รากฐานของระบบประสาทของรางวัลความคาดหวังและการประเมินผลการพนันที่ผิดปกติ (2014)

ด้านหน้า Behav Neurosci 2014 มี.ค. 25; 8:100 doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00100 eCollection 2014

Linnet J1.

ข้อมูลที่ผู้เขียน

  • 1คลินิกวิจัยเกี่ยวกับความผิดปกติด้านการพนันโรงพยาบาลมหาวิทยาลัย Ahus, Aarhus, เดนมาร์ก; ศูนย์ประสาทวิทยาเชิงบูรณาการที่ใช้งานได้, Aarhus University Aarhus, เดนมาร์ก; กองติดยาเสพติด, Cambridge Health Alliance Cambridge, MA, USA; ภาควิชาจิตเวชศาสตร์โรงเรียนแพทย์ฮาร์วาร์ดมหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ดเคมบริดจ์แมสซาชูเซตส์สหรัฐอเมริกา

นามธรรม

ความผิดปกติของการพนันมีลักษณะเฉพาะจากพฤติกรรมการพนันที่ไม่สามารถปรับเปลี่ยนได้อย่างต่อเนื่องและเป็นประจำซึ่งนำไปสู่การด้อยค่าหรือความทุกข์ทรมาน ความผิดปกตินี้เกี่ยวข้องกับความผิดปกติในระบบโดพามีน รหัสระบบโดปามีนให้รางวัลแก่การคาดการณ์และการประเมินผลลัพธ์ การคาดหวังรางวัลหมายถึงการกระตุ้นโดปามีนเนอร์จิกก่อนให้รางวัลในขณะที่การประเมินผลลัพธ์หมายถึงการกระตุ้นโดปามีนเนอร์จิกหลังจากได้รับรางวัล บทความนี้ทบทวนหลักฐานของความผิดปกติของโดปามีนเนอร์จิกในการคาดการณ์รางวัลและการประเมินผลลัพธ์ในความผิดปกติของการพนันจากจุดชมวิวสองจุด: แบบจำลองการทำนายรางวัลและข้อผิดพลาดในการทำนายรางวัลโดย Wolfram Schultz et al และแบบอย่างของ "ความต้องการ" และ "ความชอบ" โดย Terry E. Robinson และ Kent C. Berridge แบบจำลองทั้งสองเสนอข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญเกี่ยวกับการศึกษาความผิดปกติของโดปามีนเนอร์จิกในการติดยาเสพติดและผลกระทบสำหรับการศึกษาความผิดปกติของโดปามีนเนอร์จิกในความผิดปกติของการพนัน

ที่มา:

คาดหมาย; โดพามีน; ความผิดปกติของการพนัน แรงจูงใจ salience; การพนันทางพยาธิวิทยา; การทำนายผลตอบแทน ข้อผิดพลาดในการทำนายผลตอบแทน

ระบบประสาทของการประเมินความคาดหวังและผลการประเมินความผิดปกติของการพนัน

ความผิดปกติของการพนันมีลักษณะของพฤติกรรมการพนันที่ไม่เหมาะสมและเกิดขึ้นซ้ำซึ่งนำไปสู่การด้อยค่าหรือความทุกข์ที่สำคัญทางการแพทย์ (American Psychiatric Association [DSM 5], 2013) ความผิดปกติของการพนันถูกจัดประเภทใหม่จาก“ การพนันทางพยาธิวิทยา” (ความผิดปกติในการควบคุมแรงกระตุ้น) เป็น“ การติดพฤติกรรม” ภายใต้การจำแนกประเภทการใช้สารซึ่งเน้นความสัมพันธ์ระหว่างความผิดปกติของการพนันและการติดยาชนิดอื่น ๆ

ความผิดปกติของการพนันเกี่ยวข้องกับความผิดปกติในระบบโดปามีน ระบบโดปามีนมีความไวต่อการกระตุ้นพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับรางวัลทางการเงินโดยเฉพาะอย่างยิ่งใน ventral striatum (Koepp et al., 1998; Delgado และคณะ 2000; Breiter และคณะ 2001; de la Fuente-Fernándezและคณะ, 2002; Zald et al., 2004) Dopaminergic dysfunctions ใน ventral striatum นั้นเชื่อมโยงกับโรคพนัน (Reuter et al., 2005; Abler และคณะ 2006; Linnet และคณะ 2010, 2011a,b, 2012; Van Holst และคณะ 2012; ลินเนท, 2013).

รหัสระบบโดปามีน รางวัลความคาดหวัง และ การประเมินผลลัพธ์. การคาดหวังผลตอบแทนหมายถึงการเปิดใช้งานโดปามีนก่อนที่จะให้รางวัล บทความนี้แสดงความคิดเห็นหลักฐานเกี่ยวกับความผิดปกติของโดปามีนในการให้รางวัลที่คาดหวังและการประเมินผลลัพธ์ในความผิดปกติของการพนันจากสองข้อได้เปรียบ: แบบจำลองการทำนายผลตอบแทนและข้อผิดพลาดในการทำนายรางวัลโดย Schultz et al (Fiorillo et al., 2003; ชูลทซ์ 2006; Tobler และคณะ 2007; Schultz et al., 2008) และรูปแบบของ "ต้องการ" และ "เชื่อมโยง" โดย Robinson และ Berridge (Robinson และ Berridge 1993, 2000, 2003, 2008; เบอริดจ์และอัลดริดจ์ 2008; Berridge และคณะ 2009) แนะนำว่าความผิดปกติของการพนันอาจให้ "ความผิดปกติของรูปแบบ" ของการติดยาเสพติดสำหรับทั้งสองวิธีซึ่งไม่ได้ทำให้สับสนโดยการกลืนสารจากภายนอก

