การผ่า Optogenetic ของวงจรเยื่อหุ้มสมอง prefrontal (2014)

Front Syst Neurosci 2014; 8: 230

เผยแพร่ออนไลน์ 2014 Dec 9 ดอย:  10.3389 / fnsys.2014.00230

PMCID: PMC4260491

ดนัยริกา, Mariana R. Matos, Annet Glas, สิงหาคมสมิ ธ, Sabine Spijkerและ Michel C. Van den Oever*

บทความนี้ได้รับ อ้างถึงโดย บทความอื่น ๆ ใน PMC

นามธรรม

เยื่อหุ้มสมองด้านหน้า prefrontal (mPFC) มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างยิ่งในการทำงานขององค์ความรู้จำนวนมากรวมถึงความสนใจการควบคุมการยับยั้งการสร้างนิสัยหน่วยความจำในการทำงานและหน่วยความจำระยะยาว ยิ่งไปกว่านั้นด้วยการเชื่อมต่อระหว่างกันอย่างหนาแน่นกับภูมิภาคย่อย (เช่นฐานดอกฐานดอก striatum, amygdala และ hippocampus) ทำให้ mPFC นั้นมีความคิดที่จะควบคุมผู้บริหารระดับสูงจากบนลงล่างในการประมวลผลของสิ่งเร้าที่น่าตื่นเต้น เนื่องจาก mPFC มีส่วนเกี่ยวข้องในการประมวลผลของสิ่งเร้าทางปัญญาและอารมณ์ที่หลากหลายจึงมีความคิดที่จะทำหน้าที่เป็นศูนย์กลางกลางในวงจรสมองที่เป็นสื่อกลางของอาการทางจิตเวช เทคโนโลยีออพโตจีเนติกส์ใหม่ช่วยให้สามารถแยกส่วนของวงจร mPFC ได้ทั้งทางกายวิภาคและการทำงานด้วยความละเอียดเชิงพื้นที่และเชิงเวลา สิ่งนี้นำเสนอข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญในการมีส่วนร่วมของเซลล์ประสาทย่อยที่เฉพาะเจาะจงและการเชื่อมต่อกับฟังก์ชั่น mPFC ในสถานะสุขภาพและโรค ในการทบทวนนี้เรานำเสนอความรู้ในปัจจุบันที่ได้รับด้วยวิธีออพโตเจเนติกเกี่ยวกับฟังก์ชั่น mPFC และความผิดปกติและรวมสิ่งนี้กับการค้นพบจากวิธีการแทรกแซงแบบดั้งเดิมที่ใช้ในการตรวจสอบวงจร mPFC ในแบบจำลองสัตว์

คำสำคัญ: ออพโตเจเนติค, เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า, การรับรู้, ความซึมเศร้า, การติด, ความกลัว, ความจำ

บทนำ

ข้อมูลเชิงลึกอย่างละเอียดเกี่ยวกับการเชื่อมต่อและการทำงานของระบบประสาทมีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับการทำความเข้าใจว่าสมองทำงานอย่างไรในสภาวะสุขภาพและโรค เยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลาง (mPFC) เป็นพื้นที่สมองที่มีส่วนเกี่ยวข้องในความผิดปกติทางระบบประสาทและจิตเวช อย่างไรก็ตามเป็นเวลานานความซับซ้อนทางกายวิภาคของมันได้ขัดขวางการตรวจสอบอย่างละเอียดเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของเซลล์ mPFC ชนิดต่างๆและการคาดการณ์ของอวัยวะและอวัยวะที่ออกฤทธิ์ต่อการพัฒนาและการแสดงออกของพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของระบบประสาท ผ่านการเชื่อมต่อมากมายกับพื้นที่เยื่อหุ้มสมองและ subcortical อื่น ๆ (Groenewegen et al., ) mPFC อาจทำหน้าที่เป็นคณะกรรมการควบคุมรวมข้อมูลที่ได้รับจากโครงสร้างอินพุตจำนวนมากและการรวมข้อมูลที่ปรับปรุงแล้วเข้ากับโครงสร้างเอาต์พุต (Miller and Cohen, ) เงื่อนไขทางจิตเวชหลายประการของมนุษย์รวมถึงภาวะซึมเศร้าโรคจิตเภทและการใช้สารเสพติดได้ถูกเชื่อมโยงกับฟังก์ชั่น mPFC ที่เปลี่ยนแปลง (Tzschentke ; Heidbreder และ Groenewegen ; Van den Oever และคณะ, ) สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาในสัตว์ทดลองจำนวนมากซึ่งมีการใช้รอยโรคการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาและเทคนิคทางอิเลคโทรวิทยาเพื่อตรวจสอบว่า mPFC เกี่ยวข้องกับกระบวนการทางปัญญาและอาการผิดปกติทางจิตหรือไม่ (ตามรายละเอียดด้านล่าง) อย่างไรก็ตามการผ่าอย่างแม่นยำขององค์กรที่ซับซ้อนของ mPFC นั้นต้องการการแทรกแซงด้วยความจำเพาะของเซลล์สูงและการแก้ปัญหาชั่วคราวที่เวลาย่อยที่สอง ในปีที่ผ่านมามีการศึกษาจำนวนเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วได้ใช้วิธีออพโตเจเนติกเพื่อแก้ไขปัญหานี้ซึ่งช่วยเพิ่มความเข้าใจวงจร mPFC ของเราอย่างมาก ก่อนอื่นเราจะแนะนำภูมิหลังทางเทคโนโลยีและความเป็นไปได้ของเครื่องมือออพโตเจนิกส์และจากนั้นจะทบทวนวรรณกรรมที่มีอยู่ในปัจจุบันซึ่งใช้ออพโตเจเนติกส์เพื่อแยกการมีส่วนร่วมของเซลล์ mPFC ชนิดต่างๆและการเชื่อมต่อภายใน mPFC และพื้นที่สมองอื่น ๆ ความผิดปกติ

เทคโนโลยีออพโตจีเนติกส์

เทคโนโลยีออพโตจีเนติกส์ใช้ประโยชน์จากโปรตีนที่ไวต่อแสงที่ถูกเข้ารหัสทางพันธุกรรมเช่น microbial opsins ซึ่งถูกนำมาใช้ในเซลล์ประสาทของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีชีวิตเหมือนเดิม ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย (Boyden et al., ; Deisseroth, ) เทคนิคนี้มีเอกลักษณ์เฉพาะด้วยความสามารถในการปรับการยิงของเซลล์ประสาทในระยะเวลาหนึ่งมิลลิวินาทีด้วยความจำเพาะของเซลล์ในการตื่นตัวเคลื่อนไหวสัตว์ได้อย่างอิสระ (Gradinaru et al., ) depolarizing opsin ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายคือ Channelrhodopsin-2 (ChR2; และสายพันธุ์ดัดแปลงพันธุกรรม), ช่องไอออนบวกที่เหนี่ยวนำให้เกิดการยิงที่มีศักยภาพในการดำเนินงานเมื่อส่องสว่างด้วยพัลส์ของแสงสีฟ้า (Mattis et al., ) ในทางตรงกันข้ามคลอไรด์ปั๊ม Halorhodopsin (NpHR) หรือปั๊มโปรตอน Archaerhodopsin (Arch หรือ ArchT) มักถูกใช้เพื่อสร้างเยื่อหุ้มเซลล์ประสาทในเซลล์ประสาท hyperpolarize (Mattis et al., ) การอภิปรายอย่างละเอียดเกี่ยวกับการใช้และความเกี่ยวข้องของตัวแปร opsin ที่แตกต่างกันและเครื่องมือออพโตเจนิกส์จะเกินขอบเขตของรีวิวนี้ แต่ได้รับการตรวจสอบอย่างดีเยี่ยมจากผู้อื่น (Zhang et al., ; Yizhar et al., ) กล่าวโดยสรุปการแสดงออกของ opsins เฉพาะประเภทเซลล์สามารถทำได้โดยใช้กลยุทธ์การกำหนดเป้าหมายตามยีน (Zhang et al., ) สัตว์ดัดแปลงพันธุกรรมและโครงสร้างของไวรัสที่นำพายีน opsin ภายใต้การควบคุมโดยตรงของลำดับโปรโมเตอร์เฉพาะเนื้อเยื่อช่วยให้การแสดงออกของ opsins ในประเภทของเซลล์ที่กำหนดทางพันธุกรรม (ดูตารางเสริม S1 สำหรับภาพรวมของการจัดการ optogenetic ที่กล่าวถึงในรีวิวนี้) อีกทางเลือกหนึ่งการแสดงออกของเซลล์สามารถทำได้โดยใช้เมาส์หรือหนู Cre-recombinase (Cre) บรรทัดขับรวมกับ Cres ขึ้นอยู่กับเวกเตอร์ไวรัส opsin ด้วยความเคารพต่อเซลล์ประสาทเสี้ยมแบบ excitatory ที่มีอยู่ใน mPFC สามารถใช้CaMKIIαหรือ Thy1 ก่อการก่อการเพื่อแสดงออก opsins ในเซลล์เหล่านี้ (Gradinaru et al., ; Van den Oever และคณะ, ) เนื่องจากสิ่งเหล่านี้เป็นโปรโมเตอร์ที่ค่อนข้างแข็งแกร่งจึงเหมาะที่จะขับเคลื่อนการแสดงออกของยีนออพซินที่อยู่ท้ายน้ำของโปรโมเตอร์ ภูมิภาคโปรโมเตอร์ที่ใช้ในการกำหนดเป้าหมาย GABAergic interneurons โดยทั่วไปมักจะค่อนข้างอ่อนแอโปรโมเตอร์และดังนั้นการปรับกิจกรรม mPFC interneuron มักจะประสบความสำเร็จโดยใช้หนู transgenic ซึ่งโปรโมเตอร์เฉพาะเซลล์ GABAergic ขับแสดงออกของ Cre (จางและคณะ, ) ตัวอย่างเช่นในการจัดการ GABAergic interneurons ที่รวดเร็วอย่างรวดเร็ว parvalbumin (PV) :: Cre mice ถูกใช้อย่างกว้างขวาง (Sohal et al., ; สปาร์ตาและคณะ ) เมื่อสัตว์ดัดแปลงพันธุกรรมเหล่านี้ได้รับเวกเตอร์ไวรัสซึ่งยีน opsin ถูกแทรกลงในกรอบการอ่านแบบเปิดที่เปิดอยู่สองเท่า Cre ที่แสดงเซลล์จะกลับตัวกลับด้านในกรอบการอ่านแบบเปิดเพื่อเปิดใช้งานการแสดงออก opsin 1α; ผู้สนับสนุนEF1α) (Zhang et al., ).

สำหรับ ในร่างกาย การทดลองสามารถส่งแสงในสมองโดยเลเซอร์หรืออุปกรณ์ LED ควบคู่กับใยแก้วนำแสงแบบบาง (~ 100 – 300 μm) ที่ฝังอยู่ในสมองและมุ่งเป้าไปที่การแสดงเซลล์ opsin (Sparta et al., ) ประเภทของ opsin ที่ใช้และความลึกของเนื้อเยื่อที่ส่องสว่างจะเป็นตัวกำหนดความยาวคลื่นและแหล่งกำเนิดแสงที่เหมาะสม นอกจากการปรับออพติกของออพซินที่แสดงโซมาต้าแล้วการจัดการเฉพาะการฉายภาพทำได้โดยการให้ออพซินฉายการแสดงผลที่ออกมาในพื้นที่เป้าหมายที่ไม่มีการเคลื่อนไหว (Zhang et al., ) ข้อได้เปรียบอื่น ๆ รวมถึงการย้อนกลับอย่างรวดเร็วและการทำซ้ำของ photostimulation, การรวมกับการบันทึกทางไฟฟ้าและการติดตามกายวิภาคโดยใช้โปรตีนนักข่าวเรืองแสงผสมกับ opsins (Gradinaru et al., ) ข้อ จำกัด ที่สำคัญที่ต้องพิจารณาคือความเป็นพิษของเวกเตอร์ไวรัสและการให้ความร้อนที่เป็นอันตรายของเซลล์ประสาทในระหว่างการกระตุ้นด้วยแสง ถึงแม้ว่าจะมีข้อ จำกัด เพียงเล็กน้อย แต่วิธีการออพโตเจเนติกมีความสามารถอย่างไม่เคยปรากฏมาก่อนในการปรับเปลี่ยนกิจกรรม mPFC ของเซลล์ประสาทในกระบวนทัศน์เชิงพฤติกรรมและการเตรียมชิ้นส่วนแบบเฉียบพลัน (Yizhar et al., ) เนื่องจากการทดลองออพโตเจเนติกส์ที่เผยแพร่ในปัจจุบันส่วนใหญ่ทำในหนูและหนูเราจะเน้นไปที่กายวิภาคศาสตร์และการทำงานของวงจร mPFC ของหนูเป็นหลัก

กายวิภาคศาสตร์

ภายใน mPFC มีการกำหนดพื้นที่ที่แตกต่างกันสี่ส่วนตามแนวแกนหลังไปยังหน้าท้องนั่นคือพื้นที่พรีเซนเทลกลาง (PrCm; ยังเป็นที่รู้จักกันในนามพื้นที่หน้าสอง (Fr2)) เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าล่วงหน้า (ACC) PLC) และ infralimbic cortex (ILC; Heidbreder และ Groenewegen ) นอกเหนือจากการแบ่งส่วนนี้ซึ่งส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับความแตกต่างของ cytoarchitectural mPFC มักจะถูกแบ่งออกเป็นส่วนหลัง (dmPFC) ครอบคลุมพื้นที่ ACC และหลังของ PLC และส่วนหน้าท้อง (PLC) ILC และ dorsal peduncular cortex (DPC) ตามเกณฑ์การทำงานและการเชื่อมต่อกับพื้นที่สมองอื่น ๆ (Heidbreder และ Groenewegen ) สำหรับวัตถุประสงค์ของการตรวจสอบในส่วนต่อไปนี้เราจะมุ่งเน้นไปที่หลักฐานทางกายวิภาคที่ได้จากเครื่องมือออพโตเจเนติกส์และพูดถึง subregion ที่แม่นยำของ mPFC เมื่อมีข้อมูลนี้หรืออ้างถึง dmPFC และ vmPFC

Cytoar Architecture ของ mPFC

เครือข่าย mPFC ในพื้นที่ส่วนใหญ่ประกอบด้วยเซลล์เสี้ยมแบบ excitatory (80 – 90% ของประชากรทั้งหมด) และยับยั้ง GABAergic interneurons (10 – 20% ของประชากรทั้งหมด) ซึ่งทั้งสองสามารถแบ่งย่อยออกเป็นประเภทเซลล์ที่แตกต่างกันตามลักษณะทางสัณฐานวิทยา คุณสมบัติทางสรีรวิทยาและโมเลกุล (Ascoli et al., ; DeFelipe และคณะ ) GABAergic interneuron ชนิดย่อยที่ได้รับการศึกษาเป็นอย่างดีรวมถึงการกำหนดเป้าหมายอย่างรวดเร็วด้วยการส่อง parvalbumin (PV) interneurons และ dendritic เป้าหมาย somatostatin (SOM) interneurons PV interneurons เป็นที่สนใจทางคลินิกโดยเฉพาะเนื่องจากจำนวนของพวกเขาเป็นที่รู้จักกันลดลงในผู้ป่วยโรคจิตเภท (กล่าวถึงด้านล่าง) (Beasley และ Reynolds, ; ลูอิสและคณะ ) ทั้งประเภท interneuron ออกแรงควบคุมวงจรท้องถิ่นที่แข็งแกร่งเนื่องจากพวกเขาสามารถประสานกิจกรรม spiking ของเซลล์ปิรามิดสร้างการสั่นของเซลล์ประสาท (Kvitsiani et al., ) photostimulation แบบเลือกของ ChR2-expressing PV และ SOM interneurons ใน mPFC ของหนูได้ถูกแสดงเพื่อสร้างการตอบสนองของวงจรที่แตกต่างกัน (Kvitsiani et al., ) เซลล์ประสาท Parvalbumin ถูกค้นพบเพื่อควบคุมผลลัพธ์ของเซลล์ประสาทเสี้ยมหลักในขณะที่พวกเขาออกแรงยับยั้งอย่างรวดเร็วมีประสิทธิภาพและสม่ำเสมอในการเผาเซลล์หลัก (Kvitsiani et al., ; สปาร์ตาและคณะ ) เซลล์ประสาท Somatostatin ในอีกทางหนึ่งปรับการป้อนข้อมูลที่เซลล์ประสาทเสี้ยมหลักที่ได้รับและผลการยับยั้งการ photostimulation ซิงโครของเซลล์ประสาทเหล่านี้อ่อนแออ่อนแอมากขึ้นตัวแปรและยืดออกไปเป็นเวลานาน (Kvitsiani et al., ) วิธีการตรวจวัดสายตาที่ตรวจสอบความถูกต้องของการมีส่วนร่วมที่สำคัญของ GABAergic interneuron ในการยิงแกมออสซิลเลตและพฤติกรรมทางอารมณ์ (Vertes, ; Cruikshank และคณะ ; Yizhar, ; น้อยและคาร์เตอร์ ) เซลล์พีระมิดในเลเยอร์ V (ดูด้านล่าง) ของ mPFC สามารถมีลักษณะเป็นกระจุกหนา, subcortically ฉายเซลล์และเป็นบางกระจุก, ฉายเซลล์มหึมา (Dembrow และจอห์นสตัน, ) การมอดูเลต Optogenetic เปิดเผยว่าการฉายเซลล์มหึมาทำให้เกิดทั้งสองชนิดย่อยที่แตกต่างกันและแสดงให้เห็นว่า PV interneurons ยับยั้งการฉาย subcortically เซลล์ประสาทพีระมิด subcortically (Lee et al., ) ชนิดของเซลล์พีระมิดยังสามารถจำแนกได้ตามการแสดงออกของ dopamine D1 หรือ dopamine D2 receptor (D1-R และ D2-R) ซึ่ง D1-R มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมการบริโภคอาหาร ที่ดินและอื่น ๆ ).

เลเยอร์และการเชื่อมต่อของ mPFC

องค์กรลามินาร์ของ mPFC หนูนั้นแตกต่างจากภูมิภาคเยื่อหุ้มสมองอื่นเล็กน้อยซึ่งมีชั้นอินพุต IV ที่แตกต่างกัน (Uylings et al., ) การคาดการณ์ที่มีประสิทธิภาพของคอร์เทอร์เม็ดในพื้นที่ subcortical เกิดขึ้นจากชั้นลึก V และ VI และการเชื่อมต่อคอร์ติโคคอร์ติโกเม็ดส่วนใหญ่จะทำโดยเซลล์ประสาทในชั้นผิวเผิน II และ III (ดักลาสและมาร์ติน ) mPFC ของหนูนั้นยังขาดเลเยอร์อินพุตคลาสสิก IV (Uylings et al., ) ยิ่งกว่านั้นเลเยอร์ mPFC ทั้งแบบลึกและตื้นได้รับอินพุตระยะยาวจากภูมิภาคเยื่อหุ้มสมองและ subcortical และโครงการไปยังโครงสร้างอื่น ๆ (ลิมบิก) (Sesack et al., ; Gabbott และคณะ ; ฮูเวอร์และ Vertes ).

รูปแบบราบเรียบมีนัยสำคัญสำหรับการประมวลผลสัญญาณใน mPFC การคาดคะเนของอวัยวะที่มีต้นกำเนิดมาจากบริเวณลิมบิกและเยื่อหุ้มสมองส่วนใหญ่จะมุ่งเน้นไปที่ชั้นผิวเผิน I และ II / III (Romanski et al., ) เป็นเวลานานข้อ จำกัด ทางเทคนิคได้ขัดขวางการทำแผนที่ของการเชื่อมต่อการทำงานเป็นเพียงความซ้ำซ้อนของกระดูกสันหลังและความแปรปรวน axonal ไม่จำเป็นต้องระบุการเชื่อมต่อการทำงานและการบันทึกการจับคู่ที่ไม่เหมาะสมสำหรับการสำรวจการเชื่อมต่อระยะยาว (Petreanu et al., ) ยิ่งไปกว่านั้นสารสกัดจาก excitatory ระยะยาวส่วนใหญ่จะถูกตัดเป็นชิ้นเล็ก ๆ , ขัดขวางการวัดด้วยการกระตุ้นด้วยไฟฟ้า การเปิดใช้งาน optogenetic ของขั้ว presynaptic แสดง ChR2 แสดงให้เห็นว่าเซลล์พีระมิดพีระมิดเลเยอร์ II ได้รับข้อมูลการทำงานจาก mPFC contralateral, ส่วนกลาง thalamic นิวเคลียส (MTN), amygdala basolateral (BLA), น้อยและคาร์เตอร์ ) เส้นใยนำเข้าเหล่านี้มีการซิงโครไนซ์ในสถานที่ต่าง ๆ ซึ่งมักถูกคาดการณ์โดยกายวิภาคเพียงอย่างเดียวและการเชื่อมต่อนั้นแสดงอคติสำหรับประชากรที่มีกระดูกสันหลังในปริมาณที่แตกต่างกัน (Little and Carter, ) เมื่อปริมาณกระดูกสันหลังได้รับการแนะนำให้มีความสัมพันธ์กับความแข็งแรงของกระแส Postynaptic excitatory (EPSC; Humeau et al., ) การเชื่อมต่อทางกายวิภาคและฟังก์ชั่นที่ปรับแต่งอย่างประณีตนี้ทำให้ตำแหน่ง mPFC เพื่อบูรณาการและถ่ายทอดข้อมูลจากแหล่งข้อมูลพิเศษของอวัยวะ ทั้ง dmPFC และ vmPFC เชื่อมต่ออย่างหนักกับฐานดอก (Gabbott และคณะ, ; Vertes, ) การเชื่อมต่อ Thalamocortical มีความสำคัญสำหรับกระบวนการไกล่เกลี่ยของความรู้สึกการรับรู้และการมีสติ (จอห์น ; Alitto และ Usrey ) นอกเหนือจากอินพุตของ thalamic ที่ได้รับจากเซลล์ประสาทชั้น II (Little and Carter, ), เซลล์ประสาททาลามิกที่ synapse บน mPFC layer I เซลล์ประสาทก็ถูกระบุด้วย optogenetics (Cruikshank et al., ) Photostimulation ของการประมาณค่า thalamocortical ที่เกิดขึ้นจากกึ่งกลางและ paralaminar thalamic nuclei ทำให้เกิดการตอบสนองอย่างรวดเร็วและมีประสิทธิภาพในชั้น synaptic ปลายประสาทซึ่งมีความตื่นเต้นมากกว่าเซลล์ pyramidal (Cruikshank et al,, ) interneurons เหล่านี้สามารถผลักดันการยับยั้งการส่งต่อของเซลล์เสี้ยมชั้น II / III (Cruikshank et al., ) ในทางตรงกันข้ามการเปิดใช้งานเภสัชวิทยาของ interneurons ชั้นที่ 1 โดยใช้ agonists cholinergic ไม่ได้เหนี่ยวนำให้เกิดการยับยั้งการป้อนไปข้างหน้า (Christophe et al., ) นอกจากนี้การตอบสนอง synaptic ของ mPFC interneurons ได้รับการสนับสนุนอย่างต่อเนื่องเมื่อ photostimulation ซ้ำของประมาณการ thalamocortical (Cruikshank et al., ) การค้นพบทางออพโตเจเนติกส์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเซลล์ประสาทการฉาย thalamocortical สามารถขับเคลื่อนการส่งผ่านได้เป็นระยะเวลานาน (นาที) ซึ่งจำเป็นสำหรับการทำงานของหน่วยความจำในการทำงาน (กล่าวถึงด้านล่าง)

