หลักฐาน Neuroimaging ของฟังก์ชั่น Fronto-Cortical และ Striatal เปลี่ยนหลังจากโคเคนเป็นเวลานานการบริหารตนเองในหนู (2011)

Neuropsychopharmacology 2011 พ.ย. ; 36 (12): 2431 – 2440

เผยแพร่ออนไลน์ 2011 Jul 20 ดอย:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

บทความนี้ได้รับ อ้างถึงโดย บทความอื่น ๆ ใน PMC

ไปที่:

นามธรรม

ติดยาเสพติดโคเคนมักจะเป็นรูปแบบในกระบวนทัศน์การทดลองที่หนูเรียนรู้ที่จะจัดการด้วยตนเอง (SA) ยาเสพติด อย่างไรก็ตามขอบเขตที่โมเดลเหล่านี้ทำซ้ำการปรับเปลี่ยนการทำงานที่สังเกตในการศึกษาทางคลินิก neuroimaging ของการติดยาเสพติดโคเคนยังไม่ทราบ เราใช้การถ่ายภาพด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (MRI) เพื่อประเมินการทำงานของสมองฐานและปรากฏในหนูภายใต้โครงการโคเคน SA โคเคนที่ต่อเนื่องเป็นเวลานาน โดยเฉพาะเราวัดปริมาณเลือดสมองพื้นฐาน (bCBV), สหสัมพันธ์ที่จัดตั้งขึ้นของการเผาผลาญของฐานและประเมินการเกิดปฏิกิริยาของระบบ dopaminergic โดยการทำแผนที่การตอบสนองทางเภสัชวิทยา MRI (phMRI) ปรากฏโดยโดปามีน releaser แอมเฟตามีน อาสาสมัครที่สัมผัสโคเคนแสดง bCBV ที่ลดลงในส่วนหน้า - คอร์ติคัลนิวเคลียส accumbens, ฮิปโปแคมปัสหน้าท้องและฐานดอก กลุ่มโคเคนยังแสดงให้เห็นถึงการตอบสนองการทำงานที่ลดทอนต่อแอมเฟตามีนในพื้นที่ช่องท้องซึ่งเป็นผลที่มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับปริมาณโคเคนทั้งหมด ความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่าง bCBV ในทาลามัสไขว้กันเหมือนแหและการตอบสนองทางหน้าผากที่เกิดจากแอมเฟตามีนถูกพบในอาสาสมัครควบคุม แต่ไม่อยู่ในกลุ่มโคเคนแสดงให้เห็นว่าการยับยั้งการทำงานร่วมกันภายในวงจรนี้ ที่สำคัญการวิเคราะห์ทางจุลพยาธิวิทยาไม่ได้เปิดเผยการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญของเตียง microvascular ในสมองของวิชาที่สัมผัสโคเคนแสดงให้เห็นว่าการค้นพบการถ่ายภาพไม่สามารถกำหนดเพียงความเสียหายของหลอดเลือดโคเคนที่เกิดขึ้น เอกสารผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าโคเคน SA แบบเรื้อรังที่ขยายออกไปในหนูให้การปรับโฟกัสด้านหน้าและเยื่อหุ้มสมองซึ่งทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้น neurobiological ที่เป็นไปได้สำหรับการแสดงออกของพฤติกรรมการบริโภคยาเสพติดในสัตว์ทดลอง

คำสำคัญ: โคเคน, fMRI, phMRI, โดปามีน, การเสพติด, หนู

บทนำ

การใช้โคเคนเรื้อรังก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทในระยะยาวซึ่งเป็นสาเหตุของการสูญเสียการควบคุมการบริโภคยาที่กำหนดการพึ่งพาโคเคน (Koob อัล et, 1998) การศึกษา neuroimaging ของมนุษย์เริ่มทำให้เข้าใจถึงธรรมชาติของการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้และความสัมพันธ์กับพฤติกรรมหรืออาการเฉพาะ ลดการแพร่กระจายของ frontostriatal และเมแทบอลิซึมในผู้ใช้ยาเสพติดโคเคน abstinent ได้รับรายงานจากนักวิจัยหลายคน (Strickland อัล et, 1993; ลอนดอน อัล et, 1999; Volkow อัล et, 1992) ฟังก์ชั่นที่กระจัดกระจายของพื้นที่ด้านหน้าได้รับการเชื่อมโยงกับการขาดดุล neuropsychological ถาวรและการควบคุมความบกพร่องในการใช้ยาที่มักก่อให้เกิดการกำเริบของโรค (Strickland อัล et, 1993; Kalivas, 2004) การศึกษาเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน (PET) ด้วยการคัดเลือก D2 แกนด์โดปามีน (DA) แสดงให้เห็นว่าผู้ที่ติดยาเสพติดโคเคนแสดงการลดลงอย่างต่อเนื่องใน D2 ความพร้อมใช้งานตัวรับ DA (Volkow อัล et, 1993; มาร์ติเน อัล et, 2004) และลดการตอบสนองของโดปามีนเนอร์จิกในนิวเคลียสแอคคัมเบนและส่วนประกอบอื่น ๆ ของ 'วงจรรางวัล' (Volkow อัล et, 1997) สอดคล้องกับความไวที่ลดลงของสารเสริมแรงตามธรรมชาติที่พบในวัตถุเหล่านี้ (Volkow อัล et, 2007) การวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการเชื่อมต่อการทำงานที่เปลี่ยนแปลงของวงจร catecholamine อาจรองรับการยับยั้งการทำงานของเยื่อหุ้มสมองบกพร่องในผู้เสพโคเคนพบว่า portrays เส้นทางใหม่สำหรับกระบวนการ neuroadaptational ที่เกี่ยวข้องกับรัฐเสพติด (Tomasi อัล et, 2010; Gu อัล et, 2010).

การละเมิดโคเคนมักถูกจำลองแบบ preclinically ในกระบวนทัศน์ทดลองซึ่งหนูได้รับการฝึกฝนให้ใช้ยาด้วยตนเอง (SA) ด้วยการใช้รูปแบบ SA ที่แตกต่างกันผู้ทดสอบสามารถทำซ้ำจุดเด่นหลายประการของการติดยาเสพติดรวมถึงการค้นหายาที่ต้องกระทำVanderschuren และ Everitt, 2004) การใช้ยาที่ไม่สามารถควบคุมได้ (Ahmed และ Koob, 1998) และเพิ่มแรงจูงใจให้กับ SA ยา (Paterson และ Markou, 2003) คุณสมบัติเหล่านี้ทำให้แบบจำลองเหล่านี้เป็นเครื่องมือทดลองที่มีความถูกต้องของใบหน้าที่ยอดเยี่ยมในการตรวจสอบเหตุการณ์ทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการบริโภคยาด้วยความสมัครใจ (โรเบิร์ต อัล et, 2007) อย่างไรก็ตามความสัมพันธ์ทางคลินิกที่เฉพาะเจาะจงของการติดยาเสพติดโคเคนเช่นการตอบสนอง DA ทื่อของพื้นที่ striatal สังเกตในการศึกษา PETVolkow อัล et, 1993; มาร์ติเน อัล et, 2004) ดูเหมือนว่าจะไม่ได้รับการจำลองอย่างเพียงพอโดยกระบวนทัศน์ SA โคเคนระยะสั้นแบบ จำกัด การเข้าถึงแบบดั้งเดิมโดยทั่วไปจะสังเกตเห็นการตอบสนองของ dopaminergic แทน (เช่นเพิ่มขึ้น) (Narendran และ Martinez, 2008) ยิ่งไปกว่านั้นขอบเขตที่แบบจำลองเหล่านี้จำลองการปรับเปลี่ยนระบบประสาทหลายอย่างที่สังเกตในการศึกษา neuroimaging ของมนุษย์ยังไม่ทราบ

ในการศึกษาปัจจุบันเราใช้การถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก (MRI) เพื่อทำแผนที่ฐานและฟังก์ชั่นสมองปรากฏในแบบจำลองหนูโคเคน SA มีการใช้โพรโทคอล SA 52 ที่ยืดเยื้อ (12 วัน) เป็นเวลานานเพื่อสร้างแบบจำลองลักษณะของการใช้ยาเสพติดโคเคนในปริมาณสูงและเรื้อรังกาวินและเอลลินวูด 1988; Briand อัล et, 2008) มีการนำช่วงเวลาเลิกบุหรี่ซ้ำ ๆ เพื่อลดผลกระทบที่เป็นพิษเฉียบพลันของยาและเพื่อให้แน่ใจว่าแรงจูงใจที่ยั่งยืนในการจัดการโคเคนปริมาณสูงด้วยตนเอง (โรเบิร์ต อัล et, 2007) หลังจากช่วงเวลาล้างพิษ 10 วันเราวัดปริมาตรเลือด microvascular basal cerebral (bCBV) ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ทางอ้อมของการพักสมอง (Gaisler-ซาโลมอน อัล et, 2009; เล็ก อัล et, 2004) และประเมินความว่องไวต่อปฏิกิริยาของระบบโดปามินอจิคโดยการทำแผนที่การตอบสนองการทำงานที่แอมเฟตามีน DA-releaser ใช้โดยใช้โปรโตคอล MRI (phMRI) ทางเภสัชวิทยาของ CBVGozzi อัล et, 2010; สีดำ อัล et, 2004) การวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างการพักผ่อน (bCBV) และการตอบสนองของแอมเฟตามีนปรากฏขึ้น (rCBV) ในความพยายามที่จะระบุ dysregulation ในวงจรที่ควบคุมการรับสมัครและการตอบสนองการทำงานของพื้นที่สมองที่เฉพาะเจาะจง สุดท้าย ชันสูตรศพ การตรวจทางจุลพยาธิวิทยาได้ดำเนินการเพื่อประเมินศักยภาพของผลกระทบโดยตรงของหลอดเลือดและสารพิษต่อระบบประสาทของโคเคน SA ที่มีความยาวต่อการค้นพบทางภาพรังสี

วัสดุและวิธีการ

การทดลองได้ดำเนินการตามกฎระเบียบของอิตาลีว่าด้วยสวัสดิภาพสัตว์และการคุ้มครอง โปรโตคอลยังได้รับการตรวจสอบโดยคณะกรรมการดูแลสัตว์ท้องถิ่นตามแนวทางของหลักการดูแลสัตว์ทดลอง (NIH 86 – 23 ฉบับปรับปรุง 1985, XNUMX ฉบับปรับปรุง)

