หลักฐาน Neuroimaging ของฟังก์ชั่น Fronto-Cortical และ Striatal เปลี่ยนหลังจากโคเคนเป็นเวลานานการบริหารตนเองในหนู (2011)

Neuropsychopharmacology 2011 พ.ย. ; 36 (12): 2431 – 2440

เผยแพร่ทางออนไลน์เมื่อวันที่ 20 กรกฎาคม 2011 doi: 10.1038/npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

บทความนี้ได้รับการอ้างอิงจากบทความอื่น ๆ ใน PMC

ไปที่:

นามธรรม

ติดยาเสพติดโคเคนมักจะเป็นรูปแบบในกระบวนทัศน์การทดลองที่หนูเรียนรู้ที่จะจัดการด้วยตนเอง (SA) ยาเสพติด อย่างไรก็ตามขอบเขตที่โมเดลเหล่านี้ทำซ้ำการปรับเปลี่ยนการทำงานที่สังเกตในการศึกษาทางคลินิก neuroimaging ของการติดยาเสพติดโคเคนยังไม่ทราบ เราใช้การถ่ายภาพด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (MRI) เพื่อประเมินการทำงานของสมองฐานและปรากฏในหนูภายใต้โครงการโคเคน SA โคเคนที่ต่อเนื่องเป็นเวลานาน โดยเฉพาะเราวัดปริมาณเลือดสมองพื้นฐาน (bCBV), สหสัมพันธ์ที่จัดตั้งขึ้นของการเผาผลาญของฐานและประเมินการเกิดปฏิกิริยาของระบบ dopaminergic โดยการทำแผนที่การตอบสนองทางเภสัชวิทยา MRI (phMRI) ปรากฏโดยโดปามีน releaser แอมเฟตามีน อาสาสมัครที่สัมผัสโคเคนแสดง bCBV ที่ลดลงในส่วนหน้า - คอร์ติคัลนิวเคลียส accumbens, ฮิปโปแคมปัสหน้าท้องและฐานดอก กลุ่มโคเคนยังแสดงให้เห็นถึงการตอบสนองการทำงานที่ลดทอนต่อแอมเฟตามีนในพื้นที่ช่องท้องซึ่งเป็นผลที่มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับปริมาณโคเคนทั้งหมด ความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่าง bCBV ในทาลามัสไขว้กันเหมือนแหและการตอบสนองทางหน้าผากที่เกิดจากแอมเฟตามีนถูกพบในอาสาสมัครควบคุม แต่ไม่อยู่ในกลุ่มโคเคนแสดงให้เห็นว่าการยับยั้งการทำงานร่วมกันภายในวงจรนี้ ที่สำคัญการวิเคราะห์ทางจุลพยาธิวิทยาไม่ได้เปิดเผยการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญของเตียง microvascular ในสมองของวิชาที่สัมผัสโคเคนแสดงให้เห็นว่าการค้นพบการถ่ายภาพไม่สามารถกำหนดเพียงความเสียหายของหลอดเลือดโคเคนที่เกิดขึ้น เอกสารผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าโคเคน SA แบบเรื้อรังที่ขยายออกไปในหนูให้การปรับโฟกัสด้านหน้าและเยื่อหุ้มสมองซึ่งทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้น neurobiological ที่เป็นไปได้สำหรับการแสดงออกของพฤติกรรมการบริโภคยาเสพติดในสัตว์ทดลอง

คำสำคัญ: โคเคน, fMRI, phMRI, โดปามีน, การเสพติด, หนู

บทนำ

การใช้โคเคนเรื้อรังทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางชีววิทยาของระบบประสาทอย่างถาวร ซึ่งเชื่อกันว่าเป็นสาเหตุของการสูญเสียการควบคุมการเสพยาซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของการติดโคเคน ( Koob et al , 1998 ) การศึกษาทางด้านภาพถ่ายระบบประสาทในมนุษย์เริ่มที่จะให้ความกระจ่างเกี่ยวกับลักษณะของการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้และความสัมพันธ์กับพฤติกรรมหรืออาการเฉพาะต่างๆ นักวิจัยหลายคนรายงานว่าผู้ที่เลิกใช้โคเคนแล้วมีการไหลเวียนของเลือดและการเผาผลาญในบริเวณหน้าผากและฐานสมองลดลง ( Strickland et al , 1993 ; London et al , 1999 ; Volkow et al , 1992 ) การทำงานที่ผิดปกติของบริเวณหน้าผากนั้นเชื่อมโยงกับความบกพร่องทางด้านจิตวิทยาประสาทอย่างต่อเนื่องและการควบคุมการเสพยาที่บกพร่อง ซึ่งมักเป็นสาเหตุของการกลับไปเสพยาซ้ำ ( Strickland et al , 1993 ; Kalivas, 2004 ) การศึกษาด้วยเทคนิคเอกซเรย์คอมพิวเตอร์แบบปล่อยโพซิตรอน (PET) โดยใช้สารที่จับกับตัวรับโดปามีน (DA) D2 เฉพาะเจาะจง แสดงให้เห็นว่าผู้ที่ติดโคเคนมีการลดลงอย่างต่อเนื่องของความพร้อมใช้งานของตัวรับ DA D2 ( Volkow et al , 1993 ; Martinez et al , 2004 ) และการตอบสนองของโดปามีนลดลงในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์และส่วนประกอบอื่นๆ ของ 'วงจรการให้รางวัล' ( Volkow et al , 1997 ) ซึ่งสอดคล้องกับความไวที่ลดลงต่อสิ่งกระตุ้นตามธรรมชาติที่พบในผู้ป่วยเหล่านี้ ( Volkow et al , 2007 ) งานวิจัยล่าสุดชี้ให้เห็นว่า การเชื่อมต่อการทำงานที่เปลี่ยนแปลงไปของวงจรแคเทโคลามีน อาจเป็นสาเหตุของการยับยั้งการทำงานของเปลือกสมองที่บกพร่อง ซึ่งพบในผู้เสพโคเคน ซึ่งเป็นการค้นพบที่แสดงให้เห็นถึงเส้นทางใหม่สำหรับกระบวนการปรับตัวทางประสาทที่เกี่ยวข้องกับภาวะเสพติด ( Tomasi et al , 2010 ; Gu et al , 2010 )

การใช้โคเคนในทางที่ผิดมักถูกจำลองในระดับก่อนคลินิกโดยใช้แบบจำลองการทดลอง โดยฝึกหนูให้ใช้ยาด้วยตนเอง (SA) โดยการใช้รูปแบบการใช้ยาด้วยตนเองที่แตกต่างกัน นักวิจัยสามารถจำลองลักษณะเด่นหลายประการของการติดยาเสพติดได้ เช่น การแสวงหายาอย่างต่อเนื่อง ( Vanderschuren and Everitt, 2004 ) การใช้ยาอย่างควบคุมไม่ได้ ( Ahmed and Koob, 1998 ) และแรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นในการใช้ยาด้วยตนเอง ( Paterson and Markou, 2003 ) ลักษณะเหล่านี้ทำให้แบบจำลองเหล่านี้เป็นเครื่องมือทดลองที่มีความน่าเชื่อถือสูงในการตรวจสอบเหตุการณ์การเปลี่ยนแปลงทางประสาทที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาโดยสมัครใจ ( Roberts et al , 2007 ) อย่างไรก็ตาม ความสัมพันธ์ทางคลินิกที่เฉพาะเจาะจงของการเสพติดโคเคน เช่น การตอบสนองของโดปามีนที่ลดลงในบริเวณสไตรอาตัมที่สังเกตได้จากการศึกษา PET ( Volkow et al , 1993 ; Martinez et al , 2004 ) ดูเหมือนว่าจะไม่สามารถจำลองได้อย่างเพียงพอโดยแบบจำลองการเสพติดโคเคนระยะสั้นแบบจำกัดการเข้าถึงแบบดั้งเดิม ซึ่งโดยทั่วไปแล้วจะสังเกตเห็นการตอบสนองของโดปามีนที่ "ไวต่อการกระตุ้น" (เช่น เพิ่มขึ้น) ( Narendran and Martinez, 2008 ) ยิ่งไปกว่านั้น ขอบเขตที่แบบจำลองเหล่านี้จำลองการเปลี่ยนแปลงการทำงานของระบบประสาทหลายอย่างที่สังเกตได้จากการศึกษาภาพทางประสาทในมนุษย์ยังคงไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด

ในการศึกษาครั้งนี้ เราใช้การถ่ายภาพด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (MRI) เพื่อสร้างแผนที่การทำงานของสมองทั้งในสภาวะปกติและสภาวะกระตุ้นในหนูทดลองที่เป็นแบบจำลองของการเสพโคเคนอย่างต่อเนื่อง เราใช้โปรโตคอลการเสพอย่างต่อเนื่องเป็นเวลานาน (52 วัน) และการเข้าถึงยาได้นาน (12 ชั่วโมง) เพื่อจำลองลักษณะของการใช้โคเคนในปริมาณสูงและเรื้อรังในมนุษย์ ( Gawin และ Ellinwood, 1988 ; Briand et al , 2008 ) มีการเพิ่มช่วงเวลาการงดใช้ยาซ้ำๆ เพื่อลดผลกระทบที่เป็นพิษเฉียบพลันของยาและเพื่อให้แน่ใจว่าหนูยังคงมีแรงจูงใจในการเสพโคเคนในปริมาณสูงด้วยตนเอง ( Roberts et al , 2007 ) หลังจากระยะเวลาการล้างพิษ 10 วัน เราได้วัดปริมาตรเลือดในหลอดเลือดสมองส่วนฐาน (bCBV) ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ทางอ้อมของการทำงานของสมองขณะพัก ( Gaisler-Salomon et al , 2009 ; Small et al , 2004 ) และประเมินปฏิกิริยาของระบบโดปามีนโดยการทำแผนที่การตอบสนองเชิงฟังก์ชันที่เกิดจากแอมเฟตามีนซึ่งเป็นตัวกระตุ้นการหลั่งโดปามีน โดยใช้โปรโตคอล MRI ทางเภสัชวิทยาแบบอิง CBV (phMRI) ( Gozzi et al , 2010 ; Schwarz et al , 2004 ) ได้ทำการวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างการตอบสนองขณะพัก (bCBV) และการตอบสนองที่เกิดจากแอมเฟตามีน (rCBV) เพื่อพยายามระบุความผิดปกติในวงจรที่ควบคุมการทำงานและการตอบสนองเชิงฟังก์ชันของบริเวณสมองเฉพาะ สุดท้ายนี้ ได้มีการดำเนินการตรวจทางจุลพยาธิวิทยา หลังการเสียชีวิตเพื่อประเมินว่าผลกระทบโดยตรงต่อหลอดเลือดและระบบประสาทจากการใช้โคเคนอย่างต่อเนื่องเป็นเวลานาน อาจมีส่วนทำให้เกิดผลการตรวจทางภาพถ่ายหรือไม่