อนุภูมิภาค mPFC ก็เชื่อมโยงซึ่งกันและกัน (Heidbreder และ Groenewegen ) การเชื่อมต่อระหว่าง ILC และ PLC ได้รับการประเมินโดยวิธีการติดตามและเมื่อเร็ว ๆ นี้ด้วยเครื่องมือออปโตเจเนติก (Vertes, ; Ji และ Neugebauer ) Ji และ Neugebauer แสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นด้วยแสงของเซลล์พีระมิด ILC ลดกิจกรรมที่เกิดขึ้นเองและปรากฏขึ้นในเซลล์พีระมิด PLC ซึ่งอาจเป็นสื่อกลางโดยการยับยั้งการส่งต่อฟีด (Ji และ Neugebauer, ) ในทางตรงกันข้ามทั้งกิจกรรมที่เกิดขึ้นเองและปรากฏใน ChR2 แสดงเซลล์ประสาทเสี้ยมชั้น ILC ลึกเพิ่มขึ้นเมื่อเปิดใช้งานแสงของประชากรเซลล์ประสาทนี้โดยไม่ส่งผลกระทบต่อพฤติกรรมยับยั้งเซลล์ประสาทของเซลล์ ILC ยับยั้ง (Ji และ Neugebauer, ) เนื่องจากโครงการ ILC และ PLC แตกต่างไปจากสมองและมีบทบาทที่แตกต่างกันในกระบวนการต่าง ๆ รวมถึงพฤติกรรมที่เป็นนิสัยการแสดงออกของความกลัวที่มีเงื่อนไขและพฤติกรรมเสพติด (Killcross and Coutureau) ; Vertes, ; Van den Oever และคณะ, ; Sierra-Mercado และคณะ, ) กลไกนี้อาจอนุญาตให้ ILC ยับยั้งเอาท์พุท PLC ในขณะที่เปิดใช้งานพื้นที่เป้าหมาย subcortical พร้อมกัน

mPFC ได้ทำโครงการอย่างหนักไปยังบริเวณเยื่อหุ้มสมองและสมองชั้นนอกอื่น ๆ ซึ่งช่วยให้สามารถควบคุมการทำงานของอวัยวะภายในอัตโนมัติอวัยวะภายในและการรับรู้ (Miller and Cohen) ; ฮูเวอร์และ Vertes ) การศึกษาการติดตามพบว่ามีการเปลี่ยนแปลง dorsoventral ไปตาม mPFC จากบริเวณเป้าหมายของเซ็นเซอร์ส่วนใหญ่ของ dmPFC ไปยังบริเวณเป้าหมาย limbic ของ vmPFC (Sesack et al., ; ฮูเวอร์และ Vertes ) การคาดการณ์กลูตามาเทอจิคของ mPFC ไปยังแกนนิวเคลียส accumbens (NAc) และเชลล์ได้รับการอธิบายและตรวจสอบอย่างดีโดยวิธีออพโตจีเนติก (Britt et al., ; Suska และคณะ ) น่าสนใจโดย microinject ของเวกเตอร์ ChR2 AAV ที่สร้าง Cre ใน Dlxi12b :: Cre mice, Lee et al. () ให้หลักฐานการมีอยู่ของเซลล์ประสาท mPFC GABAergic ที่มีการคาดการณ์ระยะยาวกับ NAc สิ่งนี้บ่งชี้ว่าเซลล์ประสาท GABAergic ทั้งหมดที่อยู่ใน mPFC นั้นไม่ได้เป็นเซลล์ประสาทในท้องถิ่น นอกจากนี้ประมาณการ glutamatergic PLC ไปยัง BLA ได้รับการศึกษาโดยใช้เทคโนโลยี optogenetics เส้นทางนี้เป็นความคิดที่สำคัญสำหรับการบูรณาการกระบวนการทางปัญญาที่สูงขึ้นกับการตอบสนองทางอารมณ์โดยกำเนิด (Yizhar, ) กระบวนการที่ควบคุมความผิดปกติทางอารมณ์ (ครอบคลุมรายละเอียดด้านล่าง) น้อยและคาร์เตอร์ () PLC ชั้น II ที่มีการกำหนดเป้าหมายทางสายตาและระบุประชากรของเซลล์เสี้ยมสองชนิดที่แตกต่างกันภายในชั้นนี้ซึ่งจะนำไปสู่ ​​mPFC contralateral หรือไปยัง BLA เซลล์ประสาทฉายภาพ PLC เหล่านี้มีลักษณะคล้ายกันในลักษณะทางกายวิภาคและสรีรวิทยาการตรวจสอบการทำงานของวงจรมีความซับซ้อน photostimulation ของ contralateral mPFC หรือ BLA ChR2 แสดงขั้ว presynaptic จับคู่กับการบันทึกทั้งเซลล์ของ mPFC หรือ BLA ฉายเซลล์ประสาทเสี้ยมพีระมิดแสดงให้เห็นว่าเซลล์ประสาท PLC PLC BLA เพื่อ BLA แสดงที่แข็งแกร่งเชื่อมต่อ synaptic การส่ง synaptic ที่ปรับปรุงแล้วในเส้นทางนี้สัมพันธ์กับความหนาแน่นของกระดูกสันหลังที่เพิ่มขึ้นปริมาณของกระดูกสันหลังที่มากขึ้นและการกำหนดเป้าหมาย synaptic ยิ่งไปกว่านั้น BLA อินพุตมีหนามแหลมใกล้กับ Soma ของเซลล์ประสาท PLC-BLA ซึ่งสามารถสร้างกำไรต่อหุ้นที่แข็งแกร่งกว่าการคาดการณ์ที่มุ่งเป้าไปที่ dendrite (Little และ Carter ) การคาดการณ์ PLC-BLA ยังกำหนดเป้าหมายส่วนหนึ่งของ GABAergic interneurons ใน BLA ซึ่งในบางกรณีทำให้เกิดการยับยั้งการส่งต่อ GABAergic ของการส่งต่ออาหาร (Hübner et al., ) การเชื่อมต่อระหว่างกันที่ไม่เหมือนใครระหว่าง PLC และ BLA อาจทำให้การสื่อสารแบบสองทางมีประสิทธิภาพสูงซึ่งอาจเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการควบคุมจากบนลงล่างเพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าทางอารมณ์

การตรวจสอบเบื้องต้นเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้ที่ไม่ซ้ำกันของออพโตเจเนติกส์ในการตรวจสอบวงจร mPFC ที่ระดับของเซลล์แต่ละเซลล์การเชื่อมต่อภายใน mPFC และการพยากรณ์ระยะยาวและการออกจากอวัยวะ การโฟโตสทิมิเลชั่นในการเตรียมชิ้นส่วนแบบเฉียบพลันเป็นวิธีการที่มีความเกี่ยวข้องอย่างมากในการแยกการเชื่อมต่อการทำงานทางกายวิภาคและการวัดคุณสมบัติซินแนปติกระหว่างประชากรของเซลล์ประสาทที่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตามเพื่อตรวจสอบว่าการเชื่อมต่อที่เฉพาะเจาะจงมีส่วนเกี่ยวข้องกับสาเหตุในกระบวนการทางปัญญาที่กำหนดไว้หรือไม่ ในร่างกาย จำเป็นต้องมีการปรับกิจกรรมของระบบประสาท ในส่วนต่อไปนี้เราจะหารือเกี่ยวกับการค้นพบที่ได้มาจากการแทรกแซงของ optogenetic ในสัตว์ที่เคลื่อนไหวได้อย่างอิสระ

ความรู้ความเข้าใจ

เทคนิคการจัดการแบบดั้งเดิมมีส่วนเกี่ยวข้องกับ mPFC ในหลากหลายฟังก์ชั่นการรับรู้ซึ่งการทำงานและประสิทธิภาพของหน่วยความจำระยะยาวการเตรียมพร้อมและพฤติกรรมที่เป็นนิสัยจนถึงขณะนี้ได้รับการแก้ไขด้วยเทคโนโลยีออพโทเจเนติกส์

การทำงานของหน่วยความจำความตื่นตัวและการควบคุมทางโลก

หน่วยความจำในการทำงานเป็นกระบวนการทางสมองที่ซับซ้อนซึ่งหมายถึงการจัดเก็บข้อมูลชั่วคราว (มาตราส่วนเวลาของวินาทีเป็นนาที) ที่จำเป็นสำหรับการทำงานของความรู้ความเข้าใจ (Baddeley, ) mPFC มีส่วนเกี่ยวข้องในกระบวนการนี้เนื่องจากพบว่าการใช้งานทางเภสัชวิทยาย้อนกลับของประสิทธิภาพหน่วยความจำในการทำงานของ PLC ลดลง (Gilmartin และ Helmstetter ) ฟังก์ชั่นหน่วยความจำในการทำงานสามารถประเมินได้โดยใช้ภารกิจการกลัวความสามารถในการติดตามซึ่งการกระตุ้นตามเงื่อนไขจะถูกตามด้วยการกระตุ้นแบบไม่มีเงื่อนไข aversive หลังจากความล่าช้าหลายวินาที เซลล์ประสาทส่วนหน้าเป็นที่รู้กันว่ามีการยิงแบบต่อเนื่องในช่วงเวลาล่าช้า (Gilmartin และ McEchron, ) แนะนำบทบาทสำหรับ mPFC ในการคงไว้ซึ่งการเป็นตัวแทนของมาตรการกระตุ้นเศรษฐกิจในช่วงที่ล่าช้า อย่างไรก็ตามหลักฐานเชิงสาเหตุสำหรับความจำเป็นของกิจกรรมของเซลล์ประสาท mPFC ที่เชื่อมโยงความล่าช้านั้นเพิ่งได้รับการจัดทำขึ้นโดยใช้การแทรกแซงทางสายตา Gilmartin และคณะ () แสดง ArchT ในเซลล์ประสาท PLC (ใช้โปรโมเตอร์ CAG ที่ไม่ได้เลือก) เพื่ออนุญาตการยับยั้งโดยเฉพาะในช่วงระยะเวลาล่าช้าของภารกิจการปรับสภาพความกลัวแบบติดตาม photoinhibition ระหว่างการหน่วงเวลาทำให้การเรียนรู้ของความสัมพันธ์ระหว่างสิ่งเร้าที่ถูกปรับสภาพและไม่มีเงื่อนไขยืนยันได้ว่าการกระตุ้นของเซลล์ประสาท PLC นั้นจำเป็นสำหรับการทำงานของหน่วยความจำในระหว่างการกลัวตามเงื่อนไข งานที่แตกต่างกันในการวัดประสิทธิภาพหน่วยความจำในการทำงานคือภารกิจการสลับสับเปลี่ยนล่าช้าซึ่งสัตว์จะกดคันโยกสำรองด้วยความล่าช้าที่กำหนดไว้ล่วงหน้าเพื่อรับรางวัล (Dunnett et al., ) รอยโรคที่เป็นพิษและการยับยั้งทางเภสัชวิทยาของ mPFC นั้นมีความบกพร่องในการได้มาและการแสดงออกของงานการสลับที่ล่าช้าด้วยความล่าช้าที่ยาวนานซึ่งบ่งชี้ว่ากิจกรรม mPFC นั้นมีความสำคัญเมื่อความต้องการหน่วยความจำในการทำงานสูง ) รอยโรคของ ventral striatum หรือ dorsal hippocampus บริเวณที่เชื่อมต่อกับ mPFC อย่างมากไม่ได้นำไปสู่การลดการสลับสับเปลี่ยนที่ล่าช้า ที่สำคัญการเปิดใช้งาน PV interneurons ที่เป็นสื่อกลางใน ChR2 ใน PLC ที่เลือกไว้ในระหว่างการหน่วงเวลานั้นยังทำให้ประสิทธิภาพการทำงานลดลงอย่างมากในงานนี้ (Rossi et al., ) การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่ากิจกรรม PLC เป็นสิ่งที่จำเป็นสำหรับประสิทธิภาพการทำงานของหน่วยความจำและแสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งานโฟโตเทอรอนส์ของ PV สามารถเลียนแบบผลกระทบของแผลเรื้อรังและการยับยั้งทางเภสัชวิทยาในลักษณะที่แม่นยำ

ฟังก์ชั่นหน่วยความจำในการทำงานของ mPFC นั้นถูกปรับโดยระบบ monoamine หลายระบบรวมถึงระบบ noradrenaline และ dopamine (DA) (Rossetti และ Carboni) ; ร็อบบินส์และโรเบิร์ต ) ในระหว่างหน่วยความจำในการทำงานเชิงพื้นที่ระดับ noradrenaline นอกเซลล์เพิ่มขึ้นใน mPFC และการกระตุ้นทางเภสัชวิทยาของอัลฟา -NNXXA adrenoreceptors ใน PLC ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของหน่วยความจำ (Rossetti และ Carboni, ; Ramos และคณะ ) การใช้ optogenetics พบว่าการกระตุ้นด้วยแสงของ ChR2 ที่แสดงออกจาก noradrenergic จาก locus coeruleus ทำให้เกิดการยิงแบบถาวรซึ่งสัมพันธ์กับหน่วยความจำในการทำงานใน PLC และ ACC pyramidal neurons ซึ่งเป็นสื่อกลางผ่านการเปิดใช้งาน alpha1 et al., ) เยื่อหุ้มสมอง noradrenaline ไม่เพียง แต่มีส่วนเกี่ยวข้องในการทำงานของหน่วยความจำเท่านั้น แต่เชื่อว่าสัมพันธ์กับสถานะของความสนใจความตื่นตัวและความตื่นตัว (Berridge, ) Carter และคณะ () ใช้การแทรกแซงด้วยแสงเพื่อกระตุ้นการแพร่กระจายของ noradrenaline อย่างแม่นยำและเพื่อศึกษาอิทธิพลของมันต่อความตื่นตัวในหนู การส่องสว่างของเซลล์ประสาท locus coeruleus noradrenergic ที่แสดงออกถึง NpHR ช่วยลดความตื่นตัวในช่วงที่สัตว์มีการเคลื่อนไหวและทำให้ระดับ noradrenaline นอกเซลล์ใน mPFC ลดลง ด้วยเหตุนี้การกระตุ้นด้วยแสงโทนิคและเฟสของเซลล์ประสาทโครูลัสที่แสดงออกด้วย ChR2 ทำให้เกิดการเปลี่ยนจากการนอนหลับเพื่อตื่นทันที ที่น่าสนใจคือการกระตุ้นด้วยยาชูกำลังช่วยเพิ่มการทำงานของขมิ้นอ้อยโดยทั่วไปในขณะที่การกระตุ้นแบบแบ่งระยะมีผลตรงกันข้าม ยิ่งไปกว่านั้นการกระตุ้นการถ่ายภาพความถี่สูงอย่างต่อเนื่อง (> 5 Hz) ของเซลล์ประสาท locus coeruleus ทำให้เกิดการจับกุมพฤติกรรม คาร์เตอร์และคณะ () แสดงให้เห็นว่าผลกระทบนี้อาจเกิดขึ้นได้เนื่องจากการสูญเสียของ mPFC noradrenaline ในร้านค้าเนื่องจาก photostimulation ที่ยาวนานนั้นลดระดับของ noradrenaline นอกเซลล์ใน mPFC และการจับกุมพฤติกรรมถูกลดทอนลงโดยสารยับยั้ง noradrenaline reuptake การศึกษาที่หรูหรานี้แสดงให้เห็นว่าการปล่อย noradrenaline ล่วงหน้านั้นได้รับการปรับแต่งอย่างประณีตเพื่อให้มีอิทธิพลต่อความตื่นตัวโดยมีความแตกต่างที่ละเอียดอ่อนแม้จะมีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อการเปลี่ยนจากการนอนหลับและตื่น

โดยทั่วไปหน่วยความจำในการทำงานจะถูกพิจารณาเพื่อแสดงถึงความทรงจำของสิ่งเร้าทางประสาทสัมผัสทั้งสองที่แยกจากกันโดยความล่าช้า การติดตามเวลาหรือหน่วยความจำของช่วงเวลาที่กำหนดในช่วงเวลาหนึ่งวินาทีนั้นเชื่อว่าเกี่ยวข้องกับระบบนาฬิกาภายในซึ่งวงจร mPFC ก็มีส่วนเกี่ยวข้องเช่นกัน (Kim et al., ) โดยเฉพาะอย่างยิ่งการส่ง DA ใน mPFC มีส่วนร่วมในช่วงเวลาของช่วงเวลาที่กำหนดโดยใช้งานช่วงเวลาคงที่ (Drew et al., ) ในการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้การส่ง D1-R ใน mPFC ได้แสดงให้เห็นว่ามีบทบาทสำคัญในการควบคุมการเคลื่อนไหวชั่วคราวไปสู่เป้าหมาย (รางวัล) ในช่วงเวลาที่กำหนด (Narayanan et al., ) การปิดล้อมทางเภสัชวิทยาของ D1-R แต่ไม่ใช่ D2-R ใน ILC และ PLC ทำให้การควบคุมทางชั่วขณะผิดปกติมากกว่าการตอบสนองในงานกำหนดช่วงเวลาที่แน่นอน ในการสนับสนุนบทบาทที่เฉพาะเจาะจงของ D1-Rs การยับยั้งแสงแบบ NpHR-mediated ของ mPFC D1-R การแสดงออกของเซลล์ประสาททำให้ประสิทธิภาพช่วงเวลาคงที่คงที่ (Narayanan et al., ) การกระตุ้นของเซลล์ประสาทแบบ DXR ที่ถูกกระตุ้นโดย ChR2 ในช่วง 1 s สุดท้ายของช่วง 10-s ปรับปรุงการตอบสนองที่ 20 s เท่านั้น จากหลักฐานนี้ผู้เขียนยืนยันว่าระบบ mPFC D20 ควบคุมการควบคุมพฤติกรรมตามเป้าหมายทางโลกมากกว่าการเข้ารหัสตามกาลเวลา

แม้จะมีความก้าวหน้าอย่างมากในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา แต่ก็ยังมีอีกมากที่จะต้องเรียนรู้เกี่ยวกับพื้นผิว neurobiological ของหน่วยความจำในการทำงานและหน้าที่ที่เกี่ยวข้องโดยการเปรียบเทียบการแทรกแซงด้วยสายตาของ mPFC ในงานต่างๆ ยกตัวอย่างเช่นสิ่งนี้เกี่ยวข้องกับการประเมินความเหมือนและความแตกต่างในกลไกวงจร mPFC ที่ควบคุมช่วงเวลาและประสิทธิภาพการทำงานของหน่วยความจำ ปรับการยิงอย่างละเอียดของ mPFC D1 เซลล์ประสาทไกล่เกลี่ยการควบคุมชั่วคราวที่แม่นยำเหนือเป้าหมายที่ตอบสนอง แต่ไม่ว่าจะกิจกรรม (ยั่งยืน) ของประชากรเซลล์ประสาทนี้หรือไม่ก็ยังจำเป็นต้องศึกษาประสิทธิภาพของหน่วยความจำการทำงานที่ดีที่สุดด้วย ; Gilmartin และคณะ ) นอกจากนี้แม้ว่าวิธีการจัดการแบบดั้งเดิมแสดงให้เห็นว่าระบบ mPFC cholinergic มีบทบาทสำคัญในหน่วยความจำการทำงาน (Chudasama et al., ) ภายใน mPFC ระบบสารสื่อประสาทนี้ยังไม่ได้รับการกำหนดเป้าหมายโดยตรงด้วยเทคโนโลยีออพโตจีเนติกส์

การเรียนรู้ความจำและการสูญพันธุ์

mPFC คิดว่าจะใช้ความสามารถในการควบคุมการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่ให้ผลตอบแทนและรางวัลโดยการรวมข้อมูลเกี่ยวกับบริบทและเหตุการณ์ที่มีประสบการณ์ (Euston et al., ) กระบวนทัศน์ความกลัวแบบ จำกัด เป็นแบบจำลองสัตว์ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายเพื่อศึกษาการเรียนรู้และฟังก์ชั่นหน่วยความจำเช่นเดียวกับการสูญเสียความทรงจำความกลัวที่ได้มา (LeDoux, ; คุณหมอและ Quirk ; มาเร็นและคณะ ) บทบาทที่เฉพาะเจาะจงสำหรับพื้นที่ย่อย mPFC ได้ถูกสร้างขึ้นในการแสดงออกของหน่วยความจำความกลัวที่มีเงื่อนไขโดยมีบริเวณหลังเป็นสื่อกลางในการเข้ารหัสและการแสดงออกของหน่วยความจำความกลัวและภูมิภาคท้องออกที่เอื้อต่อการรวมและแสดงออกของหน่วยความจำสูญพันธุ์ ; Courtin และคณะ ) การค้นพบนี้ได้รับการสนับสนุนโดยแผล, การใช้งานทางเภสัชวิทยาและ ในร่างกาย ขัดขวางการบันทึก (Morgan และ LeDoux, ; คุณหมอและ Quirk ; Courtin และคณะ ) อย่างไรก็ตามการวิจัยเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมชั่วคราวขององค์ประกอบวงจร mPFC เฉพาะได้รับการริเริ่มเมื่อเร็ว ๆ นี้ ใช้ optogenetics, Courtin และคณะ () ยอมรับว่าการยับยั้ง phasic ของแพทย์ฝึกหัด dmPFC PV สนับสนุนการแสดงออกของความกลัวซึ่งประเมินโดยพฤติกรรมเยือกแข็งในกระบวนทัศน์ความกลัวแบบ จำกัด เงื่อนไข พวกเขาแสดงให้เห็นว่ากิจกรรมของประชากรย่อยที่เฉพาะเจาะจงของ GABAergic interneurons ถูกยับยั้งในระหว่างการนำเสนอของการกระตุ้นปรับอากาศที่เกี่ยวข้องกับการช็อกเท้า ถัดไปประชากรย่อยนี้ถูกระบุว่าเป็น PV interneurons เนื่องจาก ChR2- และการปรับแสงทางแสงของเซลล์ประสาท PV แบบ ArchT-mediated โดย ArchT-mediated ตามลำดับจะลดทอนหรือแสดงออกถึงการแสดงออกของความกลัวที่มีเงื่อนไข ที่น่าสังเกตก็คือการยับยั้งการมองเห็นของเซลล์ประสาทเหล่านี้ยังทำให้เกิดพฤติกรรมการแช่แข็งก่อนที่จะมีเงื่อนไขความกลัวและการแสดงออกของความกลัวอีกครั้งหลังจากการฝึกอบรมการสูญพันธุ์ (Courtin et al., ) พวกเขาพบว่าเซลล์ประสาท PV ควบคุมการตอบสนองต่อความกลัวได้รับการไกล่เกลี่ยโดยการรีเซ็ต the the phase phase oscillations ใน mPFC และการกำจัดเซลล์พีระมิดที่ฉายไปยัง BLA เพื่อรองรับบทบาทของการฉายภาพ mPFC-BLA ในการควบคุมอารมณ์ การศึกษานี้ยังระบุว่ากลุ่มที่สองของผู้ป่วยที่มีกิจกรรมยับยั้งเพิ่มขึ้นในช่วงที่เกิดความกลัว ผู้เขียนคาดการณ์ว่าประชากรย่อยนี้อาจยับยั้ง PV interneurons และรับข้อมูลจากบริเวณสมอง (เช่นฮิปโปแคมปัส, BLA) ที่ขับเคลื่อนการแสดงออกของความกลัว (Courtin et al., ) สมมติฐานที่น่าสนใจที่ยังคงได้รับการแก้ไขโดยการวิจัยในอนาคต การสูญพันธุ์ของความกลัวปรับอากาศมีความสัมพันธ์กับการส่งผ่านประสิทธิภาพของ synaptic synaptic ที่ลดลงของ mPFC ไปยังเซลล์พีระมิด BLA แต่ไม่ได้ส่งผลกระทบต่อการส่งออกไปยัง GABAergic BLA interneurons และเซลล์ intercalated ดังแสดงให้เห็นโดยใช้ optogenetics ) เป็นผลให้การกระตุ้น / ยับยั้ง (E / I) สมดุลในเส้นทางนี้มีการเปลี่ยนแปลงน่าจะยับยั้งและส่งผลในการปราบปรามของการตอบสนองความกลัวปรับอากาศ (Cho et al., ) การศึกษาเกี่ยวกับสายตาเหล่านี้ยืนยันบทบาทของ dmPFC ในการผลักดันการตอบสนองความกลัวและปรับแต่งการบริจาคชั่วคราวของประชากรย่อยของ GABAergic interneurons ในพฤติกรรมนี้ การศึกษาที่น่าสนใจโดยลีและคณะ () แสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งานการฉายภาพระยะไกลของ GABAergic mPFC ไปยัง NAc นั้นทำให้เกิดการหลีกเลี่ยงสถานที่แบบเรียลไทม์ซึ่งชี้ให้เห็นว่าเส้นทางใหม่นี้อาจควบคุมการตอบสนองต่อสิ่งเร้า aversive

