พันธะทางสังคมลดคุณสมบัติการให้ยาบ้าของยาบ้าผ่านกลไกของ Dopamine D1 Receptor-Mediated Medceptor (2011)

J Neurosci ต้นฉบับผู้เขียน; พร้อมใช้งานใน PMC Dec 1, 2011

เผยแพร่ในแบบฟอร์มการแก้ไขขั้นสุดท้ายเป็น:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

บทความนี้ฉบับแก้ไขสุดท้ายของผู้จัดพิมพ์มีให้บริการฟรีที่ Neurosci J

ดูบทความอื่น ๆ ใน PMC ที่ กล่าวถึง บทความที่ตีพิมพ์

ไปที่:

นามธรรม

แม้ว่าจะมีการบันทึกผลการป้องกันของพันธบัตรทางสังคมที่มีต่อการใช้ / ใช้ยาอย่างไม่เหมาะสม แต่เรารู้เพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับกลไกทางประสาท ใช้ท้องทุ่งท้องนา (Microtus Ochrogaster) - หนูที่เป็นคู่สมรสในสังคมที่เกิดพันธะคู่ระยะยาวหลังจากการผสมพันธุ์ - เราแสดงให้เห็นว่าการแอมเฟตามีน (AMPH) ทำให้เกิดสภาพที่ชอบปรับอากาศ (CPP) ในทางเพศสัมพันธ์ (SN) แต่ไม่ใช่คู่ที่ถูกผูกมัด (PB) แม้ว่าการรักษาด้วย AMPH ทำให้เกิดการปลดปล่อย DA ที่คล้ายกันในนิวเคลียส accumbens (NAcc) ของ SN และ PB เพศชาย แต่มันมีผลกระทบที่แตกต่างกันในตัวรับ NAcc D1 (D1R) โดยเฉพาะการรักษา AMPH เพิ่มการเชื่อมโยง D1R ใน SN แต่ลดการผูกพัน D1R ในเพศชาย PB NAcc D1R แต่ไม่ใช่ D2R การเป็นปรปักษ์กันบล็อก CPP ที่เกิดจาก AMPH ในเพศชาย SN และการเปิดใช้งาน NAcc D1R ก่อนการปรับสภาพ AMPH เปิดใช้งาน CPP ที่เกิดจาก AMPH ในเพศชาย PBP ข้อมูลของเราแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์การเชื่อมคู่ลดคุณสมบัติการให้รางวัลของ AMPH ผ่านกลไกไกล่เกลี่ย D1R

บทนำ

เป็นที่ทราบกันดีว่าการใช้ยาเสพติดและการใช้ในทางที่ผิดมีผลกระทบอย่างลึกซึ้งต่อพฤติกรรมทางสังคมที่หลากหลายYoung และคณะ, 2011a) ซึ่งกันและกันปัจจัยทางสังคมเช่นการมีหรือไม่มีสิ่งที่แนบมาทางสังคมที่แข็งแกร่งในระหว่างการพัฒนาหรือตลอดวัยอาจส่งผลกระทบต่อการใช้ยาเสพติดและความเปราะบางต่อยาเสพติด ตัวอย่างเช่นสิ่งที่แนบมากับวัยรุ่น - ผู้ปกครองที่แข็งแกร่งมีความสัมพันธ์กับปัญหาการใช้สารเคมีลดลง (Ellickson และคณะ, 1999; Bell et al., 2000) นอกจากนี้ในบุคคลที่ติดอยู่แล้วความสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดระหว่างคู่สมรสช่วยในการกู้คืนจากการติดยาเสพติด (Kosten และคณะ, 1987) ในทางตรงกันข้ามสิ่งที่แนบมาทางสังคมที่อ่อนแออาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการใช้สารเสพติดเนื่องจากรูปแบบของสิ่งที่แนบมาสำหรับผู้ใหญ่ที่ไม่ปลอดภัยมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับแอลกอฮอล์และสารเสพติดที่ผิดกฎหมาย (Brennan and Shaver, 1995; Vungkhanching และคณะ, 2004; Caspers และคณะ, 2005).