วัสดุและวิธีการ

การทดลองได้ดำเนินการตามกฎระเบียบของอิตาลีว่าด้วยสวัสดิภาพสัตว์และการคุ้มครอง โปรโตคอลยังได้รับการตรวจสอบโดยคณะกรรมการดูแลสัตว์ท้องถิ่นตามแนวทางของหลักการดูแลสัตว์ทดลอง (NIH 86 – 23 ฉบับปรับปรุง 1985, XNUMX ฉบับปรับปรุง)

โคเคน SA

เครื่องมือสำหรับโคเคน SA

หนูทดลองที่ได้รับการดมโคเคนแบบ SA ถูกทดสอบในห้องทดลองแบบโอเปอแรนต์ตามที่ได้อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ ( Moretti et al , 2010 ) ห้องทดลองแต่ละห้อง (Med Associates, St Albans, VT) ติดตั้งไฟสัญญาณไว้เหนือคันโยกแต่ละอัน และโมดูลเสียงความถี่ 2900 เฮิรตซ์ ปั๊มฉีดสารละลายเชื่อมต่อผ่านสายสวนภายนอกไปยังข้อต่อหมุนของเหลวแบบช่องเดียว (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA) การเก็บข้อมูลและพารามิเตอร์ของตารางโอเปอแรนต์ถูกควบคุมโดยซอฟต์แวร์ Med-PC (Med Associates)

ขั้นตอนของโคเคน SA

หนูแรทสายพันธุ์ลิสเตอร์-ฮูด (Charles-River, Margate, Kent, UK) เพศผู้ จำนวน 30 ตัว น้ำหนัก 275–300 กรัม ถูกเลี้ยงแยกกันในห้องควบคุมอุณหภูมิและความชื้น โดยมีน้ำให้ดื่มได้ ตลอดเวลา สัตว์ ทดลองถูกจำกัดอาหารตลอดการทดลองเพื่อรักษาน้ำหนักตัวให้คงที่ที่ 300 กรัม (±10 กรัม)

หลังจากนำหนูทดลองมาถึงแล้ว จะทำการปรับตัวหนูเป็นเวลา 1 สัปดาห์ จากนั้นจึงฝังสายสวนในหลอดเลือดดำที่คอตามที่ได้อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ ( Moretti et al , 2010 ) หลังจากพักฟื้น 7 วัน หนูทดลองจะถูกนำไปยังห้องทดลอง ขั้นตอนการให้โคเคน SA เริ่มต้นภายใต้ตารางการเสริมแรงแบบอัตราส่วนคงที่ (FR) 1 การกดคันโยกที่ใช้งานอยู่แต่ละครั้งจะสัมพันธ์กับการให้สารละลายโคเคนไฮโดรคลอไรด์ 0.1 มล. (3 มก./มล. ซึ่งเทียบเท่ากับ 300 ไมโครกรัมต่อการให้แต่ละครั้ง และ 1 มก./กก. ในหนูทดลองที่มีน้ำหนัก 300 กรัม) พร้อมกับการส่องสว่างของไฟกระตุ้น (สัญญาณ) และการดับไฟในห้องทดลองเป็นเวลา 20 วินาที การกดคันโยกที่ 'ไม่ใช้งาน' จะไม่มีผลใดๆ ตามที่ตั้งโปรแกรมไว้ การให้ยาแต่ละครั้ง ('การให้รางวัล') จะตามด้วยการดึงคันโยกกลับเป็นเวลา 20 วินาที การฝึกสามรอบแรกถูกยุติลงหลังจากให้ยาไป 50 ครั้ง หรือ 2 ชั่วโมงนับจากเริ่มการฝึก ในอีก 30 รอบต่อมา ระยะเวลาการเข้าถึงโคเคนถูกขยายเป็น 12 ชั่วโมง (18:00–06:00 น.) ปริมาณยาต่อครั้งลดลงเหลือ 0.150 ไมโครกรัม/ครั้ง (0.1 มิลลิลิตรของสารละลายโคเคน 1.5 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ซึ่งเทียบเท่ากับ 0.5 มิลลิกรัม/กิโลกรัมในหนูที่มีน้ำหนัก 300 กรัม) และค่า FR ค่อยๆ เพิ่มขึ้นเป็น 3 (รอบที่ 4–6) และในที่สุดเป็น 5 (อีก 27 รอบที่เหลือ)

วิชาที่สูญเสียการแจ้งชัดของสายสวนหรือปรากฏว่าไม่แข็งแรง (เช่นแสดงอาการติดเชื้อ) ถูกลบออกจากการศึกษา (วิชา 11 ทั้งหมด) ระยะเวลาการเลิกซ้ำ 48 – 72 ชั่วโมงซ้ำในวันที่ 16 (เซสชัน 14, 72 h), 23 (เซสชัน 18, 72 h) และ 31 (เซสชัน 23, 48 h) เซสชัน 30 ถูกตามด้วยอีกต่อไป (5 วัน) การดื่มสุราการเลิกตามด้วยอีกสองเซสชัน ช่วงเวลาดังกล่าวถูกนำมาใช้เนื่องจากความจำเป็นในการประสานเวลาของการสแกน MRI และโปรโตคอล SA มากกว่าอาสาสมัครจำนวนมาก ระยะเวลาล้างพิษ 10 วันภายในกรงบ้านถูกนำมาใช้ก่อนการทดลองถ่ายภาพ

ขั้นตอน SA ยานพาหนะ

กลุ่มของหนู 14 ถูกใช้เป็นกลุ่มอ้างอิงพื้นฐาน อาสาสมัครปลูกถ่ายด้วยสายสวนและอยู่ภายใต้การฝึกอบรมแบบเดียวกันและขั้นตอน SA (รวมถึงจำนวนระยะเวลาของการประชุม SA และการงดเว้น) ตามที่อธิบายไว้ข้างต้นยกเว้นการใช้ยานพาหนะ (น้ำเกลือ 0.1 ml) แทนโคเคนในระหว่างผ่าตัด การประชุม

ถ่ายภาพด้วยคลื่นแม่เหล็ก

การเตรียมสัตว์

การศึกษาภาพถ่ายทางการแพทย์ดำเนินการ 10 วันหลังจากสิ้นสุดการทดลอง SA ครั้งสุดท้าย การเตรียมสัตว์ทดลองและพารามิเตอร์การได้มาซึ่งภาพ MRI ได้รับการอธิบายอย่างละเอียดไว้แล้วในเอกสารก่อนหน้านี้ ( Gozzi et al , 2010 ; Schwarz et al , 2004 ) โดยสรุปคือ หนูทดลองถูกวางยาสลบด้วยฮาโลเทน 3% เจาะหลอดลม และใช้เครื่องช่วยหายใจเทียม หลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำต้นขาถูกใส่สายสวน และสัตว์ทดลองถูกทำให้เป็นอัมพาตด้วย D-tubocurarine หลังจากผ่าตัด ระดับฮาโลเทนถูกตั้งไว้ที่ 0.8% อุณหภูมิร่างกายของสัตว์ทดลองทั้งหมดถูกรักษาให้อยู่ในช่วงทางสรีรวิทยา และความดันโลหิตเฉลี่ย (MABP) ถูกตรวจสอบอย่างต่อเนื่องผ่านทางหลอดเลือดแดงต้นขา

การได้มาซึ่งภาพนาย

อนุกรมเวลาทางกายวิภาคและ fMRI ได้มาจากระบบ Bruker Avance 4.7 Tesla สัตว์เหล่านี้อยู่ในตำแหน่งที่คว่ำอยู่ในที่รองรับการจับที่ทำขึ้นเองและขดลวดรับสองวงโค้ง 'สมองหนู' (Bruker, Ettlingen, Germany) ติดตั้งอยู่ที่ด้านบนของกะโหลกสัตว์และยึดกับที่ยึดสัตว์ จากนั้นตัวยึดสัตว์จะถูกติดตั้งลงในเครื่องสะท้อนเสียงในกรงนกขนาด 72 มม. (Bruker) ซึ่งใช้สำหรับการส่งคลื่นความถี่วิทยุเท่านั้น ขดลวดทั้งสองเป็นส่วนประกอบมาตรฐานที่จัดหาโดยผู้ผลิต

ได้ภาพสามมิติเชิงกายวิภาคแบบ AT 2 -weighted โดยใช้ลำดับ RARE (TR=5461 ms, TE eff =72 ms, RARE factor 8, FOV 40 mm, เมทริกซ์ 256 × 256, 20 สไลด์ต่อเนื่อง 1 mm) ตามด้วยการเก็บภาพแบบอนุกรมเวลา (TR eff =2700 ms, TE eff =111 ms, RARE factor 32, dt=27) ด้วยความครอบคลุมเชิงพื้นที่เดียวกัน ทำให้ได้ปริมาตรพิกเซลเชิงฟังก์ชันประมาณ ≈1 mm³ เวลาในการเก็บภาพ MRI แบบอนุกรมเวลาทั้งหมดคือ 58 นาที (128 ครั้ง) สำหรับทั้งสองกลุ่ม

หลังจากใช้ภาพอ้างอิง 5 ภาพแล้ว ได้ฉีดสารเพิ่มความคมชัด Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, ฝรั่งเศส) ในปริมาณ 2.67 มล./กก. เพื่อให้การเปลี่ยนแปลงของสัญญาณ fMRI มีความไวต่อปริมาตรเลือดในสมอง (rCBV) ( Mandeville et al , 1998 ; Schwarz et al , 2003 ) จากนั้นให้ D-amphetamine (0.5 มก./กก.) ทางหลอดเลือดดำ 25 นาทีหลังจากฉีดสารเพิ่มความคมชัด และเก็บข้อมูล MRI เป็นเวลา 25 นาทีหลังจากนั้น ปริมาณ D-amphetamine ที่เลือกใช้นั้นอิงจาก การศึกษา ในสัตว์ทดลอง ก่อนหน้านี้ ( Schwarz et al , 2004 ; Gozzi et al , 2011 ) ปริมาณยานี้ช่วยให้สมองทำงานได้อย่างมีประสิทธิภาพ ไม่ก่อให้เกิดการตอบสนอง rCBV ที่ 'สูงสุด' ( Micheli et al , 2007 ) และกระตุ้นการตอบสนอง MABP ชั่วคราวซึ่งได้รับการชดเชยแบบโฮมีโอสแตติกภายใต้การดมยาสลบด้วยฮาโลเทน ( Gozzi et al , 2007 ; Zaharchuk et al , 1999 )