โคเคน SA

เครื่องมือสำหรับโคเคน SA

หนูที่ได้รับโคเคน SA ถูกทดสอบในห้องผ่าตัดตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (เร็ต อัล et, 2010) ห้องทดลองแต่ละห้อง (Med Associates, St Albans, VT) ได้รับการติดตั้งด้วยแสงคิวที่วางไว้เหนือคันโยกแต่ละอันและโมดูลเสียง 2900-Hz ปั๊มแช่ถูกเชื่อมต่อผ่านสายสวนภายนอกกับการหมุนของของเหลวแบบช่องทางเดียว (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA) การเก็บข้อมูลและพารามิเตอร์กำหนดการทำงานถูกควบคุมโดยซอฟต์แวร์ Med-PC (Med Associates)

ขั้นตอนของโคเคน SA

หนูตัวหนึ่งที่สวมหน้ากากแบบ Lister-hooded ทั้งหมด (30 ตัวผู้ (Charles-River, Margate, Kent, UK)) ชั่งน้ำหนัก 275 – 300 g ถูกวางแยกในห้องควบคุมอุณหภูมิและความชื้นพร้อมน้ำ โฆษณาฟรี. สัตว์ถูก จำกัด อาหารตลอดการทดลองเพื่อรักษาน้ำหนักตัวคงที่ไว้ที่ 300 g (± 10 g)

หลังจากการมาถึงของพวกเขาหนูได้รับการปรับสภาพให้เป็นสัปดาห์ที่ 1 และต่อมาฝังด้วยสายสวนในหลอดเลือดดำคอตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (เร็ต อัล et, 2010). หลังจากพักฟื้นเป็นเวลา 7 วันหนูถูกเคลื่อนย้ายไปยังห้องปฏิบัติการ ขั้นตอน Cocaine SA เริ่มต้นภายใต้อัตราส่วนคงที่ (FR) 1 กำหนดการเสริมแรง การกดคันโยกที่ใช้งานแต่ละครั้งเกี่ยวข้องกับการฉีดสารละลายโคเคนไฮโดรคลอไรด์ 0.1 มล. (3 มก. / มล. ซึ่งสอดคล้องกับ 300 ไมโครกรัมต่อการฉีดและ 1 มก. / กก. ในหนูที่มีน้ำหนัก 300 กรัม) บวกกับการส่องสว่างของสิ่งกระตุ้นพร้อมกัน ) แสงและการสูญเสียของไฟห้องเป็นเวลา 20 วินาที การกดคันโยก 'ไม่ใช้งาน' ไม่มีผลตามโปรแกรม การฉีดยาแต่ละครั้ง ('การส่งมอบรางวัล') ตามด้วยการถอนคันโยก 20 วินาที 'การฝึกอบรม' สามครั้งแรกสิ้นสุดลงหลังจากการฉีดยา 50 ครั้งหรือ 2 ชั่วโมงจากจุดเริ่มต้นของเซสชัน ใน 30 ครั้งต่อมาเวลาในการเข้าถึงโคเคนเพิ่มขึ้นเป็น 12 ชม. (1800–0600 ชม.) ปริมาณต่อหน่วยลดลงเหลือ 0.150 ไมโครกรัม / ครั้ง (0.1 มล. ของสารละลายโคเคน 1.5 มก. / มล. ซึ่งสอดคล้องกับ 0.5 มก. / กก. ในหนูขาว น้ำหนัก 300 กรัม) และ FR เพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ เป็น 3 (เซสชัน 4–6) และในที่สุดเป็น 5 (เหลืออีก 27 ครั้ง)

วิชาที่สูญเสียการแจ้งชัดของสายสวนหรือปรากฏว่าไม่แข็งแรง (เช่นแสดงอาการติดเชื้อ) ถูกลบออกจากการศึกษา (วิชา 11 ทั้งหมด) ระยะเวลาการเลิกซ้ำ 48 – 72 ชั่วโมงซ้ำในวันที่ 16 (เซสชัน 14, 72 h), 23 (เซสชัน 18, 72 h) และ 31 (เซสชัน 23, 48 h) เซสชัน 30 ถูกตามด้วยอีกต่อไป (5 วัน) การดื่มสุราการเลิกตามด้วยอีกสองเซสชัน ช่วงเวลาดังกล่าวถูกนำมาใช้เนื่องจากความจำเป็นในการประสานเวลาของการสแกน MRI และโปรโตคอล SA มากกว่าอาสาสมัครจำนวนมาก ระยะเวลาล้างพิษ 10 วันภายในกรงบ้านถูกนำมาใช้ก่อนการทดลองถ่ายภาพ

ขั้นตอน SA ยานพาหนะ

กลุ่มของหนู 14 ถูกใช้เป็นกลุ่มอ้างอิงพื้นฐาน อาสาสมัครปลูกถ่ายด้วยสายสวนและอยู่ภายใต้การฝึกอบรมแบบเดียวกันและขั้นตอน SA (รวมถึงจำนวนระยะเวลาของการประชุม SA และการงดเว้น) ตามที่อธิบายไว้ข้างต้นยกเว้นการใช้ยานพาหนะ (น้ำเกลือ 0.1 ml) แทนโคเคนในระหว่างผ่าตัด การประชุม

ถ่ายภาพด้วยคลื่นแม่เหล็ก

การเตรียมสัตว์

การศึกษาการถ่ายภาพได้ดำเนินการ 10 วันหลังจากช่วง SA ล่าสุด การเตรียมสัตว์และพารามิเตอร์การได้มาของ MRI ได้รับการอธิบายก่อนหน้านี้โดยละเอียดยิ่งขึ้น (Gozzi อัล et, 2010; สีดำ อัล et, 2004) สังเขปหนูถูกดมยาสลบด้วย 3% halothane, tracheotomized และระบายอากาศเทียมด้วยเครื่องช่วยหายใจเชิงกล เส้นเลือดแดงและเส้นเลือดใหญ่ถูก cannulated และสัตว์ที่เป็นอัมพาตกับ D-tubocurarine หลังการผ่าตัดระดับฮาโลเทนถูกตั้งค่าเป็น 0.8% อุณหภูมิร่างกายของทุกคนได้รับการดูแลรักษาในช่วงสรีรวิทยาและตรวจสอบความดันโลหิตแดง (MABP) เฉลี่ยอย่างต่อเนื่องผ่านหลอดเลือดแดงต้นขา

การได้มาซึ่งภาพนาย

อนุกรมเวลาทางกายวิภาคและ fMRI ได้มาจากระบบ Bruker Avance 4.7 Tesla สัตว์เหล่านี้อยู่ในตำแหน่งที่คว่ำอยู่ในที่รองรับการจับที่ทำขึ้นเองและขดลวดรับสองวงโค้ง 'สมองหนู' (Bruker, Ettlingen, Germany) ติดตั้งอยู่ที่ด้านบนของกะโหลกสัตว์และยึดกับที่ยึดสัตว์ จากนั้นตัวยึดสัตว์จะถูกติดตั้งลงในเครื่องสะท้อนเสียงในกรงนกขนาด 72 มม. (Bruker) ซึ่งใช้สำหรับการส่งคลื่นความถี่วิทยุเท่านั้น ขดลวดทั้งสองเป็นส่วนประกอบมาตรฐานที่จัดหาโดยผู้ผลิต

ที่2คำนวณน้ำหนักแบบกายวิภาคโดยใช้ลำดับ RARE (TR = 5461 ms, TEเอฟเอฟ= 72 ms, RARE factor 8, FOV 40 mm, เมทริกซ์ 256 × 256, 20 ชิ้น 1 ที่ต่อเนื่องกัน XNUMX mm) ตามด้วยการได้มาซึ่งอนุกรมเวลา (TRเอฟเอฟ= 2700 ms, TEเอฟเอฟ= 111 ms, RARE factor 32, dt = 27) ที่มีพื้นที่ครอบคลุมเดียวกันให้ปริมาณพิกเซลที่ใช้งานได้ functional1 มม.3. เวลาการได้รับซีรี่ย์ MRI ทั้งหมดคือ 58 ขั้นต่ำ (การทำซ้ำ 128) สำหรับทั้งสองกลุ่ม

จากภาพอ้างอิงห้าภาพ 2.67 ml / kg ของสารคอนทราสต์เอนโดเรม (Guerbet, Roissy CdG Cedex, ฝรั่งเศส) ถูกฉีดเพื่อให้สัญญาณ fMRI เปลี่ยนไวต่อปริมาณเลือดในสมอง (rCBV) (Mandeville อัล et, 1998; สีดำ อัล et, 2003) D-amphetamine (0.5 mg / kg) ได้รับยา 25 min ทางหลอดเลือดดำหลังจากฉีดตัวแทนความคมชัดและข้อมูล MRI ได้รับในช่วงเวลา 25 นาทีหลังจากการท้าทาย ขนาดของแอมเฟตามีนได้รับเลือกตามก่อนหน้านี้ ในร่างกาย การศึกษา (สีดำ อัล et, 2004; Gozzi อัล et, 2011). ขนาดยาช่วยให้มั่นใจได้ถึงการกระตุ้นสมองที่มีประสิทธิภาพไม่ก่อให้เกิดการตอบสนอง rCBV 'เพดาน' (Micheli อัล et, 2007) และนำการตอบสนอง MABP ชั่วคราวที่ได้รับการชดเชย homeostatically ภายใต้การดมยาสลบ halothane (Gozzi อัล et, 2007; Zaharchuk อัล et, 1999).