หน้าท้อง striatum และนิวเคลียส accumbens (NAcc) มีบทบาทสำคัญในทั้งสองรุ่นซึ่งสอดคล้องกับการค้นพบความผิดปกติของโดปามีนในหน้าท้องในความผิดปกติของการพนัน ดังนั้นการตรวจสอบนี้มุ่งเน้นไปที่หน้าท้องที่สัมพันธ์กับความผิดปกติของการพนัน พื้นที่ที่เกี่ยวข้องอื่น ๆ ได้แก่ เยื่อหุ้มสมอง prefrontal (เช่น, orbitofrontal cortex) และพื้นที่อื่น ๆ ของฐานปมประสาท (เช่นที่ putamen, นิวเคลียสหรือ caudate)

การทำนายผลตอบแทนและข้อผิดพลาดการทำนายผลตอบแทน

การทำนายผลตอบแทนหมายถึงความคาดหวังของรางวัลในขณะที่ข้อผิดพลาดการทำนายผลรางวัลหมายถึงการประเมินผล การทำนายผลตอบแทนและข้อผิดพลาดการทำนายผลตอบแทนมีความสัมพันธ์กับการเรียนรู้คุณสมบัติของรางวัลสิ่งเร้า อ้างอิงจาก Wolfram Schultz (2006) การทำนายผลตอบแทนและการทำนายผลตอบแทนที่ผิดพลาดนั้นมาจาก Kamin's กฎการปิดกั้น (ขมิ้น, 1969) ซึ่งแสดงให้เห็นว่ารางวัลที่คาดการณ์ไว้อย่างสมบูรณ์นั้นไม่ได้มีส่วนช่วยในการเรียนรู้ สิ่งเร้าที่สามารถคาดการณ์ได้ทั้งหมดนั้นไม่มีข้อมูลใหม่และอัตราความผิดพลาดในการทำนายผลตอบแทนจึงเป็นศูนย์ Rescola และ Wagner อธิบายสิ่งที่เรียกว่า กฎการเรียนรู้ของ Rescola-Wagner (Rescola และ Wagner 1972) ซึ่งระบุว่าการเรียนรู้ช้าลงอย่างต่อเนื่องเมื่อผู้เริ่มต้นทำนายมากขึ้น

ในเงื่อนไขผลลัพธ์ไบนารีแบบสุ่มเช่นรางวัลเทียบกับไม่มีรางวัล ค่าที่คาดหวัง (EV) คือค่าเฉลี่ยที่สามารถคาดหวังได้จากสิ่งกระตุ้นซึ่งเป็นฟังก์ชันเชิงเส้นของความน่าจะเป็นของรางวัล ในทางตรงกันข้าม, ความไม่แน่นอนซึ่งสามารถนิยามได้ว่าเป็นความแปรปรวน (σ)2) ของการแจกแจงความน่าจะเป็น (Schultz et al., 2008) เป็นค่าเบี่ยงเบนกำลังสองเฉลี่ยจาก EV ซึ่งเป็นฟังก์ชันรูปตัวยูผกผัน การเติมโดปามีนในสมองส่วนกลางและ striatal ของ EV และความไม่แน่นอนตามฟังก์ชั่นเชิงเส้นและกำลังสองของการทำนายผลตอบแทนคล้ายกับการแสดงออกทางคณิตศาสตร์ของพวกเขา (Fiorillo et al., 2003; Preuschoff และคณะ 2006; ชูลทซ์ 2006) ระบบโดปามีนยังมีรหัสเบี่ยงเบนเป็นผลมาจากการทำนายผลตอบแทนเช่นข้อผิดพลาดในการทำนายรางวัล:“ …เซลล์ประสาทโดพามีนส่งสัญญาณบวก (การเปิดใช้งาน) เมื่อมีเหตุการณ์ดีกว่าที่คาดการณ์ไว้ไม่มีสัญญาณ (ไม่มีการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรม) เหตุการณ์เกิดขึ้นตามที่คาดการณ์ไว้และสัญญาณเชิงลบ (กิจกรรมที่ลดลง) เมื่อมีเหตุการณ์ที่เลวร้ายยิ่งกว่าที่คาดการณ์ไว้… [และ] เซลล์ประสาทโดพามีนแสดงการเข้ารหัสแบบสองทิศทางของข้อผิดพลาดการทำนายรางวัลตามสมการการตอบสนองโดปามีน = รางวัลที่เกิดขึ้น 2006, pp. 99 – 100)

Fiorillo และคณะ (2003) ตรวจสอบการกระตุ้นโดปามีนในการทำนายผลตอบแทนและข้อผิดพลาดในการทำนายผลตอบแทนที่สัมพันธ์กับ EV และความไม่แน่นอน (เช่นความแปรปรวนของผลลัพธ์) ในการศึกษาลิงสองตัวถูกสัมผัสกับสิ่งเร้าด้วยความน่าจะเป็นรางวัลที่แตกต่างกันP = 0, P = 0.25, P = 0.5, P = 0.75 และ P = 1.0) อัตราการเลียล่วงหน้าและการกระตุ้นของโดปามีนเซลล์ประสาทในสมองกลางหน้าท้อง (พื้นที่ A8, A9 และ A10) ถูกบันทึกไว้ การเข้ารหัสโดปามีนของการทำนายรางวัลถูกวัดเป็น เฟสิค สัญญาณทันทีหลังจากการนำเสนอสิ่งเร้าในขณะที่การเข้ารหัสของข้อผิดพลาดการทำนายผลตอบแทนถูกวัดเป็นสัญญาณ phasic ทันทีหลังจากผลลัพธ์ของการกระตุ้น (รางวัลหรือไม่มีรางวัล) การเข้ารหัสโดปามีนของความไม่แน่นอนถูกวัดเป็น อย่างยั่งยืน สัญญาณจากการนำเสนอสิ่งกระตุ้นไปสู่ผลลัพธ์