การวิเคราะห์ข้อมูล

Basal CBV

ข้อมูลภาพอนุกรมเวลา bCBV สำหรับแต่ละการทดลองได้รับการวิเคราะห์ภายในกรอบของแบบจำลองเชิงเส้นทั่วไป ( Worsley et al , 1992 ) แต่ละบุคคลได้รับการปรับตำแหน่งเชิงพื้นที่ให้ตรงกับชุดแม่แบบ MRI สมองหนูแบบสเตอริโอแท็กซิก ( Schwarz et al , 2006a ) การเปลี่ยนแปลงความเข้มของสัญญาณถูกแปลงเป็น bCBV( t ) ในระดับพิกเซลตามที่ได้อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ ( Chen et al , 2001 ; Mandeville et al , 1998 ) อนุกรมเวลา bCBV ถูกคำนวณในช่วงเวลา 4.5 นาที โดยเริ่มที่ 6.8 นาทีหลังจากการฉีดสารคอนทราสต์ ปริมาตร bCBV เฉลี่ยสำหรับแต่ละบุคคลถูกสร้างขึ้นโดยการหาค่าเฉลี่ยของจุดเวลาทั้ง 10 จุด มีการใช้การลบแนวโน้มเชิงเส้นเพื่อชดเชยการชะล้างสารคอนทราสต์ ( Schwarz et al , 2003 ) การวิเคราะห์สถิติกลุ่มแบบว็อกเซลดำเนินการโดยใช้ FSL ( Smith et al , 2004 ) โดยใช้การอนุมานแบบเบย์เซียนหลายระดับ พร้อมการปรับเรียบเชิงพื้นที่ 0.7 มม. เกณฑ์ Z >1.6 และเกณฑ์ความสำคัญของคลัสเตอร์ที่แก้ไขแล้วที่p = 0.01

phMRI ตอบสนองต่อ D-amphetamine

การเปลี่ยนแปลงความเข้มของสัญญาณ MRI ถูกแปลงเป็นปริมาตรเลือดในสมองส่วนเศษส่วน (rCBV) ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ ( Mandeville et al , 1998 ) และตัดแนวโน้มออกเพื่อคำนึงถึงการกำจัดสารเพิ่มความคมชัดออกจากกระแสเลือด ( Schwarz et al , 2003 ) อนุกรมเวลา rCBV ที่ไม่ได้ปรับให้เรียบสำหรับการทดสอบด้วยแอมเฟตามีนถูกคำนวณโดยครอบคลุมช่วงเวลาก่อนการทดสอบ 12.5 นาที และหลังการทดสอบ 24 นาที สถิติระดับพิกเซลดำเนินการโดยใช้ FEAT ด้วยการปรับให้เรียบเชิงพื้นที่ 0.7 มม. และใช้ฟังก์ชันแบบจำลอง (รูปภาพเสริม S1) ที่จับโปรไฟล์เชิงเวลาของการตอบสนอง rCBV ที่เกิดจากแอมเฟตามีน ( Schwarz et al , 2006b ) การเปรียบเทียบกลุ่มในระดับที่สูงขึ้นดำเนินการด้วยการอนุมานแบบเบย์เซียนหลายระดับและกำหนดเกณฑ์ที่Z > 1.6 ด้วยเกณฑ์ความสำคัญของคลัสเตอร์ที่แก้ไขแล้วที่p = 0.01 เพื่อทดสอบสมมติฐานเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงปฏิกิริยาของสไตรเอตัมต่อ D-แอมเฟตามีนในหนูที่ได้รับโคเคนโดยเฉพาะ จึงได้สร้างมาสก์ไบนารี 3 มิติของบริเวณใต้เปลือกสมองหลัก (สไตรเอตัม, ทาลามัส, ฮิปโปแคมปัส, ไฮโปทาลามัส, สไตรเอตัม, เวนทรัลพัลลิดัม, BNST และอะมิกดาลา) โดยใช้การสร้างแบบจำลองดิจิทัลของแผนที่สมองหนู ( Schwarz et al , 2006a ) และใช้ในการกำหนดเกณฑ์เบื้องต้นของอนุกรมเวลา rCBV ก่อนการวิเคราะห์ FSL ระดับสูง ขั้นตอนนี้จะเพิ่มพลังทางสถิติของการวิเคราะห์โดยลดจำนวนการเปรียบเทียบหลายรายการ ( Huettel et al , 2004 ) เพื่อตรวจสอบความเฉพาะเจาะจงของภูมิภาคของผลกระทบในลักษณะที่ไม่ต้องมีสมมติฐาน และเพื่อตัดความเป็นไปได้ของการลดลงโดยทั่วไปของการตอบสนองต่อแอมเฟตามีนทั่วทั้งสมอง จึงได้ทำการวิเคราะห์ซ้ำในชุดข้อมูล rCBV ที่ไม่ได้มาสก์ (ภาพประกอบเพิ่มเติม S5) ค่าเฉลี่ย bCBV ของบริเวณที่สนใจ (VOI) และการเปลี่ยนแปลงตามเวลาของการทดสอบด้วยแอมเฟตามีนถูกดึงออกมาตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ ( Schwarz et al , 2006a ; Gozzi et al , 2008 ) ความแตกต่างทางสถิติของค่าเฉลี่ย bCBV ถูกประเมินโดยใช้การทดสอบ ANOVA แบบทางเดียว ตามด้วยการทดสอบของ Fisher สำหรับการเปรียบเทียบหลายกลุ่ม

การวิเคราะห์สหสัมพันธ์

มีการคำนวณแผนที่แสดงความสัมพันธ์ของการตอบสนอง bCBV และ rCBV ที่เกิดจาก D-amphetamine ในกลุ่มตัวอย่างต่างๆ ภายในกรอบงาน GLM ในระดับกลุ่ม โดยอ้างอิงจาก bCBV ในบริเวณที่เป็นตัวแทนโดยใช้ FSL ( Schwarz et al , 2007a , 2007b ) มีการเลือก VOI ที่เป็นตัวแทนจำนวนหนึ่งโดยพิจารณาจากผลลัพธ์ของแผนที่ bCBV ระหว่างกลุ่ม (medial prefrontal, insular, orbitofrontal, somatosensory cortex, caudate putamen, nucleus accumbens, reticular thalamus และ posteroventral thalamus) สำหรับแต่ละ VOI เมทริกซ์การออกแบบประกอบด้วยตัวแปรทำนายที่จับสัญญาณ bCBV เฉลี่ยของกลุ่มในโครงสร้างทางกายวิภาค และอีกตัวแปรหนึ่งที่มีเวกเตอร์ bCBV ที่มีค่าเฉลี่ยเป็นศูนย์ ในกลุ่มตัวอย่าง Nคนจากโครงสร้างอ้างอิงที่เลือกไว้ ภาพ สถิติ Zคำนวณโดยใช้ความแตกต่างที่จับความสัมพันธ์เชิงบวกและเชิงลบกับการตอบสนองอ้างอิง และกำหนดเกณฑ์ด้วยZ > 1.6 และเกณฑ์ความสำคัญของคลัสเตอร์ที่แก้ไขแล้วที่p = 0.01 พล็อตการถดถอยเชิงเส้นของการตอบสนอง bCBV และ rCBV ที่สัมพันธ์กันคำนวณโดยการพล็อตการตอบสนอง bCBV และ rCBV เฉลี่ยต่อแอมเฟตามีนในแต่ละบุคคล โดยค่าเฉลี่ยการตอบสนองแสดงเป็นช่วงเวลา 20 นาที (4–24 นาทีหลังฉีด)

จุลพยาธิวิทยา

การประเมินทางพยาธิวิทยาเนื้อเยื่อได้ดำเนินการกับหนูทดลองที่ได้รับโคเคน 10 ตัว และหนูควบคุมที่สุ่มเลือก 8 ตัว ตามที่ได้อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ ( Barroso-Moguel et al , 2002 ) หลังจากการทดลอง MRI หนูทดลองจะถูกวางยาสลบอย่างลึก (ฮาโลเทน 5%) และทำการฉีดสารละลายตรึงสภาพ (ฟอร์มาลินบัฟเฟอร์ 10%) เข้าทางหลอดเลือดแดงใหญ่เป็นเวลา 15 นาที โดยก่อนหน้านั้นจะทำการฉีดน้ำเกลือเป็นเวลา 5 นาที สมองที่ได้รับการฉีดสารละลายตรึงสภาพแล้วจะถูกนำออกและเก็บไว้ในสารละลายตรึงสภาพต่อไปอีก 24–72 ชั่วโมง จากนั้นจึงทำการตัดแต่งสมองโดยใช้เครื่องมือตัดแต่งสมอง (ASI Instruments) ที่ออกแบบมาสำหรับหนูทดลองที่มีน้ำหนัก 200–400 กรัม ตัวอย่างเนื้อเยื่อจะถูกฝังในพาราฟิน ตัดเป็นชิ้นบางๆ ขนาด 5 ไมโครเมตร และย้อมด้วยฮีมาทอกซิลิน-อีโอซินและลักซอลฟาสต์บลู ( Scholtz, 1977 ) ส่วนตัดและบริเวณสมองที่นำมาวิเคราะห์ ได้แก่ คอร์เทกซ์ซิงกูเลตและพรีฟรอนทัล, คอเดตพิวทาเมน, คอร์ปัสแคลโลซัม, ฮิปโปแคมปัส (C2), ซีรีเบลลัม (เซลล์เพอร์คินเจ) และซับสแตนเชียไนกรา การตรวจสอบนี้ดำเนินการโดยสัตวแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านพยาธิวิทยา 2 ท่าน ซึ่งไม่ทราบข้อมูลการศึกษาล่วงหน้า

ผลลัพธ์

โคเคนเรื้อรัง SA

หนูทดลองทุกตัวทำการทดลองการใช้โคเคนแบบต่อเนื่อง (SA) ครบ 33 ครั้งสำเร็จลุล่วงด้วยดีตลอดระยะเวลา 52 วัน ตารางการทดลองแบบ SA ที่ใช้ทำให้มั่นใจได้ว่ามีการรับประทานโคเคนอย่างต่อเนื่องยาวนานตลอดการศึกษา ( รูปที่ 1 ) ปริมาณการรับประทานโคเคนแบบ SA สะสมเฉลี่ยต่อหนูทดลองหนึ่งตัวอยู่ที่ 1138.4 ± 33.3 มิลลิกรัม/หนูทดลอง ทั้งระดับการกระตุ้นและปริมาณการรับประทานโคเคนดูค่อนข้างคงที่ตลอดการทดลอง แม้ว่าการวิเคราะห์การถดถอยเชิงเส้นจะแสดงให้เห็นแนวโน้มที่อ่อนแต่มีนัยสำคัญ ( p < 0.03, F = 4.62) ไปสู่ปริมาณการรับประทานโคเคนโดยรวมที่เพิ่มขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป เมื่อเปรียบเทียบการทดลองที่เหมือนกันทั้งหมด (การทดลองที่ 4–31, FR 3–5, ช่วงเวลาการงดเว้นการเสพยา 48–72 ชั่วโมง) (รูปภาพเสริม S2)

รูป 1 

(a) จำนวนการกดก้านที่ใช้งานซึ่งบันทึกในกลุ่มโคเคน SA (N= 19) และการควบคุม (saline SA N= 14) ภายในเซสชัน SA ขั้นตอนโคเคน SA เริ่มต้นขึ้นภายใต้ตารางการเสริมแรงคงที่ (FR) 1 การฝึกอบรมสามครั้งแรก ...