การวิเคราะห์ข้อมูล

Basal CBV

ข้อมูลภาพอนุกรมเวลา bCBV สำหรับการทดสอบแต่ละครั้งได้รับการวิเคราะห์ภายใต้กรอบของโมเดลเชิงเส้นทั่วไป (Worsley อัล et, 1992) อาสาสมัครแต่ละคนได้รับการปรับให้เป็นแนวไปสู่ ​​MRI stereotaxic หนูสมองชุดแม่แบบ (สีดำ อัล et, 2006a) การเปลี่ยนแปลงความเข้มของสัญญาณถูกแปลงเป็น bCBV (t) บนพื้นฐานพิกเซลฉลาดตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (เฉิน อัล et, 2001; Mandeville อัล et, 1998) อนุกรมเวลา bCBV ถูกคำนวณบนช่วงเวลา 4.5-min เริ่มต้น 6.8 นาทีหลังจากฉีดตัวแทนความคมชัด หมายถึงปริมาณ bCBV สำหรับแต่ละวิชาถูกสร้างขึ้นโดยเฉลี่ยค่าเวลา 10 ตามเวลา การแนะนำการแยกเชิงเส้นถูกนำมาใช้กับบัญชีสำหรับการชะล้างค่าความคมชัดตัวแทน (สีดำ อัล et, 2003) สถิติกลุ่ม Voxel-wise ดำเนินการโดยใช้ FSL (Smith อัล et, 2004) ใช้การอนุมานแบบเบย์หลายระดับพร้อมการทำให้ราบเรียบ 0.7 มม Z เกณฑ์> 1.6 และเกณฑ์ความสำคัญของคลัสเตอร์ที่แก้ไขแล้วของ p= 0.01

phMRI ตอบสนองต่อ D-amphetamine

การเปลี่ยนแปลงความเข้มของสัญญาณ MRI ถูกแปลงเป็น CBV แบบเศษส่วน (rCBV) ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (Mandeville อัล et, 1998) และ detrended บัญชีสำหรับการกำจัดตัวแทนความคมชัดจากสระเลือด (สีดำ อัล et, 2003) ซีรีย์ไทม์ rCBV ที่ไม่ จำกัด สำหรับความท้าทายของแอมเฟตามีนได้ถูกคำนวณครอบคลุมช่วง prechallenge 12.5-min และหน้าต่าง postchallenge 24-min สถิติ Voxel-wise ดำเนินการโดยใช้ FEAT กับ 0.7 mm การปรับให้เรียบเชิงพื้นที่และใช้ฟังก์ชันแบบจำลอง (รูปที่เสริม S1) เพื่อบันทึกโปรไฟล์ชั่วคราวของการตอบสนองของแอมเฟตามีนที่เกิดจากแอมเฟตามีน (สีดำ อัล et, 2006b) การเปรียบเทียบกลุ่มระดับสูงขึ้นได้ดำเนินการด้วยการอนุมานแบบเบย์หลายระดับ Z> 1.6 ที่มีเกณฑ์ความสำคัญของคลัสเตอร์ที่แก้ไขแล้วของ p= 0.01 เพื่อทดสอบสมมติฐานเฉพาะของปฏิกิริยาการเปลี่ยนแปลงของปฏิกิริยาการเกิดซ้ำของ D-amphetamine ในหนูโคเคน 3D ถูกสร้างขึ้นโดยใช้หน้ากากไบนารีของพื้นที่ subcortical ที่สำคัญ (striatum, thalamus, hippocampus, hypothalamus the striatum, vental pallidum, BNST, และ amygdala) การสร้างดิจิตอลของแผนที่สมองของหนู (สีดำ อัล et, 2006a) และใช้เพื่อกำหนดลำดับเวลาของ rCBV ก่อนการวิเคราะห์ FSL ระดับสูงขึ้น ขั้นตอนนี้จะเพิ่มพลังทางสถิติของการวิเคราะห์โดยการลดจำนวนการเปรียบเทียบหลาย ๆHuettel อัล et, 2004) เพื่อตรวจสอบความจำเพาะของภูมิภาคในลักษณะที่ปราศจากสมมติฐานและออกกฎการลดยาบ้าโดยทั่วไปในการตอบสนองของแอมเฟตามีนทั่วสมองการวิเคราะห์เดียวกันนี้ซ้ำกับชุดข้อมูล rCBV ที่ไม่ถูกปกปิด (รูปที่เสริม S5) ปริมาณที่น่าสนใจ (VOI) หมายถึงค่า bCBV และหลักสูตรเวลาสำหรับความท้าทายแอมเฟตามีนที่ได้รับการสกัดตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้าสีดำ อัล et, 2006a; Gozzi อัล et, 2008). ความแตกต่างทางสถิติในค่าเฉลี่ย bCBV ได้รับการประเมินโดยใช้การทดสอบความแปรปรวนทางเดียวตามด้วยการทดสอบของฟิชเชอร์สำหรับการเปรียบเทียบหลายครั้ง

การวิเคราะห์สหสัมพันธ์

แผนที่ของความสัมพันธ์ bCBV และการตอบสนองของ rCBV ที่เกิดจาก D-amphetamine ในอาสาสมัครถูกคำนวณภายในกรอบการทำงาน GLM ในระดับกลุ่มโดยอ้างอิงกับ bCBV ในภูมิภาคตัวแทนโดยใช้ FSL (สีดำ อัล et, 2007a, 2007b) จำนวนตัวแทน VOIs ได้รับการคัดเลือกขึ้นอยู่กับผลของแผนที่กลุ่ม bCBV (สื่อกลาง prefrontal, insular, orbitofrontal, somatosensory cortex, caudate putamen, นิวเคลียส accumbens, reticular thalamus และ posteroventral thalamus) สำหรับแต่ละ VOI เมทริกซ์การออกแบบประกอบด้วย regressor ที่จับสัญญาณเฉลี่ยของกลุ่ม bCBV ในโครงสร้างทางกายวิภาคและอีกอันหนึ่งที่มีเวกเตอร์ bCBV เป็นศูนย์หมายถึงทั่ว N วิชาในกลุ่มจากโครงสร้างอ้างอิงที่เลือก Z- ภาพเชิงสถิติถูกคำนวณโดยใช้ความแตกต่างในการจับภาพความสัมพันธ์เชิงบวกและเชิงลบกับการตอบสนองการอ้างอิงและถูกเกณฑ์ด้วย Z> 1.6 และเกณฑ์ความสำคัญของคลัสเตอร์ที่แก้ไขแล้วของ p= 0.01 พล็อตการถดถอยเชิงเส้นของการตอบสนอง bCBV และ rCBV ที่มีความสัมพันธ์กันได้รับการคำนวณโดยการพล็อต bCBV และการตอบสนอง rCBV เฉลี่ยต่อแอมเฟตามีนในแต่ละบุคคลการตอบกลับหมายถึงการตอบสนองเฉลี่ยในช่วงเวลา 20 – 4 min postinjection)

จุลพยาธิวิทยา

การประเมินทางจุลพยาธิวิทยาได้ดำเนินการในเรื่องโคเคน 10 และ 8 สุ่มเลือกการควบคุมตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (บาร์โรโซ-น่าอัศจรรย์ที่เค้า อัล et, 2002) หลังจากการทดลอง MRI หนูจะได้รับการดูแลภายใต้การดมยาสลบ (halothane 5%) และการกระจายของหลอดเลือดในหลอดเลือดแดง 15 - min 10 - นาที (5% ฟอร์มาลินบัฟเฟอร์) ถูกนำหน้าด้วย 24-min infusion ของน้ำเกลือ สมองที่ถูกนำออกไปถูกนำออกและเก็บไว้ในสารละลายที่ตรึงไว้สำหรับ 72 – 200 เพิ่มเติม จากนั้นทำการตัดสมองโดยใช้เมทริกซ์สมอง (ASI Instruments) ที่ออกแบบมาสำหรับหนูที่มีน้ำหนัก 400 – 5 g ตัวอย่างเนื้อเยื่อถูกฝังพาราฟินแบ่งเป็นชิ้นบาง XNUMX-μmและย้อมสีด้วยการผสมผสานของ hematoxylin – eosin และ Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977) บริเวณชิ้นและสมองที่ถูกวิเคราะห์คือเยื่อหุ้มสมอง cingulate และ prefrontal, caudate putamen, corpus callosum, Hippocampus (C2), สมองน้อย (เซลล์ purkinje), และ substantia nigra การตรวจสอบได้ดำเนินการโดยนักพยาธิวิทยาสัตวแพทย์ที่ตาบอดสองคน

ผล

โคเคนเรื้อรัง SA

ทุกวิชาเสร็จสิ้นการประชุมโคเคน 33 SA สำเร็จในช่วงเวลา 52 วัน ตาราง SA ใช้เพื่อให้มั่นใจว่ามีการบริโภคโคเคนอย่างต่อเนื่องและยั่งยืนตลอดการศึกษา (รูป 1) ปริมาณเฉลี่ยที่ได้รับจากโคเคน SA ต่อคนคือ 1138.4 ± 33.3 mg / rat การกดระดับแอคทีฟและปริมาณโคเคนดูเหมือนจะค่อนข้างคงที่ตลอดการทดลองแม้ว่าการถดถอยเชิงเส้นจะเน้นถึงความอ่อนแอ แต่มีนัยสำคัญ (p<0.03, F = 4.62) มีแนวโน้มที่จะบริโภคโคเคนโดยรวมที่เพิ่มขึ้นเมื่อเวลาผ่านไปเมื่อเปรียบเทียบเซสชันที่เป็นเนื้อเดียวกันทั้งหมด (เซสชัน 4–31, FR 3–5, ช่วงเวลาเลิกดื่มสุรา 48–72 ชั่วโมง) (รูปเสริม S2)

รูป 1 

(a) จำนวนการกดก้านที่ใช้งานซึ่งบันทึกในกลุ่มโคเคน SA (N= 19) และการควบคุม (saline SA N= 14) ภายในเซสชัน SA ขั้นตอนโคเคน SA เริ่มต้นขึ้นภายใต้ตารางการเสริมแรงคงที่ (FR) 1 การฝึกอบรมสามครั้งแรก ...