ผู้เขียนรายงานผลหลักสามประการ อย่างแรกความน่าจะเป็นของการได้รับรางวัลนั้นมีความสัมพันธ์กับอัตราการเลียที่คาดการณ์ไว้และการตอบสนองของโดปามีนจาก phasic สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าความน่าจะเป็นของรางวัลเป็นการเสริมการกระตุ้นโดปามีนและการตอบสนองเชิงพฤติกรรม ประการที่สองการตอบสนองของโดปามีนที่ยั่งยืนต่อความไม่แน่นอนนั้นตามด้วยคุณสมบัติของความแปรปรวนกล่าวคือมันมีขนาดใหญ่ที่สุดต่อสิ่งเร้าด้วยความน่าจะเป็นรางวัล 50% (P = 0.5) มีขนาดเล็กลงสำหรับสิ่งเร้าด้วย P = 0.75 และ P = 0.25 และเล็กที่สุดต่อสิ่งเร้าด้วย P = 1.0 และ P = 0.0 ประการที่สามสิ่งเร้าที่ได้รับรางวัลด้วยความน่าจะเป็นของรางวัลที่ต่ำกว่านั้นจะมีการตอบสนองของโดปามีน phasic ที่มากขึ้นหลังจากที่ได้รับรางวัล สิ่งตอบแทนที่ได้รับรางวัลพร้อมความน่าจะเป็นของรางวัลที่สูงกว่านั้นจะมีการตอบสนองของโดปามีน phasic ที่น้อยกว่าหลังจากที่ได้รับรางวัลซึ่งแสดงสัญญาณข้อผิดพลาดการทำนายรางวัลขนาดเล็ก

การศึกษาเกี่ยวกับการเล่นการพนันทางประสาทวิทยาในมนุษย์สนับสนุนหลักฐานการทำนายผลตอบแทนและข้อผิดพลาดในการทำนายผลตอบแทน Abler และคณะ (2006) ใช้การถ่ายภาพด้วยเรโซแนนซ์สนามแม่เหล็ก (fMRI) เพื่อตรวจสอบการทำนายรางวัลและข้อผิดพลาดการทำนายรางวัลในงานสร้างแรงจูงใจซึ่งผู้เข้าร่วมแสดงตัวเลขห้าตัวที่เกี่ยวข้องกับความน่าจะเป็นรางวัลที่แตกต่างกัน (P = 0.0, P = 0.25, P = 0.50, P = 0.75 และ P = 1.0) ผลการวิจัยพบว่าการเปิดใช้งานระดับออกซิเจนในเลือดอย่างมีนัยสำคัญที่คาดการณ์ไว้ใน NAcc ซึ่งเป็นสัดส่วนกับความน่าจะเป็นรางวัล นอกจากนี้ยังมีการโต้ตอบอย่างมีนัยสำคัญระหว่างผลลัพธ์และการเปิดใช้งาน BOLD ใน NAcc ซึ่งการเปิดใช้งาน BOLD สูงกว่าเมื่อได้รับรางวัลความน่าจะเป็นต่ำและต่ำกว่าเมื่อได้รับรางวัลความน่าจะเป็นสูง

Preuschoff และคณะ (2006) ใช้งานการคาดเดาการ์ดเพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างความเสี่ยงและความไม่แน่นอนเกี่ยวกับรางวัลที่คาดการณ์ไว้ ภารกิจประกอบด้วยการ์ด 10 ตั้งแต่ 1 ถึง 10 ซึ่งมีการดึงไพ่สองใบติดต่อกัน ก่อนการจับฉลากของไพ่ใบที่สองผู้เข้าร่วมต้องเดาว่าไพ่ใบแรกจะสูงหรือต่ำกว่าไพ่ใบที่สอง ผลการวิจัยพบว่าความน่าจะเป็นของรางวัลนั้นมีความสัมพันธ์เชิงเส้นตรงกับการเปิดใช้งาน BOLD ทันที: ความน่าจะเป็นรางวัลที่สูงขึ้นนั้นเกี่ยวข้องกับสัญญาณ BOLD ที่คาดการณ์ไว้สูงกว่าและความน่าจะเป็นรางวัลที่ต่ำกว่านั้นเกี่ยวข้องกับสัญญาณ BOLD ในทางตรงกันข้ามความไม่แน่นอนแสดงให้เห็นว่ามีความสัมพันธ์รูปตัวยูผกผันกับการเปิดใช้งาน BOLD ปลาย: สัญญาณ BOLD ที่คาดการณ์ไว้สูงที่สุดถูกมองเห็นรอบความไม่แน่นอนสูงสุด (P = 0.5) และสัญญาณ BOLD ที่คาดการณ์ไว้ต่ำที่สุดถูกมองเห็นได้ด้วยความมั่นใจสูงสุด (P = 1.0 และ P = 0.0)

การศึกษาทางประสาทวิทยาสนับสนุนความคิดของความผิดปกติของ dopaminergic ของความคาดหวังของรางวัลในความผิดปกติของการพนัน Van Holst และคณะ (2012) เปรียบเทียบผู้ประสบภัยจากการพนัน 15 กับการควบคุมสุขภาพที่ดีของ 16 ในการศึกษา fMRI เพื่อตรวจสอบความคาดหวังของรางวัลในงานทายบัตร ผู้ประสบภัยจากการพนันพบว่ามีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการกระตุ้นการทำงานของ BOLD ในทวิภาคี ventral striatum และใน orbitofrontal cortex ด้านซ้ายไปสู่ ​​EV ที่เกี่ยวข้องกับผลประโยชน์ นี่เป็นการแนะนำการเปิดใช้งาน BOLD ที่เพิ่มขึ้นเพื่อการคาดหวังผลตอบแทน ไม่พบความแตกต่างในการเปิดใช้งาน BOLD ต่อการประเมินผลลัพธ์ Linnet และคณะ (2012) เปรียบเทียบผู้ประสบภัยจากการพนัน 18 และการควบคุมสุขภาพ 16 ในการศึกษาเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน (PET) โดยใช้งานการพนันไอโอวา (IGT) การปล่อยโดปามีนในผู้ป่วยที่มีปัญหาด้านการพนันแสดงให้เห็นว่า U-curve กลับด้านอย่างมีนัยสำคัญพร้อมความน่าจะเป็นของประสิทธิภาพ IGT ที่ได้เปรียบ ผู้ประสบภัยจากการพนันที่มีความไม่แน่นอนสูงสุดP = 0.5) มีการปล่อยโดปามีนขนาดใหญ่กว่าบุคคลที่มีประสิทธิภาพ IGT ใกล้เคียงกับผลกำไรบางอย่าง (P = 1.0) หรือการสูญเสียบางอย่าง (P = 0.0) นี้สอดคล้องกับความคิดของการเข้ารหัส dopaminergic ของความไม่แน่นอน ไม่พบปฏิสัมพันธ์ระหว่างการปล่อยโดปามีนและความไม่แน่นอนในกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดีซึ่งสามารถแนะนำการเสริมพฤติกรรมการพนันที่แข็งแกร่งในหมู่ผู้ประสบปัญหาการพนัน ดังนั้นในความผิดปกติของการพนันความคาดหวังของรางวัลและความไม่แน่นอน dopaminergic อาจเป็นตัวแทนของความคาดหวังของรางวัลที่ผิดปกติซึ่งตอกย้ำพฤติกรรมการพนันแม้จะมีการสูญเสีย

