1999; Pine et al., 2009) เราต้องการแสดงให้เห็นถึงแรงกระตุ้นที่มีพฤติกรรมการเลือกเนื่องจากอัตราคิดลดชั่วคราวไม่ได้มีความสัมพันธ์อย่างสมบูรณ์กับการวัดที่สำคัญนี้

ในการคำนวณพารามิเตอร์ความน่าจะเป็นสูงสุดสำหรับแต่ละรุ่นรวมถึงการวัดความพอดีจะใช้การประมาณค่าความน่าจะเป็นสูงสุด แต่ละพารามิเตอร์ (รวมถึง β) ได้รับอนุญาตให้เปลี่ยนแปลงได้อย่างอิสระ สำหรับแต่ละวิชาความน่าจะเป็นที่คำนวณสำหรับตัวเลือก 220 แต่ละตัวที่เลือกจากตัวเลือก 220 (รวมถึงการทดสอบแบบจับ) โดยใช้สูตร softmax และนำไปใช้กับฟังก์ชันการปรับให้เหมาะสมใน Matlab (MathWorks) ความน่าจะเป็นบันทึกถูกคำนวณโดยใช้ความน่าจะเป็นของตัวเลือกที่เลือกในการทดลอง t (PO(t)) จาก อีคิว 1 ดังนั้น

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

ANOVA ใช้มาตรการซ้ำ ๆ เพื่อทดสอบความแตกต่างของอัตราคิดลดK) และส่วนเว้าส่วนรวม (r) ข้ามเงื่อนไขยาเสพติด

สำหรับวัตถุประสงค์ของการถ่ายภาพและการวิเคราะห์เวลาตอบสนองการประเมินเพิ่มเติมได้ดำเนินการโดยตัวเลือกทั้งหมดจากแต่ละเรื่องในแต่ละเงื่อนไขถูกจัดกลุ่มเข้าด้วยกัน (ราวกับว่าทำโดยหนึ่งวิชา) และทำตัวแบบเป็นเรื่องมาตรฐานเพื่อประเมินค่าพารามิเตอร์มาตรฐาน ขั้นตอนการติดตั้งด้านบนการประมาณค่าพารามิเตอร์) สิ่งนี้ถูกดำเนินการเพื่อลดเสียงรบกวนที่เกี่ยวข้องกับขั้นตอนการติดตั้งที่ระดับวัตถุเดียว นอกจากนี้เราไม่ต้องการสร้างความแตกต่างเชิงพฤติกรรมในแบบจำลองการถดถอยของเราเมื่อวิเคราะห์ข้อมูล fMRI เนื่องจากเราค้นหาหลักฐานที่เป็นอิสระสำหรับการค้นพบพฤติกรรมของเรา

การวิเคราะห์ภาพ

ทำการวิเคราะห์รูปภาพโดยใช้ SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) สำหรับแต่ละเซสชั่นภาพห้าภาพแรกถูกยกเลิกเพื่อพิจารณาเอฟเฟกต์การปรับสมดุล T1 ภาพที่เหลือถูกปรับให้อยู่ในระดับที่หก (เพื่อแก้ไขการเคลื่อนไหวของหัว), ไม่ใช้ผ้าใบโดยใช้ fieldmaps, ปรับให้เป็นแนวปกติกับแม่แบบสมองมาตรฐาน Montreal Neurological Institute (MNI), ความกว้างที่ครึ่งสูงสุด (FWHM) (และปรับตัวอย่างใหม่ทำให้เกิด 8 × 3 × 3 mm voxels) สิ่งประดิษฐ์ความถี่ต่ำถูกลบออกโดยใช้ตัวกรองความถี่สูงผ่าน 3 / 1 Hz และความสัมพันธ์ระหว่างกาลเวลาอัตโนมัติที่แท้จริงกับอนุกรมเวลา fMRI ได้รับการแก้ไขโดยการ prewhitening โดยใช้กระบวนการ AR (128)

แผนที่ความเปรียบต่างแบบเดี่ยวถูกสร้างขึ้นโดยใช้การมอดูเลตพาราเมตริกในบริบทของโมเดลเชิงเส้นทั่วไป เราทำการวิเคราะห์ตรวจสอบความแปรปรวนในการตอบสนอง BOLD ระดับภูมิภาคซึ่งเป็นผลมาจากการถดถอยที่น่าสนใจ: U, Dและ V สำหรับตัวเลือกทั้งหมดสำหรับทุกเงื่อนไขยา สิ่งนี้ทำให้เราสามารถระบุภูมิภาคที่เกี่ยวข้องในการประเมินและการรวมส่วนประกอบต่าง ๆ ของค่า (ในสภาพยาหลอก) และมองหาความแตกต่างใด ๆ ในการเปิดใช้งานเหล่านี้ข้ามเงื่อนไขยาเสพติด

U, Dและ V สำหรับแต่ละตัวเลือก (สองตัวต่อการทดลอง) ถูกคำนวณโดยใช้การประมาณพารามิเตอร์ของบัญญัติK และ r) ในบริบทของแบบจำลองการลดราคาของเราและเชื่อมโยงกับฟังก์ชั่นการตอบสนองทางโลหิตวิทยาตามบัญญัติของบัญญัติ (HRF) เมื่อเริ่มต้นของแต่ละตัวเลือก onsets ทั้งหมดถูกสร้างแบบจำลองเป็นฟังก์ชั่นแท่งและ regressors ทั้งหมดในรูปแบบเดียวกันได้รับการตั้งฉาก (ตามคำสั่งที่ระบุไว้ข้างต้น) ก่อนการวิเคราะห์โดย SPM5 เพื่อแก้ไขวัตถุที่เคลื่อนไหวได้พารามิเตอร์การปรับตำแหน่งหกตัวได้ถูกสร้างแบบจำลองเป็น regressors ที่ไม่สนใจในการวิเคราะห์แต่ละครั้ง ในการวิเคราะห์เพิ่มเติมเราได้ลบความเป็นไปได้ที่เกี่ยวข้องกับการถดถอยแบบ orthogonalization ในการวิเคราะห์ fMRI ของเราโดยการใช้แบบจำลองการถดถอยแบบอื่น แต่ตอนนี้การลบขั้นตอนแบบ orthogonalization regressors ที่นี่ได้รับอนุญาตให้แข่งขันเพื่อความแปรปรวนเช่นนี้ในรูปแบบที่อนุรักษ์นิยมมากกว่านี้องค์ประกอบความแปรปรวนที่ใช้ร่วมกันถูกลบออกเผยให้เห็นเฉพาะองค์ประกอบที่ไม่ซ้ำ U, Dและ V. ภายใต้รุ่นนี้เราสังเกตเห็นความแตกต่างเหมือนเดิมอีกครั้งใน D และ V ข้ามเงื่อนไขยาเสพติดและไม่แตกต่างกัน Uแม้ว่าขนาดของความแตกต่างลดลง

ในระดับที่สอง (การวิเคราะห์กลุ่ม) ภูมิภาคที่แสดงการมอดูเลตอย่างมีนัยสำคัญโดยแต่ละ regressors ที่ระบุในระดับแรกจะถูกระบุด้วยการวิเคราะห์ผลแบบสุ่มของ β ภาพจากแผนที่ความเปรียบต่างแบบเดี่ยว เรารวมการเปลี่ยนแปลงของการวัดแรงกระตุ้น (ความแตกต่างของจำนวนการเลือกที่เร็วกว่า) เป็น covariate เมื่อทำการเปรียบเทียบความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับความแตกต่างในการทดลอง l-dopa และยาหลอก เรารายงานผลลัพธ์สำหรับภูมิภาคที่มีระดับ voxel สูงสุด t ค่าตรงกับ p <0.005 (ไม่ได้แก้ไข) โดยมีขนาดคลัสเตอร์ขั้นต่ำ XNUMX พิกัดถูกเปลี่ยนจากอาร์เรย์ MNI เป็นอาร์เรย์ stereotaxic ของ Talairach และ Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

ภาพ T1 แบบโครงสร้างได้รับการลงทะเบียนกับภาพ EPI ที่ใช้งานได้เฉลี่ยสำหรับแต่ละวัตถุและปรับให้เป็นมาตรฐานโดยใช้พารามิเตอร์ที่ได้มาจากภาพ EPI การแปลทางกายวิภาคได้กระทำโดยการวาง t แผนที่บนภาพโครงสร้างที่เป็นมาตรฐานโดยเฉลี่ยในวัตถุและอ้างอิงถึงแผนที่ทางกายวิภาคของ Mai และคณะ (2003).