พฤติกรรมที่เป็นนิสัย

นิสัยถูกกำหนดเป็นรูปแบบพฤติกรรมที่ไม่ตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงในค่าผลลัพธ์ พฤติกรรมที่เป็นนิสัยได้รับการควบคุมแตกต่างกันโดยพื้นที่ย่อย mPFC ในขณะที่ PLC ส่งเสริมความยืดหยุ่น ILC activation จะยับยั้งความยืดหยุ่นและส่งเสริมความแข็งแกร่งด้านพฤติกรรม (Killcross and Coutureau) ) การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่ารอยโรคและการหยุดใช้ยาของ ILC ทำให้เกิดการเปลี่ยนจากการตอบสนองแบบตายตัวไปเป็นแบบยืดหยุ่น (Coutureau และ Killcross, ) การควบคุมเชิงเวลาของเซลล์ประสาท ILC ต่อพฤติกรรมที่เป็นนิสัยได้รับการยืนยันและขัดเกลาโดยการปรับออพโตเจนิกซ้ำ ๆ photoinhibition สั้น ๆ ของเซลล์พีระมิด ILC ปิดกั้นการก่อตัวและการแสดงออกของพฤติกรรมที่เป็นนิสัย แต่การตอบสนองพฤติกรรมที่ตามมาขึ้นอยู่กับระยะเวลาของการยับยั้ง (Smith et al., ; Smith และ Graybiel ) ในการศึกษาเหล่านี้พฤติกรรมที่เป็นนิสัยได้รับการประเมินโดยการฝึกหนูให้ได้รับรางวัลในภารกิจ T-maze หลังการ overtraining หนูก็ไม่มีความรู้สึกไวต่อการลดค่าของรางวัล สัตว์ยังคงมีพฤติกรรมที่มุ่งเป้าไปที่เป้าหมายเมื่อเซลล์ ILC เสี้ยมถูกปิดบังทัศนวิสัยระหว่างการสร้างนิสัย แต่เมื่อมีการแสดงออกอย่างสมบูรณ์แล้วการยับยั้งด้วยแสงทำให้เกิดรูปแบบนิสัยใหม่ ยิ่งไปกว่านั้นเมื่อมีการถ่ายภาพซ้ำหลายครั้งในระหว่างการดำเนินการตามนิสัยใหม่สัตว์จะแสดงนิสัยดั้งเดิมอีกครั้ง (Smith et al., ) การสลับพฤติกรรมระหว่างพฤติกรรมปกตินี้แสดงให้เห็นว่าแม้พฤติกรรมกึ่งอัตโนมัติอยู่ภายใต้การควบคุมของเยื่อหุ้มสมองในขณะที่กำลังดำเนินการอยู่ ภูมิภาคเป้าหมาย ILC ที่เป็นสื่อกลางระหว่างการเปลี่ยนพฤติกรรมยังไม่ได้รับการระบุ แต่การคาดการณ์ไปยัง dorsolateral striatum เป็นสิ่งที่น่าสนใจเป็นพิเศษเนื่องจากรูปแบบกิจกรรมขัดขวางที่คล้ายกันถูกพบในทั้งสองภูมิภาคหลังจากมีการสร้างนิสัย (Smith and Graybiel) ) จากหลักฐานนี้ผู้เขียนชี้ให้เห็นว่าการพัฒนาประสิทธิภาพการทำงานของนิสัยจะถูกกำหนดโดยความสมดุลของกิจกรรม sensorimotor striatal และกิจกรรม ILC ที่ไวต่อค่า น่าสนใจเพียงชั้น ILC ผิวเผินเลียนแบบกิจกรรม spiking ใน dorsolateral striatum (Smith และ Graybiel ) เน้นย้ำถึงความจำเป็นที่จะต้องใช้วิธีการทางออพโตเจนเชิงเลเยอร์และทางเดินเพื่อศึกษาวงจรนิสัยในรายละเอียดเพิ่มเติม

ความผิดปกติทางจิตเวช

ออพโตเจเนติกส์ให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญใหม่ในการทำงานของ mPFC ในสมองที่มีสุขภาพดี แต่ยังถูกนำมาใช้เพื่ออธิบายองค์ประกอบวงจรประสาทที่เกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับโรค (Steinberg et al., ) ในส่วนต่อไปนี้เราจะพูดถึงวิธีการตรวจสอบการดัดแปลงออพติเจเนติกและในบางกรณีมีการปรับปรุงทฤษฎีปัจจุบันที่มีวัตถุประสงค์เพื่ออธิบายการมีส่วนร่วมของวงจร mPFC ต่อความผิดปกติทางจิตเวชต่างๆรวมถึงภาวะซึมเศร้าโรคจิตเภท

พายุดีเปรสชัน

Major Depressive Disorder (MDD) เป็นหนึ่งในโรคทางจิตเวชที่แพร่หลายมากที่สุดซึ่งคาดว่าจะส่งผลกระทบเกี่ยวกับ 5% ของประชากรโลกและถือเป็นสาเหตุหลักของความพิการทั่วโลก (องค์การอนามัยโลก ) เกณฑ์การวินิจฉัยโรคซึมเศร้าที่สำคัญ ได้แก่ อารมณ์หดหู่และ anhedonia (ลดความสามารถในการสัมผัสกับความสุข) ที่มีอยู่ตลอดเวลาและส่งผลกระทบต่อประสบการณ์ชีวิตประจำวัน (American Psychiatric Association, ) นอกจากนี้การวินิจฉัย MDD รวมถึงผลกระทบทางร่างกายเช่นการรบกวนในการรับประทานอาหาร (การสูญเสียน้ำหนักหรือการเพิ่ม) ในการนอนหลับ (นอนไม่หลับหรือ hypersomnia) เช่นเดียวกับในระดับของกิจกรรมจิต (ปั่นป่วนหรือปัญญาอ่อน) การลดลงของความรู้ความเข้าใจโดดเด่นด้วยความบกพร่องในหน่วยความจำในการทำงานและการตัดสินใจการสูญเสียความเข้มข้นและอคติตั้งใจยังถือเป็นปัจจัยสำคัญในการยืดเยื้อของรัฐซึมเศร้า (Murrough et al., ) การแสดงออกฟีโนไทป์ที่หลากหลายที่มากับภาวะซึมเศร้าเกิดจากกระบวนการที่ผิดปกติในพื้นที่สมองและวงจรหลายแห่งรวมถึงรางวัลของสมองศูนย์อารมณ์และการควบคุมของผู้บริหาร

ในฐานะที่เป็น mPFC ถือเป็นศูนย์กลางของวงจรที่ส่งเสริมฟังก์ชั่นการรับรู้ที่สูงขึ้นและให้การควบคุมจากบนลงล่างของกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับระบบลิมบิกอัตโนมัติ (Clark et al., ; Murrough และคณะ ; Treadway และ Zald ) แนะนำว่าให้มีบทบาทสำคัญในการขาดดุลทางอารมณ์และทางปัญญาที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้า ในมนุษย์ภาวะซึมเศร้านั้นเชื่อมโยงกับกิจกรรมของสมองที่หยุดชะงัก (hyper- หรือ hypo-activation) และสัณฐานวิทยาซึ่งเชื่อว่าจะนำไปสู่การขาดดุลความจำในการทำงานกฎระเบียบที่ปรับไม่ได้ของอารมณ์ (anhedonia, ผลกระทบเชิงลบ) Southwick และคณะ ; Fales และคณะ ; Beevers et al., ; Disner และคณะ ) การเปิดรับความเครียดที่เกี่ยวข้องอย่างแน่นแฟ้นกับการโจมตีและการพัฒนาของรัฐซึมเศร้าถือว่าเป็นอันตรายสำหรับการทำงานของ mPFC ประสิทธิภาพของ mPFC ที่เหมาะสมเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการปรับการปรับพฤติกรรมที่เกิดความเครียดและเพื่อควบคุมการทำงานของภูมิภาคย่อยที่มีความเครียด (Amat et al., ; Czéh et al., ; Arnsten, ; Dias-Ferreira และคณะ ; Treadway และคณะ ) ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมากล่องเครื่องมือทางคลินิกสำหรับรักษาอาการซึมเศร้าได้รับการขยายด้วยการกระตุ้นสมองส่วนลึก (PBS) ของ PFC การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นแบบเรื้อรังของเยื่อหุ้มสมอง cingulate (Cg25) ซึ่งเทียบเท่ากับมนุษย์ vmPFC หนู (Hamani et al., ; ช้างและคณะ ), กลับการขาดดุลการทำงานของเยื่อหุ้มสมองที่เกิดภาวะซึมเศร้าและบรรเทาอาการในผู้ป่วยที่ทนต่อการรักษา (Mayberg et al., ) การศึกษาย้อนกลับครั้งต่อ ๆ มายืนยันการมีส่วนร่วมของ mPFC ในการตอบสนองเหมือนยากล่อมประสาทเนื่องจากการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าความถี่สูงของหนู PLC ช่วยบรรเทาพฤติกรรมสิ้นหวังแบบจำลองในการทดสอบว่ายน้ำแบบบังคับ (FST; Hamani et al., ) ซึ่งมีความสัมพันธ์กับแรงจูงใจการปรับตัวให้เข้ากับสภาพแวดล้อมที่ท้าทาย ในทำนองเดียวกันการติดตามความเครียดที่ไม่สามารถคาดการณ์ได้เรื้อรัง vmPFC DBS เรื้อรังลดภาวะซึมเศร้าที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าซึ่งประเมินโดยการทดสอบความชอบซูโครสในหนูและบรรเทาจากการหลีกเลี่ยงทางสังคมในหนูที่ไวต่อความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคม ; วีระคุมาร์และคณะ ) ในช่วงหลายปีที่ผ่านมาทั้งการวิจัยทางคลินิกและพรีคลินิกมีส่วนเกี่ยวข้องกับ mPFC ในฐานะผู้ไกล่เกลี่ยที่สำคัญของอาการซึมเศร้า (Koenigs and Grafman ) ซึ่งก่อให้เกิดการแสวงหาสาเหตุและการชี้แจงการมีส่วนร่วมที่แน่นอนของอนุภูมิภาค mPFC และการคาดการณ์ส่วนที่แตกต่างและออกมาอย่างชัดเจนในการพัฒนาความผิดปกติและการตอบโต้ของยากล่อมประสาท

การทดลองออพโตเจเนติคครั้งแรกที่ประเมินบทบาทของกิจกรรม mPFC โดยตรงในพฤติกรรมที่คล้ายกับโรคซึมเศร้ายืนยันว่าการเปิดใช้งานของเซลล์ประสาท vmPFC กลับอาการเหมือนซึมเศร้าในกลุ่มประชากรที่มีความเสี่ยงต่อภาวะซึมเศร้าของหนู (Covington et al., ; รูป Figure1) .1) ในการศึกษานี้ผู้เขียนใช้กระบวนทัศน์ความพ่ายแพ้ทางสังคมแบบจำลองภาวะซึมเศร้าที่มีใบหน้าสูงคาดการณ์และสร้างความถูกต้อง (Nestler และ Hyman ) เพื่อแยกแยะหนูในความยืดหยุ่น / ความอ่อนแอต่อความเครียดทางสังคม Photostimulation ของ vmPFC ทำได้โดยการใช้ไวรัสเวกเตอร์ไวรัส Herpes simplex (HSV) สำหรับ ChR2 ซึ่งได้รับการสนับสนุนโดยผู้สนับสนุน IE4 / 5 ซึ่งกำหนดเป้าหมาย ChR2 เป็น mPFC neurons ในลักษณะที่ไม่ได้เลือก (Covington และคณะ ) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ILC และ PLC ของหนูที่ไวต่อความเครียดถูกกระตุ้นในรูปแบบที่คล้ายกับพารามิเตอร์ DBS ที่ก่อนหน้านี้บรรเทาอาการซึมเศร้า, การเลียนแบบการระเบิดของเยื่อหุ้มสมอง (Hamani et al., ) Photostimulation คืนค่าคะแนนปฏิสัมพันธ์ทางสังคมและ anhedonia ที่ลดลงอย่างสมบูรณ์ดังที่แสดงในรูปแบบสำหรับการดื่มสารละลายน้ำตาลซูโครสเหนือน้ำโดยไม่ต้องเปลี่ยนระดับความวิตกกังวลหรือประสิทธิภาพหน่วยความจำทางสังคม (Covington et al., ) โดยเฉพาะอย่างยิ่งการดัดแปลง mPFC แบบดั้งเดิมทำให้เกิดข้อสังเกตที่ขัดแย้งกัน ตัวอย่างเช่นแผล mPFC ทั่วไปนำไปสู่การแสดงออกของพฤติกรรมที่คล้ายซึมเศร้ารวมถึงการเรียนรู้ที่ทำอะไรไม่ถูก (Klein et al., ) ในขณะที่การหยุดใช้ยาชั่วคราวของ ILC ส่งผลให้มีการตอบสนองต่อยากล่อมประสาทตามการประเมินโดย FST (Slattery et al., ) การค้นพบที่ตรงข้ามกันเหล่านี้อาจมาจากวิธีการแก้ปัญหาชั่วคราวที่แตกต่างกันของวิธีการและ / หรือภูมิภาค (ย่อย) ที่ตรวจสอบเช่น mPFC ทั้งหมด (Klein et al., ) กับ vmPFC (Covington และคณะ, ) หรือ ILC (Slattery et al., ) เป็นการเปิดใช้งาน optogenetic ของ vmPFC โดย Covington และคณะ () ไม่เฉพาะเจาะจงสำหรับชนิดย่อยของเซลล์ประสาทโดยเฉพาะทิศทางของผลกระทบสุทธิของการกระตุ้นในระดับวงจรยังคงไม่ได้รับการแก้ไข ข้อมูลเหล่านี้อาจสะท้อนให้เห็นถึงความแปรปรวนของการมีส่วนร่วมของ mPFC ที่เห็นในการศึกษาของมนุษย์ซึ่งสนับสนุนกิจกรรมที่ลดลงหรือเพิ่มขึ้นของพื้นที่ส่วนหน้าที่แตกต่างกันในการแสดงออกของภาวะซึมเศร้า

รูป 1  

หลักฐาน Optogenetic สำหรับการมีส่วนร่วมของ mPFC ในพฤติกรรมที่เหมือนซึมเศร้าและความวิตกกังวล. แฟลชสีเหลือง: การยับยั้งการถ่ายภาพ แฟลชสีน้ำเงิน: photoactivati ​​on; ↑ = ผลกดขี่ / anxiogenic โปร; ↓ = ฤทธิ์ต้านซึมเศร้า / Anxiolytic 1โควิงตัน ...

ในการศึกษาที่ตามมา Kumar et al. () ใช้ photostimulation เฉพาะเซลล์ชั้น V ของพีระมิดเพื่อตรวจสอบการมีส่วนร่วมของภาคย่อย mPFC นี้ในอาการคล้ายซึมเศร้า ด้วยเหตุนี้จึงใช้หนู Thy1 :: Chr2 ที่แสดง ChR2 ในเซลล์พีระมิดที่คาดการณ์กับโครงสร้างแขนขารวมถึงบริเวณหน้าท้องส่วนท้อง (VTA), BLA และ NAc การกระตุ้นด้วย PLC แบบเฉียบพลันในสัตว์ไร้เดียงสาทำให้เกิดการตอบสนองต่อยาแก้ซึมเศร้าที่มีประสิทธิภาพเช่นเดียวกับการแสดงออกในการเคลื่อนไหวที่ไม่มั่นคงใน FST ในสัตว์ที่อยู่ภายใต้รูปแบบความพ่ายแพ้ทางสังคมการกระตุ้นด้วยแสงแบบเรื้อรังของเซลล์พีระมิดทำให้เกิดอาการ Anxiolytic ที่ยาวนานในการทดสอบทางบวกและเขาวงกต (EPM) ซึ่งเป็นการทดสอบแบบดั้งเดิมเพื่อประเมินความวิตกกังวล นอกเหนือจากผลกระทบด้านพฤติกรรมของการกระตุ้นด้วย PLC ผู้เขียนยังรายงานกิจกรรมการแกว่งแบบซิงโครไนซ์ข้ามโครงสร้าง limbic เป้าหมายของ PLC (VTA, BLA และ NAc) ซึ่งเป็นหลักฐานสำหรับผลกระทบต่อเนื่องของการปรับเซลล์พีระมิดพีอาร์พีดีต่อภูมิภาค subcortical . ที่สำคัญการเปลี่ยนแปลงที่คล้ายกันในกิจกรรมของเซลล์ประสาทในวงจรนี้ได้รับการสังเกตในผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้า (Sheline et al., ) และอาจรองรับผลกระทบที่คล้ายกับยากล่อมประสาทของ mPFC DBS ในมนุษย์ (Mayberg et al., ) ที่น่าสนใจในทางตรงกันข้ามกับการเปิดใช้งาน vmPFC การกระตุ้นเซลล์พีระมิด PLC ไม่ได้ย้อนกลับไปในฟีโนไทป์ของการหลีกเลี่ยงทางสังคมที่เกิดจากความพ่ายแพ้ (Kumar et al., ) ความแตกต่างเหล่านี้อาจเกิดจากพารามิเตอร์การกระตุ้นความถี่ที่แตกต่างกันที่ใช้หรือประเภทของเซลล์และเลเยอร์ mPFC ที่แตกต่างกัน ที่สำคัญเนื่องจากใยแก้วนำแสงในการทดลองเหล่านี้มีเป้าหมายที่ ChR2 + somata ใน mPFC การคาดการณ์ที่แน่นอนที่ออกแรงผลคล้ายซึมเศร้าจะถูกกำหนดโดยการกำหนดเป้าหมายเฉพาะของการฉายภาพ

ผู้คุมและคณะ ตรวจสอบบทบาทของ mPFC efferents ในพฤติกรรมซึมเศร้าโดยมุ่งเน้นไปที่การประมาณการไปยังนิวเคลียส raphe หลัง (DRN) และ habenula ด้านข้าง (LHb; Warden et al., ) ภูมิภาคที่มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากใน MDD (Sartorius et al., ; Willner และคณะ ; อัลเบิร์ตและคณะ ; Mahar et al., ) การฉาย mPFC-DRN เป็นที่สนใจเป็นพิเศษเนื่องจากฤทธิ์ต้านซึมเศร้าของ vmPFC DBS ในหนูจะมาพร้อมกับการปรับเปลี่ยนโครงสร้างและการทำงานในเซลล์ประสาท DRN serotoninergic (Veerakumar et al., ) และจะถูกยกเลิกอย่างสมบูรณ์หลังจากการลดลงของ serotoninergic ใน DRN (Hamani et al., ) ในสัตว์ไร้เดียงสาการกระตุ้นการทำงานของ optogenetic ของ mPFC-DRN excitatory เงยผ่านการส่องสว่างของขั้ว mPFC ใน DRN ที่ส่งเสริมการกระตุ้นพฤติกรรมใน FST (Warden et al., ) ในทางกลับกันการเปิดใช้งานโฟโต้เทอร์มินัลของ mPFC ใน LHB ทำให้ไม่สามารถเคลื่อนย้ายได้ใน FST ในขณะที่การส่องสว่างของเซลล์พีระมิด vmPFC นั้นไม่มีผล เมื่อไม่นานมานี้การตรวจสอบเส้นทางสู่ vmPFC-DRN ให้กับรัฐที่มีภาวะซึมเศร้าได้รับการตรวจสอบโดยใช้กระบวนทัศน์ความพ่ายแพ้ทางสังคมแบบเรื้อรัง (Challis et al., ) ในสัตว์ไร้เดียงสาการเปิดใช้งาน vmPFC-DRN ซ้ำซ้อนของ ChR2 ซ้ำเพิ่มการหลีกเลี่ยงเป้าหมายทางสังคมชี้ไปที่ฟีโนไทป์ที่มีลักษณะเหมือนซึมเศร้า ภาพถ่ายที่ได้รับการควบคุมโดย Arch ในรูปแบบเดียวกันทำให้การถอนตัวทางสังคมในสัตว์ที่ต้องเผชิญกับความพ่ายแพ้ทางสังคม (Challis et al., ) ผู้เขียนให้หลักฐานว่าเซลล์ประสาท vmPFC ส่วนใหญ่มุ่งเป้าไปที่เซลล์ประสาท GABAergic ใน DRN ซึ่งมีแนวโน้มที่จะยับยั้งเซลล์ประสาท serotonergic อธิบายถึงผลกระทบของการกดประสาทที่พวกเขาสังเกตเห็น อย่างไรก็ตามข้อมูลของพวกเขาไม่สอดคล้องกับการต่อต้านผลกระทบเชิงรุกที่พบใน FST หลังจากการกระตุ้นเส้นทาง vmPFC-DRN (Warden et al., ) นี่แสดงให้เห็นว่าเส้นทาง mPFC-DRN อาจมีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมปฏิสัมพันธ์ทางสังคมและความสิ้นหวังทางพฤติกรรมที่แตกต่างกันพฤติกรรมทั้งสองสร้างโครงสร้างการทดสอบเหล่านี้ประเมิน อีกวิธีหนึ่งการสังเกตการตัดกันอาจอธิบายได้ด้วยผลต่างของความแหลม (Warden et al., ) กับการเปิดใช้งานการโพสต์ภาพพ่ายแพ้ซ้ำ ๆ ของเส้นทาง vmPFC-DRN (Challis et al., ) ในการแสดงออกของพฤติกรรมเหมือนซึมเศร้า อย่างไรก็ตามการทดลองเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมของ mPFC ต่อความสามารถในการปรับตัวภายใต้ปฏิกิริยาเชิงรุก (เชิงรุกและเชิงรับ) หรืออารมณ์ (การตัดสินใจทางอารมณ์) ที่ท้าทายซึ่งถูกรบกวนอย่างรุนแรงในภาวะซึมเศร้า (Gotlib et al., ; Derntl et al., ; Volman และคณะ ; Cruwys และคณะ ) Vialou et al. () แสดงให้เห็นว่าการคาดการณ์ PLC-NAc และ PLC-BLA นั้นมีความแตกต่างกันในความไวต่อภาวะซึมเศร้าและพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความวิตกกังวล พวกเขาพบว่าความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคมแบบเรื้อรังควบคุมΔFosBใน PLC ซึ่งเชื่อมโยงกับการแสดงออกของตัวรับ cholecystokinin B (CCKB) ที่เพิ่มขึ้นและการเหนี่ยวนำของฟีโนไทป์ที่ไวต่อภาวะซึมเศร้าในสัตว์ที่สัมผัสกับความเครียดพ่ายแพ้ต่ำกว่ามาตรฐาน (Vialou et al) , ) ในการสนับสนุนสิ่งนี้แอปพลิเคชันท้องถิ่นของผู้ชำนาญวิชาเอก CCK (CCK-8) ใน PLC ได้ส่งเสริมฟีโนไทป์ที่ไวต่อยาและการกระตุ้นด้วยแสงแบบ ChR2 ที่สื่อกลางของ PLC ขั้ว glutamatergic ใน NAc ป้องกัน CCK-8 , ) การแช่ CCK-8 ใน PLC ยังสร้างผลกระทบ anxiogenic ใน EPM และผลกระทบนี้ถูกย้อนกลับโดย photostimulation ของ PLC-BLA แต่ไม่ใช่ PLC-NAc, ทางเดิน เมื่อนำมารวมกันข้อมูลเหล่านี้เน้นถึงความสำคัญของการเลือกใช้การจัดการ mPFC ที่เฉพาะเจาะจงเพื่อกำหนดบทบาทของพวกเขาในการควบคุมโครงสร้าง subcortical จากบนลงล่างในพฤติกรรมที่คล้ายกับซึมเศร้าและการตอบสนองแบบปรับตัวต่อความเครียด ; Yizhar, ; Shenhav และ Botvinick ).