ในการประเมินผลลัพธ์หลักฐานแสดงให้เห็นถึงการตอบสนองของโดปามีนทู่ในผู้ป่วยที่มีปัญหาเรื่องการพนัน Reuter และคณะ (2005) เปรียบเทียบผู้ประสบภัยจากการพนัน 12 กับการควบคุมสุขภาพที่ดีของ 12 ในงานทายบัตร ผู้ประสบภัยจากการพนันพบว่าการตอบสนองของ BOLD ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญในหน้าท้องด้านล่างสู่การชนะเมื่อเทียบกับการควบคุมที่ดี นอกจากนี้ผู้ประสบภัยจากการพนันพบว่ามีความสัมพันธ์เชิงลบอย่างมีนัยสำคัญระหว่างการเปิดใช้งาน BOLD และความรุนแรงในอาการการพนันซึ่งแสดงให้เห็นการประเมินผลทื่อในความผิดปกติของการพนัน

หนึ่งในข้อ จำกัด ของการทำนายรางวัลและแบบจำลองข้อผิดพลาดในการทำนายรางวัลคือมันไม่ใช่ทฤษฎีของการเสพติดหรือการพนันที่ผิดปกติ ต่อ se กล่าวอีกนัยหนึ่งในขณะที่การกระตุ้นโดปามีนเพิ่มขึ้นต่อความไม่แน่นอนอาจเป็นกลไกสำคัญในการเสริมสร้างพฤติกรรมการพนัน แต่ไม่ได้อธิบายว่าทำไมบางคนติดการพนันในขณะที่คนอื่นไม่ทำ ในทางตรงกันข้ามรูปแบบการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้แสดงให้เห็นว่าพฤติกรรมการเสพติดสัมพันธ์กับการเสริมแรงโดปามีนและการเปลี่ยนแปลงของระบบโดปามีน (การแพ้) หลังจากได้รับยาซ้ำ

รูปแบบการกระตุ้นให้เกิดแรงจูงใจของ“ ความต้องการ” และ“ ความชอบ”

เทอร์รี่อี. โรบินสันและเคนท์ซีเบอร์ริดจ์ (โรบินสันและเบอร์ริดจ์, 1993, 2000, 2003, 2008; เบอริดจ์และอัลดริดจ์ 2008; Berridge และคณะ 2009) ได้เสนอ แรงจูงใจแพ แบบจำลองซึ่งแยกความพึงพอใจ (“ ความชอบ”) จากการกระตุ้นด้วยแรงจูงใจ (“ ต้องการ”) ในการเสพติด “ ต้องการ” เกี่ยวข้องกับการคาดหวังของรางวัลในขณะที่“ ความชื่นชอบ” นั้นเกี่ยวข้องกับการประเมินผลลัพธ์

แบบจำลองการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้นั้นมุ่งเน้นไปที่ระบบโดปามีนซึ่งเป็นพื้นฐานสำคัญทางด้านประสาทวิทยาของการเสพติด หน้าท้อง striatum และส่วนประกอบหลักของ NAcc นั้นเกี่ยวข้องกับการเสพติด การเปลี่ยนแปลงในระบบโดปามีนที่เกี่ยวข้องกับการสัมผัสกับยาทำให้วงจรสมองแพ้ง่ายหรือ“ ไว” ต่อยาหรือตัวชี้นำยา อาจเกิดอาการแพ้จากการสัมผัสกับยาซ้ำหลายครั้งในระดับจิตหรือการเคลื่อนไหว การแพ้มีการเชื่อมโยงกับการเพิ่มขึ้นของแรงจูงใจซึ่งเป็นกระบวนการทางปัญญาที่เกี่ยวข้องกับการแสวงหายาเสพติดและพฤติกรรมการเสพยา แรงจูงใจจูงใจ (“ ต้องการ”) หมายถึงรัฐที่สร้างแรงบันดาลใจซึ่งสามารถมีสติหรือไม่ได้สติเป้าหมายที่มุ่งเน้นหรือไม่ใช่เป้าหมายที่มุ่งเน้นและความพึงพอใจหรือไม่พอใจ:

“ เครื่องหมายคำพูดรอบคำว่า“ ต้องการ” ทำหน้าที่เป็นข้อแม้ที่จะยอมรับว่าแรงจูงใจความหมายหมายถึงบางสิ่งที่แตกต่างจากสามัญสำนึกภาษาสามัญของคำที่ต้องการ สำหรับสิ่งหนึ่งที่“ ต้องการ” ในความหมายของการกระตุ้นนั้นไม่จำเป็นต้องมีเป้าหมายที่ใส่ใจหรือเป้าหมายที่ประกาศไว้…. สิ่งจูงใจที่แยกไม่ออกจากความเชื่อและเป้าหมายที่เปิดเผยซึ่งประกอบด้วยแง่มุมทางปัญญาของ“ ความต้องการ”” (Berridge และ Aldridge, 2008, pp. 8 – 9)