กลไกของระบบประสาทที่เกี่ยวกับการทำงานร่วมกันระหว่างพันธะทางสังคมและการใช้ / การใช้ยาในทางที่ผิดนั้นยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดอย่างไรก็ตามระบบ mesolimbic dopamine (DA) - โดยเฉพาะสารสื่อประสาท DA ภายในเซลล์ประสาทนิวเคลียส (NAcc)Young และคณะ, 2011a) การศึกษาในท้องทุ่งท้องนา (Microtus Ochrogaster) - หนูคู่เดียวในสังคมที่ก่อให้เกิดความผูกพันระหว่างเพื่อนผู้ใหญ่ (เช่นคู่พันธบัตร) (Insel และ Hulihan, 1995; Mattson et al., 2001) - ได้แสดงให้เห็นว่า NAcc DA เป็นผู้ไกล่เกลี่ยทั้งการก่อตัวและการบำรุงรักษาพันธบัตรคู่Gingrich et al., 2000; Aragona และคณะ, 2003; Aragona และคณะ, 2006) นอกจากนี้ NAcc DA neurotransmission เปิดใช้งานโดยยาเสพติดที่รู้จักกันทั้งหมดของการละเมิด (Di Chiara และ Imperato, 1988; Bergman และคณะ, 1990; Koob และ Nestler, 1997; Nestler, 2005) และการได้รับยา psychostimulant ซ้ำ ๆ จะเปลี่ยนแปลงการปลดปล่อย DA และตัวรับความไวเช่นเดียวกับสัณฐานวิทยาของเซลล์ประสาท NAcc (Henry et al., 1989; โรบินสันและคอล์บ 1999) การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ถือเป็นการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมที่เกิดจากยาโรบินสันและเบกเกอร์ 1986) รวมถึงพฤติกรรมทางสังคม (Fiorino และ Phillips, 1999).

เนื่องจากพฤติกรรมการเชื่อมโยงคู่และการควบคุมโดย neurotransmission DA ภายใน NAcc มีลักษณะที่ดีในท้องทุ่งหญ้า (Gingrich et al., 2000; Aragona และคณะ, 2003; Aragona และคณะ, 2006) มีความพยายามเมื่อเร็ว ๆ นี้ในการสร้างสปีชี่ส์นี้เป็นแบบจำลองสัตว์ที่ใช้ตรวจสอบพฤติกรรมเชิงปฏิสัมพันธ์ระหว่างการผูกมัดทางสังคมและการใช้ / ใช้ยาในทางที่ผิด AMPH ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีคุณสมบัติที่คุ้มค่าในทุ่งหญ้าท้องนาเนื่องจากการปรับสภาพของ AMPH ทำให้เกิดความพึงพอใจต่อสถานที่ปรับอากาศ (CPP) ในทั้งสองเพศ (Aragona และคณะ, 2007; Liu et al., 2010; Young และคณะ, 2011b) และกระบวนการนี้เป็นสื่อกลางโดย DA สารสื่อประสาทใน NAcc (เคอร์ติสและวัง 2007; Liu et al., 2010) สิ่งที่น่าสนใจที่สุดคือการสัมผัส AMPH ซ้ำ ๆ จะยับยั้งการก่อตัวของคู่ครองที่เกิดจากคู่ผสมพันธุ์ในท้องทุ่งหญ้าชายและการด้อยค่าที่เกิดขึ้นจาก AMPH ของพันธะคู่ถูกควบคุมอย่างน้อยส่วนหนึ่งโดยการเปิดใช้งาน NAcc DA D1 ประเภท (D1R)Liu et al., 2010) ในการศึกษาปัจจุบันเราได้ตรวจสอบผลกระทบของประสบการณ์การพันธะคู่ต่อ CPP ที่เกิดจาก AMPH เราตั้งสมมติฐานว่าประสบการณ์พันธะคู่จะลดผลกระทบที่คุ้มค่าของ AMPH และ NAcc DA อาจมีส่วนร่วมในปรากฏการณ์พฤติกรรมนี้