Basal CBV

เพื่อตรวจสอบผลกระทบของการให้โคเคนเรื้อรังต่อการทำงานพื้นฐานของสมอง เราได้วัดปริมาตรเลือดในสมอง (bCBV) ในหนูทดลองที่ได้รับโคเคนและหนูควบคุม และทำแผนที่บริเวณที่แสดงความแตกต่างทางสถิติอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่ม หนูทดลองที่ได้รับโคเคนแสดงให้เห็นว่าปริมาตรเลือดในสมองลดลงอย่างมีนัยสำคัญในหลายบริเวณของสมองเมื่อเทียบกับหนูควบคุม ( รูปที่ 2และ3 ) ผลกระทบนี้เด่นชัดในบริเวณสมองส่วน medial-prefrontal, cingulate, orbitofrontal cortex, septum, ventral hippocampus, core region of the nucleus accumbens รวมถึง raphe nuclei และบริเวณ reticular thalamic ไม่พบความแตกต่างในปริมาตรเลือดในสมองโดยรวมระหว่างกลุ่ม ( p = 0.23, การทดสอบ t ของ Student ) ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างปริมาตรเลือดในสมอง (bCBV) และปริมาณโคเคนทั้งหมดที่ได้รับในบริเวณที่ตรวจสอบทั้งหมด ( P > 0.16, ทุกบริเวณ)

รูป 2 

การกระจายทางกายวิภาคของภูมิภาคที่แสดง bCBV ที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในหนูโคเคนเรื้อรังที่บริหารด้วยตนเอง (โคเคน SA; N= 20) vs วิชาควบคุม (ยานพาหนะ SA; N= 14; Z> 1.6, การแก้ไขคลัสเตอร์ p= 0.001) ในแนวนอนที่เป็นตัวแทน ...
รูป 3 

หมายถึง bCBV ในตัวแทน 3D ปริมาณทางกายวิภาค (VOIs, สีดำ อัล et, 2006a) สำหรับ cocaine SA (N= 20) และกลุ่มควบคุม (saline SA; N= 14) AcbC แกนกลางของนิวเคลียส accumbens; AcbSh, เปลือกของนิวเคลียส accumbens; เอมี, อะมิกดาลา; Cg, เยื่อหุ้มสมอง cingulate; ...

หน้าที่ตอบสนองต่อ D-ยาบ้า

เพื่อตรวจสอบปฏิกิริยาของโดปามีนในสไตรอาตัม หนูทดลองกลุ่มที่ได้รับโคเคนและหนูควบคุมถูกกระตุ้นด้วยแอมเฟตามีนซึ่งเป็นสารกระตุ้นการหลั่งโดปามีน และประเมินการเปลี่ยนแปลงการทำงานของขนาดการตอบสนอง rCBV ที่เกิดจากยาโดยใช้สถิติแบบว็อกเซล สอดคล้องกับการศึกษาครั้งก่อน ( Schwarz et al , 2004 ) แอมเฟตามีนทำให้เกิดการกระตุ้นอย่างรุนแรงในบริเวณใต้เปลือกสมองและเปลือกสมองในทั้งสองกลุ่ม (ภาพประกอบเพิ่มเติม S3) หนูที่ได้รับโคเคนเรื้อรังแสดงการตอบสนองการทำงานของแอมเฟตามีนในสไตรอาตัมที่ลดลงเมื่อเทียบกับหนูควบคุม ( รูปที่ 4และภาพประกอบเพิ่มเติม S3) ผลกระทบนี้ยังปรากฏให้เห็นในโปรไฟล์เวลา rCBV ที่ไม่ได้ปรับแนวโน้ม (ภาพประกอบเพิ่มเติม S4) ในหนูทดลองที่เสพโคเคนด้วยตนเอง พบว่าขนาดของการตอบสนองของสมองส่วนสไตรอาตัมต่อแอมเฟตามีนมีความสัมพันธ์ผกผันกับปริมาณโคเคนสะสม ( p = 0.03, รูปที่ 4 ) นอกจากนี้ยังพบจุดที่มีการลดลงของการตอบสนองทางหน้าที่ต่อแอมเฟตามีนในบริเวณคอร์เทกซ์รับความรู้สึกและสั่งการ และคอร์เทกซ์ส่วนหน้าผากด้านข้าง (รูปภาพเสริม S3 และ S5)

รูป 4 

มุมมองมุมฉาก (a: แนวนอน, b: coronal, c: sagittal) ของบริเวณสมอง subcortical แสดงการตอบสนอง rCBV ที่ลดทอนไปยัง D-amphetamine ในหนูโคเคนเรื้อรังด้วยตนเองโคเคน (โคเคน SA; N= 20) vs วิชาควบคุม (ยานพาหนะ SA; N= 14; ...

การให้แอมเฟตามีนทำให้ความดันโลหิตเฉลี่ย (MABP) เพิ่มขึ้นชั่วคราว (ภาพประกอบเพิ่มเติม S6) ผลกระทบนี้ไม่มีความสัมพันธ์เชิงเวลากับการตอบสนองเชิงฟังก์ชัน และอยู่ในช่วงการควบคุมการไหลเวียนของเลือดอัตโนมัติ ซึ่งการตอบสนองต่อการหดตัวของหลอดเลือดจะได้รับการชดเชยแบบสมดุลโดยไม่ทำให้ปริมาตรเลือดในสมอง (rCBV) เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ ( Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999) มีการวัดก๊าซในเลือดแดง (paCO2 และpaO2 )ก่อนและหลังการบันทึกภาพ fMRI (ตารางเพิ่มเติม S1) ไม่พบความแตกต่างทางสถิติอย่างมีนัยสำคัญใน ค่าเฉลี่ย paCO2 ก่อนหรือหลังการบันทึกภาพระหว่างกลุ่ม ( p > 0.1 สำหรับทุกกลุ่ม; การวิเคราะห์ความแปรปรวนแบบทางเดียว)

ความสัมพันธ์ระหว่าง Basal และ Evoked Activity

ในความพยายามที่จะสร้างความสัมพันธ์ระหว่างกิจกรรมการทำงานพื้นฐานและที่เกิดขึ้นและเพื่อตรวจสอบ dysregulations ในการควบคุมของทั้งสองรัฐเราวัดความสัมพันธ์ระหว่าง bCBV และการตอบสนองแอมเฟตามีนที่เกิดขึ้นในการควบคุมและสัตว์ที่โคเคน ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่าง bCBV และการตอบสนองของ rCBV ที่เกิดจากแอมเฟตามีนในทั้งสองกลุ่มในภูมิภาคใด ๆ ที่ตรวจสอบยกเว้นจากไขว้กันเหมือนแหและไขว้หลังที่เปิดเผยในวิชาควบคุมความสัมพันธ์แบบผกผันกับ rCBV - พื้นที่ทั่วไป (ตัวเลขเสริม S7 และ S8) ไม่มีความสัมพันธ์ดังกล่าวอยู่ในกลุ่มโคเคน SA (รูปที่เสริม S8)

จุลพยาธิวิทยา

การประเมินทางจุลพยาธิวิทยาของสสารในสมองสีขาวและสีเทาช่อง glial และสิ่งของคั่นระหว่างกันเช่นเดียวกับโครงสร้างมหภาคและหลอดเลือดขนาดเล็ก ependymal และเยื่อหุ้มสมองไม่ได้เน้นรอยโรค neurocellular, คั่นระหว่างหรือ microvascular ในทั้งสองกลุ่ม โดยเฉพาะไม่มีสัญญาณของเซลล์ pyknosis หรือฝ่อการเปลี่ยนแปลงของเส้นใยเนื้อร้ายและอาการบวมน้ำคั่นระหว่างถูกตรวจพบในบริเวณใด ๆ ของสมองตรวจสอบหรือการเปลี่ยนแปลงของเตียง microvascular และเส้นเลือดฝอย (เช่นฐานขยายเยื่อเมือกหรือแตก, endothelial หนาหรือ พังผืดที่ผนัง, thrombi หรือ occlusions, และการตายของเนื้อร้ายหรือ vacuolation ของเซลล์ endothelial)

อภิปราย

เอกสารการศึกษาในปัจจุบันที่เรื้อรังโคเคน SA แบบขยายที่เข้าถึงได้ในหนูผลิตการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทซึ่งเลียนแบบการค้นพบการถ่ายภาพตราสัญลักษณ์อย่างใกล้ชิดในผู้ติดยาเสพติดโคเคนของมนุษย์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเราสังเกตว่าลด bCBV ซึ่งเป็นเครื่องหมายของการทำงานของสมองในบริเวณที่มีส่วนสำคัญในการทำงานของการรับรู้ที่สูงขึ้นและการควบคุมการยับยั้ง (fronto-cortical พื้นที่) ความอยากและความคาดหวัง (fronto-hippocampal พื้นที่) และรางวัล (mesolimbic พื้นที่) ยิ่งไปกว่านั้นโคเคน SA ยังเกี่ยวข้องกับการลดลงของปฏิกิริยาการเกิดปฏิกิริยาการกระตุ้นโดปามีนและการปรากฏตัวของการเปลี่ยนแปลงการทำงานของสมมุติฐานในการยับยั้งการทำงานร่วมกันระหว่างฐานดอกฐานดอกและการเปิดใช้งานของพื้นที่ส่วนหน้า ผลการศึกษาของเราแสดงหลักฐาน neuroimaging ของการเปลี่ยนแปลงหลายอย่างในการทำงานของสมองหนูตามปริมาณโคเคนเรื้อรังและโดยสมัครใจที่ทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้น neurobiological น่าเชื่อถือสำหรับการแสดงออกพฤติกรรมของการบริโภคยาเสพติดบังคับในสัตว์ทดลอง