แรงจูงใจที่เพิ่มขึ้น (“ ต้องการ”) เพิ่มขึ้นหลังจากได้รับยาและตัวชี้นำซ้ำ ๆ ในขณะที่ความสุข (“ ความชอบ”) ยังคงเหมือนเดิมหรือลดลงเมื่อเวลาผ่านไป รูปแบบการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ของ“ ความต้องการ” และ“ ความชอบ” เสนอคำอธิบายสำหรับความขัดแย้งที่ชัดเจนว่าบุคคลที่มีความผิดปกติในการใช้สารเสพติดมีความปรารถนาเพิ่มขึ้นสำหรับยาเสพติด แรงจูงใจ "ฮอตสปอต" ได้รับการระบุใน NAcc: การเปิดใช้งานในเชลล์ NAcc ตรงกลางนั้นมีความสัมพันธ์อย่างชัดเจนกับ "ความชอบ" ในขณะที่การเปิดใช้งานทั่วทั้ง NAcc (โดยเฉพาะรอบ ๆ ช่องท้อง) มีความสัมพันธ์กับ 2009).

การกระตุ้นให้เกิดแรงจูงใจจะกำหนดความสัมพันธ์ระหว่างการกระตุ้นด้วยแรงจูงใจและการทำให้แพ้ การกระตุ้นแรงจูงใจจะต้องควบคู่ไปกับการทำให้ไวต่อพฤติกรรมการเสพติด: การเพิ่มโดปามีนในการผูกมัดนั้นไม่ได้กำหนดการไวต่อการกระตุ้น การเคลื่อนไหวของหัวรถจักรไม่ได้บ่งชี้ถึงการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ ความลุ่มหลงทางจิตไม่ได้บ่งบอกถึงความรู้สึกไวต่อแรงจูงใจ ดังนั้นการเสริมแรงอย่างง่ายของพฤติกรรมจึงไม่เพียงพอที่จะอธิบายพฤติกรรมที่ทำให้ติดได้

“ ความคิดหลักคือยาเสพติดเปลี่ยนระบบสมองที่เกี่ยวข้องกับ NAcc ได้อย่างยั่งยืนซึ่งเป็นสื่อกลางในการทำงานของแรงจูงใจพื้นฐานที่สร้างแรงจูงใจ เป็นผลให้วงจรประสาทเหล่านี้อาจกลายเป็นเสียว (หรือ "ไว") เพื่อผลกระทบของยาเสพติดที่เฉพาะเจาะจงและเพื่อกระตุ้นยาที่เกี่ยวข้อง (ผ่านการเปิดใช้งานโดยสมาคมเอสเอส) การเปลี่ยนแปลงของสมองที่เกิดจากยาเรียกว่าการกระตุ้นประสาท เราเสนอว่าสิ่งนี้นำไปสู่จิตวิทยาในการระบุตัวตนที่มากเกินไปของการสร้างแรงจูงใจแก่ตัวแทนที่เกี่ยวข้องกับยาทำให้เกิดพยาธิสภาพ“ ต้องการ” ที่จะใช้ยา” (Robinson และ Berridge, 2003, P. 36)

เบอริดจ์และอัลดริดจ์ (2008) ให้ตัวอย่างของวิธีการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ต่อการวิจัยในการเสพติด ในวิธีการนี้สัตว์จะได้รับการฝึกฝนภายใต้เงื่อนไขสองประการ: อันดับแรกสัตว์มีเงื่อนไขในการทำงาน (กดคันโยก) เพื่อรับรางวัล (เช่นเม็ดอาหาร) และต้องทำงานอย่างต่อเนื่องเพื่อรับรางวัล ในเซสชั่นการฝึกอบรมแยกต่างหากสัตว์จะได้รับรางวัลโดยไม่ต้องทำงานให้กับพวกเขาโดยที่แต่ละรางวัลจะเชื่อมโยงกับสัญญาณเสียงสำหรับ 10 – 30 s ซึ่งเป็นมาตรการกระตุ้น (CS +) หลังจากการฝึกอบรมสัตว์จะถูกทดสอบในกระบวนทัศน์การสูญพันธุ์โดยวัด“ ความต้องการ” ตามจำนวนคันโยกที่สัตว์นั้นเต็มใจที่จะแสดงโดยไม่ได้รับรางวัล เนื่องจากสัตว์ไม่ได้รับรางวัล "ความต้องการ" จึงไม่ได้รับความเสียหายจากการบริโภคของรางวัล กุญแจสำคัญของกระบวนทัศน์นี้คือการทดสอบการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมเมื่อมีการกระตุ้นการได้ยินในสภาวะที่กำหนดในระหว่างรัฐที่มียาต่าง ๆ ในชุดของการศึกษา, Wyvell และ Berridge (2000, 2001) แสดงให้เห็นว่าหนูที่ฉีดด้วยแอมเฟตามีน microinjections ในเปลือก NAcc มีการกดคันโยกมากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อมีการกระตุ้นการได้ยินแบบปรับอากาศเมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่ฉีดด้วย microinjections น้ำเกลือ ในการทดลองที่เกี่ยวข้อง Wyvell และ Berridge (2000, 2001) พบว่ามาตรการของความชอบ (การตอบโต้บนใบหน้าต่อการรับรางวัลน้ำตาล) ไม่แตกต่างกันว่าสัตว์ได้รับน้ำเกลือหรือแอมเฟตามีนขนาดเล็ก การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าแอมเฟตามีนนั้นเกี่ยวข้องกับ“ ความต้องการ” ที่เพิ่มขึ้น แต่ไม่ได้รับความพึงพอใจเพิ่มขึ้นจากการได้รับรางวัล

คำแนะนำแบบจำลองการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ของการเพิ่ม“ ความต้องการ” และ“ ความชอบ” ที่ลดลงในการเสพติดนั้นสอดคล้องกับข้อค้นพบจากวรรณกรรมการพนันที่ผิดปกติของการกระตุ้นโดปามีนที่เพิ่มขึ้นไปสู่รางวัลที่คาดการณ์ไว้ 2003; Abler และคณะ 2006; Preuschoff และคณะ 2006; Linnet และคณะ 2011a, 2012) และการกระตุ้นโดปามีนแบบทื่อเพื่อผลลัพธ์ของรางวัล (Reuter et al., 2005) การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการทำงานผิดปกติของโดปามีน คาดว่า รางวัลแทนที่จะให้รางวัลจริงเสริมสร้างพฤติกรรมการพนันในหมู่ผู้ประสบภัยจากการพนัน ความรู้สึกไวของระบบโดปามีนที่มีต่อรางวัลที่คาดการณ์ไว้แทนที่จะเป็นรางวัลที่เกิดขึ้นสามารถอธิบายได้ว่าเหตุใดผู้ประสบภัยจากการพนันยังคงเล่นการพนันต่อไปแม้จะมีการสูญเสียและอาจมีบทบาทสำคัญในการสร้างการรับรู้ที่ผิดพลาด 2004).

หนึ่งในข้อ จำกัด ของแบบจำลองการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้คือบุคคลที่มีความผิดปกติในการใช้สารเสพติดมีการปล่อยสารโดปามีนในปริมาณที่ต่ำกว่า

“ อย่างไรก็ตามต้องยอมรับว่าวรรณกรรมปัจจุบันมีผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกันเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงของโดปามีนในสมองในผู้ติดยาเสพติด ตัวอย่างเช่นมีรายงานว่าผู้ติดยาเสพติดโคเคนล้างพิษจริงแสดงการลดลงของการปลดปล่อยโดปามีนที่ปรากฏขึ้นแทนที่จะเพิ่มขึ้นไวตามที่อธิบายไว้ข้างต้น…. การค้นพบอีกอย่างหนึ่งในมนุษย์ที่ดูเหมือนจะไม่สอดคล้องกับอาการแพ้คือรายงานว่าผู้ติดยาเสพติดโคเคนมีระดับตัวรับ dopamine D2 ในระดับต่ำแม้ว่าจะเลิกบุหรี่ไปนานแล้วก็ตาม สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่ารัฐที่มีภาวะ hypodopaminergic มากกว่ารัฐที่มีอาการไว” (Robinson และ Berridge, 2008, P. 3140)

ในขณะที่มีการรายงานถึงความผูกพันที่ต่ำกว่าในความผิดปกติในการใช้สาร แต่ก็ไม่มีหลักฐานว่ามีความผูกพันลดลงในวรรณกรรมการพนันที่ผิดปกติ (Linnet, 2013) ดังนั้นความผิดปกติของการเล่นการพนันอาจเป็นความผิดปกติของ“ แบบจำลอง” สำหรับรูปแบบการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้เนื่องจากการเล่นการพนันไม่ได้ทำให้สับสนโดยการบริโภคสารจากภายนอก

ผลกระทบของการคาดหวังผลตอบแทนและการประเมินผลการพนันที่ผิดปกติ

แบบจำลองโดย Schultz et al. และ Robinson และ Berridge ให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญเกี่ยวกับการศึกษาความผิดปกติของการพนัน แบบจำลองการทำนายรางวัลและรางวัลข้อผิดพลาดการทำนายโดย Schultz et al. เสนอคำอธิบายสำหรับการเสริมแรงทางพฤติกรรมของการคาดหวังผลตอบแทนในการติดยาเสพติดในขณะที่รูปแบบการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้โดยโรบินสันและเบอร์ริดจ์อธิบายกลไกของการ“ ติด” และ“ โดนใจ” ในการเสพติด ในขณะเดียวกันความผิดปกติของการพนันอาจเป็นความผิดปกติของ“ แบบจำลอง” ในการจัดการกับแง่มุมบางอย่างของทั้งสองรุ่น

ขั้นแรกศักยภาพในการผูกพันที่ต่ำกว่าที่รายงานในความผิดปกติในการใช้สารจะไม่ปรากฏในความผิดปกติของการพนัน (Linnet et al., 2010, 2011a,b, 2012; คลาร์กและคณะ 2012; Boileau และคณะ 2013) สิ่งนี้อาจชี้ให้เห็นว่าการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้สามารถเกิดขึ้นได้อย่างอิสระจากการจับโดปามีนพื้นฐานในการสนับสนุนรูปแบบการกระตุ้นอาการแพ้

ประการที่สองในขณะที่การศึกษาโดย Fiorillo และคณะ (2003) และ Preuschoff และคณะ (2006) สนับสนุนแนวคิดของการกระตุ้นโดปามีนที่คาดการณ์ไว้ล่วงหน้าไปสู่ความไม่แน่นอนจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อพิจารณาว่ากลไกนี้เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของโดปามีนในการพนันหรือไม่

ประการที่สามวรรณกรรมการพนันที่ผิดปกติแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นสมองเพิ่มขึ้นไปสู่การคาดหวังผลตอบแทน สิ่งนี้สอดคล้องกับข้อเสนอแนะของแบบจำลองการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ซึ่งเพิ่มขึ้นว่า“ ต้องการ” แต่ลดลง“ ความชอบ” ในการเสพติดและแนวคิดเกี่ยวกับการกระตุ้นโดปามีนที่คาดการณ์ไว้ล่วงหน้าในการทำนายรางวัล Dopaminergic dysfunction ในการรอคอยผลตอบแทนอาจเป็นกลไกการติดยาเสพติดร่วมกันเพราะมันเกิดขึ้นในกรณีที่ไม่มีรางวัล ดังนั้นการคาดหวังของรางวัลอาจมีฟังก์ชั่นคล้ายกันไม่ว่าจะเป็นรางวัลอาหารยาเสพติดหรือการพนัน การศึกษาเพิ่มเติมควรตอบสนองความคาดหวังของรางวัลและการประเมินผลในความผิดปกติของการพนัน