นอกเหนือจากการปรับเอ็กเทอเรชันที่คาดการณ์ไว้แล้วออพโตเจเนติกส์ยังถูกใช้เพื่อแทรกแซงการคาดการณ์ของ mPFC afferent DA (Chaudhury et al., ; Friedman และคณะ ; Gunaydin และคณะ, ) ในการเลือกการฉายภาพ VTA-mPFC DA, Chaudhury และคณะ () microinjected pseudorabies การเข้ารหัสไวรัสย้อนหลังสำหรับ Cre ใน mPFC และ ChR2 ChRXNUMX หรือเวกเตอร์ NpHR ที่ขึ้นอยู่กับ Cre ใน VTA Photoinhibition ของทางเดิน VTA-mPFC ลดปฏิสัมพันธ์ทางสังคมในหนูที่ได้รับความพ่ายแพ้ทางสังคมย่อย (Chaudhury et al., ) ที่น่าสนใจพวกเขายังพบว่าอัตราการยิงของเซลล์ประสาท VTA DA ที่โครงการ mPFC ลดลงอย่างมากในหนูที่ไวต่อการรับความเครียดจากการพ่ายแพ้ทางสังคม ร่วมกันสิ่งนี้บ่งชี้ว่าการเปิดตัว DA ใน mPFC อาจป้องกันไม่ให้เกิดการพัฒนาฟีโนไทป์ที่อ่อนแอต่อภาวะซึมเศร้า Channelrhodopsin-2 เปิดใช้งานการไกล่เกลี่ยของเส้นทาง VTA-mPFC ไม่ส่งผลกระทบต่อการพัฒนาของฟีโนไทป์ที่อ่อนแอต่อความพ่ายแพ้ทางสังคมย่อยเกณฑ์ (Chaudhury et al., ) อย่างไรก็ตามการกระตุ้นซ้ำ ๆ ของเซลล์ประสาทที่แสดงออกถึง ChR2 แสดง VTA-mPFC กลับด้านการหลีกเลี่ยงทางสังคมในกลุ่มประชากรที่มีภาวะซึมเศร้าที่อ่อนไหวต่อความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง (Friedman et al., ) ผลตรงข้ามได้รับการสังเกตจากการกระตุ้นโดยใช้ ChR2 ของทางเดิน VTA-mPFC DA ในหนูที่ไร้เดียงสาซึ่งแสดงให้เห็นว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงในการปฏิสัมพันธ์ทางสังคม แต่แสดงพฤติกรรมพฤติกรรมวิตกกังวลเพิ่มขึ้น ) การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าทิศทางของผลกระทบด้านพฤติกรรมขึ้นอยู่กับสถานะพฤติกรรมของสัตว์ ในสัตว์ที่มีแนวโน้มที่จะเกิดภาวะซึมเศร้าการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมของการคาดการณ์ DA ของอวัยวะ mPFC ก็เพียงพอที่จะเสริมสร้างความอ่อนแอในการพัฒนาฟีโนไทป์ที่หดหู่หรือเพื่อย้อนกลับพฤติกรรมที่คล้ายกับซึมเศร้า

การควบคุม Optogenetic ของ mPFC และบริเวณสมองที่เชื่อมโยงกันนั้นช่วยให้เราเข้าใจอย่างมากเกี่ยวกับการกดประสาทของระบบประสาท (Lammel et al., ) โดยเฉพาะอย่างยิ่งขั้นตอนที่สำคัญได้ถูกทำขึ้นในการแยกส่วนของ mPFC ที่เฉพาะเจาะจงออกไปยังองค์ประกอบพฤติกรรมเฉพาะของอาการซึมเศร้าเช่นสังคมความวิตกกังวลและพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล ที่น่าสนใจการศึกษาเหล่านี้ยังเผยให้เห็นกลไกความยืดหยุ่นรวมถึงการฉายภาพทางกายวิภาค (VTA-mPFC DA) และโมเลกุล (CCK) ซึ่งสามารถพิสูจน์ได้ว่าเป็นประโยชน์อย่างมากในการต่อสู้กับโรคที่ทำให้ร่างกายทรุดโทรมนี้ ในอนาคตโปรไฟล์ของการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนและโปรตีนใน mPFC เมื่อการกระตุ้นด้วยแสงสามารถให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลที่มีความไวและความยืดหยุ่นต่อพฤติกรรมซึมเศร้าและอาจเปิดเส้นทางใหม่สำหรับการแทรกแซงทางการแพทย์ (Lobo et al., ).

แม้จะมีความก้าวหน้าเหล่านี้ที่เกิดขึ้นได้ด้วยเครื่องมือออพโตจีเนติก แต่ปัญหาที่เกี่ยวข้องทางคลินิกหลายประการยังไม่ได้รับการแก้ไข เมื่อภาวะซึมเศร้ามีลักษณะเฉพาะด้วยการแสดงออกทางฟีโนไทป์แต่ละคนโดยมีอาการหลากหลายการประเมินแบบพฤติกรรมซึมเศร้าและความวิตกกังวลโดยใช้โครงสร้างการประเมินพฤติกรรมแบบง่าย ๆ (FST, EPM, ซูโครส) อาจ จำกัด ค่าการแปลของการค้นพบเหล่านี้ (Belzung et al., ) การโต้เถียงเพื่อการพัฒนาและการใช้แบบจำลองที่มีความถูกต้องที่เพิ่มขึ้นเพื่อศึกษาสภาพความกดดัน ที่สำคัญการปรับเปลี่ยนเยื่อหุ้มสมองที่มีผลต่อการปฏิสัมพันธ์ทางสังคมในสัตว์ไม่จำเป็นต้องสะท้อนฟีโนไทป์ที่เหมือนซึมเศร้า แต่อาจบ่งบอกถึงกลไกที่สนับสนุนพฤติกรรมทางสังคมโดยทั่วไป เช่นวงจร mPFC ที่ระบุอาจมีบทบาทในเงื่อนไขทางจิตเวชอื่น ๆ ที่มีลักษณะความบกพร่องทางสังคมเช่นความผิดปกติของออทิสติกสเปกตรัมความผิดปกติของความวิตกกังวลและโรคจิตเภท (ดูด้านล่าง Yizhar, ; Allsop et al., ) นอกจากนี้ขึ้นอยู่กับพฤติกรรมการอ่านออก (เช่นความเป็นกันเองหรือ Anhedonia) การแทรกแซงทางสายตาจะมีผลที่แตกต่าง (อัลเบิร์ต ) การตีความที่ซับซ้อนยิ่งขึ้นของบทบาทขององค์ประกอบวงจรเฉพาะในสภาวะพฤติกรรมที่ซับซ้อน ในที่สุดการรบกวนของวงจรที่เป็นสื่อกลางของภาวะซึมเศร้าที่เกิดจากการลดลงของความรู้ความเข้าใจซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับความพากเพียรของโรคยังคงเป็นพื้นที่ที่ยังไม่ได้สำรวจเกี่ยวกับการจัดการเชิงออปติก แต่ยังคงไว้ซึ่งคำมั่นสัญญาสูง ของความผิดปกติทางจิตเวชที่แพร่หลายนี้

โรคจิตเภท

ผู้ป่วยโรคจิตเภทนั้นมีความรู้ความเข้าใจที่แตกต่างกันอย่างมาก (ความจำในการทำงาน, ความสนใจ), บวก (อาการหลงผิด, ภาพหลอน) และลบ (อาการแบนราบ, อาการเจ็บปวด), เช่นเดียวกับการพูดที่ไม่เป็นระเบียบและพฤติกรรมยนต์ผิดปกติ ) การรักษาด้วยยาในปัจจุบันมีเพียงอาการเพียงเล็กน้อยเท่านั้นโดยการรักษาส่วนใหญ่มีข้อ จำกัด ในการควบคุมการขาดดุลทางจิตและไม่สามารถเข้าร่วมสาเหตุหลักของความพิการเช่นการลดลงของความรู้ความเข้าใจ (Ross et al., ; โชและโซฮาล ) เนื่องจากการเกิดโรคของโรคจิตเภทยังไม่ชัดเจนและน่าจะเกี่ยวข้องกับวงจรประสาทที่ซับซ้อนการแยกออพติเจนิกของสารตั้งต้นของระบบประสาทและการปรับระบบประสาทจะเป็นเครื่องมือสำหรับการทำความเข้าใจโรคทางจิตที่รุนแรงและรักษาไม่หายในปัจจุบัน ; โชและโซฮาล ).

การขาดดุลทางความคิดจำนวนมากที่มาพร้อมกับโรคจิตเภทเช่นการทำงานบกพร่องและความจำฉากและการควบคุมอารมณ์และการประเมินผลรางวัลที่บกพร่องได้รับการตรวจสอบย้อนกลับไปที่ฟังก์ชั่น PFC dysregulated ผลในการเชื่อมต่อกับพื้นที่ subcortical เช่น amygdala striatum และฮิบโป Ross และคณะ ; Meyer-Lindenberg, ; Arnsten และคณะ, ) มีหลายทฤษฎีเกี่ยวกับการดัดแปลง mPFC ที่ทำให้เกิดอาการโรคจิตเภทรวมถึงการปรับ dopaminergic modulation, การเปลี่ยนแปลงของ E / I balance และกิจกรรมการแกว่งผิดปกติในช่วงความถี่แกมมา (Meyer-Lindenberg, ; Lisman, ) วิธีการ Optogenetic ได้เริ่มต้นที่จะอยู่ที่ข้อดีของทฤษฎีเหล่านี้โดยการให้ข้อมูลเชิงลึกเชิงสาเหตุในกลไกพื้นฐานของอาการที่แตกต่างกันของโรคจิตเภทโดยเฉพาะอย่างยิ่งความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจและการประมวลผลข้อมูลผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับโรคนี้ (วังและCarlén ; Touriño et al., ).

บทบาทที่สองของโดปามีนถูกตั้งสมมติฐานเพื่อสนับสนุนการพัฒนาของโรคจิตเภท โดยเฉพาะอย่างยิ่งมีความคิดว่าการเพิ่มการส่งสัญญาณ DA ในระบบ mesolimbic และการลดลงของ DA แบบขนานในบัญชี mPFC สำหรับการแสดงออกของอาการโรคจิตเภท (Brisch et al., ; โชและโซฮาล ) นอกจากนี้การเปิดใช้งานที่ไม่สมดุลของเยื่อหุ้มสมอง D1-Rs และ D2-Rs ซึ่งมีผลตรงข้ามกับความตื่นเต้นง่ายของเซลล์ประสาท (Beaulieu และ Gainetdinov, ) ถือเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการประมวลผลข้อมูลที่บกพร่องและการสำแดงของอาการทั้งในเชิงบวกและเชิงลบในผู้ป่วยจิตเภท (Seamans และ Yang) ; Durstewitz และ Seamans ; Brisch et al., ) การมีส่วนร่วมของ D2-Rs ได้รับการสนับสนุนโดยความจริงที่ว่ายารักษาโรคจิตทั้งหมดที่ใช้ในการรักษาอาการในเชิงบวกของโรคจิตเภทบล็อก D2-R ฟังก์ชั่น (Cho และ Sohal, ) นอกจากนี้ prefrontal D2-Rs มีบทบาทสำคัญในกระบวนการทางความคิดที่ถูกรบกวนในโรคจิตเภทรวมถึงหน่วยความจำในการทำงานและการเหนี่ยวนำเซ็นเซอร์ sensorimotor ตามที่กำหนดด้วยหนูกลายพันธุ์และการแทรกแซงทางเภสัชวิทยา (Ralph et al., ; กะลาสีและหยาง ; Durstewitz และ Seamans ) การปรับ Optogenetic ของ D2-R แสดงเซลล์ประสาทใน mPFC ให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่ในการทำงานของ D2-Rs และการมีส่วนร่วมของพวกเขาที่อาจเกิดขึ้นกับอาการโรคจิตเภท การแช่ Intra-mPFC ของเวกเตอร์ ChR2 แบบ Cre-dependent ใน D2-R :: Cre mice ทำให้การแสดงออกของ ChR2 ที่มีประสิทธิภาพในการย่อยของเซลล์ pyramidal ชั้น V ยื่นไปที่ฐานดอก (Gee et al., ) การบันทึกชิ้นงานแบบเฉียบพลันแสดงให้เห็นว่าที่ฐาน D2-R agonist quinpirole มีผลกระทบน้อยที่สุดต่อการฉีดยาในปัจจุบันในเซลล์ประสาท D2-R แต่มีความสำคัญหลังการสลับขั้วที่เกิดขึ้นเมื่อการประยุกต์ quinpirole ถูกนำมาใช้อย่างใกล้ชิด แสดงเซลล์รับแสง mPFC สร้างความผันผวนของแรงดันไฟฟ้าและ spiking สำหรับหลายร้อยมิลลิวินาที (Gee et al., ) เนื่องจากความจำเพาะของการแสดงออกของ D2-R ในเซลล์ประสาทชั้น V คอร์ติโก - ทาลามิก, D2-R-mediated after-depolarization อาจช่วยเพิ่มผลลัพธ์ไปยังโครงสร้าง subcortical ภายใต้เงื่อนไขทางพยาธิวิทยาเช่น D2-R การแพร่กระจายเกินจริงที่เห็นในโรคจิตเภท (Seeman และ Kapur, ) การขยายสัญญาณที่ยั่งยืนนี้อาจช่วยเพิ่มระดับเสียงรบกวนใน mPFC ซึ่งจะเป็นการบิดเบือนการถ่ายทอดข้อมูลไปยังพื้นที่ subcortical และอาจเพิ่มความไวต่อการเกิดโรคจิต เนื่องจากระดับของเสียงภายใน mPFC นั้นคาดว่าจะเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยจิตเภท (ที่กล่าวถึงด้านล่าง), การลดลงของ D2-R-mediated after-depolarization อาจเป็นพื้นฐาน neurophysiological สำหรับผลประโยชน์ของยารักษาโรคจิตในผู้ป่วยโรคจิตเภท การวิจัยเพิ่มเติมโดยใช้ ในร่างกาย แบบจำลองจะต้องตรวจสอบว่า D2-R ที่เกิดขึ้นหลังจากการสลับขั้วมีส่วนร่วมในความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจที่สังเกตเห็นในโรคจิตเภท

ทฤษฎีความสมดุลของ E / I แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของอัตราส่วนของเยื่อหุ้มสมอง E / I เป็นสื่อกลางทั้งผ่านทาง hyperexcitability ของเซลล์เสี้ยมหรือ hypoactivity ของการยับยั้ง interneurons รองรับพฤติกรรมและความรู้ความเข้าใจอาการของโรคจิตเภท (Lisman, ; Wang และCarlén ) เครือข่ายและพฤติกรรมของการเปลี่ยนแปลง E / I ที่สมดุลใน mPFC ได้รับการแก้ไขโดยใช้ฟังก์ชั่นขั้นตอนที่เสถียร opsin (SSFO), การกลายพันธุ์ของ ChR2 ด้วยเวลาลดการเสื่อมอย่างมีนัยสำคัญ (~ 30 min) (Yizhar et al., ; Yizhar, ) เมื่อมีการกระตุ้นด้วยแสงสีน้ำเงินเพียงครั้งเดียวดังนั้นจึงลดเกณฑ์สำหรับการกระทำที่อาจเกิดขึ้นในเซลล์ประสาทที่แสดงออกด้วย SSFO photoactivation สั้น ๆ ของ SSFO ที่แสดงออกเซลล์ประสาทเสี้ยม mPFC ช่วยเพิ่มความสมดุลของ E / I การประมวลผลข้อมูลที่บกพร่องในระดับเซลล์และเพิ่มกิจกรรมความถี่สูงเป็นจังหวะคล้ายกับอาการทางคลินิกของโรคจิตเภท (Yizhar et al., ) (ดูหัวข้อด้านล่าง) ในระดับพฤติกรรมกิจวัตรเหล่านี้เพียงพอที่จะยกเลิกการมีปฏิสัมพันธ์ทางสังคมอย่างสมบูรณ์ Enhanced E / I balance ใน cortex visual core ไม่ได้เปลี่ยนพฤติกรรมทางสังคมซึ่งบ่งบอกถึงความจำเพาะของ mPFC ในการไกล่เกลี่ยการขาดดุลทางพฤติกรรมเหล่านี้ ที่น่าสนใจคือการสลับขั้วของเซลล์ประสาท PV mABC GABAergic PV แสดง SSFO ไม่ได้ส่งผลกระทบต่อการปฏิสัมพันธ์ทางสังคมและความกลัวปรับอากาศ (Yizhar et al., ) แม้จะมีความจริงที่ว่ามันลดกิจกรรม spiking และ synaptic ได้อย่างมาก อย่างไรก็ตามการขาดดุลทางสังคมที่สังเกตได้หลังจากการกระตุ้นด้วยแสงของเซลล์พีระมิดที่แสดง SSFO นั้นได้รับการช่วยเหลือเพียงบางส่วนโดยการกระตุ้นร่วมของเซลล์ประสาท PV ที่แสดงออกถึง ChR2 (Yizhar et al., ) ตามที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้การยับยั้ง mPFC PV ของเซลล์ประสาทอาจส่งผลให้เกิดการขาดความจำในการทำงานอย่างรุนแรง (Rossi et al., ) เน้นย้ำถึงความสำคัญของการขับถ่ายเยื่อหุ้มสมองอย่างสมดุล โดยเฉพาะอย่างยิ่งความสมดุลของ E / I ที่สูงภายใน mPFC ก็มีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติทางสังคมที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของสเปกตรัมออทิสติก (Yizhar et al., ) ดังนั้นการค้นพบเหล่านี้อาจชี้ไปที่กลไกพยาธิสรีรวิทยาซึ่งเป็นสื่อกลางในการทำให้เกิดความบกพร่องทั่วไปในพฤติกรรมทางสังคม แม้ว่าการใช้ SSFOs ช่วยในการอธิบายผลของความสมดุล mPFC E / I ที่บิดเบี้ยวในระดับเซลล์และการปฏิสัมพันธ์ทางสังคมการเปลี่ยนแปลง E / I ที่สมดุลในโรคจิตเภทและออทิสติกนั้นเป็นผลมาจากกลไกการพัฒนาทางระบบประสาทผิดปกติ ดังนั้นในผู้ป่วยยอดคงเหลือ E / I จะได้รับการยกระดับเป็นระยะเวลานานเกินกว่าระยะเวลาปิดการใช้งาน SSFO ที่มีอยู่ในปัจจุบัน ผลกระทบที่“ รุนแรง” ค่อนข้างมากจากการเปลี่ยนแปลงของ E / I ที่สมดุลในสัตว์ปกติที่กำลังพัฒนาควรถูกตีความด้วยความระมัดระวัง ดังที่ได้กล่าวมาแล้วว่าการเปลี่ยนแปลงทางสายตาด้วยการใช้ SSFO นั้นเป็นครั้งแรกที่แสดงให้เห็นถึงผลกระทบที่แตกต่างกันอย่างชัดเจนของการเปลี่ยนแปลงใน mPFC E / I ที่สมดุลกับกิจกรรมเครือข่ายและพฤติกรรม นอกจากนี้สามารถใช้ SSFO เพื่อประเมินว่า E / I สมดุลถูกรบกวนในโรคทางจิตเวชอื่น ๆ รวมถึงออทิซึมซึมเศร้าและติดยาเสพติดที่อาจรวมสาเหตุสาเหตุของความผิดปกติเหล่านี้ (Tye และ Deisseroth, ).