การใช้โคเคนเรื้อรังมักถูกจำลองในรูปแบบพฤติกรรมโดยใช้สัตว์ฟันแทะที่ได้รับการฝึกฝนให้ใช้ยาด้วยตนเองโดยสมัครใจ ในที่นี้ เราได้นำโปรโตคอลการเข้าถึงโคเคนแบบต่อเนื่องยาวนานมาใช้ โดยมีช่วงการใช้ยาอย่างหนักสลับกับการงดใช้ยาซ้ำๆ ( Parsons et al , 1995 ; Wilson et al , 1994 ; Wilson and Kish, 1996 ) เพื่อเลียนแบบลักษณะของการใช้โคเคนในปริมาณสูงและเรื้อรังในมนุษย์ มีรายงานว่ารูปแบบการเข้าถึงแบบต่อเนื่องยาวนานสามารถจำลองลักษณะทางคลินิกที่สำคัญของการติดโคเคนได้ รวมถึงการใช้ยาอย่างต่อเนื่องแม้จะมีอุปสรรคจากสภาพแวดล้อม ( Vanderschuren and Everitt, 2004 ) และแนวโน้มสูงที่จะกลับไปเสพยาอีกครั้ง ( Deroche-Gamonet et al , 2004 ) วิธีการทดลองแบบเรื้อรังที่ใช้ (ครอบคลุมประมาณ 10% ของช่วงอายุขัยของหนูโตเต็มวัยSharp และ La Regina, 1998 ) ช่วยให้สามารถจำลองกลุ่มผู้ป่วยที่มีประวัติการติดโคเคนเป็นเวลานาน (>6 เดือน) เช่นเดียวกับผู้เข้าร่วมการศึกษาทางด้านประสาทวิทยาในมนุษย์ ซึ่งจะช่วยเพิ่มความเกี่ยวข้องในการนำผลการวิจัยไปใช้ในทางคลินิกได้สูงสุด ยิ่งไปกว่านั้น การเข้าถึงโคเคนเป็นเวลานาน (เช่น ⩾6 ชั่วโมง) เป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถจำลองลักษณะทางพฤติกรรมประสาทเฉพาะของการเสพติดได้ เช่น การเปลี่ยนแปลงอย่างถาวรในหน้าที่การรับรู้ ( Briand et al , 2008 ; George et al , 2007 ) แรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นในการใช้โคเคน ( Paterson และ Markou, 2003 ) และการเพิ่มปริมาณการใช้ยา ( Ahmed และ Koob, 1998 ) มีการนำช่วงเวลาการงดเว้นโดยบังคับซ้ำๆ มาใช้เพื่อลดผลกระทบที่เป็นพิษเฉียบพลันของยา และเพื่อให้แน่ใจว่ายังคงมีแรงจูงใจในการใช้โคเคนในปริมาณสูงด้วยตนเอง ( Roberts et al , 2007 ) แม้ว่าปริมาณโคเคนทั้งหมดที่ได้รับจากวิธีการนี้จะสูงกว่าที่พบในแบบแผนการเข้าถึงระยะสั้น แต่ค่าที่ได้นั้นอยู่ห่างจากขีดจำกัดของความเป็นพิษเฉียบพลันมากพอสมควร ( Mantsch et al , 2004 ; Wee et al , 2007 ) ซึ่งอธิบายได้ว่าทำไมจึงไม่พบการเสียชีวิตใน1การศึกษาครั้งนี้

เมื่อเปรียบเทียบกับโปรโตคอลการเข้าถึงแบบไม่จำกัด ซึ่งการรับประทานยาแสดงให้เห็นจำนวนครั้งการให้ยาที่สูงและต่ำสลับกันไปในแต่ละวัน ( Wilson et al , 1994 ) โปรโตคอลการเข้าถึงแบบขยายที่ใช้ในที่นี้ทำให้มั่นใจได้ว่ามีการรับประทานโคเคนในปริมาณสูงอย่างต่อเนื่อง ในทางตรงกันข้ามกับสิ่งที่กลุ่มอื่นรายงาน ( Ahmed and Koob, 1998 ; Ferrario et al , 2005 ; Wee et al , 2007 ) เราไม่พบหลักฐานที่ชัดเจนของการเพิ่มปริมาณยา แม้ว่าจะมีแนวโน้มที่จะมีการรับประทานโคเคนเพิ่มขึ้นในแต่ละครั้งติดต่อกันก็ตาม (ภาพประกอบเพิ่มเติม S2)

ข้อจำกัดประการหนึ่งของแบบจำลองที่ใช้คือ ไม่ได้รวมการวัดพฤติกรรมการใช้ยาเสพติดแม้จะมีผลเสียตามมา (เช่น 'การต่อต้านการลงโทษ' Deroche-Gamonet et al , 2004 ) ซึ่งเป็นลักษณะพฤติกรรมที่ถือเป็นเกณฑ์การวินิจฉัยที่สำคัญของการเสพติดในมนุษย์ ( American Psychiatric Association, 2008 ) เนื่องจากลักษณะนี้พบในหนูประมาณ 20% ที่ได้รับโคเคน ( Deroche-Gamonet et al , 2004 ; Ahmed, 2010 ) การเปลี่ยนแปลงของภาพที่บันทึกไว้ในงานวิจัยนี้จึงน่าจะรวมถึงการมีส่วนร่วมจากกลุ่มย่อยของหนูที่แสดงพฤติกรรมนี้ อย่างไรก็ตาม ยังต้องพิจารณาต่อไปว่าลักษณะนี้มีลักษณะเฉพาะของการเปลี่ยนแปลงการทำงานที่แยกต่างหากจากที่เน้นในงานวิจัยนี้หรือไม่

มีการกำหนดช่วงเวลาหยุดยา 10 วันก่อนการศึกษาด้วยการถ่ายภาพเพื่อตัดความเป็นไปได้ของผลกระทบต่อเนื่องจากการใช้โคเคน และลดการรบกวนที่อาจเกิดขึ้นจากอาการถอนยาเฉียบพลันต่อการวัดการทำงานของสมอง การเปลี่ยนแปลงทางเคมีประสาทและพฤติกรรมส่วนใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับการถอนยาเฉียบพลันมักเกิดขึ้นเกือบจะทันที พีคสูงสุดระหว่าง 6 ถึง 72 ชั่วโมงหลังจากการหยุดใช้ยา และโดยทั่วไปจะหยุดลงภายใน 2-7 วันหลังจากการใช้โคเคนครั้งสุดท้าย ( Baumann and Rothman, 1998 ; Harris and Aston-Jones, 1993 ; Malin et al , 2000 ; Mutschler and Miczek, 1998 ; Markou and Koob, 1992 ) ดังนั้นจึงไม่น่าเป็นไปได้ที่ผลการถ่ายภาพจะมีสิ่งรบกวนที่สำคัญจากปรากฏการณ์ทางชีววิทยาประสาทชั่วคราวที่เกี่ยวข้องกับการถอนโคเคนเฉียบพลัน ในทางกลับกัน การเปลี่ยนแปลงการทำงานที่สังเกตได้นั้นคาดว่าจะมีส่วนประกอบจากกระบวนการปรับตัวทางประสาทที่คงอยู่ยาวนานกว่า (เช่น การบ่มเพาะความอยากโคเคน) ซึ่งพบว่าเกิดขึ้นหลังจากหยุดใช้โคเคน ( Lu et al , 2004 ) และมีความเกี่ยวข้องในเชิงการแปลผล เนื่องจากสามารถเชื่อมโยงกับแนวโน้มที่จะกลับไปเสพซ้ำได้

มาตรการ MRI ของ bCBV ช่วยให้การทำแผนที่ความละเอียดสูงของฟังก์ชั่นสมองพักที่สัมพันธ์กับการเผาผลาญพลังงานในระดับภูมิภาคและการไหลเวียนของเลือดในสมอง (Gaisler-ซาโลมอน อัล et, 2009; Hyder อัล et, 2001; อนซาเลซ อัล et, 1995) ข้อมูลของเราแสดงให้เห็นถึงการลดลงของ bCBV ใน gyrus cingulated, prefrontal cortex, orbitofrontal cortex รวมถึงในพื้นที่ striatal และ hippocampal ของอาสาสมัครโคเคน SA ผล frontostriatal เป็นข้อตกลงที่ยอดเยี่ยมกับการวิจัยทางคลินิก neuroimaging ของติดยาเสพติดโคเคนที่ลดกิจกรรมหน้าผากและ striatal ได้รับการปฏิบัติอย่างต่อเนื่อง (Strickland อัล et, 1993; Tumeh อัล et, 1990; ลอนดอน อัล et, 1999; Volkow อัล et, 1992, 1988) และพบว่ามีความสัมพันธ์กับความบกพร่องทางสติปัญญาการบังคับและการสูญเสียการควบคุมการยับยั้งการใช้ยาที่อาจนำไปสู่การกำเริบของโรค (โกลด์สไตน์ อัล et, 2010; Kalivas อัล et, 2005; Kalivas, 2004; ฮ่องกง อัล et, 2010; Strickland อัล et, 1993) ที่สำคัญขาดดุลทางปัญญาได้รับการปฏิบัติในหนูได้รับอนุญาตขยาย (แต่ไม่ จำกัด ) การเข้าถึงโคเคน (Briand อัล et, 2008; จอร์จ อัล et, 2007) ปรากฏการณ์ที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำในการทำงานและงานที่ต้องทำอย่างต่อเนื่อง (งานที่ต้องพึ่งพาเยื่อหุ้มสมองด้านหน้าสองงาน) รวมถึงมาตรการการจดจำวัตถุ (งานที่ต้องพึ่งพาฮิบโปแคมปัส) การมีส่วนร่วมของระบบ hippocampal ก็สอดคล้องกับบทบาทที่เล่นโดยโครงสร้างสมองนี้ในการปรับเงื่อนไขและความทรงจำสองหน้าที่ที่มีการเปลี่ยนแปลงโดยการใช้โคเคนและเชื่อว่ามีบทบาทในความอยากรู้อยากเห็น (ตรวจสอบโดย Koob และ Volkow, 2010) ในทำนองเดียวกัน bCBV ที่ลดลงในนิวเคลียส accumbens ก็ไม่ได้คาดคิดเนื่องจากการเชื่อมต่อระหว่างกิจกรรม fronto-cortical กับ fronto-cortical กับการปล่อยและปล่อย ventrostriatal DA (Kalivas อัล et, 2005; ประชาชน อัล et, 2007) จากการศึกษาล่าสุดเกี่ยวกับการถ่ายภาพด้วย PET พบว่าระดับ endogenous DA ในผู้ติดยาเสพติดโคเคนลดลงเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มเปรียบเทียบ (มาร์ติเน อัล et, 2009) และการวิจัยเจ้าคณะเปิดเผยการใช้กลูโคสที่ลดลงในพื้นที่ที่เกิดจากการใช้โคเคนเรื้อรังซึ่งเป็นคุณลักษณะที่เด่นชัดยิ่งขึ้นเมื่อได้รับโคเคนเพิ่มขึ้น (Porrino อัล et, 2007).