วัสดุและวิธีการ

Subjects

อาสาสมัครเป็นชายท้องทุ่ง voles (M. ochrogaster) จากห้องปฏิบัติการปรับปรุงพันธุ์อาณานิคม กลุ่มตัวอย่างถูกหย่านมเมื่ออายุ 21 วันและอยู่ในคู่พี่น้องเพศเดียวกันในกรงพลาสติก (12 × 28 × 16 ซม.) มีการจัดหาน้ำและอาหาร โฆษณาฟรี. กรงทั้งหมดได้รับการบำรุงรักษาภายใต้ 14: 10 รอบแสงมืดและอุณหภูมิถูกเก็บไว้ที่ 20 ° C อาสาสมัครรอบอายุ 75 มีอายุอย่างต่อเนื่องกับพี่น้องเพศเดียวกัน (และทำให้ยังคงมีเพศสัมพันธ์naïve (SN)) หรือจับคู่กับหญิงที่ไม่บุบสลายที่ไม่เกี่ยวข้องเป็นเวลาสองสัปดาห์เพื่อเป็นคู่ผูกมัด (PB) อาสาสมัครทั้ง SN และ PB ได้รับการทดสอบเมื่ออายุ 90 ประมาณวัน

การปรับสภาพ AMPH และการทดสอบ CPP

ขั้นตอนเหล่านี้ดำเนินการตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (Liu et al., 2010; Young และคณะ, 2011b) เครื่องมือทดสอบสำหรับ CPP ประกอบด้วยกรงสองตัว (12 × 28 × 16 cm) หนึ่งสีดำที่มีโลหะด้านบนและสีขาวหนึ่งที่มีด้านบนตาข่ายร่วมกับหลอดกลวง (7.5 × 16 ซม.) ถึงแม้ว่าทุ่งหญ้าท้องนามักจะชอบสีขาวมากกว่ากรงที่มืด (Aragona และคณะ, 2007) มีความแตกต่างระหว่างบุคคลในการตั้งค่านี้เป็นอย่างมาก ดังนั้นในวันที่ 1 เราได้ทดสอบทุกวิชาสำหรับการตั้งค่ากรงเริ่มต้นในระหว่างการทดสอบล่วงหน้า 30 ขั้นต่ำ ในระหว่างการทดสอบนี้ผู้เข้าร่วมทุกคนได้รับอนุญาตให้เข้าใช้กรงทั้งสองได้ฟรีและเราคำนวณจำนวนเวลาที่แต่ละคนใช้ในกรงแต่ละกรง ในวันที่ 2 – 4 ผู้เข้าร่วมได้รับ 40 ขั้นต่ำสองครั้งการปรับเงื่อนไข 6 ชม. นอกเหนือจากกัน ในช่วงเช้าอาสาสมัครได้รับ 1.0 mg / kg AMPH (Sigma, St. Louis, MO, USA) ละลายใน 0.9% saline (SN-AMPH และกลุ่ม PB-AMPH) หรือ saline เพียงอย่างเดียว (SN-saline และ PB-saline ) และถูกวางลงในกรงที่พวกเขาใช้เวลาน้อยลงในระหว่างการทดสอบล่วงหน้า (กรงปรับอากาศ) ในช่วงบ่ายทุกวิชาได้รับการฉีดน้ำเกลือและวางลงในกรงอื่น ในวันที่ 5 ผู้ทดสอบถูกทดสอบอีกครั้งสำหรับการตั้งค่ากรงใน 30 ขั้นต่ำหลังการทดสอบ ทันทีหลังการทดสอบอาสาสมัครถูกประหารชีวิตอย่างรวดเร็วและสมองของพวกเขาถูกแช่แข็งบนน้ำแข็งแห้ง ส่วนสมองถูกประมวลผลในภายหลังสำหรับการรวมตัวรับอัตโนมัติประเภท D1R และ DA D2 (D2R)