ข้อมูลความหน่วงในการตัดสินใจ

ในการตรวจสอบผลกระทบของความขัดแย้งในการตัดสินใจ (ความยากในการเลือก) ต่อเวลาในการตัดสินใจเราคำนวณการวัดความยากลำบากสำหรับตัวเลือก 220 แต่ละตัวโดยการคำนวณความแตกต่างในยูทิลิตี้ลดราคา (ΔV) ของสองตัวเลือก การวัดนี้ถูกคำนวณโดยใช้แบบจำลองยูทิลิตี้ลดราคาและการประมาณพารามิเตอร์ของ canonical (ด้วยเหตุผลเดียวกันกับที่ใช้ในการวิเคราะห์ fMRI) จากนั้นทำการถดถอยเชิงเส้นเพื่อจำลองความสัมพันธ์ระหว่างเวลาแฝงการตัดสินใจสำหรับแต่ละตัวเลือกและการวัดความยากลำบาก การประมาณพารามิเตอร์ (βs) ถูกนำมาใช้เป็นสถิติสรุปและการวิเคราะห์ระดับที่สองได้ดำเนินการโดยวิธีการหนึ่งตัวอย่าง t ทดสอบเปรียบเทียบ βs กับศูนย์ สิ่งนี้ดำเนินการแยกต่างหากสำหรับกลุ่มในแต่ละเงื่อนไขของยา เพื่อทดสอบความแตกต่างของความสัมพันธ์ระหว่างความขัดแย้งและความล่าช้าในเงื่อนไขของยาเราใช้ตัวอย่างที่จับคู่ t การทดสอบ

ผลสอบ

อันดับแรกเราวิเคราะห์ผลกระทบของการใช้ยาต่อพฤติกรรมโดยพิจารณาจากสัดส่วนที่น้อยกว่า - เร็วกว่าเมื่อเทียบกับตัวเลือกที่มีขนาดใหญ่กว่า - ต่อมาเลือกโดยมีตัวเลือก 220 ทั้งหมดซึ่งทำในแต่ละเงื่อนไข ข้อมูลเหล่านี้เปิดเผยการเพิ่มจำนวนของตัวเลือกที่เร็วกว่าที่เลือกในเงื่อนไข l-dopa ที่สัมพันธ์กับเงื่อนไขของยาหลอก (หมายถึง 136 vs 110, p = 0.013) (1 ตาราง, มะเดื่อ. 2) รูปแบบนี้ได้รับการสังเกตอย่างยอดเยี่ยมในทุกวิชาที่สามารถทำการเปรียบเทียบนี้ได้ ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างเงื่อนไข haloperidol และยาหลอกในการจำหน่ายนี้ หมายเหตุงานประกอบด้วยอาร์เรย์ตัวเลือกเดียวกันในแต่ละเงื่อนไข

รูป 2 

การเปรียบเทียบพฤติกรรมและการประมาณค่าพารามิเตอร์ในเงื่อนไขยาหลอกและเงื่อนไข l-dopa aผู้ทดลองดำเนินการตัวเลือก (220) ชุดเดียวกันภายใต้เงื่อนไขการรักษาทั้งสาม แต่บ่อยครั้งที่เลือกมีขนาดเล็กลง - เร็วกว่าใหญ่กว่า - ต่อมา ...
1 ตาราง 

สรุปผลการศึกษาพฤติกรรม

เราใช้การประมาณค่าความน่าจะเป็นสูงสุดในการค้นหาพารามิเตอร์ที่เหมาะสมที่สุด (K และ r) สำหรับแบบจำลองยูทิลิตี้ลดราคาสำหรับแต่ละวิชาในแต่ละเงื่อนไขเพื่อตรวจสอบว่ามีผลเฉพาะกับพารามิเตอร์เหล่านี้อย่างใดอย่างหนึ่งหรือไม่ โดยการเปรียบเทียบพารามิเตอร์ที่ประมาณไว้ซึ่งควบคุมอัตราคิดลดและความเป็นปึกแผ่นของยูทิลิตีข้ามเงื่อนไขผลกระทบเฉพาะของ l-dopa ต่ออัตราคิดลดนั้นไม่มีผลกระทบต่อความเป็นอรรถประโยชน์ (1 ตาราง, มะเดื่อ. 2และ ตารางเสริม 1, สามารถดูได้ที่ www.jneurosci.org as วัสดุเสริม) ดังนั้นภายใต้ l-dopa พบว่ามีอัตราส่วนลดที่สูงกว่าเมื่อเทียบกับยาหลอก (p = 0.01) ซึ่งนำไปสู่การลดค่าของรางวัลในอนาคตมากขึ้น โดยวิธีการภาพประกอบการใช้การประมาณค่าพารามิเตอร์กลุ่มบัญญัติเพื่อวางแผนฟังก์ชั่นลดราคาสำหรับเงื่อนไขยาแต่ละรายการจะเห็นได้ว่าภายใต้ยาหลอกต้องใช้เวลาล่าช้า ~ 35 สัปดาห์สำหรับรางวัล£ 150 เพื่อให้มีมูลค่าปัจจุบัน (ส่วนตัว) อย่างไรก็ตาม 100 £ภายใต้ l-dopa การลดค่าเงินเดียวกันเกิดขึ้นโดยมีความล่าช้าเพียง 15 สัปดาห์ (มะเดื่อ. 2) ค่าประมาณพารามิเตอร์ Canonical ที่ใช้สำหรับการวิเคราะห์ภาพคือ 0.0293 สำหรับ K และ 0.0019 สำหรับ r (ค่าทั้งหมดของ K รายงานถูกคำนวณจากหน่วยเวลาของสัปดาห์)

ตาม Pine et al. (2009)การประมาณค่าพารามิเตอร์สำหรับแต่ละเรื่อง (ข้ามเงื่อนไข) มากกว่าศูนย์เผยให้เห็นทั้งผลกระทบที่สำคัญของการลดราคาทางโลก (p <0.001) และความไม่เป็นเชิงเส้น (ความเว้า) ของยูทิลิตี้ทันที (p <0.05) โปรดทราบว่าแตกต่างจากตัวเลือกระหว่างช่วงเวลาแบบดั้งเดิม (มาซูร์ 1987) ซึ่งผลลัพธ์ทางเลือกเป็นหน้าที่ของ Kแบบจำลองที่ใช้ในที่นี้มีความหมายว่าจำนวนตัวเลือกที่เร็วกว่าที่เลือกยังขึ้นอยู่กับ r พารามิเตอร์ (ดูวัสดุและวิธีการ)Pine et al., 2009) และด้วยเหตุนี้ K ไม่ได้เป็นการวัดแรงกระตุ้นทางเลือกที่บริสุทธิ์ นอกจากนี้ความแม่นยำของพารามิเตอร์โดยประมาณขึ้นอยู่กับทั้งความสุ่มและความสอดคล้องของการตอบสนองของอาสาสมัคร ตัวอย่างเช่นพารามิเตอร์โดยประมาณในการทดลองใช้ยาหลอกของผู้ทดลอง 13 มีความผิดปกติที่สัมพันธ์กับข้อมูลที่เหลือ (ตารางเสริม 1, สามารถดูได้ที่ www.jneurosci.org as วัสดุเสริม) การระบุเรื่องนี้อาจมีตัวเลือกที่ไม่สอดคล้องกันในเซสชันนี้ เมื่อเปรียบเทียบระหว่างตัวแบบโปรดทราบว่าจำนวนตัวเลือกที่เร็วกว่านั้นขึ้นอยู่กับตัวเลือกที่กำหนดให้ตัวแบบที่ได้รับ (หนึ่งในสอง)