ถนนสายที่สามที่มีจุดมุ่งหมายเพื่ออธิบายการขาดดุลทางปัญญาของผู้ป่วยโรคจิตเภทนั้นเกี่ยวข้องกับจังหวะของแกมม่า 30 – 80 Hz เส้นประสาทประสาทที่ทำงานเป็นหัวใจในการประสานกิจกรรมของเซลล์ประสาทภายในและระหว่างพื้นที่ซึ่งเป็นที่รู้กันว่าจำเป็นสำหรับหน่วยความจำ (ลูอิสและคณะ ; Wang และCarlén ) และมีความสำคัญต่อการทำงานของสมองอื่น ๆ ในผู้ป่วยจิตเภทพบว่ามีการแกว่งของแกมม่าผิดปกติอย่างสม่ำเสมอและสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงในหน่วยความจำในการทำงานและการควบคุมการรับรู้ (Uhlhaas et al., ; อูลฮาสและนักร้อง ) เมื่อฟังก์ชั่นเซลล์ประสาทของเซลล์แสงอาทิตย์บกพร่องไดรฟ์ยับยั้งที่ไม่น่าสนใจจะนำไปสู่ ​​desynchronization ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของแกมม่าและสันนิษฐานว่าเป็นความผิดปกติของหน่วยความจำในการทำงานที่เกี่ยวข้องกับโรคจิตเภท (Lewis et al., ) ตามความคิดนี้การสังเคราะห์และการเก็บ GABA ในท้องถิ่นจะลดลงอย่างต่อเนื่องใน PFC ของผู้ป่วยโรคจิตเภทและการเปลี่ยนแปลงนี้มีการสื่อกลางโดยเฉพาะเซลล์ประสาท PV ซึ่งหมายถึงการทำงานที่ผิดปกติของประชากร interneuron เฉพาะนี้ (Lewis et al., ) ในทำนองเดียวกันการรายงานของ PV ที่ลดลงใน PFC ของผู้ป่วยจิตเภทได้รับรายงาน (Beasley และ Reynolds, ) การศึกษาเกี่ยวกับสายตาที่ตรวจสอบความถูกต้องของความสำคัญที่สำคัญของเยื่อหุ้มสมองเซลล์ PV ในการขับแกมออสซิลลาส (Cardin et al., ; Sohal et al., ) Sohal และคณะ () แสดงให้เห็นว่า photostimulation ของ ChR2-expressing PFC เซลล์พีระมิดนำเสนอแกมมาการสั่นสะเทือน ในร่างกายอย่างไรก็ตามการยับยั้งโดยใช้ NpHR พร้อมกันของ PV + interneurons ถูกระงับโดยเฉพาะพลังงานแกมม่าบ่งบอกว่าการกระตุ้นเซลล์พีระมิดเปิดใช้งานเซลล์ประสาท PV แบบดาวน์สตรีม ที่สำคัญเมื่อทำการรับเซลล์ประสาทเสี้ยมเข้าสู่แกมมาความถี่การส่งสัญญาณ Microcircuit ได้รับการปรับปรุงโดยการลดเสียงรบกวนของวงจรและขยายสัญญาณวงจรรวมถึงสัญญาณไปยังหมอผีท้องถิ่น (Sohal et al., ) Parvalbumin ใช้เซลล์ประสาทที่สัมพันธ์กับรังสีแกมมาไกล่เกลี่ยขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งานตัวรับ NMDA เนื่องจากการลบตัวรับ NMDA ในเซลล์ประสาททำให้การเหนี่ยวนำการเกิดออสซิลเลชันของแกมม่าลดลง ) การปรับออพโตเจเนติกแบบเลือกร่วมของกิจกรรม PV interneuron ยืนยันว่าเซลล์ประสาทชนิดย่อยนี้ทำให้เกิดการแกว่งของแกมมาซึ่งช่วยส่งเสริมการประมวลผลข้อมูลที่รวดเร็วและตรงเป้าหมาย “ การลับ” ของการตอบสนองเยื่อหุ้มสมองต่ออินพุตประสาทสัมผัส (Wang และCarlén, ) การเปลี่ยนแปลงในความผันผวนของการซิงโครนัสก็เป็นความคิดที่จะรองรับเงื่อนไขทางจิตเวชอื่น ๆ รวมถึงโรค bipolar และออทิสติกเช่นเดียวกับโรคลมชัก (Uhlhaas และนักร้อง ; Sheline และคณะ ) ดังนั้นความพยายามมุ่งเป้าไปที่การอธิบายเพิ่มเติมเกี่ยวกับการปรับตัวของวงจรและโมเลกุลที่นำไปสู่การสร้างความผิดปกติของเส้นประสาทนิวรอนที่มีความสำคัญสูงสุด

เมื่อนำมารวมกันการดัดแปลง optogenetic แรกของวงจร mPFC อย่างน้อยก็มีการตรวจสอบทฤษฎีที่มีอยู่บางส่วนที่มีจุดมุ่งหมายที่จะอธิบายกลไก neuropathological กลไกพื้นฐานโรคจิตเภท ไดรฟ์ excitatory ที่ปรับปรุงแล้วซึ่งอาจเป็นผลมาจากการแสดงออกของ D2-R มากเกินไปส่งผลให้การส่งผ่านของเส้นประสาทและการประมวลผลข้อมูลเยื่อหุ้มสมองผิดปกติทำให้เกิดอาการที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกตินี้ ด้วยลักษณะที่หลากหลายและซับซ้อนของโรคจิตเภทมันอาจเป็นไปไม่ได้ที่จะเลียนแบบสเปกตรัมฟีโนไทป์เต็มรูปแบบในรูปแบบสัตว์ แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงทางสายตาในสมองหนูนั้นมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการนำเสนอทิศทางใหม่ในสาขาการวิจัยนี้ แต่ค่าการแปลของกลไกการสังเกตยังคงเป็นความท้าทายที่จำเป็นต้องได้รับการแก้ไขในอนาคต

ติดยาเสพติด

บุคคลที่ติดยาเสพติดจะแสดงรายการพฤติกรรมที่ จำกัด เฉพาะรอบการค้นหายาเสพติดการบริโภคและการกู้คืนจากการใช้ยาแม้ว่าจะมีผลกระทบด้านลบอย่างรุนแรง (Hyman, ) การติดยาเป็นจุดสิ้นสุดของการเปลี่ยนชุดจากการเริ่มต้นใช้ยาเสพติด hedonic การใช้ยาเสพติดเป็นนิสัยและในที่สุดซึ่งสอดคล้องกับการดัดแปลงยาวนานในวงจรประสาท (Robinson และ Berridge, ; Kalivas และ Volkow ) อัตราการกำเริบของโรคสูงเป็นปัญหาสำคัญในการรักษาผู้ติดยาเนื่องจากผู้ติดยายังคงอ่อนแอต่อการกำเริบของโรคแม้หลังจากผ่านไประยะเวลานาน (หลายเดือนถึงหลายปี) ในการเลิกบุหรี่ (Kalivas และ O'Brien ) ช่องโหว่แบบถาวรนี้เชื่อว่าจะได้รับการดูแลโดยความทรงจำที่เชื่อมโยงกันอย่างเข้มแข็งและต่อเนื่องของผลกระทบของยาและการชี้นำด้านสิ่งแวดล้อม (Hyman et al., ) วงจรสมองที่รองรับการเสพติดนั้นซับซ้อน แต่หลักฐานที่เพียงพอบ่งชี้ว่า mPFC มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาและการคงอยู่ของพฤติกรรมเสพติด (Kalivas, ) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง mPFC นั้นมีส่วนเกี่ยวข้องในการแสดงความเคารพเพื่อให้รางวัลสิ่งเร้าการใช้ยาที่ต้องกระทำการแสดงออกของความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับยาและการกำเริบของการแสวงหายาเสพติด (Van den Oever et al., ; โฮการ์ ธ และคณะ ; Peters และคณะ ) วิธีการตรวจสายตายืนยันการทำงานที่สำคัญของ mPFC ในแบบจำลองสัตว์ที่มีพฤติกรรมเสพติดและให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่ที่น่าสนใจเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมชั่วคราวของอนุภูมิภาค mPFC และการคาดการณ์ต่อ NAc เพื่อการใช้ยาเสพติด

หลักฐานจากการศึกษา neuroimaging แสดงให้เห็นว่า hypofunction ของ mPFC ก่อให้เกิดการสูญเสียการควบคุมการ จำกัด การบริโภคในผู้ติดยาเสพติดของมนุษย์ (Goldstein และ Volkow, ) สมมติฐานนี้ได้รับการแก้ไขเมื่อเร็ว ๆ นี้โดยใช้ optogenetics ในหนูที่ยังคงจัดการโคเคนด้วยตนเองแม้จะมีการจับคู่รางวัลโคเคนกับการส่งสารกระตุ้นพิษ (เท้าช็อก) เฉินและคณะ () แสดงให้เห็นว่าการควบคุมตนเองในระยะยาวของโคเคนลดลงความตื่นเต้นง่ายของเซลล์ประสาท PLC โดยมีผลที่แข็งแกร่งที่สุดในหนูที่ทนต่อการรังเกียจ การคืนค่าฟังก์ชั่นพีระมิด PLC โดยการกระตุ้นด้วยแสงช่วยลดปริมาณโคเคนในหนูที่ทนต่อการผื่น (Figure2A) .2A) ในทางตรงกันข้ามเมื่อเซลล์ประสาทของ PLC ถูกปิดเสียงอย่างมีนัยสำคัญหนูที่ไม่ได้รับการป้องกันจะมีส่วนร่วมในการจัดการด้วยตนเองของโคเคนที่จับคู่กับเท้าช็อก การศึกษาครั้งนี้ชี้ให้เห็นว่าเมื่อใช้โคเคนควบคู่กับผลข้างเคียง hypoactivity ของเซลล์พีระมิด PLC ทำให้สูญเสียการควบคุมการยับยั้งการบริโภคโคเคนที่ต้องกระทำ

รูป 2  

หลักฐาน Optogenetic สำหรับการมีส่วนร่วมของ mPFC ในพฤติกรรมเสพติด. แฟลชสีเหลือง: การยับยั้งการถ่ายภาพ แฟลชสีน้ำเงิน: การเปิดใช้งานภาพถ่าย ↑ = การใช้ / แสวงหายาที่เพิ่มประสิทธิภาพ; ↓ = ลดการใช้ยา / ค้นหา บ่งชี้ว่ามีการเปลี่ยนแปลงทางสายตา ...

การแทรกแซงทางเภสัชวิทยาในรูปแบบสัตว์ของการค้นหายาเสพติดที่มีเงื่อนไขระบุว่า dmPFC และ vmPFC มีส่วนช่วยในการแสดงออกที่แตกต่างกันของพฤติกรรมที่เฉพาะเจาะจงนี้ (Peters et al., ; Van den Oever และคณะ, ). ในขณะที่กิจกรรม dmPFC นั้นคิดว่าจะผลักดันการตอบสนองต่อการค้นหายาเสพติด vmPFC ก็ส่งเสริมหรือยับยั้งการตอบสนองต่อการค้นหายาเสพติดขึ้นอยู่กับประเภทของยาที่เคยได้รับการบริหารและการดำเนินการของการสูญพันธุ์ก่อนที่จะหายาt (McLaughlin and See, ; Peters และคณะ ; Rogers และคณะ ; Koya และคณะ ; Willcocks และ McNally ; Lubbers et al., ) ในความเป็นจริงหลักฐานหลายบรรทัดชี้ให้เห็นว่า ILC ไกล่เกลี่ยการรวมและการแสดงออกของหน่วยความจำสูญพันธุ์ (Peters et al., ; LaLumiere และคณะ ) และเช่นนี้การยับยั้งของภูมิภาคนี้หลังจากการเรียนรู้การสูญพันธุ์ทำให้เกิดการแสดงออกของโคเคนดั้งเดิมที่ต้องการการตอบสนอง การจัดการ Optogenetic ของ vmPFC ได้ขยายการค้นพบเหล่านี้โดยแสดงว่าเซลล์พีระมิด vmPFC นั้นมีส่วนช่วยในการแสดงออกและการสูญพันธุ์ของการค้นหาโคเคนที่มีเงื่อนไข แต่ในลักษณะขึ้นอยู่กับเวลา (Van den Oever et al., ; รูป Figure2B) .2B) Channelrhodopsin-2 เปิดใช้งานการทำงานของเซลล์พีระมิด vmPFC ซึ่งอำนวยความสะดวกในการสูญเสียความจำสถานที่ปรับอากาศโคเคน (CPP) เฉพาะเมื่อใช้ photostimulation 3 ในสัปดาห์ต่อมา แต่ไม่ใช่ 1 วันหลังจากการปรับสภาพ สอดคล้องกับการสังเกตนี้การยับยั้ง NpHR-mediated ของเซลล์ประสาทเหล่านี้บล็อกการสูญพันธุ์ของหน่วยความจำ CPP 3 สัปดาห์หลังจากปรับอากาศ photoinhibition มีการแสดงออกลดลงของหน่วยความจำโคเคนอายุ 1 ที่น่าแปลกใจ การควบคุม optogenetic ของเซลล์เสี้ยมชี้ไปที่การปรับโครงสร้างทางโลกชั่วคราวของวงจรที่ควบคุมการแสดงออกของความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับโคเคนและบทบาทที่แตกต่างของ vmPFC ในการควบคุมโคเคนที่มีการควบคุมในช่วงเวลา

การศึกษาเกี่ยวกับสายตายืนยันว่ากิจกรรม PLC จำเป็นสำหรับการคืนสถานะโคเคนเพื่อค้นหาสัตว์ที่ถูกดับ คล้ายกับการยับยั้งทางเภสัชวิทยา photoinhibition ของเซลล์ประสาท PLC (โดยใช้ตัวเลือกที่ไม่ใช่ตัวเลือก) ลดการคืนสถานะของโคเคนที่เตรียมไว้ในโคเคน (Stefanik et al., ). นอกจากนี้กลุ่มเดียวกันแสดงให้เห็นว่าทางเดิน BLA-PLC มีส่วนร่วมอย่างยิ่งในการคืนสถานะของโคเคนที่กำลังมองหาโดยการยับยั้งสายตาของ BLA presynaptic terminal ใน PLC (Stefanik และ Kalivas ). การยับยั้ง Optogenetic ของเซลล์ประสาทเสี้ยม dmPFC ก็ลดทอนสถานะความเครียดที่เกิดจากอาหารที่น่ากินในหนู (Calu et al., ) แนะนำว่า modalities ต่าง ๆ เปิดใช้งานวงจร dmPFC เพื่อทำให้สถานะการค้นหารางวัลกลับคืนสู่สภาพเดิม นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่ากิจกรรม PLC ขับเคลื่อนการคืนสถานะโคเคนและการแสวงหาผลตอบแทนตามธรรมชาติในขณะที่กิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ประสาทเดียวกันจะยับยั้งการถ่ายโคเคนที่ต้องกระทำ (Chen et al., ) ฟังก์ชันที่ตรงข้ามกับ PLC อาจขึ้นอยู่กับการมีอยู่หรือไม่มีโคเคนในการทดสอบการผ่าตัด สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนจากการสังเกตว่าการ จำกัด การถ่ายภาพของเซลล์พีระมิด PLC เพิ่มการจัดการโคเคนด้วยตนเองและลดสถานะการโคเคนที่หาโคเคนในหนูที่อยู่ภายใต้ตารางโคเคนความถี่สูง (Martín-García et al., ) GABAergic interneurons ยังไม่ได้รับการจัดการในรูปแบบการติดยาเสพติด แต่บทบาทของ PV interneurons ในการเรียนรู้ตามธรรมชาติ (ซูโครส) การให้รางวัลและการสูญพันธุ์ได้ถูกตรวจสอบเมื่อเร็ว ๆ นี้ Channelrhodopsin-2 การเปิดใช้งานสื่อกลางของ PV PV ไม่ส่งผลต่อการได้มาซึ่งการบริหารตนเองด้วยรางวัลซูโครส แต่เร่งการสูญเสียการแสวงหารางวัลโดยการยับยั้งกิจกรรมเครือข่าย PL (Sparta และคณะ, ) กิจกรรม PLC PV ยังส่งผลต่อการสูญพันธุ์ของการแสวงหายาเสพติดหรือไม่

ด้วยการบูรณาการอินพุตจากแหล่งต่าง ๆ เช่น BLA, VTA และ HPC และถ่ายทอดการส่งออก excitatory ไปยัง NAc, mPFC นั้นคิดว่าจะออกแรงควบคุมวงจรมอเตอร์เพื่อควบคุมการตอบสนองต่อยาและสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับยา (Kalivas et al., ). บริเวณด้านหลังของ mPFC ส่วนใหญ่คาดการณ์ไปที่ dorsolateral striatum และแกนหลักของ NAc ในขณะที่บริเวณหน้าท้องมีเป้าหมายหลักที่ dorsomedial striatum และ NAc shell (Voorn et al., ) Pการทดลองการขาดการเชื่อมต่อของฮาร์มาโลแกรมได้มีส่วนเกี่ยวข้องกับแกน dmPFC-NAc และทางเดินเชลล์ vmPFC-NAc ในโคเคนและเฮโรอีน (McFarland และคณะ, ; LaLumiere และ Kalivas ; Peters และคณะ ; Bossert และคณะ ) แต่ด้วยวิธีนี้ผลกระทบที่มีต่อเส้นทางอ้อมไม่สามารถตัดออกได้ Photoinhibiton ของเทอร์มินัล presynaptic PLC ใน NAc แกน attenuated โคเคน - primed คืนสถานะของโคเคนหา (Stefanik et al., ) ยืนยันว่าการฉาย monosynaptic glutamatergic จาก PLC ไปยังแกน NAc มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองเชิงพฤติกรรมนี้ หลักฐานทางทัศนศาสตร์สำหรับการมีส่วนร่วมของวิถีเปลือก mPFC-NAc นั้นได้มาจากการดัดแปลงออปติกของขั้ว ILC ในชิ้นสมอง NAc ที่ได้จากสัตว์ที่สัมผัสกับโคเคน (Suska et al., ) สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่าการป้อนข้อมูลล่วงหน้าของขั้ว mPFC ในเปลือก NAc นั้นแข็งแกร่งขึ้นหลังจากทั้งระยะสั้น - (1 วัน) และระยะยาว (45 วัน) การเลิกบุหรี่จากการไม่สัมผัสและโคเคนที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ล่วงเวลา. การเพิ่มประสิทธิภาพ presynaptic เกิดจากการเพิ่มขึ้นของความน่าจะเป็นกลูตาเมตมากกว่าการเพิ่มขนาดควอนตัมของการปล่อยกลูตาเมติกซิกหรือจำนวนของไซต์การปลดปล่อยที่ใช้งานอยู่ (Suska et al., ) น่าสนใจว่าการสัมผัสโคเคนไม่ได้ส่งผลกระทบต่อการส่งผ่าน presynaptic ในการประมาณค่าเชลล์ BLA-NAc (Suska et al., ) แนะนำว่าข้อมูลจาก mPFC ได้รับการสนับสนุนมากกว่าอินพุต BLA หลังจากการบริหารโคเคน ในการศึกษาที่สง่างามโดย Ma et al. () ก็แสดงให้เห็นว่าการจัดการตนเองโคเคนเหนี่ยวนำให้เกิดเสียงไซเรนเงียบในเส้นทาง mPFC-NAc น่าสนใจความเงียบในเส้นทางเปลือก ILC-NAc จะครบกำหนดโดยการสรรหา AMPA-Rs ที่ขาด GluA2 (สังเกตได้ที่ 45 วันที่เว้นวัน) ในขณะที่ Synapses แบบเงียบที่มีแกนกลาง PLC-NAc นั้นทำการคัดเลือก GluA2 ที่ประกอบด้วย AMPA-Rs α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic ตัวรับกรดเฉพาะทางและตัวรับสัญญาณที่ขาดหน่วยย่อย GluA2 เป็นแคลเซียมซึมผ่านได้ดีกว่ามีช่องทางจลนศาสตร์แสดงการปิดช่องสัญญาณเร็วขึ้น พลาสติกสั้นและระยะยาว (สำหรับการตรวจสอบที่ดีเยี่ยมดู Isaac et al., ) ปรากฏว่าภาวะซึมเศร้าในระยะยาว (1 Hz สำหรับ 10 ขั้นต่ำ) ได้รับการแนะนำให้กลับมาทำงานร่วมกันอีกครั้งในทั้งสองทางเดินเงียบ synapses แต่นี่คือการปรับปรุง (ILC-NAc เชลล์) หรือลดลง (แกน PLC-NAc) ) สนับสนุนบทบาทที่แตกต่างของ dmPFC และ vmPFC เพิ่มเติมในพฤติกรรมนี้

ประชากรเซลล์หลักใน NAc ประกอบด้วยเซลล์ประสาทกลางหนาม GABAergic (MSNs) ที่สามารถแบ่งย่อยได้ใน D1-R และ D2-R ประชากรที่แสดงรวมกันประกอบด้วย ~ 90 – 95% ของเซลล์ NAC ทั้งหมด (Lobo et al., ) การแสดงออกที่เลือกของ ChR2 ในประชากร NAc MSN แต่ละคนแสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งานเซลล์ประสาท D1-R ช่วยเพิ่มการเรียนรู้โคเคนในการเรียนรู้ CPP ในขณะที่การเปิดใช้งานเซลล์ประสาท D2-R มีผลตรงกันข้าม (Lobo et al., ). การส่องสว่างของขั้ว mPFC ในแกน NAc ทำให้เกิดการแสดงออกของΔFosBในเซลล์ประสาท D1-R โดยเฉพาะในขณะที่ในเปลือก NAc การแสดงออกของΔFosBนั้นเกิดขึ้นทั้งในเชื้อ D1-R และ D2-R (Lobo และคณะ, ). สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการกระจายตัวของเทอร์มินัล mPFC ไปยังเซลล์ประสาท NAc นั้นแตกต่างกันสำหรับเปลือกและแกน (Lobo และคณะ, ) อย่างไรก็ตามสิ่งนี้จะต้องมีการตรวจสอบโดยการบันทึกทั้งเซลล์ ฟังก์ชั่นความเกี่ยวข้องของ mPFC ถึง NAc D1-R การคาดการณ์ของ MSN ได้รับการสาธิตโดย Pascoli et al () ที่แสดงให้เห็นว่า photostimulation ความถี่ต่ำ (1 Hz) ของทางเดินของเปลือก ILC-NAc ได้กลับขั้ว potentiation ที่ไม่ได้เกิดจากโคเคนที่เกิดขึ้นโดยบังเอิญในเซลล์ประสาท D1-R และการกระตุ้นประสาทสัมผัสจากหัวรถจักร เมื่อไม่นานมานี้กลุ่มเดียวกันใช้ออพโตเจเนติกส์เพื่อเปิดเผยการมี AMP-GluA2 ที่ขาดใน ILC-NAc D1-R MSN ประมาณการ 1 เดือน XNUMX หลังจากการบริหารตนเองของโคเคน (Pascoli et al., ) การส่องสว่างของเส้นทางนี้ที่ 13 Hz แต่ไม่ใช่ 1 Hz ได้กลับการปรับตัวแบบ synaptic หลังจากการบริหารด้วยตนเองโคเคนและยกเลิกโคคิวที่เกิดจากคิว ผู้เขียนคาดการณ์ว่าจำเป็นต้องมีการกระตุ้น 13-Hz สำหรับผลกระทบนี้เพราะจะทำให้เกิดภาวะซึมเศร้าในระยะยาวของ mGluR ซึ่งเป็นกลไกที่มีประสิทธิภาพในการกำจัด GluA2 ที่ขาด AMPA-Rs (Lüscherและ Huber) ) อย่างไรก็ตามการค้นพบนี้ขัดแย้งกับการสังเกตของ Ma et al (); (กล่าวถึงข้างต้น) ความแตกต่างในความจำเพาะของวงจร (การปรับแบบออปโตเจเนติกของการคาดการณ์กับเซลล์ประสาท D1-R vs. การคาดคะเนเซลล์ประสาท MSN ทั้งหมดของ NAc shell) และในระบบการปกครองด้วยตนเองของโคเคนอาจอธิบายถึงผลที่ตรงกันข้ามที่พบในการศึกษาเหล่านี้