สมอง microdialysis และการวิเคราะห์ HPLC-ECD

หัววัด Microdialysis ถูกสร้างขึ้นตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (เคอร์ติสและวัง 2007) และถูกฝังลงใน NAcc ด้านซ้าย (พิกัด stereotaxic จาก bregma: 2.1 ด้านหน้า, ด้านข้าง 0.6 mm, หน้าท้อง 6.3 mm) ภายใต้การดมยาสลบโซเดียม pentabarbitol (1mg / 10kg) สัตว์ได้รับอนุญาตให้ฟื้นตัวในชั่วข้ามคืนและถูกทดสอบในเช้าวันรุ่งขึ้น Probes ถูก perfused อย่างต่อเนื่องที่ 2.3 µl / นาทีด้วยสารละลาย isotonic สำหรับโซเดียมโพแทสเซียมแคลเซียมและแมกนีเซียม (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2 และ 0.9 mM MgCl2 (Sved และ Curtis, 1993))

หลังจากการพักฟื้นในชั่วข้ามคืนตัวอย่างพื้นฐานขั้นต่ำของ 20 สี่ตัวถูกรวบรวมไว้ในขวดที่มี 5µl ของ 0.1N perchloric acid หลังจากนั้นผู้เข้าร่วมการวิจัยได้รับการฉีดเข้าช่องท้อง (ip) ของ AMPH (1.0mg / kg) และเก็บตัวอย่าง dialysate อย่างต่อเนื่องในช่วงเวลา 20 ขั้นต่ำเป็นเวลา 3 ชั่วโมง ตัวอย่างของ Dialysate จะถูกแช่แข็งทันทีที่ −80 ° C จนกระทั่งทำการวิเคราะห์ ปริมาณของ DA และ DOPAC ในแต่ละตัวอย่างถูกกำหนดโดยใช้โครมาโทกราฟีของเหลวประสิทธิภาพสูงพร้อมการตรวจจับด้วยไฟฟ้าเคมี (HPLC-ECD) ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (เคอร์ติสและวัง 2007) เมื่อสิ้นสุดระยะเวลาการสุ่มตัวอย่างอาสาสมัครจะเสียสละเพื่อประเมินตำแหน่งการสอบสวน

อัตชีวประวัติตัวรับ DA

ส่วนสมองเวียน (20 µm) ที่ช่วง 120-µm ได้รับการประมวลผลสำหรับการรับอัตชีวประวัติ DA ตัวรับอัตโนมัติโดยใช้วิธีการที่จัดตั้งขึ้น (Aragona และคณะ, 2006) สั้น ๆ ส่วนถูกล้างใน 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) และบ่มใน 50 mM Tris-HCl ไอออนบัฟเฟอร์ที่มี 120 mM NaCl, 5 mM CaCl2 และ 1 mM MgCl2 ด้วย [125I] SCH23982 (D1R ลิแกนด์) หรือ [125I] 2'-iodospiperone (D2R แกนด์) (PerkinElmer) หลังจากนั้นส่วนต่าง ๆ ได้รับการแก้ไขใน 0.1% paraformaldehyde และล้างออกให้สะอาดในบัฟเฟอร์ไอออน Tris-HCl สไลด์ถูกจุ่มลงในน้ำกลั่นเป่าแห้งและสัมผัสกับฟิล์ม BioMax MR (Kodak) เพื่อสร้างภาพอัตโนมัติ ความหนาแน่นของแสงของ D1R และ D2R ใน NAcc และ CP ถูกหาปริมาณใน 3 ที่ตรงกับส่วนต่างๆของสมองต่อสัตว์จาก autoradiograms โดยใช้โปรแกรมภาพคอมพิวเตอร์ (NIH IMAGE 1.64)

cannulation stereotaxic และ microinjection

ผู้ป่วยได้รับการดมยาสลบด้วยโซเดียมเพนโทบาร์บาร์ทาลและ cannulae สแตนเลสทวิภาคี 26-gauge (Plastics One Inc. , Roanoke, VA) ถูกฝังและมุ่งเป้าไปที่ NAcc ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (Aragona และคณะ, 2003) อาสาสมัครได้รับอนุญาตให้กู้คืนเป็นเวลา 3 – 7 วัน ในแต่ละวันของการปรับสภาพ 3, 30 ขั้นต่ำก่อนการฉีด AMPH ผู้ทดลองได้รับ microinjections ของน้ำไขสันหลังประดิษฐ์หรือ CSF; 200nl / ด้านข้างหรือ CSF ที่มีตัวเอก D1R, D38393R ตัวเอก ศัตรู D1R, eticlopride (ซิกมา, เซนต์หลุยส์, โอไฮโอ) หลังจากการทดสอบ CPP ทุกคนถูกประหารชีวิตอย่างรวดเร็วและแยกสมองของพวกเขาออกเพื่อตรวจสอบบริเวณที่ฉีด กลุ่มตัวอย่างที่มี cannulae วางผิดตำแหน่งถูกแยกออกจากการวิเคราะห์ข้อมูล