นอกจากนี้เราตรวจสอบว่าการหน่วงเวลาการตัดสินใจช้าลงอย่างเห็นได้ชัดหรือไม่เนื่องจากตัวเลือกกลายเป็นเรื่องยากมากขึ้น - เนื่องมาจากการเพิ่มความใกล้ชิดในค่าตัวเลือก - และความแตกต่างของกลุ่มใด ๆ เราดำเนินการถดถอยเพื่อประเมินความสัมพันธ์ระหว่างเวลาในการตัดสินใจและความยากลำบากในการเลือกแต่ละครั้งซึ่งวัดจากความแตกต่างในยูทิลิตี้ลดราคา (ΔV) ระหว่างตัวเลือกสองตัวเลือกคำนวณโดยใช้ค่าพารามิเตอร์โดยประมาณ ในยาหลอก (p <0.001), แอล - โดปา (p <0.001) และ haloperidol (p <0.001) เงื่อนไขเวลาในการตอบสนองการตัดสินใจของอาสาสมัครเพิ่มขึ้นตามΔV มีขนาดเล็กลงนั่นคือเนื่องจากความแตกต่างของค่าอัตวิสัยระหว่างตัวเลือกมีขนาดเล็กลง อย่างไรก็ตามไม่พบความแตกต่างโดยรวมในการวัดข้ามเงื่อนไขการใช้ยา สิ่งนี้บ่งชี้ว่าสิ่งที่ต่างจากผลของการเลือกนั้นคือการควบคุมโดปามีนไม่ได้มีผลต่อระยะเวลาในการชั่งน้ำหนักการตัดสินใจหรือความสามารถในการ“ จับม้าของคุณ” และยืนยันข้อเสนอแนะว่าEvenden, 1999; โฮและคณะ, 1999; Winstanley และคณะ, 2004a; Dalley และคณะ 2008) การสังเกตนี้สอดคล้องกับการค้นพบก่อนหน้านี้ว่าสถานะการใช้ยาโดปามีนใน PD ไม่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงเวลาในการตัดสินใจในงานตัวเลือกอื่น (Frank et al., 2007).

ผลทางอัตนัยวิเคราะห์โดยเปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงในสามปัจจัยที่ระบุโดย บอนด์และเดอร์ (1974)คือความตื่นตัวความพึงพอใจและความสงบซึ่งสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงของคะแนนที่สังเกตได้ในสภาพของยาหลอก ความแตกต่างที่พบในสภาพ haloperidol เมื่อเทียบกับยาหลอกที่อาสาสมัครมีการแจ้งเตือนน้อยกว่าภายใต้ haloperidol (p <0.05)

เพื่อสร้างวิธีการเพิ่มความหุนหันพลันแล่นภายใต้ l-dopa ในระดับประสาทเราได้ประยุกต์การถดถอยแบบพาราเมตริก (สาม orthogonalized) U, Dและ Vซึ่งเกี่ยวข้องกับการนำเสนอของแต่ละตัวเลือกตามที่โมเดลของเรากำหนดไปยังข้อมูลภาพสมอง ตัวปรับความดันถูกสร้างขึ้นสำหรับแต่ละเรื่องในแต่ละเงื่อนไขโดยใช้ค่าพารามิเตอร์มาตรฐานที่ประมาณจากตัวเลือกของทุกวิชาในทุกเซสชันในการทดสอบสมมติฐานว่างที่การทำงานของสมองไม่แตกต่างกันระหว่างเงื่อนไข

ในการวิเคราะห์เบื้องต้นเราตรวจสอบสหสัมพันธ์สำหรับผู้จดทะเบียนสามรายนี้ในสภาพยาหลอกเพื่อทำซ้ำสิ่งที่ค้นพบก่อนหน้านี้ (Pine et al., 2009) ผลลัพธ์ของเรา (ผลลัพธ์เสริม, สามารถดูได้ที่ www.jneurosci.org as วัสดุเสริม) มีความสอดคล้องกับที่แสดงก่อนหน้านี้ในที่ D, Uและ V ทั้งหมดมีความสัมพันธ์อย่างอิสระกับกิจกรรมในนิวเคลียสหาง (ในภูมิภาคอื่น ๆ ) สิ่งนี้สนับสนุนมุมมองแบบบูรณาการแบบลำดับชั้นของการประเมินค่าตัวเลือกซึ่งส่วนประกอบย่อยของค่าจะถูกเข้ารหัสอย่างไม่แยกส่วนและรวมเข้าด้วยกันเพื่อมอบมูลค่าโดยรวมที่ใช้เพื่อเป็นแนวทางในการเลือก

การวิเคราะห์ fMRI ที่สำคัญมุ่งเน้นไปที่ความแตกต่างด้านพฤติกรรมที่สำคัญในการประเมินทางเลือกภายใต้ l-dopa เมื่อเทียบกับเงื่อนไขของยาหลอก เมื่อเปรียบเทียบกิจกรรมของระบบประสาทสำหรับ U, Dและ Vพบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญสำหรับทั้งสอง D และ Vการค้นพบที่ตรงกับผลพฤติกรรม เราสังเกตกิจกรรมที่ปรับปรุงแล้วในภูมิภาคที่เกี่ยวข้องกับปัจจัยส่วนลด D ภายใต้ l-dopa ที่สัมพันธ์กับเงื่อนไขของยาหลอก (มะเดื่อ. 3a และ ผลลัพธ์เสริม, สามารถดูได้ที่ www.jneurosci.org as วัสดุเสริม) และไม่มีผลของ haloperidol (นั่นคือค่าสัมประสิทธิ์การถดถอยในสภาพยาหลอกและ haloperidol ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ) ภูมิภาคเหล่านี้รวมถึง striatum, insula, subgenual cingulate และ cortic orbitofrontal ด้านข้าง ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการลดลงของกิจกรรมในภูมิภาคเหล่านี้เมื่อการให้รางวัลมีความล่าช้ามากขึ้น (หรือเพิ่มขึ้นเมื่อพวกเขาใกล้ชิดทางโลก) (McClure และคณะ, 2004; Tanaka และคณะ, 2004; Kable และ Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (ดูสิ่งนี้ด้วย ผลลัพธ์เสริม สำหรับยาหลอกมีอยู่ที่ www.jneurosci.org as วัสดุเสริม) มีการทำเครื่องหมายมากขึ้นใน l-dopa เมื่อเทียบกับเงื่อนไขของยาหลอกในลักษณะที่คล้ายคลึงกับการค้นหาพฤติกรรมที่ l-dopa เพิ่มความพึงพอใจสำหรับผลตอบแทนที่เร็วขึ้นโดยการเพิ่มอัตราคิดลด ยิ่งกว่านั้นเนื่องจากไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการประมาณการ r พารามิเตอร์ในการทดลองเหล่านี้เราไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญใน U กิจกรรมระหว่างการทดลอง l-dopa และยาหลอกแสดงว่า l-dopa ไม่ส่งผลต่อการเข้ารหัสของโปรแกรมอรรถประโยชน์การให้รางวัล

รูป 3 

ความแตกต่างในกิจกรรมของระบบประสาทระหว่าง l-dopa และเงื่อนไขของยาหลอกในการตอบสนองต่อค่าอัตนัยและปัจจัยลด (แผนที่พารามิเตอร์เชิงสถิติและการประมาณพารามิเตอร์) aภูมิภาคที่สัมพันธ์กับปัจจัยส่วนลด (D) (เช่นรางวัลความใกล้เคียง) ...