คำชี้แจงความขัดแย้งทางผลประโยชน์

ผู้เขียนประกาศว่าการวิจัยได้ดำเนินการในกรณีที่ไม่มีความสัมพันธ์ทางการค้าหรือทางการเงินใด ๆ ที่อาจตีความได้ว่าเป็นความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น

กิตติกรรมประกาศ

การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนโดยการสนับสนุนจากหน่วยงานวิทยาศาสตร์เทคโนโลยีและนวัตกรรมของเดนมาร์กจำนวน 2049-03-0002, 2102-05-0009, 2102-07-0004-10-088273-12, 130953-1001326-121023 และจากกระทรวงสาธารณสุขให้หมายเลข XNUMX และ XNUMX

อ้างอิง

  1. Abler B. , Walter H. , Erk S. , Kammerer H. , Spitzer M. (2006) ข้อผิดพลาดในการทำนายเป็นฟังก์ชันแบบเส้นตรงของความน่าจะเป็นของรางวัลจะถูกเข้ารหัสในนิวเคลียสของมนุษย์ Neuroimage 31, 790 – 795 10.1016 / j.neuroimage.2006.01.001 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  2. สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน [DSM 5] (2013) คู่มือการวินิจฉัยและสถิติของความผิดปกติทางจิต: DSM 5 5th Edn วอชิงตันดีซี: สำนักพิมพ์จิตเวชอเมริกัน
  3. Benhsain K. , Taillefer A. , Ladouceur R. (2004) การรับรู้ถึงความเป็นอิสระของเหตุการณ์และการรับรู้ที่ผิดพลาดในขณะที่เล่นการพนัน ผู้เสพติด Behav 29, 399 – 404 10.1016 / j.addbeh.2003.08.011 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  4. Berridge KC, Aldridge JW (2008) ยูทิลิตี้การตัดสินใจสมองและการแสวงหาเป้าหมายความชอบ Soc Cogn 26, 621 – 646 10.1521 / soco.2008.26.5.621 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  5. Berridge KC, Robinson TE, Aldridge JW (2009) การตัดองค์ประกอบของรางวัล: 'ความชอบ', 'ความต้องการ' และการเรียนรู้ ฟี้ Opin Pharmacol 9, 65 – 73 10.1016 / j.coph.2008.12.014 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  6. Boileau I. , Payer D. , Chugani B. , Lobo D. , Behzadi A. , Rusjan PM, et al. (2013) ตัวรับโดปามีน D2 / 3 ในการพนันทางพยาธิวิทยา: การศึกษาเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอนด้วย [11c] - (+) - โพรพิล - เฮกซาฮิโระ - แนฟโท - อะซาฟซินและ [11c] raclopride การติด 108, 953 – 963 10.1111 / add.12066PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  7. Breiter HC, Aharon I. , Kahneman D. , Dale A. , Shizgal P. (2001) ฟังก์ชั่นการถ่ายภาพของการตอบสนองของระบบประสาทต่อความคาดหวังและประสบการณ์ของกำไรและขาดทุนทางการเงิน เซลล์ประสาท 30, 619 – 639 10.1016 / s0896-6273 (01) 00303-8 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  8. Clark L. , Stokes PR, Wu K. , Michalczuk R. , Benecke A. , วัตสัน BJ, และคณะ (2012) โดปามีนที่เกิดจากตัวรับ D2 / D3 ที่มีผลผูกพันในการพนันทางพยาธิวิทยามีความสัมพันธ์กับแรงกระตุ้นอารมณ์ที่เกี่ยวข้อง Neuroimage 63, 40 – 46 10.1016 / j.neuroimage.2012.06.067 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  9. de la Fuente-Fernández R. , Phillips AG, Zamburlini M. , Sossi V. , Calne DB, Ruth TJ, et al. (2002) โดปามีนปล่อยในช่องท้องของมนุษย์และคาดหวังผลตอบแทน Behav ความต้านทานของสมอง 136, 359 – 363 10.1016 / s0166-4328 (02) 00130-4 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  10. Delgado MR, Nystrom LE, Fissell C. , Noll DC, Fiez JA (2000) ติดตามการตอบสนองของการไหลเวียนโลหิตเพื่อให้รางวัลและการลงโทษใน striatum J. Neurophysiol 84, 3072 – 3077 [PubMed]
  11. Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. (2003) การเข้ารหัสแบบไม่ต่อเนื่องของรางวัลความน่าจะเป็นและความไม่แน่นอนโดยเซลล์ประสาทโดปามีน วิทยาศาสตร์ 299, 1898 – 1902 10.1126 / วิทยาศาสตร์. 1077349 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  12. Kamin LJ (1969) “ สมาคมที่เลือกสรรและเงื่อนไข” ในประเด็นพื้นฐานในการเรียนรู้ด้วยเครื่องมือ, บรรณาธิการ Mackintosh NJ, Honing WK, บรรณาธิการ (Halifax, NS: สำนักพิมพ์มหาวิทยาลัย Dalhousie;), 42 – 64
  13. Koepp MJ, Gunn RN, Lawrence AD, Cunningham VJ, Dagher A. , Jones T. , และคณะ (1998) หลักฐานการปล่อยโดปามีนแบบ striatal ในระหว่างวิดีโอเกม ธรรมชาติ 393, 266 – 268 10.1038 / 30498 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  14. Linnet J. (2013) งานการพนันในรัฐไอโอวาและความผิดปกติของการโดปามีนในการพนัน ด้านหน้า จิตวิทยา 4: 709 10.3389 / fpsyg.2013.00709 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  15. Linnet J. , Moller A. , Peterson E. , Gjedde A. , Doudet D. (2011a) โดปามีนที่ปล่อยออกมาใน ventral striatum ในระหว่างการทำงานของ Iowa Gambling เกี่ยวข้องกับระดับความตื่นเต้นที่เพิ่มขึ้นในการพนันทางพยาธิวิทยา การเสพติด 106, 383 – 390 10.1111 / j.1360-0443.2010.03126.