นอกจากนี้ยังพบการลดลงของ bCBV เฉพาะจุดในนิวเคลียสเรติคูลาร์ทาลามัสและนิวเคลียสราเฟ การค้นพบดังกล่าวสอดคล้องกับการศึกษาทางด้านประสาทวิทยาในมนุษย์ที่แสดงให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงของการส่งสัญญาณประสาท GABAergic ในทาลามัสของผู้เสพโคเคนที่เลิกใช้แล้ว ( Volkow et al , 1998 ) และหลักฐานทางสรีรวิทยาไฟฟ้าล่าสุดเกี่ยวกับภาวะการยับยั้งมากเกินไปอย่างต่อเนื่องของบริเวณเรติคูลาร์ทาลามัสหลังจากการเสพโคเคนในปริมาณมาก ( Urbano et al , 2009 ) ที่น่าสนใจคือ เนื่องจากเซโรโทนินออกฤทธิ์กระตุ้นโดยตรงต่อเซลล์ประสาท GABAergic ในเรติคูลาร์ทาลามัส ( McCormick and Wang, 1991 ) กิจกรรมที่ลดลงของนิวเคลียสเหล่านี้และกิจกรรมที่สังเกตได้ในบริเวณราเฟอาจมีความสัมพันธ์กันในเชิงหน้าที่และเป็นส่วนหนึ่งของวงจรที่บกพร่องเดียวกัน

ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณโคเคนรวมกับ bCBV ในการตรวจสอบ VOIs ใด ๆ การขาดความสัมพันธ์อาจสะท้อนถึงความอ่อนแอของแต่ละบุคคลที่แตกต่างกันต่อผลของยาหรืออาจเกี่ยวข้องกับโคเคนในปริมาณสูงที่บริหารด้วยตนเองซึ่งอาจเกินปริมาณที่จำเป็นในการสร้างการเปลี่ยนแปลง bCBV สูงสุด

ในความพยายามที่จะระบุความสัมพันธ์ของ fMRI ของการตอบสนองของ dopaminergic ในทารกแรกเกิดที่ลดลงซึ่งสังเกตได้จากการศึกษา PET ของมนุษย์ (Volkow อัล et, 1990, 1993; มาร์ติเน อัล et, 2004) นอกจากนี้เรายังทำแผนที่ตอบสนองการทำงานที่ได้รับจากแอมเฟตามีน DA-releaser โดยใช้โปรโตคอล phMRI (สีดำ อัล et, 2004; Bifone และ Gozzi, 2010) การศึกษา phMRI หลายแห่งได้ให้หลักฐานที่น่าสนใจว่าการตอบสนองของ hemodynamic striatal ที่ผลิตโดยแอมเฟตามีนสะท้อนให้เห็นถึงผลกระทบที่สำคัญที่สุดของ dopaminergic (ทบทวนใน Knutson และ Gibbs, 2007) ยกตัวอย่างเช่นแอมเฟตามีนแสดงให้เห็นว่าเพิ่ม BOLD หรือ rCBV ในพื้นที่ ventrostriatal ที่อุดมไปด้วย DA ซึ่งมีความสัมพันธ์เชิงเส้นตรงกับความเข้มข้นของ synaptic DA (ดิซอน อัล et, 2005; Ren อัล et, 2009; Choi อัล et, 2006; สีดำ อัล et, 2007b; Preece อัล et, 2007) ยิ่งกว่านั้นการตอบสนองของ rCBV ที่เกิดจากแอมเฟตามีนจะถูกยกเลิกในพื้นที่ที่ไม่ปลอดภัยของ DA (เฉิน อัล et, 1997, 1999) ผลที่สามารถเรียกคืนได้ภายหลังจากการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดหรือทารกในครรภ์ (Bjorklund อัล et, 2002; เฉิน อัล et, 1999) ดังนั้นผลรวมของข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าการตอบสนองของแอมเฟตามีนที่เหนี่ยวนำให้เกิด rCBV สามารถใช้เป็นเครื่องหมายของสารสื่อประสาท striatal DA ได้อย่างน่าเชื่อถือ ภายในกรอบนี้การปรากฏตัวของการตอบสนอง rCBV striatal ลดลงเพื่อยาบ้าในกลุ่มโคเคน SA ชี้ไปที่การตอบสนองที่ลดลงของฟังก์ชั่น dopaminergic ventrostriatal คล้ายกับสิ่งที่พบในการศึกษา PET ในมนุษย์ (Narendran และ Martinez, 2008). การค้นพบนี้เป็นครั้งแรกที่มีความสัมพันธ์กับการสร้างภาพทางประสาทก่อนคลินิกที่เป็นไปได้ของการแสดงออกทางคลินิกที่จำลองแบบมากที่สุดของการติดโคเคนซึ่งเชื่อกันว่ามีส่วนสำคัญในการ 'hypohedonia' และความรู้สึกไม่พึงประสงค์ที่รายงานโดยผู้ติดยาเสพติดในระหว่างการถอนตัวที่ยืดเยื้อ (Volkow อัล et, 1997). ผลลัพธ์นี้แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ที่สำคัญระหว่างการเปลี่ยนแปลงทางคลินิกและการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทพรีคลินิกที่เกิดจากโคเคนในระบบ DA ซึ่งเป็นลักษณะที่ไม่ได้รับการจำลองอย่างเพียงพอโดยกระบวนทัศน์การสัมผัสโคเคนแบบดั้งเดิมซึ่งโดยทั่วไปจะสังเกตเห็นการตอบสนองของ dopaminergic (ตรวจสอบโดย Narendran และ Martinez, 2008) เนื่องจากการตอบสนองของทารกแรกเกิดที่ลดทอนในทำนองเดียวกันไม่ได้ถูกสังเกตในการศึกษาหนู neuroimaging โดยใช้โปรโตคอลการบริหารยาระยะสั้น (5 วัน)Febo อัล et, 2005; รีส อัล et, 2004; และ A Gozzi ซึ่งเป็นผลลัพธ์ที่ไม่ได้เผยแพร่) ข้อมูลของเราแนะนำว่าสำหรับลักษณะนี้ที่จะสร้างแบบจำลองในสัตว์ฟันแทะอาจจำเป็นต้องมีการเข้าถึงโคเคนปริมาณสูงเป็นระยะเวลานานและขยายออกไป ที่สำคัญไม่มีการพบรอยโรคด้วยกล้องจุลทรรศน์ในหลอดเลือด, เซลล์ประสาท, และสิ่งของคั่นระหว่างสมองที่สัมผัสกับโคเคน ผลลัพธ์นี้มีความสำคัญเนื่องจากอนุญาตให้ตัดทอนการมีส่วนร่วมของกระบวนการหลอดเลือดสมองผิดปกติในการวัดการไหลเวียนโลหิตของการทำงานของสมอง (เช่น bCBV และ rCBV)

การวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างการตอบสนองขณะพักและการตอบสนองที่เกิดจากแอมเฟตามีน (rCBV) เผยให้เห็นความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่าง bCBV ในบริเวณทาลามัสส่วนเรติคูลาร์และการกระตุ้นการทำงานของสมองส่วนหน้าโดยแอมเฟตามีนในกลุ่มควบคุม แต่ไม่พบในกลุ่มที่ได้รับโคเคน การศึกษาในอดีตแสดงให้เห็นว่าการยับยั้งกิจกรรมของทาลามัสส่วนเรติคูลาร์สามารถเพิ่มการส่งสัญญาณประสาทโดปามีนจากสมองส่วนหน้าไปยังสมองส่วนคอร์เทกซ์ ( Jones et al , 1988 ) ซึ่งเป็นผลการค้นพบที่สอดคล้องกับการเชื่อมต่อการทำงานของบริเวณเหล่านี้ ( Paxinos, 2008 ) และความหนาแน่นของ GABAergic ในนิวเคลียสทาลามัสส่วนเรติคูลาร์ที่สูง ( Paxinos, 2008 ) เนื่องจากการฉายภาพจากส่วนหน้าผากไปยังนิวเคลียสเรติคูลาร์ของทาลามัสมีบทบาทสำคัญในกลไกการให้ความสนใจ ( Zikopoulos และ Barbas, 2006 ) เราจึงตั้งสมมติฐานว่าการสูญเสียความสัมพันธ์ระหว่างการทำงานพื้นฐานและการทำงานที่ถูกกระตุ้นที่สังเกตได้ในกลุ่มที่ได้รับโคเคนในปริมาณมาก อาจเกี่ยวข้องกับความบกพร่องในการให้ความสนใจที่พบในหนูที่ได้รับอนุญาตให้เข้าถึงโคเคนเป็นเวลานาน ( Briand et al , 2008 ; George et al , 2007 ) บทบาทที่อาจเกิดขึ้นของการทำงานผิดปกติของทาลามัส-หน้าผากในการเสพติดโคเคนได้รับการสนับสนุนจากงานวิจัยด้านประสาทวิทยาศาสตร์ล่าสุดที่แสดงให้เห็นถึงการเชื่อมต่อระหว่างทาลามัสและเปลือกสมองที่เปลี่ยนแปลงไปในผู้เสพโคเคนทั้งในสภาวะพัก ( Gu et al , 2010 ) และเมื่อทำภารกิจทางปัญญา ( Tomasi et al , 2007 ) อย่างไรก็ตาม เนื่องจากค่าสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์ไม่ได้สะท้อนถึงความสัมพันธ์เชิงสาเหตุ จึงจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงลักษณะที่แท้จริงของข้อค้นพบนี้

โดยสรุปเราให้หลักฐานการทำงานของสมองที่เปลี่ยนแปลงไปในหนูที่ได้รับโคเคน SA ที่ยืดเยื้อและขยายออกไป สอดคล้องกับการค้นพบทางคลินิก neuroimaging สัตว์ที่สัมผัสโคเคนเผยให้เห็นการทำงานของสมองลดลงในพื้นที่ด้านหน้าและเปลือกตาและส่วน thalamic และลดทอนการตอบสนองในภูมิภาค striatal เมื่อความท้าทายกับ DA-releaser ยาบ้าเป็นผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญ ความสอดคล้องของการค้นพบเหล่านี้ด้วยมาตรการ neuroimaging ในผู้ป่วยที่ติดโคเคนสนับสนุนการใช้กระบวนทัศน์ SA ที่ยืดเยื้อและต่อเนื่องในหนูเพื่อตรวจสอบการติดยาเสพติดของโคเคน neuroadaptations

กิตติกรรมประกาศ

เราขอขอบคุณ Valerio Crestan และ Giuliano Turrini สำหรับการสนับสนุนด้านเทคนิคที่ยอดเยี่ยมสำหรับมาตรการ phMRI และ Pamela Rodegher จาก Histolab, Verona, Italy สำหรับการเตรียมเนื้อเยื่อ

หมายเหตุ :