ปริมาณข้อมูลและการวิเคราะห์ทางสถิติ

CPP ถูกกำหนดโดยคู่ตัวอย่าง t ทดสอบเปรียบเทียบเวลาที่ผู้ทดสอบใช้ในกรงปรับอากาศระหว่างก่อนและหลังการทดสอบ รายการกรงระหว่างก่อนและหลังการทดสอบถูกวิเคราะห์โดย t ทดสอบเพื่อประเมินว่าตัวเอก AMPH หรือตัวเอก D1R หรือตัวเอก D1R หรือ D2R ส่งผลกระทบต่อกิจกรรมของหัวรถจักร เปรียบเทียบจำนวนพื้นฐานของ DA และ DOPAC ใน dialysates ระหว่างกลุ่มที่ใช้ a t ทดสอบ. สำหรับการประเมินผลของ AMPH เมื่อเวลาผ่านไปปริมาณ DA และ DOPAC ในแต่ละตัวอย่างพื้นฐานและโพสต์ AMPH ถูกแสดงเป็นเปอร์เซ็นต์ของจำนวนค่าเฉลี่ยพื้นฐาน ค่าเหล่านี้ถูกวิเคราะห์โดยใช้มาตรการ ANOVA ซ้ำแล้วตามด้วยการทดสอบ posthoc Student-Neuman-Keuls (SNK) ในที่สุดความแตกต่างของกลุ่มในความหนาแน่นของการจับ D1R และ D2R ใน NAcc และ CP ได้รับการวิเคราะห์โดยการวิเคราะห์ความแปรปรวนสองทางตามด้วย SNK posthoc test

การออกแบบการทดลอง

การทดลอง 1 ถูกออกแบบมาเพื่อเปิดเผยผลกระทบของประสบการณ์การเชื่อมคู่กับ CPP ที่เกิดจาก AMPH เพศชาย SN และ PB ได้รับการทดสอบล่วงหน้าในเครื่องมือ CPP พวกเขาถูกแบ่งออกเป็นกลุ่ม 4 ที่ได้รับการฉีดน้ำเกลือ (n = 5 สำหรับ SN และ n = 9 สำหรับเพศผู้ PB) หรือ AMPH (1.0mg / kg; n = 8 สำหรับ SN และ n = 8 สำหรับเพศชาย PB) ในระหว่างช่วงการปรับสภาพตอนเช้า ในอีกสามวันถัดไปLiu et al., 2010) หลังจากนั้นทุกวิชาได้รับ CPP หลังการทดสอบ

การทดลอง 2 เปรียบเทียบการปลดปล่อย DA ที่เกิดจาก AMPH ใน NAcc ระหว่าง SN (n = 6) และ PB (n = 5) ตัวผู้ ผู้ถูกทดลองปลูกถ่ายด้วยหัววัดขนาดจิ๋ว หลังจากการกู้คืนข้ามคืนด้วยการกระจายอย่างต่อเนื่องของสารละลายไอโซโทปผ่านโพรบได้ทำการรวบรวมตัวอย่าง dialysate พื้นฐาน 20 ขั้นต่ำสี่ตัว หลังจากนั้นผู้ทดลองได้รับการฉีด ip ของ AMPH (1.0mg / kg) และเก็บตัวอย่าง dialysate อย่างต่อเนื่องทุก ๆ 20 นาทีเป็นเวลา 3 ชั่วโมง ตัวอย่างเหล่านี้ถูกวิเคราะห์ในเวลาต่อมาสำหรับความเข้มข้นของ DA และ 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) โดยใช้การวิเคราะห์ HPLC-ECD (เคอร์ติสและวัง 2007).