การศึกษาก่อนหน้า (Kable และ Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) เช่นเดียวกับการวิเคราะห์ของกลุ่มยาหลอกเพียงอย่างเดียวมีส่วนร่วมในภูมิภาคเกี่ยวกับการเกิดของ striatal และอื่น ๆ ในการเข้ารหัสยูทิลิตี้ลดราคา (V) เมื่อเปรียบเทียบภูมิภาคที่มีความสัมพันธ์กับ Vกิจกรรมที่ลดลงถูกพบในบริเวณหาง, insula และบริเวณด้านหน้าด้านข้างที่ต่ำกว่าใน l-dopa เมื่อเทียบกับเงื่อนไขของยาหลอก (มะเดื่อ. 3b และ ผลลัพธ์เสริม, สามารถดูได้ที่ www.jneurosci.org as วัสดุเสริม) ผลลัพธ์นี้บ่งชี้ว่าสำหรับรางวัลของขนาดและความล่าช้าที่กำหนดกิจกรรมที่ลดลงในภูมิภาคที่เข้ารหัสค่าอัตนัย (ยูทิลิตี้ลดราคา) ได้ถูกสร้างขึ้นโดย l-dopa การลดลงนี้เกี่ยวข้องกับการลดเวลาชั่วคราวและนำไปสู่การเพิ่มตัวเลือกขนาดเล็ก - เร็วกว่า (หุนหันพลันแล่น) ตัวเลือกในเงื่อนไขนี้เมื่อเทียบกับยาหลอก

เนื่องจากข้อมูล fMRI ใช้ชุดพารามิเตอร์แบบบัญญัติชุดเดียวกัน (ในทุกสภาวะทดสอบสมมติฐานสมมุติฐานที่ว่าพวกเขาเหมือนกันทั้งหมด) การค้นพบนี้สอดคล้องกับผลพฤติกรรมโดยการเพิ่มอัตราลดภายใต้ l-dopa ทำให้ลดลง Dนำไปสู่การลดที่สอดคล้องกันใน V และด้วยเหตุนี้การตั้งค่าที่สัมพันธ์กันที่เพิ่มขึ้นสำหรับรางวัลเร็ว โปรดทราบว่าถ้าโดปามีนที่เข้ารหัสยูทิลิตี้ลดราคาเพียงอย่างเดียวจะคาดการณ์ผลลัพธ์ตรงกันข้ามด้วยกิจกรรมที่มากขึ้นในสภาพ l-dopa

การตรวจสอบผลพฤติกรรม (1 ตาราง, มะเดื่อ. 2) พบว่าการเพิ่มขึ้นของแรงกระตุ้นหลังจาก l-dopa แสดงออกในระดับที่มากกว่าในบางวิชา บนพื้นฐานนี้เราทำการวิเคราะห์ covariate จากความแตกต่างก่อนหน้านี้โดยการคำนวณคะแนนความแตกต่างของจำนวนตัวเลือกที่เร็วกว่าที่เลือกในการทดลองหลอกและ l-dopa ยิ่งการวัดนี้มีขนาดใหญ่เท่าใดการเพิ่มแรงกระตุ้น (อัตราส่วนลด) ก็ยิ่งเพิ่มขึ้นโดย l-dopa โดยการถดถอยปริมาณนี้เป็น covariate ในการเปรียบเทียบความคมชัด D ใน l-dopa ลบเงื่อนไขของยาหลอก (มะเดื่อ. 3a) เราพบว่ามีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับกิจกรรมใน amygdala (ทั้งสองข้าง) (มะเดื่อ. 4) เนื่องจากความแตกต่างของคะแนนตัวเลือกในอาสาสมัครอาจได้รับผลกระทบบางส่วนจากความจริงที่ว่าอาสาสมัครถูกกำหนดให้เป็นหนึ่งในสองชุดตัวเลือกที่เป็นไปได้และเพื่อเพิ่มพลัง (ความสามารถในการรวมวิชาอื่น ๆ ) เราจึงทำการวิเคราะห์ซ้ำ ความแตกต่างในการประมาณ K ค่าจากยาหลอกถึงการทดลอง l-dopa ผลการวิเคราะห์นี้ (ดู ผลลัพธ์เสริม, สามารถดูได้ที่ www.jneurosci.org as วัสดุเสริม) อีกครั้งแสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์เชิงบวกที่แข็งแกร่งระหว่างกิจกรรม amygdala และระดับของการเพิ่มขึ้นของ K จากยาหลอกถึงการทดลอง l-dopa ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าความอ่อนแอของบุคคลที่มีต่อการกระตุ้นภายใต้อิทธิพลของ l-dopa นั้นได้รับการปรับระดับโดยการตอบสนองของอะไมก์ดาลาต่อระยะทางใกล้เคียงของรางวัล

รูป 4 

ความผันแปรของ Intersubject เพื่อเพิ่มแรงกระตุ้นหลังจาก l-dopa aแผนที่สถิติเชิงสถิติแสดงพื้นที่ที่แสดงความไวโดยรวมต่อปัจจัยส่วนลด (ในเงื่อนไข l-dopa ลบด้วยยาหลอก) และ covaried กับระดับที่ ...

การสนทนา

ทฤษฎีที่มีอยู่ของโดปามีนมุ่งเน้นไปที่บทบาทของมันในการเรียนรู้รางวัลซึ่งโดปามีนคิดว่าจะเป็นสื่อกลางในการทำนายสัญญาณผิดพลาดที่ใช้ในการอัพเดทค่าของรัฐและการกระทำที่อนุญาตให้มีการทำนายและควบคุมตามลำดับ แบบจำลองเหล่านี้ใช้เพื่อแสดงให้เห็นว่าการประมวลผลโดปามีนที่ผิดปกติอาจนำไปสู่พฤติกรรมหุนหันพลันแล่นและเสพติดบนพื้นฐานของประสบการณ์ (เช่นผ่านการเรียนรู้) (แดง, 2004; Frank et al., 2007; Dagher และ Robbins, 2009) ที่นี่แง่มุมที่แตกต่างของการกระตุ้นได้ถูกตรวจสอบอย่างชัดเจนโดยอิงตามความสัมพันธ์ของช่วงเวลาของรางวัลและอรรถประโยชน์ของพวกเขาโดยไม่ขึ้นอยู่กับการป้อนกลับและการเรียนรู้ ในการเลือกระหว่างผู้มีอำนาจตัดสินใจต้องเลือกระหว่างรางวัลที่มีขนาดและระยะเวลาต่างกัน นี่คือความสำเร็จโดยการลดมูลค่าของจำนวนยูทิลิตี้ในอนาคต (ตามความล่าช้า) เพื่อเปรียบเทียบมูลค่าปัจจุบัน ภายในกรอบนี้โดปามีนอาจเพิ่มทางเลือกที่หุนหันพลันแล่นได้สองวิธี (Pine et al., 2009) ดังต่อไปนี้: เป็นผลมาจากอัตราการเพิ่มขึ้นของการลดลงของยูทิลิตี้ร่อแร่สำหรับกำไร (ซึ่งจะลดค่าอัตนัยทันทีของขนาดใหญ่เมื่อเทียบกับขนาดของรางวัลขนาดเล็ก) หรือผ่านการลดเวลาชั่วคราวของรางวัลในอนาคต ผลการวิจัยของเราแนะนำว่าโดปามีนมีผลต่อการเลือกอัตราลดโดยไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อฟังก์ชันยูทิลิตี้ ยิ่งกว่านั้นผลลัพธ์พฤติกรรมเหล่านี้ได้รับการสนับสนุนอย่างเป็นอิสระจากข้อมูล fMRI ซึ่งความแตกต่างที่สำคัญที่เกิดขึ้นจาก l-dopa คือการปรับการตอบสนองของระบบประสาทในภูมิภาคที่เกี่ยวข้องกับการลดของรางวัลและดังนั้นค่าอัตนัยโดยรวมของพวกเขา อรรถประโยชน์ของรางวัลที่แท้จริง โดยสรุปการศึกษาครั้งนี้แสดงหลักฐานว่าโดปามีนเป็นตัวควบคุมวิธีการจับเวลาของรางวัลในการสร้างมูลค่าสูงสุด สิ่งนี้ชี้ให้เห็นกลไกใหม่ที่โดปามีนควบคุมการเลือกของมนุษย์และในทำนองเดียวกันลักษณะเช่นความหุนหันพลันแล่น