นอกเหนือจากการมีส่วนร่วมในการกำเริบของการแสวงหายาเสพติดเส้นทาง mPFC-NAc ยังมีส่วนเกี่ยวข้องในการบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ที่ต่อต้านความเกลียดชัง. Photoinhibition ของ dmPFC-NAc การฉายภาพหลักลดปริมาณแอลกอฮอล์ที่จับคู่กับสิ่งเร้าทางประสาทสัมผัสที่ต่างกันและวิธีการบริโภคที่แตกต่างกัน (Seif et al., ) การบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ไม่ได้รับผลกระทบจากการยับยั้งด้วยแสงเมื่อไม่ได้จับคู่กับผลที่ไม่พึงประสงค์แนะนำว่าเส้นทางนี้มีอิทธิพลเหนือกว่าในการเตรียมการด้านการต่อต้านความเกลียดชังซึ่งเป็นที่รังเกียจของผู้เสพสุราซึ่งมักจะมาพร้อมกับความขัดแย้งหรือความท้าทาย ) อย่างไรก็ตามผลลัพธ์เหล่านี้ขัดแย้งกับการค้นพบว่าการ จำกัด การถ่ายภาพของ PLC ช่วยเพิ่มปริมาณโคเคนที่ดื้อต่อยา aversion (Chen et al., ) แนะนำว่า PLC อาจควบคุมปริมาณแอลกอฮอล์และโคเคนในปริมาณที่แตกต่างกัน

การมีส่วนร่วมของวิถี mPFC-NAc ในการได้รับรางวัลและการบริหารตนเองของยาก็ถูกสำรวจด้วยวิธีออพโตเจเนติก Stuber และคณะ () พบว่าการกระตุ้นด้วยแสงของการฉายภาพเปลือก mPFC-NAc (20 Hz) ไม่สนับสนุนการได้มาของพฤติกรรมการกระตุ้นด้วยตนเองของผู้ปฏิบัติงาน (การตอบสนองที่ใช้งานจะกระตุ้นพัลส์แสงที่ส่งไปยังขั้ว mPFC presynaptic ใน NAc) การคาดการณ์ mPFC นั้นนำไปสู่ ​​EPSC ใน NAc การศึกษาครั้งต่อไปแสดงให้เห็นว่าสัตว์ได้รับการกระตุ้นด้วยตนเองของเส้นทางกระสุน mPFC-NAc เมื่อความถี่ของการกระตุ้นเพิ่มขึ้นเป็น 30 Hz (Britt et al., ) ดังนั้นการฉายกลูตามาเทอจิคจาก mPFC ถึง NAc อาจทำให้เกิดการกระตุกของ MSN และเสริมสร้างพฤติกรรมด้วยการเปิดใช้งาน mPFC ที่แข็งแกร่งหรือเมื่อระดับ DA ใน NAc สูงขึ้นในแบบคู่ขนาน เว็บไซต์การกระตุ้นที่แน่นอนภายใน mPFC อาจมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการบรรลุผลดังกล่าวโดยพิจารณาว่า ILC นั้นคิดว่าจะมีการคาดการณ์ที่แข็งแกร่งกว่ากับ NAc shell มากกว่า PLC (Voorn et al., ) ดังที่ได้กล่าวไปแล้วข้างต้นการแสดงออกของ ChR2 นั้นไม่ได้มีเป้าหมายเฉพาะกับ PLC หรือ ILC มันยังคงต้องพิจารณาว่ามีความแตกต่างในศักยภาพของเส้นทางทั้งสองเพื่อกระตุ้นให้เกิดการโจมตีใน NAc shell MSNs และเสริมพฤติกรรมการแสวงหารางวัลหรือไม่

สอดคล้องกับเทคนิคการแทรกแซงแบบดั้งเดิมการดัดแปลงออปโตเจเนติกของวงจร mPFC ในแบบจำลองการติดยาเสพติดหนูได้ตรวจสอบการมีส่วนร่วมที่สำคัญของภูมิภาคนี้ในการควบคุมยาเสพติดและพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติดและสนับสนุนการแยกการทำงานตามแนวแกนด้านหลังของ mPFC นอกจากนี้การปรับเส้นทางเฉพาะได้ให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่ในบทบาทของประมาณการ BLA-PLC และ mPFC-NAc โดยเฉพาะอย่างยิ่งการกระตุ้นด้วยแสงของเทอร์มินัล axonal PLC และ ILC ในการเตรียมชิ้นส่วนสมองเฉียบพลันของแกน NAc และเปลือกแสดงให้เห็นถึงระบบประสาทที่เฉพาะเจาะจงของเส้นทางโคเคนที่เกิดจากโคเคนที่สามารถย้อนกลับได้โดยใช้ความถี่ photoactivation (Pascoli et al.) , ; แม่เอตอัล ) สิ่งนี้อาจเปิดโอกาสให้ DBS-mediated การกลับคืนของ neuroadaptations ที่เกิดจากยาในผู้ติดยา อย่างไรก็ตามเนื่องจากการกระตุ้นด้วยไฟฟ้ามีผลต่อการทำงานของเซลล์ประสาทในลักษณะที่ไม่ได้เลือกประสิทธิภาพของการแปลไปยัง DBS จะต้องได้รับการดูแลอย่างระมัดระวังและต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม

สรุปข้อสังเกต

การประยุกต์ใช้เทคโนโลยีออพโตเจเนติกส์ล่าสุดกับการวิจัยด้านประสาทวิทยาทำให้สมองมีความเข้าใจอย่างลึกซึ้งเกี่ยวกับการทำงานของวงจรประเภทต่างๆในสมองและมีส่วนสำคัญต่อความเข้าใจของเราเกี่ยวกับวงจร mPFC ในสภาวะสุขภาพและโรค การปรับเปลี่ยน Optogenetic ช่วยให้การวิจัยระดับระบบเชิงสาเหตุเกี่ยวกับพฤติกรรมการรับรู้และความหลากหลายทางประสาทในสัตว์ที่เคลื่อนไหวได้อย่างอิสระและอนุญาตให้รวม ในร่างกาย และ ex vivo electrophysiological บันทึกซึ่งเป็นไปไม่ได้กับวิธีการแทรกแซงแบบดั้งเดิม อย่างไรก็ตามในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมาการวิจัยอย่างกว้างขวางที่เกี่ยวข้องกับรอยโรควิธีการทางเภสัชวิทยาและไฟฟ้าวิทยาได้ให้ความรู้ที่สำคัญเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของ mPFC ในกระบวนการทางปัญญาที่หลากหลาย การรวมข้อมูลที่ได้รับด้วยวิธีการแทรกแซงแบบดั้งเดิมเหล่านี้และการดัดแปลงออพโตเจเนติกจะยังคงมีค่าต่อการทำความเข้าใจเกี่ยวกับวงจร mPFC ของเราและสำหรับการสร้างแบบจำลองการคำนวณของฟังก์ชัน mPFC

ความก้าวหน้าครั้งสำคัญในการผ่าวงจรประสาทที่เปิดใช้งานโดยเทคโนโลยีออพโตเจเนติกส์คือการควบคุมโดยตรงของการคาดการณ์ของเส้นประสาทในและระหว่างบริเวณสมอง ด้วยความเคารพต่อวงจร mPFC สิ่งนี้นำไปสู่ความเข้าใจที่ดีขึ้นของการเชื่อมต่อภายใน -mPFC บทบาทของการคาดการณ์ mPFC แบบ afferent และ efferent ในกระบวนการทางปัญญาและความผิดปกติทางจิตและแม้แต่การค้นพบประชากรเซลล์ GABAergic ใหม่ในระยะยาว ประมาณการไปยัง NAc (Lee et al., ) นอกจากนี้เนื่องจากความเข้ากันได้ที่ยอดเยี่ยมของออพโตเจเนติกส์และ ex vivo สรีรวิทยาของชิ้นสมอง, neuroadaptations โคเคนที่เกิดขึ้นที่แตกต่างกันในการประมาณการ PLC และ ILC เพื่อ NAc ได้รับการอธิบาย (Ma et al., ) แสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้ของการผ่ากลไกเฉพาะของอนุภูมิภาค mPFC โดยใช้ออพโตเจเนติกส์

แม้ว่าจะมีความคืบหน้าอย่างมาก แต่ก็มีหลายปัจจัยที่ได้รับความสนใจน้อยและในบางกรณีจำเป็นต้องมีการปรับปรุงทางเทคนิคเพื่อให้ได้รับการแก้ไขอย่างถูกต้องในการทดลองในอนาคต ด้วยความเคารพต่อประชากร GABAergic interneuron ใน mPFC การแสดงออกของ opsin นั้นมีเป้าหมายหลักในการใช้ PV interneurons โดยทิ้งบทบาทของเซลล์ GABAergic อื่น ๆ อีกหลายประเภท (เช่น SOM +, calretinin + cells ฯลฯ ) ที่ไม่ได้รับการแก้ไข เมื่อเมาส์และหนูพันธุ์ Cre-driver กลายพันธุ์พร้อมใช้งานมากขึ้นสิ่งนี้จะเปิดช่องทางใหม่ในการตรวจสอบบทบาทของประชากรย่อย mPFC อื่น ๆ ในประสิทธิภาพของการรับรู้และความผิดปกติทางจิตเวช ที่สำคัญการศึกษาเกี่ยวกับสายตาก่อนหน้าได้ชี้ให้เห็นถึงการมีอยู่ของประชากรย่อยภายในประชากรเซลล์ GABAergic และ pyramidal ที่อาจจะแตกต่างกันขึ้นอยู่กับกิจกรรมที่แตกต่างของพวกเขาในช่วงพฤติกรรมพฤติกรรมที่กำหนด (น้อยและคาร์เตอร์ ; Courtin และคณะ ) ตัวอย่างเช่น PV interneurons เชื่อมโยงกับประสิทธิภาพหน่วยความจำที่ใช้งานได้ (Rossi et al., ) การแสดงออกของการตอบสนองความกลัว (Courtin et al., ) การรักษาสมดุล E / I ที่เหมาะสม (Yizhar et al., ; Kvitsiani และคณะ, ) และการซิงโครไนซ์ของการแกว่งแกมมา (Sohal et al., ; Sohal, ) การติดแท็ก Optogenetic ของเซลล์ประสาทที่แสดงกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นในช่วงงานพฤติกรรมเฉพาะจะเป็นขั้นตอนต่อไปที่สำคัญในการตัดการมีส่วนร่วมเชิงสาเหตุของวงประสาทเซลล์ประสาทเฉพาะเหล่านี้ในการแสดงออกของพฤติกรรมพฤติกรรม (Cruz et al., ) การแสดงออกของออปซินได้รับแรงผลักดันจากโปรโมเตอร์ของยีนตัวแรก C-เหลวไหลเครื่องหมายที่ใช้กันอย่างแพร่หลายของกิจกรรมของเซลล์ประสาทในเซลล์ฮิปโปแคมปัสที่มีการใช้งานในช่วงความกลัวแสดงให้เห็นว่านี่เป็นเป้าหมายที่บรรลุได้ (Liu et al., ) การตีความข้อมูลออพโตเจเนติกมักถูกขัดขวางโดยการกำหนดเป้าหมายที่ไม่เฉพาะเจาะจงของโอพซินไปยังภูมิภาคย่อย mPFC เมื่อมันชัดเจนมากขึ้นเรื่อย ๆ ว่าบริเวณหลังและหน้าท้องของ mPFC มีความแตกต่างและบางครั้งก็มีฟังก์ชั่นที่เป็นปฏิปักษ์ (Heidbreder และ Groenewegen ; Van den Oever และคณะ, ) การจัดส่ง stereotactic ของเวกเตอร์ opsin ไปยังภูมิภาคย่อยที่กำหนดเหล่านี้มีความเกี่ยวข้องสูง นอกจากนี้ความก้าวหน้าทางเทคนิคที่เปิดใช้งานการกำหนดเป้าหมายของ opsins ไปยังเลเยอร์เฉพาะภายใน mPFC จะมีค่าอย่างมากเนื่องจากการเชื่อมต่อของเซลล์ประสาทที่กำหนดเลเยอร์ - และ subregion ที่ซับซ้อนของ mPFC (Groenewegen et al., ; Voorn et al., ; ฮูเวอร์และ Vertes ).

ปัจจุบันตัวแทนยาที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA มีเป้าหมายที่ตัวรับ G-protein ควบคู่ไปกับสมอง (Lee et al., ) ดังนั้นการปรับปรุงความเข้าใจในบทบาทชั่วคราวของผู้รับเหล่านี้ไปยังรัฐพฤติกรรมที่เฉพาะเจาะจงจะเป็นเครื่องมือสำหรับการรักษาความผิดปกติทางจิตเวชที่มียารักษาโรคทางเลือกที่แปลกใหม่มากขึ้น การออกแบบของ opsins ที่ประกอบด้วยความเพ้อฝันของ opsin ที่หลอมรวมเข้ากับ intracellular domain ของ G-protein double receptor (optoXR) ทำให้สามารถสอบสวนการมีส่วนร่วมเชิงสาเหตุของ G-protein ควบคู่ไปกับการส่งสัญญาณความละเอียดสูง (Airan et al., ) จนถึงขณะนี้ optoXRs ยังไม่ได้ถูกนำมาใช้เพื่อศึกษาการมีส่วนร่วมของการส่งสัญญาณเฉพาะเพื่อลดการทำงานของวงจร mPFC แต่จะมีประโยชน์อย่างมากสำหรับการอธิบายบทบาทของการส่งสัญญาณ G-protein ที่เปลี่ยนแปลงในโรคทางจิตเวช ; Luján et al., ) นอกจากนี้การพัฒนาใหม่ในด้านเทคโนโลยีเคมีชีวภาพ (เช่น DREADD: ตัวรับของนักออกแบบเปิดใช้งานโดยผู้ออกแบบยาเสพติด) จะมีส่วนช่วยในการแยกวงจร mPFC และการระบุเป้าหมายยาเสพติด (Sternson และ Roth, ).

การใช้ออพโตเจเนติกส์ในมนุษย์เพื่อการรักษาโรคทางระบบประสาทได้มีการพูดคุยกันอย่างกว้างขวาง (Peled, ; คูมาร์และคณะ ; Touriño et al., ) อย่างไรก็ตามการประยุกต์ใช้เทคโนโลยีออพโตเจเนติกส์ในทางคลินิกกับความรู้ของเราในปัจจุบันยังไม่สามารถทำได้ การขยายวิธีการทางออพโตเจเนติกสปีชีส์นอกเหนือจากสัตว์ฟันแทะได้ถูกนำไปใช้อย่างมีเสถียรภาพปลอดภัยและมีประสิทธิภาพในลิงแสมซึ่งไม่ใช่มนุษย์ (Han et al., ; Diester et al., ; ฮันและคณะ ; Cavanaugh et al., ; Gerits และคณะ ; Jazayeri et al., ) การศึกษาเพิ่มเติมและการทดลองทางคลินิกจะต้องมีการแสดงและ opsins photostimulate อย่างปลอดภัยในสมองของมนุษย์ ดังนั้นแม้จะมีคำมั่นสัญญาสูงสำหรับการรักษาทางคลินิกในปัจจุบัน optogenetics ควรได้รับการยกย่องว่าเป็นกล่องเครื่องมือที่ทรงพลังในการผ่าวงจรประสาทในรูปแบบสัตว์ที่มีอาการเกี่ยวกับโรคและค้นหาและปรับแต่งเป้าหมายสำหรับการรักษาด้วยยาและ DBS

คำชี้แจงความขัดแย้งทางผลประโยชน์

ผู้เขียนประกาศว่าการวิจัยได้ดำเนินการในกรณีที่ไม่มีความสัมพันธ์ทางการค้าหรือทางการเงินใด ๆ ที่อาจตีความได้ว่าเป็นความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น

กิตติกรรมประกาศ

Mariana R. Matos ได้รับเงินสนับสนุนจาก EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508) สิงหาคม B. Smit, Sabine Spijker ได้รับเงินทุนส่วนหนึ่งจากการมอบรางวัลแก่กลุ่ม NeuroBasic Pharmaphenomics Danai Riga ได้รับเงินทุนส่วนหนึ่งจากกองทุนพิสูจน์ความคิดของ NCA (Sabine Spijker) Michel C. Van den Oever ได้รับเงินทุนสนับสนุนจาก ZonMw VENI (916.12.034) และ Hersenstichting Nederland Grant (KS 2012 (1) -162)

วัสดุเสริม

วัสดุเสริมสำหรับบทความนี้สามารถดูได้ทางออนไลน์ที่: http://www.frontiersin.org/journal/10.3389/fnsys.2014.00230/abstract