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  16. Linnet J. , Møller A. , Peterson E. , Gjedde A. , Doudet D. (2011b) ความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่างสารสื่อประสาท dopaminergic กับประสิทธิภาพของงานพนันไอโอวาในนักการพนันทางพยาธิวิทยาและการควบคุมสุขภาพ Scand J. Psychol 52, 28 – 34 10.1111 / j.1467-9450.2010.00837.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  17. Linnet J. , Mouridsen K. , Peterson E. , Møller A. , Doudet D. , Gjedde A. (2012) โดปามีนที่ปล่อยออกมาไม่แน่นอนในรหัสความไม่แน่นอนในการพนันทางพยาธิวิทยา จิตเวชศาสตร์ 204, 55 – 60 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.012 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  18. Linnet J. , Peterson EA, Doudet D. , Gjedde A. , Møller A. (2010) โดปามีนปล่อยออกมาใน ventral striatum ของนักพนันทางพยาธิวิทยาที่สูญเสียเงิน Acta จิตแพทย์ Scand 122, 326 – 333 10.1111 / j.1600-0447.2010.01591.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  19. Preuschoff K. , Bossaerts P. , Quartz SR (2006) ความแตกต่างของระบบประสาทของรางวัลที่คาดหวังและความเสี่ยงในโครงสร้าง subcortical ของมนุษย์ เซลล์ประสาท 51, 381 – 390 10.1016 / j.neuron.2006.06.024 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  20. Rescola RA, Wagner AR (1972) “ ทฤษฎีของการปรับอากาศแบบ pavlovian: การเปลี่ยนแปลงในประสิทธิภาพของการเสริมแรงและการไม่เสริมกำลัง” ในการปรับสภาพแบบคลาสสิก II: การวิจัยและทฤษฎีปัจจุบัน, สหพันธ์ Black AH, Prokasy WF, บรรณาธิการ (นิวยอร์ก: Appleton-Century-Crofts;), 64 – 99
  21. Reuter J. , Raedler T. , Rose M. , Hand I. , Gläscher J. , Buchel C. (2005) การพนันทางพยาธิวิทยานั้นเชื่อมโยงกับการลดการเปิดใช้งานระบบการให้รางวัล mesolimbic ชัยนาท Neurosci 8, 147 – 148 10.1038 / nn1378 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  22. Robinson TE, Berridge KC (1993) พื้นฐานทางประสาทของความอยากติดยา: ทฤษฎีการกระตุ้นให้ติดยาเสพติด ความต้านทานของสมอง ความต้านทานของสมอง Rev. 18, 247 – 291 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  23. Robinson TE, Berridge KC (2000) จิตวิทยาและประสาทวิทยาของการเสพติด: มุมมองที่กระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ การเสพติด 95 (Suppl. 2), S91 – S117 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.19.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  24. Robinson TE, Berridge KC (2003) ติดยาเสพติด Annu รายได้ Psychol 54, 25 – 53 10.1146 / annurev.psych.54.101601.145237 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  25. Robinson TE, Berridge KC (2008) ทบทวน ทฤษฎีการกระตุ้นให้ติดสิ่งกระตุ้น: บางประเด็นในปัจจุบัน Philos ทรานส์ ร. Lond B Biol วิทย์ 363, 3137 – 3146 10.1098 / rstb.2008.0093 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  26. Schultz W. (2006) ทฤษฎีพฤติกรรมและสรีรวิทยาของการให้รางวัล Annu รายได้ Psychol 57, 87 – 115 10.1146 / annurev.psych.56.091103.070229 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  27. Schultz W. , Preuschoff K. , Camerer C. , Hsu M. , Fiorillo CD, Tobler PN, และคณะ (2008) สัญญาณประสาทที่ชัดเจนสะท้อนถึงความไม่แน่นอนของรางวัล Philos ทรานส์ ร. Lond B Biol วิทย์ 363, 3801 – 3811 10.1098 / rstb.2008.0152 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  28. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. (2007) การเข้ารหัสค่าของรางวัลแตกต่างจากการเข้ารหัสความไม่แน่นอนเกี่ยวกับทัศนคติความเสี่ยงในระบบการให้รางวัลมนุษย์ J. Neurophysiol 97, 1621 – 1632 10.1152 / jn.00745.2006 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  29. Van Holst RJ, Veltman DJ, Büchel C. , van den Brink W. , Goudriaan AE (2012) ความคาดหวังที่บิดเบี้ยวในการเขียนโปรแกรมการพนันที่มีปัญหา: เป็นสิ่งเสพติดในความคาดหมายหรือไม่? Biol จิตเวชศาสตร์ 71, 741 – 748 10.1016 / j.biopsych.2011.12.030 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  30. Wyvell CL, Berridge KC (2000) แอมเฟตามีนในอวัยวะภายในเพิ่มความสดชื่นที่ได้รับจากการให้รางวัลซูโครสโดยมีเงื่อนไข: การเพิ่มของรางวัล“ ต้องการ” โดยไม่เพิ่ม“ ความชอบ” หรือการเสริมแรงตอบสนอง J. Neurosci 20, 8122 – 8130 [PubMed]
  31. Wyvell CL, Berridge KC (2001) การกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้จากการสัมผัสแอมเฟตามีนก่อนหน้า: เพิ่มคิวที่“ กระตุ้น” เพื่อให้ได้รับซูโครส J. Neurosci 21, 7831 – 7840 [PubMed]
  32. Zald DH, Boileau I. , El-Dearedy W. , Gunn R. , McGlone F. , Dichter GS, และคณะ (2004) การส่งโดปามีนใน striatum ของมนุษย์ในระหว่างงานให้รางวัลทางการเงิน J. Neurosci 24, 4105 – 4112 10.1523 / jneurosci.4643-03.2004 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]