ผู้เขียนทั้งหมดเป็นพนักงานของ GlaxoSmithKline ผู้เขียนประกาศว่ายกเว้นรายได้ที่ได้รับจากนายจ้างหลักของพวกเขาไม่มีการสนับสนุนทางการเงินหรือค่าตอบแทนใด ๆ ที่ได้รับจากบุคคลหรือนิติบุคคลใด ๆ ในช่วง 3 ปีที่ผ่านมาสำหรับการวิจัยหรือบริการระดับมืออาชีพและไม่มีการถือครองทางการเงินส่วนบุคคล ก่อให้เกิดความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น

เชิงอรรถ

ข้อมูลเพิ่มเติมมาพร้อมกับกระดาษในเว็บไซต์ Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

วัสดุเสริม

อ้างอิง

  • อาเหม็ด SH วิกฤตการตรวจสอบความถูกต้องของแบบจำลองสัตว์ของการติดยาเสพติด: นอกเหนือจากการใช้ยาที่ไม่เป็นระเบียบต่อการติดยาเสพติด Neurosci Biobehav รายได้ 2010; 35: 172 – 184 [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF การเปลี่ยนจากระดับปานกลางไปสู่การรับประทานยามากเกินไป: เปลี่ยนจุด hedonic set วิทยาศาสตร์. 1998; 282: 298 300- [PubMed]
  • สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน 2000 คู่มือการวินิจฉัยและสถิติความผิดปกติทางจิต (4th edn, ฉบับปรับปรุง) สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน: วอชิงตันดีซี
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. แผลสมองที่เกิดจากการบริหารโคเคนเรื้อรังเพื่อหนู Prog Neuropsychopharmacol Biol จิตเวชศาสตร์ 2002; 26: 59 63- [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB การเปลี่ยนแปลงในการตอบสนองต่อ serotonergic ระหว่างการถอนโคเคนในหนู: ความคล้ายคลึงกับภาวะซึมเศร้าในมนุษย์ จิตเวช Biol 1998; 44: 578 591- [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010 ฟังก์ชั่น MRI และเภสัชวิทยาในการทำความเข้าใจการทำงานของสมองใน: Hagan J (ed). รูปแบบโมเลกุลและหน้าที่ใน Neuropsychiatry Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS และคณะ เซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนจะพัฒนาเป็นเซลล์ประสาทโดปามีนหลังจากทำงานในรูปแบบพาร์กินสันหนู Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2002; 99: 2344 2349- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, และคณะ การเปลี่ยนแปลงอย่างต่อเนื่องในการทำงานของความรู้ความเข้าใจและผู้รับ dopamine D2 prefrontal หลังจากขยาย แต่ไม่ จำกัด เฉพาะการเข้าถึงโคเคนด้วยตนเอง Neuropsychopharmacology 2008; 33: 2969 2980- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • เฉิน YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, และคณะ การตรวจหากิจกรรมของสารสื่อประสาทโดปามิเนอร์จิคโดยใช้เภสัชวิทยา MRI: ความสัมพันธ์กับ PET, microdialysis และข้อมูลพฤติกรรม Med Reson Magn 1997; 38: 389 398- [PubMed]
  • เฉิน Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, และคณะ การตรวจหาการสูญเสียเซลล์โดปามีนและการปลูกถ่ายประสาทโดยใช้เภสัชวิทยา MRI, PET และการประเมินพฤติกรรม NeuroReport 1999; 10: 2881 2886- [PubMed]
  • เฉิน Y-CI, แมนเดอวิลล์ JB, เหงียนทีวี, Talele A, Cavagna F, เจนกินส์ BG การทำแผนที่ที่ดีขึ้นของการกระตุ้นของเซลล์ประสาทที่เกิดขึ้นทางเภสัชวิทยาโดยใช้เทคนิค IRON กับตัวแทนสระเลือด superparamagnetic J Magn Reson การถ่ายภาพ 2001; 14: 517 524- [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG การเปลี่ยนแปลงทางโลหิตวิทยาในสมองเป็นสื่อกลางโดยโดปามีนผู้รับ: บทบาทของ microvasculature สมองในการมีเพศสัมพันธ์โดปามีนพึ่งสื่อประสาท Neuroimage 2006; 30: 700 712- [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV หลักฐานพฤติกรรมการเสพติดในหนู วิทยาศาสตร์. 2004; 305: 1014 1017- [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ การปรับ Dopamine ปฏิปักษ์ของการตอบสนองของแอมเฟตามีนตามที่ตรวจพบโดยใช้เภสัชวิทยา MRI Neuropharmacology 2005; 48: 236 245- [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, ชิงช้าสวรรค์ CF ผลทางประสาทของการได้รับโคเคนซ้ำ ๆ เปิดเผยโดย MRI ที่ทำงานในหนูที่ตื่นตัว Neuropsychopharmacology 2005; 30: 936 943- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE ความหนาแน่นของระบบประสาทและพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงจากการควบคุมการใช้โคเคนที่เพิ่มขึ้น จิตเวช Biol 2005; 58: 751 759- [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. วิธีการถ่ายภาพการทำงานพื้นฐานที่มีความละเอียดสูงสามารถเป็นแนวทางในการพัฒนาเภสัชตำรับใหม่สำหรับผู้ป่วยโรคจิตเภท Schizophr Bull 2009; 35: 1037 1044- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • กาวิน FH, Ellinwood EH โคเคนและสารกระตุ้นอื่น ๆ N Engl J Med 1988; 318: 1173 1182- [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF ขยายการเข้าถึงการจัดการด้วยตนเองของโคเคนทำให้เกิดความบกพร่องในการทำงานของหน่วยความจำในการทำงานของเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า Neuropsychopharmacology 2007; 33: 2474 2482- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, และคณะ methylphenidate ในช่องปากทำให้กิจกรรมการซิงโครไนซ์ในการเสพติดโคเคนเป็นปกติในระหว่างงานรับรู้ที่สำคัญ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2010; 107: 16667 16672- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, และคณะ MR ที่ใช้งานได้ในการประเมินภาวะสมองเสื่อม: สหสัมพันธ์ของการวัดปริมาตรของเลือดในสมองที่ผิดปกติแบบไดนามิกกับการเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญในสมองในเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอนด้วย fludeoxyglucose F 18 AJNR Am J Neuroradiol 1995; 16: 1763 1770- [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. การตรวจสอบแบบหลายขั้นตอนของ haemodynamics ในสมองและ autoregulation ใน phMRI การถ่ายภาพด้วย Reson Magn 2007; 25: 826 833- [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. การเป็นปรปักษ์ที่ serotonin ตัวรับ 5HT2a ปรับการทำงานของวงจร fronto-hippocampal เภสัช 2010; 209: 37 50- [PubMed]
  • Gozzi A, C ขนาดใหญ่, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. ผลกระทบที่แตกต่างกันของตัวแทนยารักษาโรคจิตและกลูตาเมตริกิกต่อการตอบสนองของ phMRI ต่อ phencyclidine Neuropsychopharmacology 2008; 33: 1690 1703- [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, และคณะ ฟังก์ชั่นการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กเผยให้เห็นพื้นผิวประสาทที่แตกต่างกันสำหรับผลกระทบของ orexin-1 และ orexin-2 คู่อริตัวรับ กรุณาหนึ่ง 2011; 6: e16406 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, และคณะ วงจร Mesocorticolimbic มีความบกพร่องในผู้ใช้โคเคนเรื้อรังที่แสดงให้เห็นโดยการเชื่อมต่อการทำงานของรัฐพักผ่อน Neuroimage 2010; 53: 593 601- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • แฮร์ริสจีแอสตัน - โจนส์จีเบต้า - อะดรีนอลคู่ต่อสู้ลดความวิตกกังวลในการถอนโคเคน - มอร์ฟีน - หนูหนู เภสัช 1993; 113: 131 136- [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, และคณะ วงจร cingulate ที่ถูกปรับเปลี่ยนทางพันธุกรรมที่แท้จริงสนับสนุนการติดนิโคตินของมนุษย์ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2010; 107: 13509 13514- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. การสร้างภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก Sinauer: Sunderland; 2004
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL การถ่ายภาพเชิงปริมาณของสมอง: ต่อการทำแผนที่กิจกรรมของเส้นประสาทโดย BOLD fMRI NMR ชีวการแพทย์ 2001; 14: 413 431- [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT ฟังก์ชั่นโดปามีนในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าของหนูมีความไวต่อการลดการยับยั้ง GABA ที่เป็นยาบำรุงในส่วนกลาง thalamic mediodorsal สัมผัสประสบการณ์สมอง 1988; 69: 623 634- [PubMed]
  • Kalivas PW. ระบบกลูตาเมตในการติดโคเคน Pharmacol Curr Minnes 2004; 4: 23 29- [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. แรงจูงใจที่ไม่สามารถจัดการได้ในการเสพติด: พยาธิวิทยาในการส่งผ่านกลูตาเมตล่วงหน้า เซลล์ประสาท 2005; 45: 647 650- [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. การเชื่อมโยงนิวเคลียส accumbens โดปามีนและออกซิเจนในเลือด เภสัช 2007; 191: 813 822- [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE ประสาทของการติดยาเสพติด เซลล์ประสาท 1998; 21: 467 476- [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND วงจรประสาทการติดยาเสพติด Neuropsychopharmacology 2010; 35: 217 238- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. การศึกษาภาพสมองเกี่ยวกับการละเมิดโคเคน: ผลกระทบต่อการพัฒนายา Crit Rev Neurobiol 1999; 13: 227 242- [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. บ่มเพาะความอยากโคเคนหลังจากถอนตัว: การทบทวนข้อมูลพรีคลินิก Neuropharmacology 2004; 47: 214 226- [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, และคณะ แบบหนูของโรคโคเคนงดเว้น Pharmacol Biochem Behav 2000; 66: 323 328- [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, และคณะ การถ่ายภาพการทำงานแบบไดนามิกของปริมาณเลือดสมองในระหว่างการกระตุ้นหนูหน้า Med Reson Magn 1998; 39: 615 624- [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ ผลของการเข้าถึงปริมาณโคเคนที่สูงเมื่อเทียบกับปริมาณน้อยต่อการดูแลตนเองการคืนสถานะเดิมของโคเคนและระดับ mRNA ของสมองในหนูขาว เภสัช 2004; 175: 26 36- [PubMed]