การทดลอง 3 ตรวจสอบผลกระทบของการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างพันธะคู่และการรักษา AMPH ที่มีผลต่อตัวรับ DA ใน NAcc ส่วนสมองจากวิชาที่ทดสอบใน Experiment 1 ได้รับการประมวลผลสำหรับการโยง D1R และ D2R โดยใช้ตัวรับอัตโนมัติ

การทดลอง 4 ทดสอบบทบาทของตัวรับ NAcc DA ใน CPP ที่เกิดจาก AMPH SN เพศชายถูกฝังด้วย cannulae คู่มือมุ่งเป้าไปที่ทั้งสองข้างที่ NAcc หลังจากการกู้คืน 3 d อาสาสมัครได้รับการทดสอบ CPP ล่วงหน้าและได้รับการสุ่มเข้าเป็นหนึ่งในกลุ่มทดลอง 5 หนึ่งกลุ่มที่ได้รับการฉีดอินทรา - NAcc ของ CSF (n = 8) หรือ CSF ที่มีค่าต่ำ (4ng / side; n = 8 ) หรือสูง (100ng / side; n = 6) ปริมาณของศัตรู D1R, SCH 23390 หรือต่ำ (4ng / side; n = 8) หรือสูง (100ng / side; n = 7) ปริมาณของยา D2R, ด้านข้าง eticlopride สามสิบนาทีต่อมาผู้ทดลองได้รับการฉีด AMPH (1.0mg / kg; ip) ขั้นตอนนี้ซ้ำสำหรับวันที่ 3 ต่อเนื่องกันระหว่างการปรับสภาพ AMPH หลังจากนั้นอาสาสมัครจะได้รับ CPP หลังการทดสอบ

การทดลอง 5 ตรวจสอบบทบาทของ NAcc D1Rs ในการไกล่เกลี่ย CPP ที่เกิดจาก AMPH ในเพศชาย PB อาสาสมัคร PB ได้ถูกแบ่งออกเป็นสามกลุ่มที่ได้รับการฉีดอินทรา - NAcc ของ CSF (n = 10) หรือ CSF ที่มีตัวเอก D1R, SKF 38393 (0.4ng / side; n = 12) หรือศัตรู D1R , n = 23390), ก่อนการปรับสภาพ AMPH Cannulation สมอง, การฉีด AMPH และการทดสอบ CPP เหมือนกันตามที่อธิบายไว้ใน Experiment 4

ผล

ประสบการณ์การเชื่อมแบบคู่จะลดคุณสมบัติการให้รางวัลของ AMPH

ในการศึกษาก่อนหน้าของเราการรักษา AMPH ทำให้ความพึงพอใจของคู่ครองที่เกิดจากการผสมพันธุ์ในช่องท้องทุ่งเพศชายแสดงให้เห็นถึงผลยับยั้งการสัมผัส AMPH ต่อพฤติกรรมพันธะคู่ (Liu et al., 2010) ในการศึกษาปัจจุบันเราได้ทดสอบความสัมพันธ์ซึ่งกันและกัน: ผลกระทบของประสบการณ์พันธะคู่ต่อรางวัล AMPH การปรับสภาพด้วย 1.0 mg / kg AMPH สามวันทำให้ CPP ในเพศชาย SNt = 2.45, p <0.05) แต่ไม่ใช่ในตัวผู้ที่จับคู่กับตัวเมียเป็นเวลา 2 สัปดาห์ (เช่น PB ตัวผู้) (รูปที่ 1a) การฉีดน้ำเกลือไม่มีผลในทั้งสองกลุ่ม ที่สำคัญไม่พบความแตกต่างในความถี่ของการข้ามกรงสัตว์ระหว่างก่อนและหลังการทดสอบบอกว่า CPP ที่บกพร่องในตัวผู้ PB ไม่ได้เกิดจากการเคลื่อนไหวของหัวรถจักรระหว่างการทดสอบพฤติกรรม (รูปที่ 1b).

รูป 1  

การแอมเฟตามีน (AMPH) ทำให้การกำหนดสถานที่แบบมีเงื่อนไข (CPP) ในการมีเพศสัมพันธ์ไร้เดียงสา (SN) แต่ไม่ใช่การผูกมัดคู่ (PB) ชายท้องทุ่ง (a) SN หรือ PB เพศผู้ที่ได้รับน้ำเกลือ (SN-saline หรือ PB-saline ตามลำดับ) ในช่วง 3 วันของการปรับสภาพ ...