Basal CBV

เพื่อตรวจสอบผลของการบริหารโคเคนเรื้อรังต่อการทำงานของสมองพื้นฐานเราวัด bCBV ในโคเคน SA และกลุ่มควบคุมและแมปพื้นที่ที่แสดงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างกลุ่ม หนูที่มีโคเคน SA แสดงให้เห็นว่า bCBV ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในหลาย ๆ พื้นที่สมองเมื่อเทียบกับหนูควบคุม (ตัวเลข 2 และ and3) .3) ผลกระทบที่โดดเด่นในเยื่อหุ้มสมองอยู่ตรงกลาง, cingulate, orbitofrontal เยื่อหุ้มสมอง, กะบัง, หน้าท้องฮิปโปแคมปัสภูมิภาคแกนกลางของนิวเคลียส accumbens เช่นเดียวกับใน raphe นิวเคลียสและพื้นที่ thalamic ตาข่าย ไม่พบความแตกต่างของ CBV รวมระหว่างกลุ่ม (p= 0.23, ของนักเรียน t-ทดสอบ). ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่าง bCBV และปริมาณโคเคนรวมใน VOIs ทั้งหมดที่ตรวจสอบ (P> 0.16, VOI ทั้งหมด)

รูป 2 

การกระจายทางกายวิภาคของภูมิภาคที่แสดง bCBV ที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในหนูโคเคนเรื้อรังที่บริหารด้วยตนเอง (โคเคน SA; N= 20) vs วิชาควบคุม (ยานพาหนะ SA; N= 14; Z> 1.6, การแก้ไขคลัสเตอร์ p= 0.001) ในแนวนอนที่เป็นตัวแทน ...
รูป 3 

หมายถึง bCBV ในตัวแทน 3D ปริมาณทางกายวิภาค (VOIs, สีดำ อัล et, 2006a) สำหรับ cocaine SA (N= 20) และกลุ่มควบคุม (saline SA; N= 14) AcbC แกนกลางของนิวเคลียส accumbens; AcbSh, เปลือกของนิวเคลียส accumbens; เอมี, อะมิกดาลา; Cg, เยื่อหุ้มสมอง cingulate; ...

หน้าที่ตอบสนองต่อ D-ยาบ้า

เพื่อที่จะตรวจสอบปฏิกิริยาโดปามีนแบบสุ่มในทารกแรกเกิดโคเคน SA และหนูควบคุมถูกท้าทายด้วยแอมเฟตามีน DA-releaser และการปรากฏตัวของการปรับเปลี่ยนการทำงานในขนาดของการตอบสนองของ rCBV ที่นำออกมาโดยใช้ยา สอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้า (สีดำ อัล et, 2004) แอมเฟตามีนสามารถกระตุ้นการทำงานของ subcortical และ cortical ในทั้งสองกลุ่มได้อย่างมีประสิทธิภาพ (Supplementary Figure S3) หนูที่สัมผัสโคเคนเรื้อรังแสดงการตอบสนองการทำงานที่ลดทอนไปที่แอมเฟตามีนใน striatum เปรียบเทียบกับหนูควบคุม (รูป 4 และรูปที่เสริม S3) ผลดังกล่าวยังเห็นได้ชัดในโปรไฟล์เวลา rCBV ที่ไม่ได้ detrended (รูปที่เสริม S4) ในหนูที่ได้รับโคเคนด้วยตนเองขนาดของการตอบสนองของ striatal ต่อแอมเฟตามีนนั้นมีความสัมพันธ์แบบผกผันกับปริมาณโคเคนที่สะสม (p= 0.03, รูป 4) foci เพิ่มเติมของการตอบสนองต่อการทำงานของแอมเฟตามีนลดลงพบในประสาทสัมผัสมอเตอร์และ orbitofrontal cortex (Supplementary Figures S3 และ S5)

รูป 4 

มุมมองมุมฉาก (a: แนวนอน, b: coronal, c: sagittal) ของบริเวณสมอง subcortical แสดงการตอบสนอง rCBV ที่ลดทอนไปยัง D-amphetamine ในหนูโคเคนเรื้อรังด้วยตนเองโคเคน (โคเคน SA; N= 20) vs วิชาควบคุม (ยานพาหนะ SA; N= 14; ...

การบริหารแอมเฟตามีนที่ผลิตเพิ่มขึ้นชั่วคราวใน MABP (รูปที่เสริม S6) ผลที่ได้ไม่สัมพันธ์กับการตอบสนองการทำงานชั่วคราวและอยู่ในช่วงการไหลเวียนของเลือดในช่วง autoregulatory ภายในซึ่งการตอบสนอง vasopressive จะได้รับการชดเชย homeostatically โดยไม่ต้องสร้างการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญ rCBV (Gozzi อัล et, 2007; Zaharchuk อัล et, 1999) ก๊าซเลือดแดง (paCO2 และ PaO2) วัดก่อนและหลังอนุกรมเวลา fMRI (ตารางเสริม S1) ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในค่าเฉลี่ยก่อนหรือหลังการเข้าซื้อกิจการaCO2 พบค่าระหว่างกลุ่ม (p> 0.1 ทุกกลุ่ม ANOVA ทางเดียว)

ความสัมพันธ์ระหว่าง Basal และ Evoked Activity

ในความพยายามที่จะสร้างความสัมพันธ์ระหว่างกิจกรรมการทำงานพื้นฐานและที่เกิดขึ้นและเพื่อตรวจสอบ dysregulations ในการควบคุมของทั้งสองรัฐเราวัดความสัมพันธ์ระหว่าง bCBV และการตอบสนองแอมเฟตามีนที่เกิดขึ้นในการควบคุมและสัตว์ที่โคเคน ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่าง bCBV และการตอบสนองของ rCBV ที่เกิดจากแอมเฟตามีนในทั้งสองกลุ่มในภูมิภาคใด ๆ ที่ตรวจสอบยกเว้นจากไขว้กันเหมือนแหและไขว้หลังที่เปิดเผยในวิชาควบคุมความสัมพันธ์แบบผกผันกับ rCBV - พื้นที่ทั่วไป (ตัวเลขเสริม S7 และ S8) ไม่มีความสัมพันธ์ดังกล่าวอยู่ในกลุ่มโคเคน SA (รูปที่เสริม S8)

จุลพยาธิวิทยา

การประเมินทางจุลพยาธิวิทยาของสสารในสมองสีขาวและสีเทาช่อง glial และสิ่งของคั่นระหว่างกันเช่นเดียวกับโครงสร้างมหภาคและหลอดเลือดขนาดเล็ก ependymal และเยื่อหุ้มสมองไม่ได้เน้นรอยโรค neurocellular, คั่นระหว่างหรือ microvascular ในทั้งสองกลุ่ม โดยเฉพาะไม่มีสัญญาณของเซลล์ pyknosis หรือฝ่อการเปลี่ยนแปลงของเส้นใยเนื้อร้ายและอาการบวมน้ำคั่นระหว่างถูกตรวจพบในบริเวณใด ๆ ของสมองตรวจสอบหรือการเปลี่ยนแปลงของเตียง microvascular และเส้นเลือดฝอย (เช่นฐานขยายเยื่อเมือกหรือแตก, endothelial หนาหรือ พังผืดที่ผนัง, thrombi หรือ occlusions, และการตายของเนื้อร้ายหรือ vacuolation ของเซลล์ endothelial)

อภิปราย

เอกสารการศึกษาในปัจจุบันที่เรื้อรังโคเคน SA แบบขยายที่เข้าถึงได้ในหนูผลิตการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทซึ่งเลียนแบบการค้นพบการถ่ายภาพตราสัญลักษณ์อย่างใกล้ชิดในผู้ติดยาเสพติดโคเคนของมนุษย์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเราสังเกตว่าลด bCBV ซึ่งเป็นเครื่องหมายของการทำงานของสมองในบริเวณที่มีส่วนสำคัญในการทำงานของการรับรู้ที่สูงขึ้นและการควบคุมการยับยั้ง (fronto-cortical พื้นที่) ความอยากและความคาดหวัง (fronto-hippocampal พื้นที่) และรางวัล (mesolimbic พื้นที่) ยิ่งไปกว่านั้นโคเคน SA ยังเกี่ยวข้องกับการลดลงของปฏิกิริยาการเกิดปฏิกิริยาการกระตุ้นโดปามีนและการปรากฏตัวของการเปลี่ยนแปลงการทำงานของสมมุติฐานในการยับยั้งการทำงานร่วมกันระหว่างฐานดอกฐานดอกและการเปิดใช้งานของพื้นที่ส่วนหน้า ผลการศึกษาของเราแสดงหลักฐาน neuroimaging ของการเปลี่ยนแปลงหลายอย่างในการทำงานของสมองหนูตามปริมาณโคเคนเรื้อรังและโดยสมัครใจที่ทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้น neurobiological น่าเชื่อถือสำหรับการแสดงออกพฤติกรรมของการบริโภคยาเสพติดบังคับในสัตว์ทดลอง

การละเมิดโคเคนเรื้อรังมักถูกจำลองในกระบวนทัศน์เชิงพฤติกรรมที่หนูได้รับการฝึกฝนให้ใช้ยาด้วยตนเองโดยสมัครใจ ที่นี่เราได้ใช้โคเคน SA โคเคน SA ที่ยืดเยื้อและเข้าถึงเป็นระยะเวลานานด้วยการดื่มสุราซ้ำหลายครั้ง (พาร์สันส์ อัล et, 1995; วิลสัน อัล et, 1994; วิลสันและคิช 1996) เพื่อเลียนแบบลักษณะของการใช้โคเคนในปริมาณสูงและไม่เหมาะสมในมนุษย์ กระบวนทัศน์ SA ที่ยืดเยื้อได้รับรายงานว่ามีการทำซ้ำลักษณะทางคลินิกที่สำคัญของการติดยาเสพติดโคเคนรวมถึงการใช้ยาเสพติดซึ่งต้องใช้ทั้งๆที่มีสภาพแวดล้อมที่ไม่เอื้ออำนวย (Vanderschuren และ Everitt, 2004) และมีแนวโน้มสูงที่จะกำเริบเพื่อหายา (DeRoche-Gamonet อัล et, 2004) ใช้โปรโตคอลเรื้อรัง (ครอบคลุม covering10% ของอายุการใช้งานของหนูที่โตเต็มวัย คมชัดและ La Regina, 1998) อนุญาตให้เลียนแบบประชากรผู้ป่วยที่มีประวัติสำคัญ (> 6 เดือน) ของการติดโคเคนเช่นเดียวกับที่มักลงทะเบียนในการศึกษาเกี่ยวกับระบบประสาทในมนุษย์ซึ่งจะช่วยเพิ่มความเกี่ยวข้องในการแปลของสิ่งที่เราค้นพบ นอกจากนี้การใช้โคเคนแบบขยาย (เช่น⩾6 h) เป็นที่ทราบกันดีว่าเพื่อสร้างแบบจำลองลักษณะเฉพาะของการเสพติดของระบบประสาทโดยเฉพาะเช่นการเปลี่ยนแปลงอย่างต่อเนื่องในฟังก์ชันการรับรู้ (Briand อัล et, 2008; จอร์จ อัล et, 2007) แรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นสำหรับโคเคน (Paterson และ Markou, 2003) และการเพิ่มการบริโภคยา (Ahmed และ Koob, 1998) ช่วงเวลาที่ถูกบังคับให้งดซ้ำถูกนำมาใช้เพื่อลดผลกระทบที่เป็นพิษเฉียบพลันของยาและเพื่อให้แน่ใจว่าแรงจูงใจที่ยั่งยืนในการจัดการโคเคนปริมาณสูงด้วยตนเอง (โรเบิร์ต อัล et, 2007) แม้ว่าปริมาณโคเคนรวมที่ได้จากโปรโตคอลปัจจุบันจะสูงกว่าที่ได้รับจากกระบวนทัศน์แบบเข้าถึงระยะสั้นค่าที่ได้นั้นอยู่ไกลพอจากขีด จำกัด ของความเป็นพิษเฉียบพลันMantsch อัล et, 2004; กระจ้อยร่อย อัล et, 2007) ซึ่งอธิบายการขาด lethality สังเกตในการศึกษานี้