ผลลัพธ์ของเราเพิ่มน้ำหนักให้กับข้อเสนอแนะที่ว่าแรงกระตุ้นไม่ได้เป็นโครงสร้างที่รวมกันและยิ่งกว่านั้นความหลากหลายของความหุนหันพลันแล่นสามารถแยกออกจากกันทางเภสัชวิทยาและระบบประสาท (Evenden, 1999; โฮและคณะ, 1999; Winstanley และคณะ, 2004a; Dalley และคณะ 2008) ผลกระทบของโดปามีนสามารถสังเกตได้ในการเลือกแบบหุนหันพลันแล่นซึ่งวัดจากผลการเลือก / การเลือก แต่ไม่ส่งผลต่อการพิจารณา -“ การจับม้าของคุณ” (Frank et al., 2007) - สิ่งนั้นเกิดขึ้นเมื่อตัวเลือกมีคุณค่าอย่างใกล้ชิดก่อให้เกิดการตัดสินใจ - ความขัดแย้ง (Botvinick, 2007; Pochon และคณะ, 2008) ยังเกี่ยวข้องกับการสะท้อนหรือการเตรียมความพร้อม (Evenden, 1999; คลาร์กและคณะ, 2006).

ยังไม่มีการศึกษาของมนุษย์ในขณะที่ยังแสดงให้เห็นถึงแนวโน้มของโดปามีนในการเพิ่มความหุนหันพลันแล่นชั่วคราว การใช้โดปามีนก่อนหน้านี้ในสัตว์ฟันแทะแสดงให้เห็นผลที่ไม่สอดคล้องกันในการเลือกระหว่างอวัยวะโดยมีบางส่วนแสดงให้เห็นว่าการเพิ่มประสิทธิภาพของโดปามีนทำให้ทางเลือกที่กระตุ้นลดลงหรือการลดทอนของโดปามีนนำไปสู่การเพิ่มขึ้น (Richards et al., 1999; พระคาร์ดินัลและคณะ, 2000; ลุยและอัล 2000; เกาะและคณะ, 2003; Winstanley และคณะ, 2003; Van Gaalen และคณะ, 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008) ในขณะที่คนอื่น ๆ แสดงให้เห็นถึงสิ่งที่ตรงกันข้ามสิ่งที่ขึ้นกับปริมาณหรือไม่มีผลกระทบ (Logue et al., 1992; Charrier และThiébot, 1996; Evenden และ Ryan, 1996; Richards et al., 1999; พระคาร์ดินัลและคณะ, 2000; เกาะและคณะ, 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008) มีหลายปัจจัยที่อาจทำให้เกิดความคลาดเคลื่อนเหล่านี้กล่าวคือไม่ว่าจะเป็นการจัดการที่เกิดขึ้นก่อนกำหนดหรือ postlearning ไม่ว่าจะมีคิวอยู่ในช่วงเวลาที่ล่าช้า presynaptic กับ postsynaptic ยาผลกระบวนทัศน์ที่ใช้ยาที่ใช้ / ผู้รับเป้าหมาย serotonin และโดยเฉพาะขนาดยา การศึกษาทางเลือกระหว่างบุคคลของมนุษย์ได้เพิ่มการควบคุมตนเอง (เดอวิตและอัล 2002) หรือไม่มีผลกระทบ (Acheson และ de Wit, 2008; Hamidovic และคณะ, 2008) เมื่อเพิ่มการทำงานของโดปามีน การศึกษาส่วนใหญ่มีความซับซ้อนเนื่องจากการใช้สารกระตุ้น monoaminergic เช่นแอมเฟตามีนหรือเมธิลฟีนิเดตซึ่งมักคิดว่าช่วยลดแรงกระตุ้น การศึกษาเหล่านี้อาจทำให้สับสนโดยการปล่อย serotonin ด้วยกัน (Kuczenski และ Segal, 1997) ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องในการปรับตัวเลือกช่วงเวลา มันแสดงให้เห็นว่าการเสริมฟังก์ชั่นของเซโรโทนินสามารถลดความหุนหันพลันแล่นในการเลือกระหว่างกันหรือในทางกลับกัน (Wogar et al., 1993; ริชาร์ดและไซเดน 1995; Poulos et al., 1996; โฮและคณะ, 1999; Mobini และคณะ, 2000) และการทำลายของเซลล์ประสาท serotonergic นั้นสามารถป้องกันผลกระทบของยาบ้า (Winstanley และคณะ, 2003) ยิ่งไปกว่านั้นมันคิดว่าบนพื้นฐานของหลักฐานที่กว้างขวางแอมเฟตามีนในปริมาณที่พอเหมาะช่วยลดสารสื่อประสาทโดปามีนผ่านผล presynaptic ซึ่งอาจอธิบายถึงผลข้างเคียงของยาในการศึกษาก่อนหน้านี้หลายครั้งรวมถึงประสิทธิภาพในการรักษา สมาธิสั้น hyperdopaminergic ADHD (Seeman และ Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; เดอวิตและอัล 2002). ก่อนหน้านี้ไม่เคยมีการใช้ l-Dopa เพื่อส่งผลต่อการเลือกที่หุนหันพลันแล่นและอาจมีหลักฐานที่น่าสนใจและตรงกว่าสำหรับบทบาทของโดปามีน แม้ว่า l-dopa สามารถนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของ noradrenaline และโหมดการทำงานที่แม่นยำยังไม่เป็นที่เข้าใจกันดี แต่ก็ไม่คิดว่า noradrenaline จะมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการเลือกระหว่างอวัยวะ (Van Gaalen และคณะ, 2006) นอกจากนี้อาจเป็นไปได้ว่า l-dopa อาจทำให้เกิดผลกระทบอัตนัยที่ไม่ได้รับโดยเครื่องชั่งอัตนัยที่ใช้ที่นี่