อ้างอิง

  • Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H. , Deisseroth K. (2009) ความแม่นยำในการควบคุม vivo ของการส่งสัญญาณภายในเซลล์ชั่วคราว ธรรมชาติ 458, 1025 – 1029 10.1038 / nature07926 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Albert PR (2014) จุดประกายชีวิตของคุณ: ออพเจเนติกส์สำหรับภาวะซึมเศร้า? J. จิตเวชศาสตร์ Neurosci 39, 3 – 5 10.1503 / jpn.130267 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Albert PR, Vahid-Ansari F. , ลัคฮาร์ตซี (2014) วงจรเยื่อหุ้มสมอง Serotonin-prefrontal ในความวิตกกังวลและภาวะซึมเศร้าฟีโนไทป์: บทบาทสำคัญของการ pre- และโพสต์ synaptic 5-HT1A การแสดงออกของผู้รับ ด้านหน้า Behav Neurosci 8: 199 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Alitto HJ, Usrey WM (2003) ข้อเสนอแนะ Corticothalamic และการประมวลผลทางประสาทสัมผัส ฟี้ Opin Neurobiol 13, 440 – 445 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R. , Tye KM (2014) ทัศนวิสัยเชิงทัศนศาสตร์ที่เหมาะสมเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความวิตกกังวลและการขาดดุลทางสังคม ด้านหน้า Behav Neurosci 8: 241 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Amat J. , Baratta MV, Paul E. , Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005) เยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลางกำหนดวิธีการควบคุมความเครียดที่มีผลต่อพฤติกรรมและนิวเคลียส raphe หลัง ชัยนาท Neurosci 8, 365 – 371 10.1038 / nn1399 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน (2013) คู่มือการวินิจฉัยและสถิติความผิดปกติทางจิต อาร์ลิงตัน, เวอร์จิเนีย: สำนักพิมพ์จิตเวชอเมริกัน
  • Arnsten AF (2009) ความเครียดเส้นทางการส่งสัญญาณที่ทำให้โครงสร้างและการทำงานของเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า prefrontal ชัยนาท รายได้ Neurosci 10, 410 – 422 10.1038 / nrn2648 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Arnsten AF, วัง MJ, Paspalas CD (2012) Neuromodulation ของความคิด: ความยืดหยุ่นและความเปราะบางในเครือข่ายเยื่อหุ้มสมองนอก prefrontal เซลล์ประสาท 76, 223 – 239 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Ascoli GA, Alonso-Nanclares L. , แอนเดอร์สัน SA, Barrionuevo G. , Benavides-Piccione R. , Burkhalter A. , และคณะ . (2008) คำศัพท์ของเพทิลล่า: ศัพท์เฉพาะของ GABAergic interneurons ของเปลือกสมอง ชัยนาท รายได้ Neurosci 9, 557 – 568 10.1038 / nrn2402 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Baddeley A. (1992) หน่วยความจำทำงาน. วิทยาศาสตร์ 255, 556 – 559 10.1126 / วิทยาศาสตร์ 1736359 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Beasley CL, Reynolds GP (1997) เซลล์ประสาท Parvalbumin-immunoreactive จะลดลงในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ของโรคจิตเภท Schizophr Res 24, 349 – 355 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011) สรีรวิทยาการส่งสัญญาณและเภสัชวิทยาของตัวรับโดปามีน Pharmacol Rev. 63, 182 – 217 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Beevers CG, Clasen P. , Stice E. , Schnyer D. (2010) อาการซึมเศร้าและการควบคุมการรับรู้ของการชี้นำอารมณ์: การศึกษาการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก ประสาทวิทยาศาสตร์ 167, 97 – 103 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Belzung C. , Turiault M. , Griebel G. (2014) ออพโตเจเนติกส์เพื่อศึกษาวงจรของพฤติกรรมที่คล้ายกับความกลัวและภาวะซึมเศร้า: การวิเคราะห์ที่สำคัญ Pharmacol Biochem Behav 122, 144 – 157 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Berridge CW (2008) การปรับ Noradrenergic ของความเร้าอารมณ์ ความต้านทานของสมอง Rev. 58, 1 – 17 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, วัง HL, Morales M. , และคณะ . (2012) บทบาทของการคาดการณ์จากเยื่อหุ้มสมองด้านหน้า prefrontal ตรงกลางถึงเปลือกนิวเคลียส accumbens ในสถานะที่เกิดขึ้นตามบริบทของการแสวงหาเฮโรอีน J. Neurosci 32, 4982 – 4991 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Boyden ES, จาง F. , Bamberg E. , Nagel G. , Deisseroth K. (2005) มิลลิวินาที - timescale ควบคุมพันธุกรรมของกิจกรรมประสาทแสง - เป้าหมาย ชัยนาท Neurosci 8, 1263 – 1268 10.1038 / nn1525 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Brisch R. , Saniotis A. , Wolf R. , Bielau H. , Bernstein HG, Steiner J. , et al. . (2014) บทบาทของโดปามีนในผู้ป่วยโรคจิตเภทจากมุมมองทางชีววิทยาและวิวัฒนาการ: ล้าสมัย แต่ยังอยู่ในสมัยนิยม ด้านหน้า จิตเวชศาสตร์ 5: 47 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Britt JP, Benaliouad F. , McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012) รายละเอียดเกี่ยวกับการทำงานร่วมกันและพฤติกรรมของกลูตามาเทรีกหลายปัจจัยเข้าสู่นิวเคลียส accumbens เซลล์ประสาท 76, 790 – 803 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B. และคณะ . (2013) การยับยั้ง optogenetic ของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal เยื่อหุ้มสมองอยู่ตรงกลาง attenuates สถานะที่เกิดความเครียดของอาหารอร่อยที่แสวงหาในหนูตัวเมีย J. Neurosci 33, 214 – 226 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Cardin JA, Carlén M. , Meletis K. , Knoblich U. , Zhang F. , Deisseroth K. , et al. . (2009) การขับเซลล์ที่เร็วนั้นทำให้เกิดแกมม่าและควบคุมการตอบสนองทางประสาทสัมผัส ธรรมชาติ 459, 663 – 667 10.1038 / nature08002 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Carlén M. , Meletis K. , Siegle JH, Cardin JA, Futai K. , Vierling-Claassen D. , et al. . (2012) บทบาทที่สำคัญสำหรับตัวรับ NMDA ในยา parvalbumin สำหรับการชักนำให้เกิดแกมมาและพฤติกรรม mol จิตเวชศาสตร์ 17, 537 – 548 10.1038 / mp.2011.31 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Carter ME, Yizhar O. , Chikahisa S. , Nguyen H. , Adamantidis A. , Nishino S. , และคณะ . (2010) การปรับเร้าอารมณ์ด้วยการปรับออโทเจเนติกของเซลประสาทโคโลลุส ชัยนาท Neurosci 13, 1526 – 1533 10.1038 / nn.2682 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Cavanaugh J. , Monosov IE, McAlonan K. , Berman R. , Smith MK, Cao V. , et al. . (2012) การปิดใช้งาน Optogenetic จะปรับเปลี่ยนพฤติกรรมของลิง visuomotor เซลล์ประสาท 76, 901 – 907 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Challis C. , Beck SG, Berton O. (2014) การปรับ Optogenetic ของการป้อนข้อมูล prefrontocortical ลงไปที่ raphe หลังแบบสองทิศทางทางเลือกทางสังคมและทางสังคม bias หลังจากความพ่ายแพ้ทางสังคม ด้านหน้า Behav Neurosci 8: 43 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014) เยื่อหุ้มสมองด้านหน้า ventromedial ควบคุมพฤติกรรมเหมือนซึมเศร้าและการเคลื่อนไหวของดวงตาอย่างรวดเร็วนอนหลับอยู่ในหนู Neuropharmacology 86C, 125 – 132 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Chaudhury D. , Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B. , Ku SM, Koo JW และคณะ . (2013) การควบคุมอย่างรวดเร็วของพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าโดยการควบคุมของโดปามีนเซลล์สมองส่วนกลาง ธรรมชาติ 493, 532 – 536 10.1038 / nature11713 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • เฉิน BT, เหยา HJ, Hatch C. , Kusumoto-Yoshida I. , Cho SL, Hopf FW และคณะ . (2013) การช่วยลดภาวะคอร์เทกซ์ที่เกิดจาก prefrontal cortex ช่วยป้องกันการเกิดโคเคน ธรรมชาติ 496, 359 – 362 10.1038 / nature12024 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • โช JH, Deisseroth K. , Bolshakov VY (2013) การเข้ารหัส Synaptic ของการสูญเสียความกลัวในวงจร mPFC-amygdala เซลล์ประสาท 80, 1491 – 1507 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Cho KK, Sohal VS (2014) วิธีการวัดแสงแบบออพโฟเจนิกส์สำหรับการตรวจสอบทางเดินประสาทที่เกี่ยวข้องในโรคจิตเภทและความผิดปกติที่เกี่ยวข้อง ครวญเพลง mol จำพวก 23, R64 – R68 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Christophe E. , Roebuck A. , Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S. , Audinat E. (2002) ตัวรับนิโคตินสองชนิดเป็นสื่อกลางในการกระตุ้นของชั้น neocortical I interneurons J. Neurophysiol 88, 1318 – 1327 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Chudasama Y. Dalley JW, Nathwani F. , Bouger P. , Robbins TW (2004) การปรับ Cholinergic ของความสนใจที่มองเห็นและหน่วยความจำในการทำงาน: ผลกระทบที่แยกจากกันของฐาน forebrain 192-IgG-saporin แผลและการแทรกซึมของ intraprefrontal ของ scopolamine เรียน Mem 11, 78 – 86 10.1101 / lm.70904 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Clark L. , Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009) กลไกประสาทในภาวะซึมเศร้า: ผลกระทบต่อการรักษา Annu รายได้ Neurosci 32, 57 – 74 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Courtin J. , Bienvenu TC, Einarson EO, Herry C. (2013) เยื่อหุ้มสมองชั้นนอก prefrontal วงจรประสาทในพฤติกรรมความกลัว ประสาทวิทยาศาสตร์ 240, 219 – 242 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Courtin J. , Chaudun F. , Rozeske RR, Karalis N. , Gonzalez-Campo C. , Wurtz H. , และคณะ . (2014) prevalal parvalbumin interneurons รูปร่างกิจกรรมของเซลล์ประสาทเพื่อขับกลัวการแสดงออก ธรรมชาติ 505, 92 – 96 10.1038 / nature12755 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Coutureau E. , Killcross S. (2003) การหยุดการทำงานของเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า infralimbic เป็นการตอกย้ำเป้าหมายที่ตอบสนองต่อการตอบสนองในหนูที่ได้รับการฝึกฝนมากเกินไป Behav ความต้านทานของสมอง 146, 167 – 174 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I. , Vialou V. , Hyman JM, Zaman S. , et al. . (2010) ผลยากล่อมประสาทของการกระตุ้น optogenetic ของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลาง J. Neurosci 30, 16082 – 16090 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M. , et al. . (2012) การควบคุม Thalamic ของเลเยอร์ 1 วงจรในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า J. Neurosci 32, 17813 – 17823 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Cruwys T. , Haslam SA, Dingle GA, Haslam C. , Jetten J. (2014) ภาวะเศรษฐกิจตกต่ำและอัตลักษณ์ทางสังคม: การทบทวนเชิงบูรณาการ Pers Soc จิตวิทยา Rev. [Epub ก่อนพิมพ์] 18, 215 – 238 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Cruz FC, Koya E. , Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y. และคณะ . (2013) เทคโนโลยีใหม่สำหรับการตรวจสอบบทบาทของวงประสาทในการติดยาเสพติดและความกลัว ชัยนาท รายได้ Neurosci 14, 743 – 754 10.1038 / nrn3597 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Czéh B. , Müller-Keuker JI, Rygula R. , Abumaria N. , Hiemke C. , Domenici E. , et al. . (2007) ความเครียดทางสังคมเรื้อรังยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลางของผู้ใหญ่: ความไม่สมดุลของสมองซีกและการกลับรายการโดยการรักษาฟลูรอกซีไทน์ Neuropsychopharmacology 32, 1490 – 1503 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • DeFelipe J. , López-Cruz PL, Benavides-Piccione R. , Bielza C. , Larrañaga P. , Anderson S. , และคณะ . (2013) ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับการจำแนกและการเรียกชื่อของเยื่อหุ้มสมอง GABAergic interneurons ชัยนาท รายได้ Neurosci 14, 202 – 216 10.1038 / nrn3444 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Deisseroth K. (2010) ควบคุมสมองด้วยแสง วิทย์ am 303, 48 – 55 10.1038 / scientificamerican1110-48 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Dembrow N. , Johnston D. (2014) neuromodulation เฉพาะ subcircuit ในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ด้านหน้า วงจรประสาท 8: 54 10.3389 / fncir.2014.00054 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Derntl B. ​​, Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T. , Gur RC, Schneider F. , et al. . (2011) ประสาทมีความสัมพันธ์ของวิธีการทางสังคมและการถอนในผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้าที่สำคัญ Soc Neurosci 6, 482 – 501 10.1080 / 17470919.2011.579800 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Dias-Ferreira E. , Sousa JC, Melo I. , Morgado P. , Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009) ความเครียดเรื้อรังทำให้เกิดการปรับโครงสร้างองค์กรส่วนหน้าและส่งผลต่อการตัดสินใจ วิทยาศาสตร์ 325, 621 – 625 10.1126 / วิทยาศาสตร์ 1171203 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Diester I. , Kaufman MT, Mogri M. , Pashaie R. , Goo W. , Yizhar O. , et al. . (2011) กล่องเครื่องมือ optogenetic ที่ออกแบบมาสำหรับไพรเมต ชัยนาท Neurosci 14, 387 – 397 10.1038 / nn.2749 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011) กลไกประสาทของแบบจำลองความรู้ความเข้าใจของภาวะซึมเศร้า ชัยนาท รายได้ Neurosci 12, 467 – 477 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Douglas RJ, Martin KA (2004) วงจรประสาทของ neocortex Annu รายได้ Neurosci 27, 419 – 451 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Drew MR, Fairhurst S. , Malapani C. , Horvitz JC, Balsam PD (2003) ผลของโดปามีนคู่อริต่อช่วงเวลาสองช่วงเวลา Pharmacol Biochem Behav 75, 9 – 15 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Dunnett SB, Nathwani F. , Brasted PJ (1999) รอยโรคที่อยู่ตรงกลางและ neostriatal อยู่ตรงกลางทำให้ประสิทธิภาพการทำงานลดลงในการผ่าตัดสลับงานล่าช้าในหนู Behav ความต้านทานของสมอง 106, 13 – 28 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Durstewitz D. , Seamans JK (2008) ทฤษฎีสองสถานะของฟังก์ชั่นโดปามีนเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ที่เกี่ยวข้องกับจีโนท catechol-o-methyltransferase และ schizophrenia Biol จิตเวชศาสตร์ 64, 739 – 749 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012) บทบาทของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal เยื่อหุ้มสมองอยู่ตรงกลางในความทรงจำและการตัดสินใจ เซลล์ประสาท 76, 1057 – 1070 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, และคณะ . (2008) การประมวลผลสัญญาณรบกวนทางอารมณ์ในวงจรสมองที่ควบคุมอารมณ์และความรู้ความเข้าใจในภาวะซึมเศร้าครั้งใหญ่ Biol จิตเวชศาสตร์ 63, 377 – 384 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • ฟรีดแมน AK, วอลช์ JJ, Juarez B. , Ku SM, Chaudhury D. , Wang J. และอื่น ๆ . (2014) การเสริมกลไกการซึมเศร้าในเซลล์ประสาทโดพามีนส่วนกลางได้รับความยืดหยุ่นแบบ homeostatic วิทยาศาสตร์ 344, 313 – 319 10.1126 / วิทยาศาสตร์ 1249240 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P. , Busby SJ (2005) เยื่อหุ้มสมอง Prefrontal ในหนู: การคาดการณ์ไปที่ศูนย์กึ่งอัตโนมัติ, ศูนย์มอเตอร์และ limbic J. คอมพ์ Neurol 492, 145 – 177 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Gee S. , Ellwood I. , Patel T. , Luongo F. , Deisseroth K. , Sohal VS (2012) กิจกรรม Synaptic เปิดโปงการปรับตัวรับ dopamine D2 ของชั้นเรียนเฉพาะของเซลล์ประสาทเสี้ยมชั้น V ในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal J. Neurosci 32, 4959 – 4971 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Gerits A. , Farivar R. , Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012) การเปลี่ยนแปลงเครือข่ายพฤติกรรมและการทำงานของเทพที่เกิดจากการมองเห็นได้ดีในไพรเมต ฟี้ Biol 22, 1722 – 1726 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010) การติดตามและการปรับสภาพความกลัวตามบริบทจำเป็นต้องมีกิจกรรมของระบบประสาทและการส่งผ่านขึ้นอยู่กับตัวรับ NMDA ในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ที่อยู่ตรงกลาง เรียน Mem 17, 289 – 296 10.1101 / lm.1597410 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Gilmartin MR, McEchron MD (2005) เซลล์ประสาทเดี่ยวในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลางของหนูแสดงยาชูกำลังและการเข้ารหัส phasic ในระหว่างการปรับสภาพความกลัวร่องรอย Behav Neurosci 119, 1496 – 1510 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Gilmartin MR, Miyawaki H. , Helmstetter FJ, Diba K. (2013) กิจกรรมล่วงหน้าจะทำการเชื่อมโยงเหตุการณ์ที่ไม่ได้ซ้อนทับในหน่วยความจำ J. Neurosci 33, 10910 – 10914 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Goldstein RZ, Volkow ND (2011) ความผิดปกติของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ในการติดยาเสพติด: การค้นพบ neuroimaging และผลกระทบทางคลินิก ชัยนาท รายได้ Neurosci 12, 652 – 669 10.1038 / nrn3119 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Gotlib IH, Joormann J. , รอง KL, Hallmayer J. (2008) การเกิดปฏิกิริยาแกน HPA: กลไกที่อ้างอิงความสัมพันธ์ระหว่าง 5-HTTLPR ความเครียดและความซึมเศร้า Biol จิตเวชศาสตร์ 63, 847 – 851 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Gradinaru V. , Thompson KR, Zhang F. , Mogri M. , Kay K. , Schneider MB, et al. . (2007) การกำหนดเป้าหมายและกลยุทธ์การอ่านข้อมูลสำหรับการควบคุมระบบประสาทด้วยแสงอย่างรวดเร็วทั้งในหลอดทดลองและในร่างกาย J. Neurosci 27, 14231 – 14238 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997) ความสัมพันธ์ทางกายวิภาคของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal กับโครงสร้าง limbic และปมประสาทฐาน J. Psychopharmacol 11, 99 – 106 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Gunaydin LA, Grosenick L. , Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A. , และคณะ . (2014) พลวัตของระบบประสาทตามธรรมชาติซึ่งเป็นรากฐานของพฤติกรรมทางสังคม เซลล์ 157, 1535 – 1551 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Hamani C. , Diwan M. , Isabella S. , Lozano AM, Nobrega JN (2010a) ผลของพารามิเตอร์การกระตุ้นที่แตกต่างกันต่อการตอบสนองเหมือนยากล่อมประสาทของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal เยื่อหุ้มสมองอยู่ตรงกลางกระตุ้นในหนู J. จิตแพทย์ Res 44, 683 – 687 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Hamani C. , Diwan M. , Macedo CE, Brandão ML, Shumake J. , Gonzalez-Lima F. , และคณะ . (2010b) ผลกระทบเหมือนยากล่อมประสาทของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลางกระตุ้นสมองส่วนลึกในหนู Biol จิตเวชศาสตร์ 67, 117 – 124 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Hamani C. , Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D. , Macedo CE, และคณะ . (2012) การกระตุ้นสมองส่วนลึกจะย้อนกลับพฤติกรรมที่คล้าย anhedonic ในภาวะซึมเศร้าแบบเรื้อรัง: บทบาทของเซโรโทนินและปัจจัยทางระบบประสาทที่มาจากสมอง Biol จิตเวชศาสตร์ 71, 30 – 35 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Han X. , Chow BY, Zhou H. , Klapoetke NC, Chuong A. , Rajimehr R. , et al. . (2011) Silencer แสงความไวแสงสูง: การพัฒนาและการประยุกต์ใช้ในการควบคุม optogenetic ของเยื่อหุ้มสมองเจ้าคณะไม่ใช่มนุษย์ ด้านหน้า Syst Neurosci 5: 18 10.3389 / fnsys.2011.00018 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Han X. , Qian X. , Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P. , และคณะ . (2009) การควบคุมสายตาด้วยแสงเป็นมิลลิวินาที - เวลาของการเปลี่ยนแปลงของระบบประสาทในสมองเจ้าคณะที่ไม่ใช่มนุษย์ เซลล์ประสาท 62, 191 – 198 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • ได้ยิน MC, Zink AN, Wickman K. (2012) การปรับตัวที่เกิดจากโคเคนในการส่งสัญญาณการยับยั้ง metabotropic ในระบบ mesocorticolimbic รายได้ Neurosci 23, 325 – 351 10.1515 / revneuro-2012-0045 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003) เยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลางในหนู: หลักฐานสำหรับความแตกต่าง dorso-ventral ขึ้นอยู่กับลักษณะการทำงานและกายวิภาค Neurosci Biobehav Rev. 27, 555 – 579 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Hogarth L. , Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013) กลไกการเรียนรู้แบบเชื่อมโยงที่สนับสนุนการเปลี่ยนจากการใช้ยาเพื่อการพักผ่อนไปสู่การเสพติด แอน NY Acad วิทย์ 1282, 12 – 24 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • ฮูเวอร์ WB, Vertes RP (2007) การวิเคราะห์ทางกายวิภาคของการคาดคะเนส่วนต่อเนื้อเยื่อนอก prefrontal ในหนู โครงสร้างสมอง funct 212, 149 – 179 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Hübner C. , Bosch D. , Gall A. , Lüthi A. , Ehrlich I. (2014) ตัวอย่างการวิฟการผ่า mPFC และ hippocampal จากการกระตุ้นด้วยแสงในร่างกายไปยังเซลล์ประสาทใน amygdala basolateral: ผลกระทบจากความกลัวและความทรงจำทางอารมณ์ ด้านหน้า Behav Neurosci 8: 64 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Humeau Y. , Herry C. , Kemp N. , Shaban H. , Fourcaudot E. , Bissiere S. , et al. . (2005) ความหลากหลายของกระดูกสันหลัง Dendritic กำหนดลักษณะเฉพาะของอวัยวะของชาวเฮบเบียนปั้นใน amygdala เซลล์ประสาท 45, 119 – 131 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Hyman SE (2005) ติดยาเสพติด: โรคแห่งการเรียนรู้และความทรงจำ am J. จิตเวชศาสตร์ 162, 1414 – 1422 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006) กลไกประสาทของการเสพติด: บทบาทของการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลและความทรงจำ Annu รายได้ Neurosci 29, 565 – 598 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Isaac JT, Ashby M. , McBain CJ (2007) บทบาทของหน่วยย่อย GluR2 ในฟังก์ชันตัวรับ AMPA และพลาสติกซินแนป เซลล์ประสาท 54, 859 – 871 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Jazayeri M. , Lindbloom-Brown Z. , Horwitz GD (2012) การเคลื่อนไหวของตา Saccadic เกิดขึ้นได้จากการเปิดใช้งาน optogenetic ของไพรเมต V1 ชัยนาท Neurosci 15, 1368 – 1370 10.1038 / nn.3210 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Ji G. , Neugebauer V. (2012) การปรับกิจกรรมเยื่อหุ้มสมอง prefrontal เยื่อหุ้มสมองกลางที่ใช้ในการบันทึกร่างกายและจักษุวิทยา mol สมอง 5: 36 10.1186 / 1756-6606-5-36 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • John ER (2002) neurophysics ของสติ ความต้านทานของสมอง ความต้านทานของสมอง Rev. 39, 1 – 28 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Kalivas PW (2009) สมมุติฐานสภาวะสมดุลของกลูตาเมตของการเสพติด ชัยนาท รายได้ Neurosci 10, 561 – 572 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Kalivas PW, O'Brien C. (2008) ติดยาเสพติดเป็นพยาธิวิทยาของ neuroplasticity staged Neuropsychopharmacology 33, 166 – 180 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Kalivas PW, Volkow ND (2005) พื้นฐานทางประสาทของการเสพติด: พยาธิวิทยาของแรงจูงใจและทางเลือก am J. จิตเวชศาสตร์ 162, 1403 – 1413 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Kalivas PW, Volkow N. , Seamans J. (2005) แรงจูงใจที่ไม่สามารถจัดการได้ในการเสพติด: พยาธิวิทยาในการส่งผ่านกลูตาเมตล่วงหน้า เซลล์ประสาท 45, 647 – 650 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Killcross S. , Coutureau E. (2003) การประสานงานของการกระทำและนิสัยในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal นอกของหนู Cereb Cortex 13, 400 – 408 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Kim J. , Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013) ความสัมพันธ์ของเส้นประสาทในช่วงเวลาในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal หนู J. Neurosci 33, 13834 – 13847 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Klein J. , Winter C. , Coquery N. , Heinz A. , Morgenstern R. , Kupsch A. , et al. . (2010) รอยโรคของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลางและนิวเคลียส subthalamic เลือกส่งผลกระทบต่อพฤติกรรมที่เหมือนภาวะซึมเศร้าในหนู Behav ความต้านทานของสมอง 213, 73 – 81 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Koenigs M. , Grafman J. (2009) neuroanatomy การทำงานของภาวะซึมเศร้า: บทบาทที่แตกต่างสำหรับเยื่อหุ้มสมอง preromal ventromedial และ dorsolateral Behav ความต้านทานของสมอง 201, 239 – 243 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Koya E. , Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009) บทบาทของเยื่อหุ้มสมองนอกช่องท้อง prefrontal อยู่ตรงกลางในการฟักตัวของความอยากโคเคน Neuropharmacology 56 (Suppl. 