เปรียบเทียบกับโปรโตคอลการเข้าถึงที่ไม่ จำกัด ซึ่งปริมาณยาเสพติดแสดงจำนวนเงินที่สูงและต่ำของวันที่สลับกัน (วิลสัน อัล et, 1994) โปรโตคอลการเข้าถึงเพิ่มเติมที่ใช้ที่นี่ช่วยให้มั่นใจได้ว่า SA ของโคเคนในปริมาณที่สูงอย่างยั่งยืน ตรงกันข้ามกับสิ่งที่กลุ่มอื่นรายงาน (Ahmed และ Koob, 1998; Ferrario อัล et, 2005; กระจ้อยร่อย อัล et, 2007) เราไม่ได้สังเกตหลักฐานที่ชัดเจนของการเพิ่มขนาดยาถึงแม้ว่าจะมีแนวโน้มว่าปริมาณโคเคนที่เพิ่มขึ้นในช่วงที่ต่อเนื่องกันปรากฏชัดเจน (รูปที่เสริม S2)

ข้อ จำกัด ประการหนึ่งของแบบจำลองที่ใช้คือไม่รวมถึงการวัดพฤติกรรมการใช้ยาแม้จะมีผลเสีย (เช่น 'ความต้านทานต่อการลงโทษ' DeRoche-Gamonet อัล et, 2004) ลักษณะพฤติกรรมที่ถือว่าเป็นเกณฑ์การวินิจฉัยที่สำคัญของการติดยาเสพติดในมนุษย์ (สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน 2008) เพราะคุณสมบัตินี้มีอยู่ในแคลิฟอร์เนีย 20% ของหนูที่สัมผัสโคเคน (DeRoche-Gamonet อัล et, 2004; อาเหม็ด 2010) การปรับเปลี่ยนภาพที่แมปในงานปัจจุบันมีแนวโน้มที่จะรวมถึงการมีส่วนร่วมจากส่วนย่อยของวิชาที่แสดงพฤติกรรมนี้ อย่างไรก็ตามคุณลักษณะนี้มีลักษณะเฉพาะด้วยการปรับเปลี่ยนการทำงานเฉพาะที่แยกจากสิ่งที่เน้นในการศึกษานี้หรือไม่

ระยะเวลาการชะล้าง 10 วันได้รับการแนะนำก่อนการศึกษาเกี่ยวกับการถ่ายภาพเพื่อแยกแยะผลกระทบของโคเคนแบบเฉียบพลันและลดการรบกวนที่อาจเกิดขึ้นจากอาการการเลิกบุหรี่เฉียบพลันต่อมาตรการของการทำงานของสมอง การเปลี่ยนแปลงทางประสาทและพฤติกรรมส่วนใหญ่ที่สามารถเกี่ยวข้องกับการถอนแบบเฉียบพลันมีอาการเกือบจะในทันทีสูงสุดระหว่าง 6 และ 72 ชั่วโมงหลังจากการยุติการเข้าถึงยาและโดยทั่วไปจะหยุดภายใน 2 – 7 วันจากช่วงโคเคนล่าสุด (Baumann และ Rothman, 1998; แฮร์ริสและแอสตันโจนส์ 1993; มาลิน อัล et, 2000; Mutschler และ Miczek, 1998; Markou และ Koob, 1992) ดังนั้นจึงไม่น่าเป็นไปได้ที่การค้นพบการถ่ายภาพจะมีการรบกวนที่สำคัญจากปรากฏการณ์ทางระบบประสาทชั่วคราวที่เกี่ยวข้องกับการงดโคเคนเฉียบพลัน ในทางกลับกันการปรับเปลี่ยนการทำงานที่สังเกตได้นั้นคาดว่าจะมีส่วนร่วมจากกระบวนการ neuroadaptational ที่ยาวนาน (เช่นการบ่มโคเคนความอยากโคเคน) ที่ได้รับการแสดงเพื่อสร้างขึ้นหลังจากโคเคนหยุดชะงัก (Lu อัล et, 2004) และนั่นก็มีความเกี่ยวข้องกับการแปลเนื่องจากสามารถสัมพันธ์กับนิสัยชอบที่จะกำเริบ

มาตรการ MRI ของ bCBV ช่วยให้การทำแผนที่ความละเอียดสูงของฟังก์ชั่นสมองพักที่สัมพันธ์กับการเผาผลาญพลังงานในระดับภูมิภาคและการไหลเวียนของเลือดในสมอง (Gaisler-ซาโลมอน อัล et, 2009; Hyder อัล et, 2001; อนซาเลซ อัล et, 1995) ข้อมูลของเราแสดงให้เห็นถึงการลดลงของ bCBV ใน gyrus cingulated, prefrontal cortex, orbitofrontal cortex รวมถึงในพื้นที่ striatal และ hippocampal ของอาสาสมัครโคเคน SA ผล frontostriatal เป็นข้อตกลงที่ยอดเยี่ยมกับการวิจัยทางคลินิก neuroimaging ของติดยาเสพติดโคเคนที่ลดกิจกรรมหน้าผากและ striatal ได้รับการปฏิบัติอย่างต่อเนื่อง (Strickland อัล et, 1993; Tumeh อัล et, 1990; ลอนดอน อัล et, 1999; Volkow อัล et, 1992, 1988) และพบว่ามีความสัมพันธ์กับความบกพร่องทางสติปัญญาการบังคับและการสูญเสียการควบคุมการยับยั้งการใช้ยาที่อาจนำไปสู่การกำเริบของโรค (โกลด์สไตน์ อัล et, 2010; Kalivas อัล et, 2005; Kalivas, 2004; ฮ่องกง อัล et, 2010; Strickland อัล et, 1993) ที่สำคัญขาดดุลทางปัญญาได้รับการปฏิบัติในหนูได้รับอนุญาตขยาย (แต่ไม่ จำกัด ) การเข้าถึงโคเคน (Briand อัล et, 2008; จอร์จ อัล et, 2007) ปรากฏการณ์ที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำในการทำงานและงานที่ต้องทำอย่างต่อเนื่อง (งานที่ต้องพึ่งพาเยื่อหุ้มสมองด้านหน้าสองงาน) รวมถึงมาตรการการจดจำวัตถุ (งานที่ต้องพึ่งพาฮิบโปแคมปัส) การมีส่วนร่วมของระบบ hippocampal ก็สอดคล้องกับบทบาทที่เล่นโดยโครงสร้างสมองนี้ในการปรับเงื่อนไขและความทรงจำสองหน้าที่ที่มีการเปลี่ยนแปลงโดยการใช้โคเคนและเชื่อว่ามีบทบาทในความอยากรู้อยากเห็น (ตรวจสอบโดย Koob และ Volkow, 2010) ในทำนองเดียวกัน bCBV ที่ลดลงในนิวเคลียส accumbens ก็ไม่ได้คาดคิดเนื่องจากการเชื่อมต่อระหว่างกิจกรรม fronto-cortical กับ fronto-cortical กับการปล่อยและปล่อย ventrostriatal DA (Kalivas อัล et, 2005; ประชาชน อัล et, 2007) จากการศึกษาล่าสุดเกี่ยวกับการถ่ายภาพด้วย PET พบว่าระดับ endogenous DA ในผู้ติดยาเสพติดโคเคนลดลงเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มเปรียบเทียบ (มาร์ติเน อัล et, 2009) และการวิจัยเจ้าคณะเปิดเผยการใช้กลูโคสที่ลดลงในพื้นที่ที่เกิดจากการใช้โคเคนเรื้อรังซึ่งเป็นคุณลักษณะที่เด่นชัดยิ่งขึ้นเมื่อได้รับโคเคนเพิ่มขึ้น (Porrino อัล et, 2007).