ความล้มเหลวของเราในการค้นหาการลดลงของความหุนหันพลันแล่นเมื่อเทียบกับยาหลอกด้วยการให้ยา haloperidol antagonist dopaminergic antagonist มีแนวโน้มที่จะสะท้อนถึงปัจจัยหลายประการ สิ่งเหล่านี้รวมถึงผลกระทบหรือปริมาณทางเภสัชวิทยาที่ไม่เฉพาะเจาะจงและแพร่หลายของ haloperidol การศึกษาบางชิ้นระบุว่า haloperidol อาจเพิ่ม dopamine ในปริมาณที่น้อยลงเนื่องจากผลของ presynaptic ใน D2 autoreceptor (แฟรงค์กับโอเรลลี 2006) นอกจากนี้ผลกระทบทางอัตวิสัยที่เกิดจากยารวมถึงการลดความตื่นตัวอาจทำให้ข้อมูลดูน่าสงสัยขึ้น การศึกษาเพิ่มเติมควรใช้โดปามีนที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้นในการประเมินว่าการลดลงของการทำงานของโดพามีนสามารถลดแรงกระตุ้นในมนุษย์ได้หรือไม่

โดปามีนเป็นที่รู้จักกันดีว่ามีอิทธิพลเหนือพฤติกรรมการให้รางวัลแบบดั้งเดิมเช่นวิธีการและความสมบูรณ์ (พาร์กินสันและคณะ 2002) ผลกระทบดังกล่าวสอดคล้องกับบทบาทในวงกว้างในการสร้างแรงจูงใจเพื่อจูงใจ (Berridge, 2007; Robinson และ Berridge, 2008) และยากที่จะอธิบายในแง่ของการเรียนรู้ต่อ การไกล่เกลี่ยของการตอบสนองแบบไม่มีเงื่อนไขและมีเงื่อนไขโดยโดปามีนเกี่ยวข้องกับแนวคิดของแรงกระตุ้นของ Pavlovian ซึ่งการตอบสนองที่เกี่ยวข้องกับหลักค่านิยมโดยธรรมชาติก่อให้เกิดการดำเนินการที่เรียบง่ายและมีการระบุอย่างเหมาะสมพร้อมกับกลไกการควบคุมอื่น การดำเนินการตามและมุ่งเป้าหมาย (Dayan และคณะ, 2006; Seymour และคณะ, 2009) สิ่งสำคัญ“ คุณค่าและการกระทำของ Pavlovian” เหล่านี้ขึ้นอยู่กับลักษณะเฉพาะของความใกล้ชิดเชิงพื้นที่และชั่วขณะในการให้รางวัลดังนั้นจึงเป็นกลไกหนึ่งที่เป็นไปได้ซึ่งโดปามีนสามารถควบคุมอัตราการลดลงทางโลกได้อย่างชัดเจน หากกระบวนการดังกล่าวทำให้เกิดแรงกระตุ้นโดปามีนในงานนี้มันก็จะแนะนำว่าระบบการตอบสนองโดยธรรมชาติ (Pavlovian) นี้จะทำงานในบริบทที่กว้างกว่าการชื่นชมในปัจจุบันเนื่องจากรางวัลในงานนี้เป็นรางวัลรองที่เกิดขึ้นอย่างน้อย 1 สัปดาห์. คำอธิบายนี้ตรงกันข้ามกับแนวคิดของการเพิ่มประสิทธิภาพโดปามิคกี้แบบเลือกของระบบ (ซึ่งอยู่ในพื้นที่ลิมบิก) ที่ให้คุณค่ากับผลตอบแทนระยะสั้นเท่านั้น (McClure และคณะ, 2004) บัญชีระบบการต่อสู้ดังกล่าวจะยากที่จะกระทบยอดกับการศึกษาก่อนหน้า (Kable และ Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) ซึ่งแนะนำว่าพื้นที่แบบลิมบิกจะให้รางวัลกับความล่าช้าทั้งหมด

บัญชีดังกล่าวทำให้เกิดคำถามที่สำคัญเกี่ยวกับความไวต่อยาของอะมิกดาล่าต่อการกระตุ้นแรงกระตุ้นโดปามีนที่เราสังเกตเห็นในข้อมูลของเรา ที่นี่กิจกรรม amygdala ในการตอบสนองต่อ D covaried กับระดับที่พฤติกรรมเริ่มหุนหันพลันแล่นมากขึ้นหลังจาก l-dopa ใน Pavlovian – instrumental transfer (PIT) ปรากฏการณ์ขึ้นอยู่กับการเชื่อมต่อระหว่าง amygdala และ striatum (พระคาร์ดินัลและคณะ, 2002; Seymour และ Dolan, 2008) และมีการแสดงออกซึ่งทราบว่าถูกปรับโดยโดปามีน (ดิกคินสันและอัล 2000; เล็กและ Hauber, 2008) ค่า Pavlovian ที่น่ารับประทานเพิ่มการตอบสนองต่อรางวัล โดยเฉพาะอย่างยิ่งความอ่อนแอของแต่ละบุคคลที่มีอิทธิพลต่อความสัมพันธ์นี้มีความสัมพันธ์กับกิจกรรมของ amygdala (Talmi และคณะ, 2008) แนะนำว่า amygdala อาจปรับเปลี่ยนขอบเขตของค่านิยมที่ได้รับการกำหนดเงื่อนไขและไม่มีเงื่อนไขเบื้องต้นที่มีอิทธิพลต่อตัวเลือก (อิงตามนิสัยและมุ่งเป้าหมาย) หากเป็นกรณีนี้จริง ๆ แล้วมันทำนายว่าการนำเสนอรางวัลระหว่างตัวเลือกระหว่างกันพร้อมกันและเป็นอิสระอาจทำให้เกิดแรงกระตุ้นชั่วคราวที่เพิ่มขึ้นผ่านกลไกที่ขึ้นอยู่กับ amygdala เราทราบหลักฐานที่แสดงว่ารอยโรคของ amygdala ที่เกิดจาก basolateral นั้นเพิ่มแรงกระตุ้นทางเลือกในสัตว์ฟันแทะ (Winstanley และคณะ, 2004b) การสังเกตตรงข้ามกับสิ่งที่เราคาดหวังจากข้อมูลปัจจุบัน ในทางตรงกันข้ามกิจกรรม amygdala ได้รับรายงานว่ามีความสัมพันธ์กับขนาดของการลดเวลาทางโลกในการศึกษา fMRI (Hoffman และคณะ 2008) ปัญหาเหล่านี้เป็นพื้นฐานสำหรับการวิจัยในอนาคตที่สามารถทดสอบการทำนายที่แตกต่างเหล่านี้อย่างเป็นระบบในมนุษย์

ท้ายที่สุดผลลัพธ์เหล่านี้พูดถึงบริบททางคลินิกที่กว้างขึ้นและเสนอคำอธิบายว่าทำไมการเพิ่มขึ้นของพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นและความเสี่ยงที่เกิดขึ้นในกลุ่มอาการของโรค dopamine dysregulation, ติดยาเสพติดและภาวะสมาธิสั้นซึ่งทั้งหมดเกี่ยวข้องกับภาวะ hyperdopaminergic ความไว (Solanto, 1998, 2002; Seeman และ Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson และ Berridge, 2008; Dagher และ Robbins, 2009; O'Sullivan และคณะ, 2009) เพื่อสนับสนุนวิทยานิพนธ์นี้ Voon และคณะ (2009) พบว่าสถานะยาโดปามีนในผู้ป่วย PD ที่มีความผิดปกติของการควบคุมแรงกระตุ้นมีความสัมพันธ์กับอัตราการลดลงชั่วคราวที่เพิ่มขึ้น สรุปได้ว่าผลลัพธ์ที่นำเสนอในที่นี้แสดงให้เห็นถึงความสามารถของโดปามีนในการเพิ่มความหุนหันพลันแล่นในมนุษย์และนำเสนอข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับบทบาทของมันในการปรับเปลี่ยนทางเลือกที่หุนหันพลันแล่นในบริบทของการลดราคาชั่วคราว การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่ามนุษย์อาจมีความอ่อนไหวต่อช่วงเวลาชั่วคราวของแรงกระตุ้นที่เพิ่มขึ้นเมื่อมีปัจจัยที่เพิ่มกิจกรรมของโดปามีนเช่นคุณภาพทางประสาทสัมผัสของรางวัลในระหว่างการตัดสินใจ