1), 177 – 185 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Kumar S. , SJ สีดำ, Hultman R. , Szabo ST, Demaio KD, Du J. , et al. . (2013) การควบคุมเยื่อหุ้มสมองของเครือข่ายอารมณ์ J. Neurosci 33, 1116 – 1129 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Kvitsiani D. , Ranade S. , Hangya B. , Taniguchi H. , Huang JZ, Kepecs A. (2013) พฤติกรรมที่แตกต่างและเครือข่ายมีความสัมพันธ์กับสองประเภท interneuron ในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ธรรมชาติ 498, 363 – 366 10.1038 / nature12176 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • LaLumiere RT, Kalivas PW (2008) การปล่อยกลูตาเมตในแกนนิวเคลียสเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับเฮโรอีนที่กำลังมองหา J. Neurosci 28, 3170 – 3177 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010) เยื่อหุ้มสมอง infralimbic ควบคุมการรวมของการสูญเสียหลังจากโคเคนการบริหารตนเอง เรียน Mem 17, 168 – 175 10.1101 / lm.1576810 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lammel S. , Tye KM, Warden MR (2014) ความก้าวหน้าในการทำความเข้าใจกับความผิดปกติทางอารมณ์: การผ่าออปติกของวงจรประสาท ยีนสมอง Behav 13, 38 – 51 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • ที่ดิน BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. . (2014) เซลล์ประสาทส่วนกลางโดปามีน D1 อยู่ตรงกลางควบคุมการรับประทานอาหาร ชัยนาท Neurosci 17, 248 – 253 10.1038 / nn.3625 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • LeDoux JE (2000) วงจรอารมณ์ในสมอง Annu รายได้ Neurosci 23, 155 – 184 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lee AT, Gee SM, Vogt D. , Patel T. , Rubenstein JL, Sohal VS (2014a) เซลล์ประสาทเสี้ยมในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal จะได้รับการกระตุ้นและการยับยั้งเฉพาะชนิดย่อย เซลล์ประสาท 81, 61 – 68 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b) DREADDs: เครื่องมือใหม่สำหรับการค้นพบและพัฒนายา ยาดิสโก วันนี้ 19, 469 – 473 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lee AT, Vogt D. , Rubenstein JL, Sohal VS (2014c) ชั้นเรียนของเซลล์ประสาท GABAergic ในเยื่อหุ้มสมองด้านหน้า prefrontal ส่งประมาณการระยะยาวไปยังนิวเคลียส accumbens และ elicits พฤติกรรมการหลีกเลี่ยงเฉียบพลัน J. Neurosci 34, 11519 – 11525 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lewis DA, Hashimoto T. , Volk DW (2005) เซลล์ประสาทยับยั้งเยื่อหุ้มสมองและโรคจิตเภท ชัยนาท รายได้ Neurosci 6, 312 – 324 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lisman J. (2012) ความตื่นเต้น, การยับยั้ง, ความผันผวนในท้องถิ่นหรือลูปขนาดใหญ่: สิ่งที่ทำให้เกิดอาการของโรคจิตเภท? ฟี้ Opin Neurobiol 22, 537 – 544 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • JP ตัวน้อย, Carter AG (2012) การเชื่อมต่อ synaptic ระดับเซลล์ของเซลล์ 2 pyramidal ชั้นในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ตรงกลาง J. Neurosci 32, 12808 – 12819 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • JP ตัวน้อย, Carter AG (2013) กลไกพื้นฐานของการเชื่อมต่อซึ่งกันและกัน Synaptic แข็งแรงระหว่างเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ตรงกลางและ basolateral amygdala J. Neurosci 33, 15333 – 15342 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Liu X. , Ramirez S. , Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A. , Deisseroth K. , et al. . (2012) การกระตุ้นด้วยสายตาของฮิปโปแคมปัสกระตุ้นให้นึกถึงความจำ ธรรมชาติ 484, 381 – 385 10.1038 / nature11028 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D. , Friedman AK, Sun H. , Damez-Werno D. , et al. . (2010) การสูญเสียเฉพาะประเภทเซลล์ของ BDNF การส่งสัญญาณเลียนแบบการควบคุม optogenetic ของรางวัลโคเคน วิทยาศาสตร์ 330, 385 – 390 10.1126 / วิทยาศาสตร์ 1188472 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lobo MK, Karsten SL, Gray M. , Geschwind DH, Yang XW (2006) การจัดทำโปรไฟล์ FACS แบบอาเรย์ของเซลล์ประสาทชนิดโครงร่างโครงร่างในสมองของเด็กและผู้ใหญ่ ชัยนาท Neurosci 9, 443 – 452 10.1038 / nn1654 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012) ศักยภาพของออพโตจีเนติกส์ในการศึกษาภาวะซึมเศร้า Biol จิตเวชศาสตร์ 71, 1068 – 1074 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lobo MK, Zaman S. , Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, และคณะ . (2013) induction การเหนี่ยวนำของฟอสบีในเซลล์ต้นกำเนิดของเซลล์ประสาทสเต็มเซลล์ในการตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นทางเภสัชวิทยาอารมณ์และออพโตจีเนติกเรื้อรัง J. Neurosci 33, 18381 – 18395 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lubbers BR, van Mourik Y. , Schetters D. , Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014) gamma-aminobutyric acid ชนิดก่อนการแทรกตัวรับควบคุมการกำเริบของคิวที่เกิดจากการแสวงหานิโคติน Biol จิตเวชศาสตร์ 76, 750 – 758 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Luján R. , Marron Fernandez de Velasco E. , Aguado C. , Wickman K. (2014) ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับศักยภาพการรักษาของช่องสัญญาณ Girk เทรนด์ Neurosci 37, 20 – 29 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Lüscher C. , Huber KM (2010) กลุ่ม 1 mGluR ขึ้นอยู่กับภาวะซึมเศร้าในระยะยาว synaptic: กลไกและความหมายสำหรับวงจรและโรค เซลล์ประสาท 65, 445 – 459 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Ma YY, Lee BR, วัง X, Guo C. , Liu L. , Cui R. , et al. . (2014) การปรับแบบสองทิศทางของการบ่มโคเคนความอยากโคเคนโดยการเปลี่ยนแปลงแบบไซแนปส์แบบเงียบของเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าเพื่อการประมาณค่า เซลล์ประสาท 83, 1453 – 1467 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Mahar I. , Bambico FR, Mechawar N. , Nobrega JN (2014) ความเครียด, เซโรโทนินและฮิปโปแคมปัส neurogenesis เกี่ยวกับภาวะซึมเศร้าและผลกระทบของยากล่อมประสาท Neurosci Biobehav Rev. 38, 173 – 192 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Maren S. , Phan KL, Liberzon I. (2013) สมองเชิงบริบท: ความหมายของการปรับเงื่อนไขความกลัวการสูญพันธุ์และโรคจิต ชัยนาท รายได้ Neurosci 14, 417 – 428 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Martín-García E. , Courtin J. , Renault P. , Fiancette JF, Wurtz H. , Simonnet A. , และคณะ . (2014) ความถี่ของการบริหารตนเองของโคเคนมีอิทธิพลต่อการแสวงหายาเสพติดในหนู: หลักฐานทางทัศนศาสตร์สำหรับบทบาทของเยื่อหุ้มสมองก่อนวัยอันควร Neuropsychopharmacology 39, 2317 – 2330 10.1038 / npp.2014.66 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Mattis J. , Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C. , O'Shea DJ, Prakash R. , et al. . (2012) หลักการใช้เครื่องมือออพโตเจเนติคที่ได้จากการวิเคราะห์เปรียบเทียบโดยตรงของออพตินจุลินทรีย์ ชัยนาท วิธีการ 9, 159 – 172 10.1038 / nmeth.1808 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Mayberg HS, Lozano AM, Voon V. , McNeely HE, Seminowicz D. , Hamani C. , et al. . (2005) การกระตุ้นสมองส่วนลึกเพื่อรักษาโรคซึมเศร้า เซลล์ประสาท 45, 651 – 660 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • McFarland K. , Lapish CC, Kalivas PW (2003) กลูตาเมต Prefrontal ปล่อยเข้าสู่แกนกลางของนิวเคลียส accumbens เป็นสื่อกลางในการคืนสถานะโคเคนที่เกิดจากพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติด J. Neurosci 23, 3531 – 3537 [PubMed]
  • McLaughlin J. , ดู RE (2003) การยับยั้งการคัดเลือกของเยื่อหุ้มสมองด้านหน้า preorsal dorsomedial และ amygdala basolateral จะลดการกลับมาทำงานของสถานะการค้นหาโคเคนโคเคนในหนู Psychopharmacology (Berl) 168, 57 – 65 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Meyer-Lindenberg A. (2010) จากแผนที่ไปสู่กลไกผ่าน neuroimaging ของโรคจิตเภท ธรรมชาติ 468, 194 – 202 10.1038 / nature09569 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Milad MR, Quirk GJ (2002) เซลล์ประสาทในหน่วยความจำเยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลางสัญญาณสำหรับการสูญเสียความกลัว ธรรมชาติ 420, 70 – 74 10.1038 / nature01138 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Milad MR, Quirk GJ (2012) กลัวการสูญพันธุ์เป็นแบบจำลองสำหรับประสาทวิทยาศาสตร์การแปล: สิบปีแห่งความก้าวหน้า Annu รายได้ Psychol 63, 129 – 151 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Miller EK, Cohen JD (2001) ทฤษฎีเชิงบูรณาการของฟังก์ชันเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า Annu รายได้ Neurosci 24, 167 – 202 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • มอร์แกน MA, LeDoux JE (1995) การมีส่วนร่วมที่แตกต่างกันของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal หลังและ ventral อยู่ตรงกลางกับการได้มาและการสูญพันธุ์ของความกลัวปรับอากาศในหนู Behav Neurosci 109, 681 – 688 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Murrough JW, Iacoviello B. , Neumeister A. , Charney DS, Iosifescu DV (2011) ความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจในภาวะซึมเศร้า: neurocircuitry และกลยุทธ์การรักษาใหม่ Neurobiol เรียน Mem 96, 553 – 563 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Narayanan NS, ที่ดิน BB, Solder JE, Deisseroth K. , DiLeone RJ (2012) จำเป็นต้องมีการส่งสัญญาณโดปามีน dpramine ล่วงหน้าสำหรับการควบคุมทางโลก พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 1, 109 – 20726 20731 / pnas.10.1073 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Nestler EJ, Hyman SE (2010) แบบจำลองสัตว์ของความผิดปกติทางจิตเวช ชัยนาท Neurosci 13, 1161 – 1169 10.1038 / nn.2647 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Pascoli V. , Terrier J. , Espallergues J. , Valjent E. , O'Connor EC, Lüscher C. (2014) รูปแบบที่แตกต่างของส่วนประกอบการควบคุมความเป็นพลาสติกที่ปรากฏในโคเคนของการกำเริบของโรค ธรรมชาติ 509, 459 – 464 10.1038 / nature13257 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Pascoli V. , Turiault M. , Lüscher C. (2012) การกลับตัวของ potentiation synaptic โคเคนปรากฏปรากฏรีเซ็ตพฤติกรรมการปรับตัวที่เกิดจากยา ธรรมชาติ 481, 71 – 75 10.1038 / nature10709 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Peled A. (2011) การควบคุมของเซลล์ประสาท Optogenetic ในโรคจิตเภท Med สมมติฐาน 76, 914 – 921 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Peters J. , Kalivas PW, Quirk GJ (2009) วงจรการสูญพันธุ์เนื่องจากความกลัวและการเสพติดทับซ้อนกันในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า เรียน Mem 16, 279 – 288 10.1101 / lm.1041309 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Peters J. , LaLumiere RT, Kalivas PW (2008) เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าของ Infralimbic มีหน้าที่ยับยั้งการหาโคเคนในหนูที่ดับไฟ J. Neurosci 28, 6046 – 6053 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Peters J. , Pattij T. , De Vries TJ (2013) การกำหนดเป้าหมายโคเคนและความทรงจำเฮโรอีน: บทบาทที่แตกต่างภายในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า ventromedial แนวโน้ม Pharmacol วิทย์ 34, 689 – 695 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Petreanu L. , Huber D. , Sobczyk A. , Svoboda K. (2007) Channelrhodopsin-2 ช่วยทำแผนที่วงจรของการประมาณการ callosal ระยะยาว ชัยนาท Neurosci 10, 663 – 668 10.1038 / nn1891 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M. , et al. . (1999) dopamine D2 แต่ไม่ใช่ D3 หรือ D4, subtype ตัวรับเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการหยุดชะงักของการยับยั้ง prepulse ที่ผลิตโดยยาบ้าในหนู J. Neurosci 19, 4627 – 4633 [PubMed]
  • Ramos BP, Stark D. , Verduzco L. , Van Dyck CH, Arnsten AF (2006) Alpha2A-adrenoceptor stimulation ช่วยเพิ่มการควบคุมการทำงานของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ผ่านการยับยั้งการส่งสัญญาณ cAMP ในสัตว์ที่มีอายุมากขึ้น เรียน Mem 13, 770 – 776 10.1101 / lm.298006 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Robbins TW, Roberts AC (2007) การควบคุมความแตกต่างของฟังก์ชั่น fronto-executive โดย monoamines และ acetylcholine Cereb Cortex 17 (Suppl. 1), i151 – i160 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993) พื้นฐานทางประสาทของความอยากติดยา: ทฤษฎีการกระตุ้นให้ติดยาเสพติด ความต้านทานของสมอง ความต้านทานของสมอง Rev. 18, 247 – 291 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Rogers JL, Ghee S. , ดู RE (2008) วงจรประสาทที่อยู่ในสถานะเดิมของพฤติกรรมการแสวงหาเฮโรอีนในรูปแบบสัตว์ของการกำเริบของโรค ประสาทวิทยาศาสตร์ 151, 579 – 588 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Romanski LM, Tian B. , Fritz J. , Mishkin M. , Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999) ลำธารคู่หูของผู้ฟังจะกำหนดเป้าหมายหลายโดเมนในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal cortex ชัยนาท Neurosci 2, 1131 – 1136 10.1038 / 16056 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M. , Coyle JT (2006) ชีววิทยาของโรคจิตเภท เซลล์ประสาท 52, 139 – 153 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Rossetti ZL, Carboni S. (2005) Noradrenaline และโดปามีนในเอนไซม์คอร์เทกซ์ prefrontal หนูในความทรงจำเกี่ยวกับอวกาศ J. Neurosci 25, 2322 – 2329 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B. , Mak K. , Je HS, Yin HH (2012) กลไกเยื่อหุ้มสมอง Prefrontal ต้นแบบการสลับสับเปลี่ยนล่าช้าในหนู J. Neurophysiol 108, 1211 – 1222 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Sartorius A. , Kiening KL, Kirsch P. , Von Gall CC, Haberkorn U. , Unterberg AW, และคณะ . (2010) การให้อภัยของภาวะซึมเศร้าที่สำคัญภายใต้การกระตุ้นสมองส่วนลึกของ habenula ด้านข้างในผู้ป่วยที่ทนไฟบำบัด Biol จิตเวชศาสตร์ 67, e9 – e11 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Seamans JK, Yang CR (2004) คุณสมบัติและกลไกหลักของการปรับโดปามีนในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า Prog Neurobiol 74, 1 – 58 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Seeman P. , Kapur S. (2000) โรคจิตเภท: โดปามีนมากขึ้นตัวรับ D2 มากขึ้น พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 97, 7673 – 7675 10.1073 / pnas.97.14.7673 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Seif T. , Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J. , Chen BT, และคณะ . (2013) การเปิดใช้งานเยื่อหุ้มสมองของ NMDARs ใช้งาน hyperpolarization-accumbens ไกล่เกลี่ยเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ทน aversion ชัยนาท Neurosci 16, 1094 – 1100 10.1038 / nn.3445 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989) การจัดระเบียบภูมิประเทศของการคาดคะเนที่เกิดขึ้นจริงของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลางในหนู: การศึกษา anterograde-tracing traces กับ Phaseolus vulgaris leucoagglutinin J. คอมพ์ Neurol 290, 213 – 242 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Sheline YI, ราคา JL, Yan Z. , Mintun MA (2010) ส่วนที่เหลือของสภาวะการทำงาน MRI ในภาวะซึมเศร้าช่วยเพิ่มการเชื่อมต่อระหว่างเครือข่ายผ่านทางเชื่อมต่อหลัง พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 107, 11020 – 11025 10.1073 / pnas.1000446107 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Shenhav A. , Botvinick MM (2013) แรงบันดาลใจจากการกระทำ: แสงใหม่ในวงจร prefrontal-neuromodulatory ฟี้ Biol 23, R161 – R163 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Sierra-Mercado D. , Padilla-Coreano N. , Quirk GJ (2011) บทบาทที่แยกไม่ได้ของเยื่อหุ้มสมองก่อนวัยและ infralimbic, ventral hippocampus และ amygdala basolateral ในการแสดงออกและการสูญพันธุ์ของความกลัวปรับอากาศ Neuropsychopharmacology 36, 529 – 538 10.1038 / npp.2010.184 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011) การหยุดใช้งานชั่วคราวของเยื่อหุ้มสมอง infralimbic ก่อให้เกิดผลกระทบเหมือนยากล่อมประสาทในหนู J. Psychopharmacol 25, 1295 – 1303 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Smith KS, Graybiel AM (2013) มุมมองผู้ประกอบการคู่ของพฤติกรรมที่เป็นนิสัยที่สะท้อนให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงของเยื่อหุ้มสมองและการเปลื้องผ้า เซลล์ประสาท 79, 361 – 374 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Smith KS, Virkud A. , Deisseroth K. , Graybiel AM (2012) การควบคุมพฤติกรรมย้อนกลับแบบออนไลน์โดยการก่อกวนเชิงออปติกของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ที่อยู่ตรงกลาง พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 109, 18932 – 18937 10.1073 / pnas.1216264109 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Sohal VS (2012) ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับความผันผวนของเยื่อหุ้มสมองที่เกิดจากการศึกษาเกี่ยวกับสายตา Biol จิตเวชศาสตร์ 71, 1039 – 1045 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Sohal VS, Zhang F. , Yizhar O. , Deisseroth K. (2009) เซลล์ประสาท Parvalbumin และแกมมาช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของวงจรเยื่อหุ้มสมอง ธรรมชาติ 459, 698 – 702 10.1038 / nature07991 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Southwick SM, Vythilingam M. , Charney DS (2005) จิตวิทยาของภาวะซึมเศร้าและความยืดหยุ่นต่อความเครียด: ผลกระทบสำหรับการป้องกันและรักษา Annu รายได้ Clin จิตวิทยา 1, 255 – 291 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • สปาร์ตา DR, Hovelsø N. , Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, และคณะ . (2014) การเปิดใช้งานของ interneurons เยื่อหุ้มสมอง prefrontal เยื่อหุ้มสมองอำนวยความสะดวกในการสูญเสียของพฤติกรรมการแสวงหารางวัล J. Neurosci 34, 3699 – 3705 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N. , Van Zessen R. , Stuber GD (2012) ก่อสร้างเส้นใยแสงแบบฝังสำหรับการจัดการแสงในระยะยาวของวงจรประสาท ชัยนาท Protoc 7, 12 – 23 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • MT Stefanik, Kalivas PW (2013) การแยกออพโตเจเนติกของการคาดคะเนอะมิกดาล่าในรูปแบบ basolateral ระหว่างการคืนสถานะคิวของโคเคน ด้านหน้า Behav Neurosci 7: 213 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Stefanik MT, Moussawi K. , Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, และคณะ . (2013) การขัดขวางการมองเห็นโคเคนของโคเคนในหนู ผู้เสพติด Biol 18, 50 – 53 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K. , Malenka RC (2014) วงจรไฟส่องสว่างที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางจิตเวชที่มี optogenetics ฟี้ Opin Neurobiol 30C, 9 – 16 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Sternson SM, Roth BL (2014) เครื่องมือเคมีบำบัดเพื่อไต่สวนการทำงานของสมอง Annu รายได้ Neurosci 37, 387 – 407 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Stuber GD, DR Sparta, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S. , และคณะ . (2011) การส่ง Excitatory จาก amygdala ไปยังนิวเคลียส accumbens อำนวยความสะดวกในการแสวงหารางวัล ธรรมชาติ 475, 377 – 380 10.1038 / nature10194 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Suska A. , Lee BR, Huang YH, Dong Y. , Schlüter OM (2013) การเพิ่มประสิทธิภาพ presynaptic เลือกของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal เพื่อนิวเคลียส accumbens ทางเดินโดยโคเคน พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 110, 713 – 718 10.1073 / pnas.1206287110 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Tiffany ST, Conklin CA (2000) รูปแบบการประมวลผลความรู้ความเข้าใจเกี่ยวกับความอยากดื่มแอลกอฮอล์และการใช้แอลกอฮอล์เป็นตัวบังคับ การเสพติด 95 (Suppl. 2), S145 – S153 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Touriño C. , Eban-Rothschild A. , de Lecea L. (2013) ทัศนมาตรศาสตร์ในโรคทางจิตเวช. ฟี้ Opin Neurobiol 23, 430 – 435 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013) การรับรู้ความเครียดทำนายการเปลี่ยนแปลงผลตอบแทนและการตอบรับการสูญเสียในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลาง ด้านหน้า ครวญเพลง Neurosci 7: 180 10.3389 / fnhum.2013.00180 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Treadway MT, Zald DH (2011) ทบทวน Anhedonia ในภาวะซึมเศร้า: บทเรียนจากประสาทวิทยาศาสตร์การแปล Neurosci Biobehav Rev. 35, 537 – 555 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Tye KM, Deisseroth K. (2012) การตรวจการมองเห็นของวงจรประสาทที่เกี่ยวกับโรคของสมองในแบบจำลองสัตว์ ชัยนาท รายได้ Neurosci 13, 251 – 266 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Tzschentke TM (2001) เภสัชวิทยาและเภสัชวิทยาเชิงพฤติกรรมของระบบโดปามีนที่เกี่ยวกับกล้ามเนื้อ Prog Neurobiol 63, 241 – 320 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Uhlhaas PJ นักร้อง W. (2006) ซิงโครนัสประสาทในความผิดปกติของสมอง: ความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจและพยาธิสรีรวิทยา เซลล์ประสาท 52, 155 – 168 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Uhlhaas PJ นักร้อง W. (2010) การสั่นของระบบประสาทผิดปกติและการซิงโครไนซ์ในผู้ป่วยโรคจิตเภท ชัยนาท รายได้ Neurosci 11, 100 – 113 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Uhlhaas PJ, Haenschel C. , Nikolić D. , นักร้อง W. (2008) บทบาทของการแกว่งและซิงโครนัสในเครือข่ายเยื่อหุ้มสมองและความเกี่ยวข้องสมมุติสำหรับพยาธิสรีรวิทยาของโรคจิตเภท Schizophr วัว. 34, 927 – 943 10.1093 / schbul / sbn062 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003) หนูมีเยื่อหุ้มสมองด้านหน้าหรือไม่? Behav ความต้านทานของสมอง 146, 3 – 17 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y. , Deisseroth K. , Stuber GD, et al. . (2013) เซลล์ปิรามิดนอกสมอง preromal เยื่อหุ้มสมอง Ventromedial มีบทบาทแบบไดนามิกชั่วคราวในการเรียกคืนและการสูญเสียความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับโคเคน J. Neurosci 33, 18225 – 18233 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Van den Oever MC, Spijker S. , Smit AB, De Vries TJ (2010) กลไกการเตรียมเยื่อหุ้มสมองด้านหน้าในการหายาเสพติดและการกำเริบของโรค Neurosci Biobehav Rev. 35, 276 – 284 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Veerakumar A. , Challis C. , Gupta P. , Da J. , Upadhyay A. , Beck SG, และคณะ . (2014) ผลกระทบที่คล้ายกับยากล่อมประสาทของการกระตุ้นสมองส่วนลึกของเยื่อหุ้มสมองตรงกับการปรับตัวระบบประสาทของระบบ serotonin Biol จิตเวชศาสตร์ 76, 203 – 212 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Vertes RP (2004) ประมาณการที่แตกต่างกันของเยื่อหุ้มสมอง infralimbic และ prelimbic ในหนู ไซแนปส์ 51, 32 – 58 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Vertes RP (2006) ปฏิกิริยาระหว่างเยื่อหุ้มสมอง prefrontal cortic, hippocampus และ midal thalamus ในการประมวลผลทางอารมณ์และการรับรู้ในหนู ประสาทวิทยาศาสตร์ 142, 1 – 20 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Vialou V. , Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D. , Robison AJ, Dietz DM, และคณะ . (2014) วงจรเยื่อหุ้มสมอง Prefrontal สำหรับพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวลไกล่เกลี่ยโดย cholecystokinin: บทบาทของΔFosB J. Neurosci 34, 3878 – 3887 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Volman I. , Roelofs K. , Koch S. , Verhagen L. , Toni I. (2011) การยับยั้งเยื่อหุ้มสมองด้านหน้า prefrontal บั่นทอนการควบคุมการกระทำทางอารมณ์ทางสังคม ฟี้ Biol 21, 1766 – 1770 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Voorn P. , Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004) วางสปินลงบนรอยแยกด้านหลังท้องของ striatum เทรนด์ Neurosci 27, 468 – 474 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Wang X. , Carlén M. (2012) การแยก Optogenetic ของแสงเยื่อหุ้มสมองประมวลผลข้อมูลส่องแสงในโรคจิตเภท ความต้านทานของสมอง 1476, 31 – 37 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • ผู้คุม MR, Selimbeyoglu A. , Mirzabekov JJ, Lo M. , Thompson KR, Kim SY, และคณะ . (2012) เซลล์ประสาทสมองส่วนหน้า - ส่วนนอกสมองที่ควบคุมการตอบสนองต่อความท้าทายด้านพฤติกรรม ธรรมชาติ 492, 428 – 432 10.1038 / nature11617 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Willcocks AL, McNally GP (2013) บทบาทของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลางในการสูญพันธุ์และคืนสถานะของการแสวงหาแอลกอฮอล์ในหนู Eur J. Neurosci 37, 259 – 268 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Willner P. , Scheel-Kruger J. , Belzung C. (2013) ชีววิทยาของภาวะซึมเศร้าและการกระทำของยากล่อมประสาท Neurosci Biobehav Rev. 37, 2331 – 2371 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • องค์การอนามัยโลก (2012) แผ่นข้อมูลตัวเลขภาวะซึมเศร้าหมายเลข 290 มีออนไลน์ที่: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. เข้าถึงได้ในเดือนสิงหาคม 21, 2014
  • Yizhar O. (2012) ข้อมูลเชิงลึกเชิงทัศนมิติในฟังก์ชันพฤติกรรมทางสังคม Biol จิตเวชศาสตร์ 71, 1075 – 1080 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Yizhar O. , Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M. , Deisseroth K. (2011a) ออพโตเจเนติคในระบบประสาท เซลล์ประสาท 71, 9 – 34 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Yizhar O. , Fenno LE, Prigge M. , Schneider F. , Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b) ความสมดุลของการกระตุ้น / ยับยั้ง Neocortical ในการประมวลผลข้อมูลและความผิดปกติทางสังคม ธรรมชาติ 477, 171 – 178 10.1038 / nature10360 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • จางซี, Cordeiro Matos S. , Jego S. , Adamantidis A. , Seguela P. (2013) Norepinephrine ผลักดันกิจกรรมถาวรในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าผ่าน adrenoceptors alpha1 และ alpha2 ที่ทำงานร่วมกัน โปรดหนึ่ง 8: e66122 10.1371 / journal.pone.0066122 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
  • Zhang F. , Gradinaru V. , Adamantidis AR, Durand R. , Airan RD, de Lecea L. , และคณะ . (2010) การตรวจสอบ Optogenetic ของวงจรประสาท: เทคโนโลยีสำหรับการตรวจสอบโครงสร้างสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ชัยนาท Protoc 5, 439 – 456 10.1038 / nprot.2009.226 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]