การลดโฟกัส bCBV ยังถูกตรวจพบในนิวเคลียสทาลามิกและตาข่าย การค้นพบในอดีตมีความสอดคล้องกับการศึกษา neuroimaging ของมนุษย์แสดงการเปลี่ยนแปลงของสารสื่อประสาท GABAergic ในฐานดอกของผู้เสพโคเคน abstinent (Volkow อัล et, 1998) และหลักฐานทาง electrophysiological เมื่อเร็ว ๆ นี้ของรัฐของการ overinhibition ยืดเยื้อของพื้นที่ thalamic ไขว้กันเหมือนแหUrbano อัล et, 2009) น่าสนใจเนื่องจาก serotonin ออกฤทธิ์กระตุ้นโดยตรงต่อเซลล์ประสาท GABAergic ในฐานดอกไขว้ตาข่าย (McCormick และ Wang, 1991) กิจกรรมที่ลดลงของนิวเคลียสเหล่านี้และที่พบในพื้นที่ของ raphe อาจสัมพันธ์กันในเชิงหน้าที่และเป็นส่วนหนึ่งของวงจรที่มีข้อบกพร่องเดียว

ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณโคเคนรวมกับ bCBV ในการตรวจสอบ VOIs ใด ๆ การขาดความสัมพันธ์อาจสะท้อนถึงความอ่อนแอของแต่ละบุคคลที่แตกต่างกันต่อผลของยาหรืออาจเกี่ยวข้องกับโคเคนในปริมาณสูงที่บริหารด้วยตนเองซึ่งอาจเกินปริมาณที่จำเป็นในการสร้างการเปลี่ยนแปลง bCBV สูงสุด

ในความพยายามที่จะระบุความสัมพันธ์ของ fMRI ของการตอบสนองของ dopaminergic ในทารกแรกเกิดที่ลดลงซึ่งสังเกตได้จากการศึกษา PET ของมนุษย์ (Volkow อัล et, 1990, 1993; มาร์ติเน อัล et, 2004) นอกจากนี้เรายังทำแผนที่ตอบสนองการทำงานที่ได้รับจากแอมเฟตามีน DA-releaser โดยใช้โปรโตคอล phMRI (สีดำ อัล et, 2004; Bifone และ Gozzi, 2010) การศึกษา phMRI หลายแห่งได้ให้หลักฐานที่น่าสนใจว่าการตอบสนองของ hemodynamic striatal ที่ผลิตโดยแอมเฟตามีนสะท้อนให้เห็นถึงผลกระทบที่สำคัญที่สุดของ dopaminergic (ทบทวนใน Knutson และ Gibbs, 2007) ยกตัวอย่างเช่นแอมเฟตามีนแสดงให้เห็นว่าเพิ่ม BOLD หรือ rCBV ในพื้นที่ ventrostriatal ที่อุดมไปด้วย DA ซึ่งมีความสัมพันธ์เชิงเส้นตรงกับความเข้มข้นของ synaptic DA (ดิซอน อัล et, 2005; Ren อัล et, 2009; Choi อัล et, 2006; สีดำ อัล et, 2007b; Preece อัล et, 2007) ยิ่งกว่านั้นการตอบสนองของ rCBV ที่เกิดจากแอมเฟตามีนจะถูกยกเลิกในพื้นที่ที่ไม่ปลอดภัยของ DA (เฉิน อัล et, 1997, 1999) ผลที่สามารถเรียกคืนได้ภายหลังจากการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดหรือทารกในครรภ์ (Bjorklund อัล et, 2002; เฉิน อัล et, 1999) ดังนั้นผลรวมของข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าการตอบสนองของแอมเฟตามีนที่เหนี่ยวนำให้เกิด rCBV สามารถใช้เป็นเครื่องหมายของสารสื่อประสาท striatal DA ได้อย่างน่าเชื่อถือ ภายในกรอบนี้การปรากฏตัวของการตอบสนอง rCBV striatal ลดลงเพื่อยาบ้าในกลุ่มโคเคน SA ชี้ไปที่การตอบสนองที่ลดลงของฟังก์ชั่น dopaminergic ventrostriatal คล้ายกับสิ่งที่พบในการศึกษา PET ในมนุษย์ (Narendran และ Martinez, 2008). การค้นพบนี้เป็นครั้งแรกที่มีความสัมพันธ์กับการสร้างภาพทางประสาทก่อนคลินิกที่เป็นไปได้ของการแสดงออกทางคลินิกที่จำลองแบบมากที่สุดของการติดโคเคนซึ่งเชื่อกันว่ามีส่วนสำคัญในการ 'hypohedonia' และความรู้สึกไม่พึงประสงค์ที่รายงานโดยผู้ติดยาเสพติดในระหว่างการถอนตัวที่ยืดเยื้อ (Volkow อัล et, 1997). ผลลัพธ์นี้แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ที่สำคัญระหว่างการเปลี่ยนแปลงทางคลินิกและการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทพรีคลินิกที่เกิดจากโคเคนในระบบ DA ซึ่งเป็นลักษณะที่ไม่ได้รับการจำลองอย่างเพียงพอโดยกระบวนทัศน์การสัมผัสโคเคนแบบดั้งเดิมซึ่งโดยทั่วไปจะสังเกตเห็นการตอบสนองของ dopaminergic (ตรวจสอบโดย Narendran และ Martinez, 2008) เนื่องจากการตอบสนองของทารกแรกเกิดที่ลดทอนในทำนองเดียวกันไม่ได้ถูกสังเกตในการศึกษาหนู neuroimaging โดยใช้โปรโตคอลการบริหารยาระยะสั้น (5 วัน)Febo อัล et, 2005; รีส อัล et, 2004; และ A Gozzi ซึ่งเป็นผลลัพธ์ที่ไม่ได้เผยแพร่) ข้อมูลของเราแนะนำว่าสำหรับลักษณะนี้ที่จะสร้างแบบจำลองในสัตว์ฟันแทะอาจจำเป็นต้องมีการเข้าถึงโคเคนปริมาณสูงเป็นระยะเวลานานและขยายออกไป ที่สำคัญไม่มีการพบรอยโรคด้วยกล้องจุลทรรศน์ในหลอดเลือด, เซลล์ประสาท, และสิ่งของคั่นระหว่างสมองที่สัมผัสกับโคเคน ผลลัพธ์นี้มีความสำคัญเนื่องจากอนุญาตให้ตัดทอนการมีส่วนร่วมของกระบวนการหลอดเลือดสมองผิดปกติในการวัดการไหลเวียนโลหิตของการทำงานของสมอง (เช่น bCBV และ rCBV)

การวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างการพักผ่อนและการตอบสนองของแอมเฟตามีนปรากฏขึ้น (rCBV) เปิดเผยความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่าง bCBV ในพื้นที่ทาลามิก reticular และการกระตุ้นการทำงานของแอมเฟตามีนที่หน้าผากในวิชาควบคุม การศึกษาก่อนหน้าได้แสดงให้เห็นว่าการยับยั้งกิจกรรม thalamic ไขว้กันเหมือนเดิมสามารถเพิ่มสารสื่อประสาท dopaminergic fronto-corticalโจนส์ อัล et, 1988) การค้นหาที่สอดคล้องกับการเชื่อมต่อการทำงานของภูมิภาคเหล่านี้ (Paxinos, 2008) และความหนาแน่น GABAergic สูงของนิวเคลียสทาลามิคไขว้กันเหมือนแหPaxinos, 2008) ในขณะที่การคาดการณ์ล่วงหน้าไปยังนิวเคลียสไขว้กันเหมือนทาลามิคมีวงจรที่เป็นเอกลักษณ์สำหรับกลไกการตั้งใจ (Zikopoulos and Barbas, 2006) เราตั้งสมมติฐานว่าการสูญเสียความสัมพันธ์ระหว่างฟังก์ชันพื้นฐานและที่ปรากฏในกลุ่มโคเคน SA อาจเกี่ยวข้องกับการขาดดุลที่ตั้งใจในหนูที่อนุญาตให้เข้าถึงโคเคน (Briand อัล et, 2008; จอร์จ อัล et, 2007) บทบาทสมมุติสำหรับความผิดปกติของ thalamo-frontal ในการติดยาเสพติดโคเคนได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษา neuroimaging ล่าสุดแสดงการเปลี่ยนแปลงการเชื่อมต่อ thalamo-cortical ในผู้เสพโคเคนภายใต้เงื่อนไขที่พักผ่อน (Gu อัล et, 2010) และเมื่อดำเนินการงานความรู้ความเข้าใจ (Tomasi อัล et, 2007) อย่างไรก็ตามเนื่องจากการวัดความสัมพันธ์ไม่ได้สะท้อนถึงความสัมพันธ์เชิงสาเหตุการวิจัยเพิ่มเติมจึงสมควรที่จะอธิบายลักษณะที่แน่นอนของการค้นพบนี้

โดยสรุปเราให้หลักฐานการทำงานของสมองที่เปลี่ยนแปลงไปในหนูที่ได้รับโคเคน SA ที่ยืดเยื้อและขยายออกไป สอดคล้องกับการค้นพบทางคลินิก neuroimaging สัตว์ที่สัมผัสโคเคนเผยให้เห็นการทำงานของสมองลดลงในพื้นที่ด้านหน้าและเปลือกตาและส่วน thalamic และลดทอนการตอบสนองในภูมิภาค striatal เมื่อความท้าทายกับ DA-releaser ยาบ้าเป็นผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญ ความสอดคล้องของการค้นพบเหล่านี้ด้วยมาตรการ neuroimaging ในผู้ป่วยที่ติดโคเคนสนับสนุนการใช้กระบวนทัศน์ SA ที่ยืดเยื้อและต่อเนื่องในหนูเพื่อตรวจสอบการติดยาเสพติดของโคเคน neuroadaptations

กิตติกรรมประกาศ

เราขอขอบคุณ Valerio Crestan และ Giuliano Turrini สำหรับการสนับสนุนด้านเทคนิคที่ยอดเยี่ยมสำหรับมาตรการ phMRI และ Pamela Rodegher จาก Histolab, Verona, Italy สำหรับการเตรียมเนื้อเยื่อ

หมายเหตุ / รายละเอียดเพิ่มเติม

ผู้เขียนทั้งหมดเป็นพนักงานของ GlaxoSmithKline ผู้เขียนประกาศว่ายกเว้นรายได้ที่ได้รับจากนายจ้างหลักของพวกเขาไม่มีการสนับสนุนทางการเงินหรือค่าตอบแทนใด ๆ ที่ได้รับจากบุคคลหรือนิติบุคคลใด ๆ ในช่วง 3 ปีที่ผ่านมาสำหรับการวิจัยหรือบริการระดับมืออาชีพและไม่มีการถือครองทางการเงินส่วนบุคคล ก่อให้เกิดความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น

เชิงอรรถ

ข้อมูลเพิ่มเติมมาพร้อมกับกระดาษในเว็บไซต์ Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