วัสดุเสริม

ข้อมูล suppl

กิตติกรรมประกาศ

งานนี้ได้รับทุนจากโครงการ Wellcome Trust ที่ให้แก่ RJD และ AP ได้รับการสนับสนุนโดยทุนการศึกษาของสภาวิจัยทางการแพทย์ เราขอบคุณ K. Friston, J. Roiser และ V. Curran สำหรับความช่วยเหลือในการวางแผนและวิเคราะห์และสำหรับการสนทนาที่ลึกซึ้ง

อ้างอิง

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion ช่วยเพิ่มความสนใจ แต่ไม่ส่งผลต่อพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นในคนหนุ่มสาวที่มีสุขภาพดี Exp Clin Psychopharmacol 2008; 16: 113 123- [PubMed]
  2. Ainslie G. รางวัลมากมาย: ทฤษฎีพฤติกรรมของความหุนหันพลันแล่นและการควบคุมแรงกระตุ้น Psychol Bull 1975; 82: 463 496- [PubMed]
  3. เบอร์ริดจ์เคซี. การอภิปรายเกี่ยวกับบทบาทของโดปามีนในการให้รางวัล: กรณีเพื่อความรู้สึกจูงใจ จิตเภสัชวิทยา. 2007; 191: 391–431 [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA ต่อความเข้าใจทางเศรษฐกิจเชิงพฤติกรรมของการพึ่งพายา: กระบวนการลดความล่าช้า ติดยาเสพติด 2001; 96: 73 86- [PubMed]
  5. Bickel WK มิลเลอร์ ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA พฤติกรรมและระบบประสาทของการติดยาเสพติด: ระบบประสาทที่แข่งขันได้และกระบวนการลดชั่วคราว ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2007; 90 (Suppl 1): S85 – S91 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Methylphenidate ลดพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นในหนูหนู Wistar แต่ไม่ได้อยู่ในหนู Wistar, SHR และ WKY ผู้ใหญ่ Psychopharmacology (Berl) 2007; 193: 215 – 223 [PubMed]
  7. บอนด์ AJ, Lader MH การใช้เครื่องชั่งแบบอะนาล็อกในการให้คะแนนความรู้สึกส่วนตัว Br J Med จิตวิทยา 1974; 47: 211 218-
  8. Botvinick MM การตรวจสอบความขัดแย้งและการตัดสินใจ: ปรับมุมมองทั้งสองในฟังก์ชั่นการคำนวณล่วงหน้า Cogn Affect Behav Neurosci 2007; 7: 356 366- [PubMed]
  9. พระคาร์ดินัล RN, Robbins TW, Everitt BJ ผลของ d-amphetamine, chlordiazepoxide, alpha-flupenthixol และการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมที่มีต่อการเลือกการเสริมแรงแบบล่าช้าในการส่งสัญญาณและไม่มีสัญญาณในหนู เภสัช 2000; 152: 362 375- [PubMed]
  10. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ อารมณ์และแรงจูงใจ: บทบาทของ amygdala, ventral striatum และ prefrontal cortex Neurosci Biobehav รายได้ 2002; 26: 321 – 352 [PubMed]
  11. พระคาร์ดินัล RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ ระบบ corticostriatal Limbic และการเสริมแรงล่าช้า Ann NY Acad Sci 2004; 1021: 33 50- [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH ผลกระทบของยาจิตประสาทต่อหนูที่ตอบสนองในกระบวนทัศน์ผู้ปฏิบัติการที่เกี่ยวข้องกับการเลือกระหว่างผู้เสริมกำลังที่ล่าช้า Pharmacol Biochem Behav 1996; 54: 149 157- [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ แรงกระตุ้นการสะท้อนกลับในผู้ใช้สารปัจจุบันและอดีต จิตเวช Biol 2006; 60: 515 522- [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. บุคลิกภาพการเสพติดโดพามีน: ข้อมูลเชิงลึกจากโรคพาร์กินสัน เซลล์ประสาท. 2009; 61: 502–510 [PubMed]
  15. Dalley JW, มี.ค. AC, Economidou D, Robbins TW กลไกการกระตุ้นประสาทในระบบประสาท: ระบบ fronto-striatal และระบบประสาทเคมีที่ใช้งานได้ Pharmacol Biochem Behav 2008; 90: 250 260- [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND ความประพฤติที่ไม่เหมาะสมของค่านิยมและวินัยของพินัยกรรม Neural Netw 2006; 19: 1153 1160- [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. เพิ่มประสิทธิภาพ EPI สำหรับการศึกษา fMRI ของ orbitofrontal cortex Neuroimage 2003; 19: 430 441- [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, JB ริชาร์ด การบริหารแอมเฟตามีนแบบเฉียบพลันช่วยลดแรงกระตุ้นในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี Neuropsychopharmacology 2002; 27: 813 825- [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Dissociation ของ Pavlovian และสื่อการเรียนรู้ภายใต้โดปามีน agonists Behav Neurosci 2000; 114: 468 483- [PubMed]
  20. Evenden JL ความหลากหลายของความหุนหันพลันแล่น เภสัช 1999; 146: 348 361- [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN เภสัชวิทยาของพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นในหนู: ผลของยาต่อตัวเลือกการตอบสนองกับความล่าช้าในการเสริมแรงที่แตกต่างกัน เภสัช 1996; 128: 161 170- [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. ระเบียบ Dopaminergic และ glutamatergic ของการตัดสินใจ - และการตัดสินใจที่ล่าช้า Neuropsychopharmacology 2008; 33: 1966 1979- [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC บัญชีกลไกของการทำงานของโดพามีน striatal ในความรู้ความเข้าใจของมนุษย์: การศึกษาทางจิตเภสัชวิทยากับ cabergoline และ haloperidol Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517 [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, เชอร์แมน SJ จับม้าของคุณ: แรงกระตุ้นสมองส่วนลึกและยารักษาโรคในพาร์กินสัน วิทยาศาสตร์. 2007; 318: 1309 1312- [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. ผลกระทบของ pramipexole ในปริมาณต่ำถึงปานกลางอย่างเฉียบพลันต่อการกระตุ้นและการรับรู้ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 45 51- [PubMed]
  26. หมวก CM, รีฟส์ JM, Mitchell SH ผลกระทบของความเครียดและแอมเฟตามีนดีต่อความหุนหันพลันแล่นในหนูที่มีเชื้อ Psychopharmacology (Berl) 2006; 188: 144 – 151 [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. ทฤษฎีและวิธีการในการวิเคราะห์เชิงปริมาณของพฤติกรรม“ ทางเลือกที่ถูกกระตุ้น”: ความหมายสำหรับจิตวิทยาเภสัชวิทยา เภสัช 1999; 146: 362 372- [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH การเปิดใช้งานเยื่อหุ้มสมองในระหว่างการลดความล่าช้าในผู้ที่ขึ้นอยู่กับแอมเฟตตามิน เภสัช 2008; 201: 183 193- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  29. เกาะ AR, Humby T, Wilkinson LS การวัดความหุนหันพลันแล่นในหนูโดยใช้ตัวเสริมใหม่ล่าช้างานเสริม: ผลกระทบของพฤติกรรมกิจวัตรและ d-ยาบ้า Psychopharmacology (Berl) 2003; 170: 376 – 382 [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW ความสัมพันธ์ทางประสาทของค่าอัตนัยในระหว่างการเลือกช่วงเวลา Nat Neurosci 2007; 10: 1625 1633- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS ผลของ methylphenidate ต่อโดปามีน extracellular, serotonin และ norepinephrine: เปรียบเทียบกับแอมเฟตามีน J Neurochem 1997; 68: 2032 2037- [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamine ตัวรับ D1 และ D2 ในนิวเคลียส accumbens แกนกลางและเปลือกไกล่เกลี่ยการถ่ายโอนพาฟลิว - เครื่องมือ เรียนรู้ Mem 2008; 15: 483 491- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Cocaine ลดการควบคุมตัวเองในหนู: รายงานเบื้องต้น เภสัช 1992; 109: 245 247- [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas ของสมองมนุษย์ Ed 2 Academic; ซานดิเอโก: 2003