  • Markou A, Koob GF Bromocriptine กลับระดับความสูงในเกณฑ์การกระตุ้นด้วยตนเองในกะโหลกศีรษะที่พบในแบบจำลองหนูของการถอนโคเคน Neuropsychopharmacology 1992; 7: 213 224- [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y และคณะ การพึ่งพาโคเคนและการมีตัวรับ D2 ในแผนกย่อยการทำงานของ striatum: ความสัมพันธ์กับพฤติกรรมการค้นหาโคเคน Neuropsychopharmacology 2004; 29: 1190 1202- [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. ระดับโดปามีนที่อยู่ในระดับต่ำกว่าในผู้ป่วยที่มีการพึ่งพาโคเคน: การค้นพบจากการถ่ายภาพด้วย PET ของผู้รับ D2 / D3 หลังจากการลดลงของโดพามีนเฉียบพลัน ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 2009; 166: 1170 1177- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonin และ noradrenaline กระตุ้นเซลล์ประสาท GABAergic ของหนูตะเภาและนิวเคลียสของแมว reticularis thalami J Physiol 1991; 442: 235 255- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-triazol-3-yl-thiopropyl-tetrahydrobenzazepines: ชุดของ dopamine ที่มีศักยภาพและคัดเลือก D (3) J Med Chem 2007; 50: 5076 5089- [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. การศึกษาเปรียบเทียบผลของการบริหารตนเองทางหลอดเลือดดำหรือการฉีดนิโคตินใต้ผิวหนังใต้ผิวหนังของนิโคตินต่อการแสดงออกของเซลล์ประสาทรับสารนิโคตินในสมอง Mol Pharmacol 2010; 78: 287 296- [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA ถอนตัวจากการดื่มโคเคนที่ไม่ได้รับการจัดการหรือไม่ผูกพัน: ความแตกต่างในการร้องด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงในหนู เภสัช 1998; 136: 402 408- [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. การละเมิดโคเคนและการทำให้ไวต่อการส่ง dopamine ในทารกแรกเกิด: การทบทวนที่สำคัญของวรรณคดีการถ่ายภาพพรีคลินิกและคลินิก ไซแนปส์ 2008; 62: 851 869- [PubMed]
  • พาร์สันส์ LH, คูบอร์ GF, ไวสส์เอฟเซโรโทนินทำงานผิดปกติในนิวเคลียสของหนูในระหว่างการถอนตัวหลังจากการเข้าถึงไม่ จำกัด โคเคนทางหลอดเลือดดำ J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182 1191- [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. แรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นสำหรับโคเคนที่บริหารด้วยตนเองหลังจากปริมาณโคเคนที่เพิ่มขึ้น NeuroReport 2003; 14: 2229 2232- [PubMed]
  • Paxinos G. 2008 ระบบประสาทหนูเอลส์เวียร์: ลอนดอน; 1193pp
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. บทบาทของภาวะภูมิไวเกินในการติดโคเคน ScientificWorldJournal 2007; 7: 22 45- [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR ผลกระทบของโคเคน: เป้าหมายที่เปลี่ยนแปลงตลอดระยะเวลาของการเสพติด Prog Neuropsychopharmacol Biol จิตเวชศาสตร์ 2007; 31: 1593 1600- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, ลักษณะ P, Sharp T. ผลกระทบเฉพาะภูมิภาคของส่วนผสมของกรดอะมิโนไทโรซีนที่ไม่มีไทโรซีนต่อการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นจากแอมเฟตามีนในสัญญาณ BOLD fMRI ในสมองหนู ไซแนปส์ 2007; 61: 925 932- [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA รายงานการประชุมทางวิทยาศาสตร์ที่สิบสองของ ISMRM กด ISMRM: เกียวโต; 2004 ฟังก์ชั่นการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กตรวจจับความแตกต่างเชิงพื้นที่ระหว่างหนูที่ไร้เดียงสาและแอมเฟตามีนที่ไวต่อยา พี 228 pp
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI การตอบสนองของโดปามีนต่อความเข้มข้นของโดพามีนที่ได้รับจากสี่แอมเฟตามีน ไซแนปส์ 2009; 63: 764 772- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. วิธีทำหนูติดโคเคน Prog Neuropsychopharmacol Biol จิตเวชศาสตร์ 2007; 31: 1614 1624- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Scholtz CL เคมีเชิงปริมาณของไมอีลินโดยใช้ Luxol Fast Blue MBS Histochem J. 1977; 9: 759 – 765 [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. ตัวเลือกโดปามีน D (3) ตัวรับตัวรับ SB-277011-A potentiates การตอบสนอง phMRI ต่อความท้าทายแอมเฟตามีนเฉียบพลันในสมองหนู ไซแนปส์ 2004; 54: 1 10- [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, และคณะ เทมเพลต MRI แบบ stereotaxic MRI สำหรับสมองหนูพร้อมแผนที่การกระจายของเนื้อเยื่อและแผนที่ทางกายวิภาคที่ลงทะเบียนร่วม: การประยุกต์ใช้กับเภสัชวิทยา MRI Neuroimage 2006a; 32: 538 550- [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. การเชื่อมต่อที่ใช้งานได้ในสมองที่เปิดใช้งานทางเภสัชวิทยา: การแก้ไขเครือข่ายของการตอบสนองที่สัมพันธ์กับ d-amphetamine Med Reson Magn 2007a; 57: 704 713- [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. ในการทำแผนที่ร่างกายของการเชื่อมต่อการทำงานในระบบสารสื่อประสาทโดยใช้เภสัชวิทยา MRI Neuroimage 2007b; 34: 1627 1636- [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. MRI ทำงานโดยใช้ตัวแทนความคมชัด intravascular ตัวแทน: detrending หลักสูตรหลอดเลือดสมอง (rCBV) ญาติ การถ่ายภาพด้วย Reson Magn 2003; 21: 1191 1200- [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. การวิเคราะห์เวฟเล็ตคลัสเตอร์ระดับการศึกษาและแบบจำลองสัญญาณที่ขับเคลื่อนด้วยข้อมูลในเภสัชวิทยา MRI วิธีการ J Neurosci 2006b; 159: 346 360- [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC 1998 ห้องปฏิบัติการหนู CRC Press: เบอร์ลิน; 240 pp
  • Small SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA การถ่ายภาพมีความสัมพันธ์กับการทำงานของสมองในลิงและหนูแยกสายพันธุ์ย่อยของฮิปโปแคมปัสที่แตกต่างกันไปตามอายุ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2004; 101: 7181 7186- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. ความก้าวหน้าในการวิเคราะห์และการใช้งานโครงสร้าง MR ภาพและการใช้งานเป็น FSL Neuroimage 2004; 23 (Suppl 1: S208 – S219 [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, และคณะ เลือดไปเลี้ยงสมองและผลกระทบทางจิตวิทยาของการใช้โคเคนเรื้อรัง J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1993; 5: 419 427- [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, และคณะ Thalamo-cortical dysfunction ในผู้เสพโคเคน: ความหมายและการรับรู้ จิตเวชศาสตร์ 2007; 155: 189 201- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, วัง R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, และคณะ การเชื่อมต่อที่ใช้งานไม่ได้กับ dopaminergic midbrain ในผู้เสพโคเคน กรุณาหนึ่ง 2010; 5: e10815 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, RJ ภาษาอังกฤษ, Moore M, Holman BL ความผิดปกติของสมองในผู้ที่ทำโคเคน: การสาธิตโดย SPECT scintigraphy สมอง กำลังดำเนินการ รังสีวิทยา. 1990; 176: 821 824- [PubMed]
  • เออร์บาโน FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR การให้โคเคน 'การดื่มสุรา' แบบเฉียบพลันส่งผลให้ปฏิสัมพันธ์ของ thalamocortical เปลี่ยนแปลงไปในหนู จิตเวชศาสตร์ Biol 2009; 66: 769–776 [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ การหายาเสพติดกลายเป็นเรื่องต้องทำหลังจากโคเคนเป็นเวลานาน วิทยาศาสตร์. 2004; 305: 1017 1019- [PubMed]
  • Volkow ND, พรานล่าสัตว์ JS, วัง GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. dopamine D2 ตัวรับความพร้อมใช้งานที่ลดลงเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญหน้าผากที่ลดลงในผู้เสพโคเคน ไซแนปส์ 1993; 14: 169 177- [PubMed]
  • Volkow ND, พรานล่าสัตว์ JS, วัง GJ, สเวนสัน JM, Telang F. Dopamine ในการใช้ยาเสพติดและติดยาเสพติด: ผลของการศึกษาการถ่ายภาพและความหมายของการรักษา Arch Neurol 2007; 64: 1575 1579- [PubMed]
  • Volkow ND, พรานล่าสัตว์ JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. ผลของการใช้ยาเสพติดโคเคนเรื้อรังต่อตัวรับโดปามีนแบบโพซินแนปทิก. ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 1990; 147: 719 724- [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, วัง GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, และคณะ สมองส่วนหน้าระยะยาวมีการเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมของผู้เสพโคเคน ไซแนปส์ 1992; 12: 86 [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, โกลด์ KL, Adler S, Krajewski K. การไหลเวียนของเลือดในสมองในผู้ใช้โคเคนเรื้อรัง: การศึกษาด้วยเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน สาขาวิชาจิตเวชศาสตร์ 1988; 152: 641 648- [PubMed]
  • Volkow ND, วัง GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, ดิวอี้ SS, และคณะ เพิ่มความไวต่อเบนโซไดอะซีพีนในอาสาสมัครที่ใช้ยาเสพติดโคเคน: การศึกษา PET ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 1998; 155: 200 206- [PubMed]
  • Volkow ND, วัง GJ, นักล่าสัตว์ JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, และคณะ การลดลงของการตอบสนองแบบ dopaminergic ในทารกแรกเกิดในเรื่องขึ้นกับการล้างพิษโคเคน ธรรมชาติ. 1997; 386: 830 833- [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF ผลของขนาดยาและระยะเวลาในเซสชั่นต่อการบริหารตนเองของโคเคนในหนูขาว J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134 1143- [PubMed]
  • วิลสัน JM, Kish SJ ขนย้าย monoamine ตุ่มในทางตรงกันข้ามกับขนย้ายโดพามีนไม่ได้รับการเปลี่ยนแปลงโดยการบริหารตนเองโคเคนเรื้อรังในหนู J Neurosci 1996; 16: 3507 3510- [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, และคณะ รูปแบบที่มีผลผูกพัน subregional ต่างกันของ 3H-WIN 35,428 และ 3H-GBR 12,935 ถูกควบคุมแตกต่างกันโดยการบริหารโคเคนเรื้อรัง J Neurosci 1994; 14: 2966 2979- [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. การวิเคราะห์ทางสถิติแบบสามมิติสำหรับการศึกษากระตุ้นการทำงานของ CBF ในสมองมนุษย์ J Cereb การไหลของเลือด 1992; 12: 900 918- [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ พลวัตของหลอดเลือดสมองของการตอบสนองอัตโนมัติ การศึกษา MRI ของ CBF และการเปลี่ยนแปลงปริมาตรของเลือดรวมและ microvascular cerebral ในระหว่างความดันเลือดต่ำ ลากเส้น 1999; 30: 2197 2204- [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. การคาดการณ์ล่วงหน้าไปยังนิวเคลียสไขว้กันเหมือนทาลัมในรูปแบบวงจรที่ไม่ซ้ำกันสำหรับกลไกการตั้งใจ J Neurosci 2006; 26: 7348 7361- [PubMed]