อ้างอิง

  • อาเหม็ด SH วิกฤตการตรวจสอบความถูกต้องของแบบจำลองสัตว์ของการติดยาเสพติด: นอกเหนือจากการใช้ยาที่ไม่เป็นระเบียบต่อการติดยาเสพติด Neurosci Biobehav รายได้ 2010; 35: 172 – 184 [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF การเปลี่ยนจากระดับปานกลางไปสู่การรับประทานยามากเกินไป: เปลี่ยนจุด hedonic set วิทยาศาสตร์. 1998; 282: 298 300- [PubMed]
  • สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน 2000 คู่มือการวินิจฉัยและสถิติความผิดปกติทางจิต (4th edn, ฉบับปรับปรุง) สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน: วอชิงตันดีซี
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. แผลสมองที่เกิดจากการบริหารโคเคนเรื้อรังเพื่อหนู Prog Neuropsychopharmacol Biol จิตเวชศาสตร์ 2002; 26: 59 63- [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB การเปลี่ยนแปลงในการตอบสนองต่อ serotonergic ระหว่างการถอนโคเคนในหนู: ความคล้ายคลึงกับภาวะซึมเศร้าในมนุษย์ จิตเวช Biol 1998; 44: 578 591- [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010 ฟังก์ชั่น MRI และเภสัชวิทยาในการทำความเข้าใจการทำงานของสมองใน: Hagan J (ed). รูปแบบโมเลกุลและหน้าที่ใน Neuropsychiatry Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS และคณะ เซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนจะพัฒนาเป็นเซลล์ประสาทโดปามีนหลังจากทำงานในรูปแบบพาร์กินสันหนู Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2002; 99: 2344 2349- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, และคณะ การเปลี่ยนแปลงอย่างต่อเนื่องในการทำงานของความรู้ความเข้าใจและผู้รับ dopamine D2 prefrontal หลังจากขยาย แต่ไม่ จำกัด เฉพาะการเข้าถึงโคเคนด้วยตนเอง Neuropsychopharmacology 2008; 33: 2969 2980- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • เฉิน YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, และคณะ การตรวจหากิจกรรมของสารสื่อประสาทโดปามิเนอร์จิคโดยใช้เภสัชวิทยา MRI: ความสัมพันธ์กับ PET, microdialysis และข้อมูลพฤติกรรม Med Reson Magn 1997; 38: 389 398- [PubMed]
  • เฉิน Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, และคณะ การตรวจหาการสูญเสียเซลล์โดปามีนและการปลูกถ่ายประสาทโดยใช้เภสัชวิทยา MRI, PET และการประเมินพฤติกรรม NeuroReport 1999; 10: 2881 2886- [PubMed]
  • เฉิน Y-CI, แมนเดอวิลล์ JB, เหงียนทีวี, Talele A, Cavagna F, เจนกินส์ BG การทำแผนที่ที่ดีขึ้นของการกระตุ้นของเซลล์ประสาทที่เกิดขึ้นทางเภสัชวิทยาโดยใช้เทคนิค IRON กับตัวแทนสระเลือด superparamagnetic J Magn Reson การถ่ายภาพ 2001; 14: 517 524- [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG การเปลี่ยนแปลงทางโลหิตวิทยาในสมองเป็นสื่อกลางโดยโดปามีนผู้รับ: บทบาทของ microvasculature สมองในการมีเพศสัมพันธ์โดปามีนพึ่งสื่อประสาท Neuroimage 2006; 30: 700 712- [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV หลักฐานพฤติกรรมการเสพติดในหนู วิทยาศาสตร์. 2004; 305: 1014 1017- [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ การปรับ Dopamine ปฏิปักษ์ของการตอบสนองของแอมเฟตามีนตามที่ตรวจพบโดยใช้เภสัชวิทยา MRI Neuropharmacology 2005; 48: 236 245- [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, ชิงช้าสวรรค์ CF ผลทางประสาทของการได้รับโคเคนซ้ำ ๆ เปิดเผยโดย MRI ที่ทำงานในหนูที่ตื่นตัว Neuropsychopharmacology 2005; 30: 936 943- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE ความหนาแน่นของระบบประสาทและพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงจากการควบคุมการใช้โคเคนที่เพิ่มขึ้น จิตเวช Biol 2005; 58: 751 759- [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. วิธีการถ่ายภาพการทำงานพื้นฐานที่มีความละเอียดสูงสามารถเป็นแนวทางในการพัฒนาเภสัชตำรับใหม่สำหรับผู้ป่วยโรคจิตเภท Schizophr Bull 2009; 35: 1037 1044- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • กาวิน FH, Ellinwood EH โคเคนและสารกระตุ้นอื่น ๆ N Engl J Med 1988; 318: 1173 1182- [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF ขยายการเข้าถึงการจัดการด้วยตนเองของโคเคนทำให้เกิดความบกพร่องในการทำงานของหน่วยความจำในการทำงานของเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า Neuropsychopharmacology 2007; 33: 2474 2482- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, และคณะ methylphenidate ในช่องปากทำให้กิจกรรมการซิงโครไนซ์ในการเสพติดโคเคนเป็นปกติในระหว่างงานรับรู้ที่สำคัญ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2010; 107: 16667 16672- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, และคณะ MR ที่ใช้งานได้ในการประเมินภาวะสมองเสื่อม: สหสัมพันธ์ของการวัดปริมาตรของเลือดในสมองที่ผิดปกติแบบไดนามิกกับการเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญในสมองในเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอนด้วย fludeoxyglucose F 18 AJNR Am J Neuroradiol 1995; 16: 1763 1770- [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. การตรวจสอบแบบหลายขั้นตอนของ haemodynamics ในสมองและ autoregulation ใน phMRI การถ่ายภาพด้วย Reson Magn 2007; 25: 826 833- [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. การเป็นปรปักษ์ที่ serotonin ตัวรับ 5HT2a ปรับการทำงานของวงจร fronto-hippocampal เภสัช 2010; 209: 37 50- [PubMed]
  • Gozzi A, C ขนาดใหญ่, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. ผลกระทบที่แตกต่างกันของตัวแทนยารักษาโรคจิตและกลูตาเมตริกิกต่อการตอบสนองของ phMRI ต่อ phencyclidine Neuropsychopharmacology 2008; 33: 1690 1703- [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, และคณะ ฟังก์ชั่นการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กเผยให้เห็นพื้นผิวประสาทที่แตกต่างกันสำหรับผลกระทบของ orexin-1 และ orexin-2 คู่อริตัวรับ กรุณาหนึ่ง 2011; 6: e16406 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, และคณะ วงจร Mesocorticolimbic มีความบกพร่องในผู้ใช้โคเคนเรื้อรังที่แสดงให้เห็นโดยการเชื่อมต่อการทำงานของรัฐพักผ่อน Neuroimage 2010; 53: 593 601- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • แฮร์ริสจีแอสตัน - โจนส์จีเบต้า - อะดรีนอลคู่ต่อสู้ลดความวิตกกังวลในการถอนโคเคน - มอร์ฟีน - หนูหนู เภสัช 1993; 113: 131 136- [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, และคณะ วงจร cingulate ที่ถูกปรับเปลี่ยนทางพันธุกรรมที่แท้จริงสนับสนุนการติดนิโคตินของมนุษย์ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2010; 107: 13509 13514- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. การสร้างภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก Sinauer: Sunderland; 2004
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL การถ่ายภาพเชิงปริมาณของสมอง: ต่อการทำแผนที่กิจกรรมของเส้นประสาทโดย BOLD fMRI NMR ชีวการแพทย์ 2001; 14: 413 431- [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT ฟังก์ชั่นโดปามีนในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าของหนูมีความไวต่อการลดการยับยั้ง GABA ที่เป็นยาบำรุงในส่วนกลาง thalamic mediodorsal สัมผัสประสบการณ์สมอง 1988; 69: 623 634- [PubMed]
  • Kalivas PW. ระบบกลูตาเมตในการติดโคเคน Pharmacol Curr Minnes 2004; 4: 23 29- [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. แรงจูงใจที่ไม่สามารถจัดการได้ในการเสพติด: พยาธิวิทยาในการส่งผ่านกลูตาเมตล่วงหน้า เซลล์ประสาท 2005; 45: 647 650- [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. การเชื่อมโยงนิวเคลียส accumbens โดปามีนและออกซิเจนในเลือด เภสัช 2007; 191: 813 822- [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE ประสาทของการติดยาเสพติด เซลล์ประสาท 1998; 21: 467 476- [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND วงจรประสาทการติดยาเสพติด Neuropsychopharmacology 2010; 35: 217 238- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. การศึกษาภาพสมองเกี่ยวกับการละเมิดโคเคน: ผลกระทบต่อการพัฒนายา Crit Rev Neurobiol 1999; 13: 227 242- [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. บ่มเพาะความอยากโคเคนหลังจากถอนตัว: การทบทวนข้อมูลพรีคลินิก Neuropharmacology 2004; 47: 214 226- [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, และคณะ แบบหนูของโรคโคเคนงดเว้น Pharmacol Biochem Behav 2000; 66: 323 328- [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, และคณะ การถ่ายภาพการทำงานแบบไดนามิกของปริมาณเลือดสมองในระหว่างการกระตุ้นหนูหน้า Med Reson Magn 1998; 39: 615 624- [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ ผลของการเข้าถึงปริมาณโคเคนที่สูงเมื่อเทียบกับปริมาณน้อยต่อการดูแลตนเองการคืนสถานะเดิมของโคเคนและระดับ mRNA ของสมองในหนูขาว เภสัช 2004; 175: 26 36- [PubMed]