  35. มาซูร์ JE ขั้นตอนการปรับเพื่อศึกษาการเสริมแรงที่ล่าช้า ใน: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, บรรณาธิการ การวิเคราะห์เชิงปริมาณของพฤติกรรม V. ผลกระทบของความล่าช้าและเหตุการณ์แทรกแซงที่มีต่อค่าการเสริมกำลัง Lawrence Erlbaum; ฮิลล์เดล, นิวเจอร์ซีย์: 1987 pp. 55 – 73
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD แยกระบบประสาทให้ความสำคัญกับผลตอบแทนทางการเงินทันทีและล่าช้า วิทยาศาสตร์. 2004; 306: 503 507- [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. ผลของการสูญเสีย 5-hydroxytryptamine ส่วนกลางในการเลือกระหว่างชั่วคราว: การวิเคราะห์เชิงปริมาณ Psychopharmacology (Berl) 2000; 149: 313 – 318 [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamine dysregulation syndrome: ภาพรวมของระบาดวิทยากลไกและการจัดการ ยา CNS 2009; 23: 157–170 [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, พระคาร์ดินัล RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ นิวเคลียส accumbens dopamine พร่องบั่นทอนทั้งการเข้าซื้อกิจการและประสิทธิภาพของพฤติกรรมวิธี Pavlovian น่ารับประทาน: ความหมายสำหรับ mesoaccumbens ฟังก์ชั่นโดปามีน Behav Brain Res 2002; 137: 149 163- [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ การเข้ารหัสยูทิลิตี้ร่อแร่ข้ามเวลาในสมองมนุษย์ J Neurosci 2009; 29: 9575 9581- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD ภาพการทำงานของความขัดแย้งในการตัดสินใจ J Neurosci 2008; 28: 3468 3473- [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD Dexfenfluramine และ 8-OHDPAT ปรับแรงกระตุ้นในกระบวนทัศน์ที่ล่าช้าของรางวัล: ความหมายสำหรับการโต้ตอบกับการบริโภคแอลกอฮอล์ Behav Pharmacol 1996; 7: 395 399- [PubMed]
  43. โฆษณา Redish การเสพติดเป็นกระบวนการคำนวณผิดพลาด วิทยาศาสตร์. 2004; 306: 1944 1947- [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS เซโรโทนินพร่องเพิ่มพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นในหนู Soc Neurosci Abstr 1995; 21: 1693
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. ผลของเมทแอมเฟตามีนต่อกระบวนการปรับจำนวนซึ่งเป็นแบบจำลองพฤติกรรมหุนหันในหนู เภสัช 1999; 146: 432 439- [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC ทฤษฎีการกระตุ้นให้ติดสิ่งกระตุ้น: บางประเด็นในปัจจุบัน Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008; 363: 3137 3146- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  47. Sagvolden T, JA จ่า การขาดสมาธิ / สมาธิสั้น - จากความผิดปกติของสมองไปจนถึงพฤติกรรม Behav Brain Res 1998; 94: 1 10- [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK ยาต้านฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ: methylpheni-date และยาบ้า จิตเวชศาสต 1998; 3: 386 396- [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Methylphenidate ยกระดับโดปามีนที่วางตัวซึ่งช่วยลดการปล่อยโดปามีนที่กระตุ้นด้วยแรงกระตุ้น: สมมติฐาน Behav Brain Res 2002; 130: 79 83- [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emotion, การตัดสินใจและ amygdala เซลล์ประสาท 2008; 58: 662 671- [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, การเรียนรู้แบบเห็นแก่ผู้อื่นของ Dolan R. ด้านหน้า Behav Neurosci 2009; 3: 23 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  52. MV เพลง กลไกการทำงานของยากระตุ้นประสาทในโรคสมาธิสั้น: การทบทวนและบูรณาการ Behav Brain Res 1998; 94: 127 152- [PubMed]
  53. MV เพลง Dopamine dysfunction ใน AD / HD: การบูรณาการการวิจัยทางคลินิกและประสาทวิทยาศาสตร์ขั้นพื้นฐาน Behav Brain Res 2002; 130: 65 71- [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. ความถูกต้องทางนิเวศวิทยาของความเกลียดชังความล่าช้าและการยับยั้งการตอบสนองเป็นมาตรการของการกระตุ้นใน AD / HD: การศึกษาการรักษาต่อเนื่องแบบ NIMH ของ AD / HD J Abnorm Child Psychol 2001; 29: 215 228- [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. แผนที่ภาพถ่ายทางสมองของมนุษย์ กลุ่มสำนักพิมพ์ Thieme; สตุตการ์ต: 1988
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ การถ่ายโอนพาฟลอฟ - อุปกรณ์มนุษย์ J Neurosci 2008; 28: 360 368- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. การทำนายผลตอบแทนในทันทีและในอนาคตจะแตกต่างกันในการคัดเลือกลูปคอร์ติคัล - เบสฐานปม Nat Neurosci 2004; 7: 887 893- [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ การมีส่วนร่วมที่สำคัญของสารสื่อประสาทโดปามีนในการตัดสินใจแบบหุนหันพลันแล่น จิตเวช Biol 2006; 60: 66 73- [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. ทางเลือกที่กระตุ้นและตอบสนองในโดปามีน agonist ที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมการควบคุมแรงกระตุ้น Psychopharmacology (Berl) 2009; 207: 645 – 659 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  60. ลุย TR, de Wit H, ริชาร์ด JB ผลของยาโดปามีนต่อการให้รางวัลล่าช้าในการวัดพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นในหนูขาว. เภสัช 2000; 150: 90 101- [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW Global 5-HT พร่องลดความสามารถของยาบ้าในการลดทางเลือกที่ห่ามในงานลดราคาล่าช้าในหนู เภสัช 2003; 170: 320 331- [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW Fractionating impulsivity: ผลต่างของการสูญเสีย 5-HT กลางในการวัดพฤติกรรมหุนหันพลันแล่นต่าง ๆ Neuropsychopharmacology 2004a; 29: 1331 1343- [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, คาร์ดินัล RN, Robbins TW บทบาทที่แตกต่างของ basolateral amygdala และ orbitofrontal cortex ในการเลือกแบบหุนหันพลันแล่น J Neurosci 2004b; 24: 4718 4722- [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW แบบจำลองพฤติกรรมของแรงกระตุ้นที่เกี่ยวข้องกับสมาธิสั้น: การแปลระหว่างการศึกษาทางคลินิกและพรีคลินิก Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379 – 395 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. ผลกระทบจากรอยโรคของเส้นทาง 5-hydroxytryptaminergic เภสัช 1993; 113: 239 243- [PubMed]