การรักษา AMPH ทำให้เกิดการปลดปล่อย DA ใน NAcc ทั้งในเพศชาย SN และ PB

ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างเพศชาย SN และ PB ในปริมาณสัมบูรณ์ของ DA หรือ DOPAC ในตัวอย่างพื้นฐานของ microdialysis (รูป 2, ขุ่น) การบริหาร AMPH ผลิตเพิ่มขึ้นอย่างมากใน extracellular DA (F(12, 108) = 8.42, p <0.001) อย่างไรก็ตามขนาดและระยะเวลาของการเพิ่มขึ้นเหล่านี้ไม่แตกต่างกันระหว่าง SN และ PB เพศชายระดับ DA สูงกว่าค่าพื้นฐานในทั้งสองกลุ่มอย่างมีนัยสำคัญสำหรับแต่ละช่วงการสุ่มตัวอย่างสองช่วงแรก (รวม 40 นาที) แล้วค่อย ๆ กลับสู่ค่าพื้นฐาน (รูป 2แผงควบคุมด้านบน) การบริหาร AMPH ลดลงอย่างมีนัยสำคัญนอกเซลล์ DOPAC ใน NAcc ทั้ง SN และ PB เพศชาย (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) และอีกครั้งผลกระทบเหล่านี้มีความคล้ายคลึงกันในทั้งสองกลุ่ม ทั้ง SN และ PB ตัวผู้ไม่สามารถฟื้นระดับพื้นฐานได้ก่อนที่จะสิ้นสุดการสุ่มตัวอย่าง (รูป 2แผงด้านล่าง)

รูป 2  

ระดับโดปามีนนอกเซลล์ (DA) และ 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) ในนิวเคลียส accumbens (NAcc) ของเพศnaïve (SN) และเพศชายคู่ถูกผูกมัด (PB) หลังการรักษาแอมเฟตามีน จำนวน DA และ DOPAC ใน dialysates พื้นฐาน ...

การรักษา AMPH ที่แตกต่างกันจะเปลี่ยนแปลงการผูกพัน D1R ใน NAcc ของ SN และ PB ตัวผู้

การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการรักษา AMPH ช่วยเพิ่มการแสดงออกของยีนและโปรตีน NAcc D1R (Liu et al., 2010) นอกจากนี้การเชื่อมพันธะคู่จะยกระดับการรวม D1R (Aragona และคณะ, 2006) ใน NAcc ของช่องท้องทุ่งเพศชาย ดังนั้นเราจึงตั้งสมมติฐานว่าการเปลี่ยนแปลงในการรับตัวรับสัญญาณ DA ใน NAcc อาจเป็นผลมาจากการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างพฤติกรรมในการจับคู่และรางวัล AMPH เราประมวลผลส่วนสมองจากวิชาที่ใช้ในการทดสอบ CPP สำหรับการรับอัตชีวประวัติอัตโนมัติของ DA receptor การวิเคราะห์ความแปรปรวนสองทางชี้ให้เห็นถึงการมีปฏิสัมพันธ์ที่สำคัญระหว่างประสบการณ์ทางสังคม (SN หรือ PB) และประเภทการฉีด (น้ำเกลือหรือ AMPH) บน D1R ที่มีผลผูกพันใน NAcc (F(1, 29) = 17.63, p <0.01) การทดสอบ posthoc พบว่าความหนาแน่นของการจับ D1R ใน NAcc ของกลุ่ม SN-AMPH และ PB-saline นั้นเทียบได้และสูงกว่ากลุ่ม SN-saline และ PB-AMPH อย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 3a) การรักษาแบบ AMPH หรือการเชื่อมแบบคู่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงความหนาแน่นของ D2R ใน NAcc (รูปที่ 3b) นอกจากนี้ไม่พบความแตกต่างของกลุ่มในการโยง D1R หรือ D2R ใน putamen caudate (ไม่แสดงข้อมูล)

รูป 3  

พันธะคู่และ AMPH มีผลกระทบต่อการผูกตัวรับ DA (a) การปรับสภาพของ AMPH ช่วยเพิ่มความหนาแน่นของ NAcc D1R ในเพศชาย SN (SN-AMPH) อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการควบคุมการฉีดน้ำเกลือ (SN-saline) อย่างไรก็ตามชาย PB ฉีดด้วยน้ำเกลือ ...