  • Markou A, Koob GF Bromocriptine กลับระดับความสูงในเกณฑ์การกระตุ้นด้วยตนเองในกะโหลกศีรษะที่พบในแบบจำลองหนูของการถอนโคเคน Neuropsychopharmacology 1992; 7: 213 224- [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y และคณะ การพึ่งพาโคเคนและการมีตัวรับ D2 ในแผนกย่อยการทำงานของ striatum: ความสัมพันธ์กับพฤติกรรมการค้นหาโคเคน Neuropsychopharmacology 2004; 29: 1190 1202- [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. ระดับโดปามีนที่อยู่ในระดับต่ำกว่าในผู้ป่วยที่มีการพึ่งพาโคเคน: การค้นพบจากการถ่ายภาพด้วย PET ของผู้รับ D2 / D3 หลังจากการลดลงของโดพามีนเฉียบพลัน ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 2009; 166: 1170 1177- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonin และ noradrenaline กระตุ้นเซลล์ประสาท GABAergic ของหนูตะเภาและนิวเคลียสของแมว reticularis thalami J Physiol 1991; 442: 235 255- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-triazol-3-yl-thiopropyl-tetrahydrobenzazepines: ชุดของ dopamine ที่มีศักยภาพและคัดเลือก D (3) J Med Chem 2007; 50: 5076 5089- [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. การศึกษาเปรียบเทียบผลของการบริหารตนเองทางหลอดเลือดดำหรือการฉีดนิโคตินใต้ผิวหนังใต้ผิวหนังของนิโคตินต่อการแสดงออกของเซลล์ประสาทรับสารนิโคตินในสมอง Mol Pharmacol 2010; 78: 287 296- [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA ถอนตัวจากการดื่มโคเคนที่ไม่ได้รับการจัดการหรือไม่ผูกพัน: ความแตกต่างในการร้องด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงในหนู เภสัช 1998; 136: 402 408- [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. การละเมิดโคเคนและการทำให้ไวต่อการส่ง dopamine ในทารกแรกเกิด: การทบทวนที่สำคัญของวรรณคดีการถ่ายภาพพรีคลินิกและคลินิก ไซแนปส์ 2008; 62: 851 869- [PubMed]
  • พาร์สันส์ LH, คูบอร์ GF, ไวสส์เอฟเซโรโทนินทำงานผิดปกติในนิวเคลียสของหนูในระหว่างการถอนตัวหลังจากการเข้าถึงไม่ จำกัด โคเคนทางหลอดเลือดดำ J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182 1191- [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. แรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นสำหรับโคเคนที่บริหารด้วยตนเองหลังจากปริมาณโคเคนที่เพิ่มขึ้น NeuroReport 2003; 14: 2229 2232- [PubMed]
  • Paxinos G. 2008 ระบบประสาทหนูเอลส์เวียร์: ลอนดอน; 1193pp
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. บทบาทของภาวะภูมิไวเกินในการติดโคเคน ScientificWorldJournal 2007; 7: 22 45- [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR ผลกระทบของโคเคน: เป้าหมายที่เปลี่ยนแปลงตลอดระยะเวลาของการเสพติด Prog Neuropsychopharmacol Biol จิตเวชศาสตร์ 2007; 31: 1593 1600- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, ลักษณะ P, Sharp T. ผลกระทบเฉพาะภูมิภาคของส่วนผสมของกรดอะมิโนไทโรซีนที่ไม่มีไทโรซีนต่อการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นจากแอมเฟตามีนในสัญญาณ BOLD fMRI ในสมองหนู ไซแนปส์ 2007; 61: 925 932- [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA รายงานการประชุมทางวิทยาศาสตร์ที่สิบสองของ ISMRM กด ISMRM: เกียวโต; 2004 ฟังก์ชั่นการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กตรวจจับความแตกต่างเชิงพื้นที่ระหว่างหนูที่ไร้เดียงสาและแอมเฟตามีนที่ไวต่อยา พี 228 pp
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI การตอบสนองของโดปามีนต่อความเข้มข้นของโดพามีนที่ได้รับจากสี่แอมเฟตามีน ไซแนปส์ 2009; 63: 764 772- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. วิธีทำหนูติดโคเคน Prog Neuropsychopharmacol Biol จิตเวชศาสตร์ 2007; 31: 1614 1624- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Scholtz CL เคมีเชิงปริมาณของไมอีลินโดยใช้ Luxol Fast Blue MBS Histochem J. 1977; 9: 759 – 765 [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. ตัวเลือกโดปามีน D (3) ตัวรับตัวรับ SB-277011-A potentiates การตอบสนอง phMRI ต่อความท้าทายแอมเฟตามีนเฉียบพลันในสมองหนู ไซแนปส์ 2004; 54: 1 10- [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, และคณะ เทมเพลต MRI แบบ stereotaxic MRI สำหรับสมองหนูพร้อมแผนที่การกระจายของเนื้อเยื่อและแผนที่ทางกายวิภาคที่ลงทะเบียนร่วม: การประยุกต์ใช้กับเภสัชวิทยา MRI Neuroimage 2006a; 32: 538 550- [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. การเชื่อมต่อที่ใช้งานได้ในสมองที่เปิดใช้งานทางเภสัชวิทยา: การแก้ไขเครือข่ายของการตอบสนองที่สัมพันธ์กับ d-amphetamine Med Reson Magn 2007a; 57: 704 713- [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. ในการทำแผนที่ร่างกายของการเชื่อมต่อการทำงานในระบบสารสื่อประสาทโดยใช้เภสัชวิทยา MRI Neuroimage 2007b; 34: 1627 1636- [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. MRI ทำงานโดยใช้ตัวแทนความคมชัด intravascular ตัวแทน: detrending หลักสูตรหลอดเลือดสมอง (rCBV) ญาติ การถ่ายภาพด้วย Reson Magn 2003; 21: 1191 1200- [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. การวิเคราะห์เวฟเล็ตคลัสเตอร์ระดับการศึกษาและแบบจำลองสัญญาณที่ขับเคลื่อนด้วยข้อมูลในเภสัชวิทยา MRI วิธีการ J Neurosci 2006b; 159: 346 360- [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC 1998 ห้องปฏิบัติการหนู CRC Press: เบอร์ลิน; 240 pp
  • Small SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA การถ่ายภาพมีความสัมพันธ์กับการทำงานของสมองในลิงและหนูแยกสายพันธุ์ย่อยของฮิปโปแคมปัสที่แตกต่างกันไปตามอายุ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2004; 101: 7181 7186- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. ความก้าวหน้าในการวิเคราะห์และการใช้งานโครงสร้าง MR ภาพและการใช้งานเป็น FSL Neuroimage 2004; 23 (Suppl 1: S208 – S219 [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, และคณะ เลือดไปเลี้ยงสมองและผลกระทบทางจิตวิทยาของการใช้โคเคนเรื้อรัง J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1993; 5: 419 427- [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, และคณะ Thalamo-cortical dysfunction ในผู้เสพโคเคน: ความหมายและการรับรู้ จิตเวชศาสตร์ 2007; 155: 189 201- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, วัง R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, และคณะ การเชื่อมต่อที่ใช้งานไม่ได้กับ dopaminergic midbrain ในผู้เสพโคเคน กรุณาหนึ่ง 2010; 5: e10815 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, RJ ภาษาอังกฤษ, Moore M, Holman BL ความผิดปกติของสมองในผู้ที่ทำโคเคน: การสาธิตโดย SPECT scintigraphy สมอง กำลังดำเนินการ รังสีวิทยา. 1990; 176: 821 824- [PubMed]
  • เออร์บาโน FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR การให้โคเคน 'การดื่มสุรา' แบบเฉียบพลันส่งผลให้ปฏิสัมพันธ์ของ thalamocortical เปลี่ยนแปลงไปในหนู จิตเวชศาสตร์ Biol 2009; 66: 769–776 [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ การหายาเสพติดกลายเป็นเรื่องต้องทำหลังจากโคเคนเป็นเวลานาน วิทยาศาสตร์. 2004; 305: 1017 1019- [PubMed]
  • Volkow ND, พรานล่าสัตว์ JS, วัง GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. dopamine D2 ตัวรับความพร้อมใช้งานที่ลดลงเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญหน้าผากที่ลดลงในผู้เสพโคเคน ไซแนปส์ 1993; 14: 169 177- [PubMed]
  • Volkow ND, พรานล่าสัตว์ JS, วัง GJ, สเวนสัน JM, Telang F. Dopamine ในการใช้ยาเสพติดและติดยาเสพติด: ผลของการศึกษาการถ่ายภาพและความหมายของการรักษา Arch Neurol 2007; 64: 1575 1579- [PubMed]
  • Volkow ND, พรานล่าสัตว์ JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. ผลของการใช้ยาเสพติดโคเคนเรื้อรังต่อตัวรับโดปามีนแบบโพซินแนปทิก. ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 1990; 147: 719 724- [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, วัง GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, และคณะ สมองส่วนหน้าระยะยาวมีการเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมของผู้เสพโคเคน ไซแนปส์ 1992; 12: 86 [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, โกลด์ KL, Adler S, Krajewski K. การไหลเวียนของเลือดในสมองในผู้ใช้โคเคนเรื้อรัง: การศึกษาด้วยเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน สาขาวิชาจิตเวชศาสตร์ 1988; 152: 641 648- [PubMed]
  • Volkow ND, วัง GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, ดิวอี้ SS, และคณะ เพิ่มความไวต่อเบนโซไดอะซีพีนในอาสาสมัครที่ใช้ยาเสพติดโคเคน: การศึกษา PET ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 1998; 155: 200 206- [PubMed]
  • Volkow ND, วัง GJ, นักล่าสัตว์ JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, และคณะ การลดลงของการตอบสนองแบบ dopaminergic ในทารกแรกเกิดในเรื่องขึ้นกับการล้างพิษโคเคน ธรรมชาติ. 1997; 386: 830 833- [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF ผลของขนาดยาและระยะเวลาในเซสชั่นต่อการบริหารตนเองของโคเคนในหนูขาว J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134 1143- [PubMed]
  • วิลสัน JM, Kish SJ ขนย้าย monoamine ตุ่มในทางตรงกันข้ามกับขนย้ายโดพามีนไม่ได้รับการเปลี่ยนแปลงโดยการบริหารตนเองโคเคนเรื้อรังในหนู J Neurosci 1996; 16: 3507 3510- [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, และคณะ รูปแบบที่มีผลผูกพัน subregional ต่างกันของ 3H-WIN 35,428 และ 3H-GBR 12,935 ถูกควบคุมแตกต่างกันโดยการบริหารโคเคนเรื้อรัง J Neurosci 1994; 14: 2966 2979- [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. การวิเคราะห์ทางสถิติแบบสามมิติสำหรับการศึกษากระตุ้นการทำงานของ CBF ในสมองมนุษย์ J Cereb การไหลของเลือด 1992; 12: 900 918- [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ พลวัตของหลอดเลือดสมองของการตอบสนองอัตโนมัติ การศึกษา MRI ของ CBF และการเปลี่ยนแปลงปริมาตรของเลือดรวมและ microvascular cerebral ในระหว่างความดันเลือดต่ำ ลากเส้น 1999; 30: 2197 2204- [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. การคาดการณ์ล่วงหน้าไปยังนิวเคลียสไขว้กันเหมือนทาลัมในรูปแบบวงจรที่ไม่ซ้ำกันสำหรับกลไกการตั้งใจ J Neurosci 2006; 26: 7348 7361- [PubMed]