การเปิดใช้งาน NAcc D1R ไกล่เกลี่ยรางวัล AMPH ใน SN เพศชาย

ในช่องท้องทุ่งเพศชายการฉีดใต้ผิวหนังของ D1R แต่ไม่ใช่ D2R ศัตรูก่อนการประชุมการปรับสภาพของ AMPH ตัด CPP ที่เกิดจาก AMPH (Liu et al., 2010) ได้รับการยอมรับบทบาทของ NAcc DA ในรางวัล AMPH ในสัตว์จำพวกอื่นYokel และ Wise, 1975; Kehoe et al., 1996) เราตั้งสมมติฐานว่าการเข้าถึง D1Rs ใน NAcc ในระหว่างการปรับสภาพเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับ CPP ที่เกิดจาก AMPH ใน SN SN ทุ่งหญ้าชาย เราพบว่า SN เพศชายที่ได้รับการฉีดน้ำไขสันหลัง (CSF) ลงใน NAcc แสดง CPP ที่เกิดจาก AMPH (t = 2.90, p <0.01) (รูป 4) อย่างไรก็ตามการบริหาร intra-NAcc ของศัตรู D1R, SCH 23390 ที่ต่ำ (4 ng / ด้าน) หรือปริมาณสูง (100 ng / ด้าน) ก่อนการปรับสภาพกำจัด CPP ที่เกิดจาก AMPH (รูป 4) ในทางกลับกันการบริหารภายในของ NAcc ของคู่ต่อสู้ D2R, eticlopride ที่ต่ำ (4 ng / ด้าน; t = 3.25, p <0.01) หรือสูง (100 ng / side; t = 2.30, p <0.05) ขนาดยาไม่ได้ปิดกั้น CPP ที่เกิด AMPH (รูป 4) ไม่พบความแตกต่างในความถี่ของการข้ามกรงระหว่างก่อนและหลังการทดสอบในกลุ่มใด ๆ ที่ระบุว่าไม่มีผลกระทบของการรักษาในกิจกรรมของหัวรถจักร (ไม่แสดงข้อมูล)

รูป 4  

การมีส่วนร่วมของ NAcc DA D1-type (D1R) และ D2-type (D2R) ตัวรับใน AMPP-CPP ที่เหนี่ยวนำให้เกิดขึ้นในช่องคลอดทางเพศสัมพันธ์ วิชาทั้งหมดได้รับ AMPH ในระหว่างการปรับสภาพ ในแต่ละวันที่มีการปรับอากาศ 3 นาที 30 ขั้นต่ำก่อน AMPH ...

การเปิดใช้งาน D1Rs ใน NAcc ช่วยให้ CPP ที่เกิดจาก AMPH ในเพศชาย PB

การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งาน NAcc D1R เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับ CPP ที่เกิดจาก AMPH และการรุกรานแบบเลือกสรรAragona และคณะ, 2006; Liu et al., 2010) เมื่อพิจารณาถึงบทบาทของ D1Rs ในพฤติกรรมเหล่านั้นและการค้นพบว่าการจับ NAcc D1R นั้นต่ำกว่าในเพศชาย PB-AMPH มากกว่าในเพศชาย PB-saline และ SN-AMPH (รูปที่ 3a) เราตั้งสมมติฐานว่าการลดกิจกรรม D1R ใน NAcc อาจเป็นสาเหตุของการขาด CPP ที่เกิดจาก AMPH ในเพศชาย PB เพื่อทดสอบสมมติฐานนี้เราฉีด CSF หรือ CSF ที่มีไซต์ D1R agonist หรือ antagonist โดยเฉพาะใน NAcc ก่อนแต่ละช่วงการปรับสภาพ 3 ช่วงจากนั้นทดสอบสำหรับการปรากฏตัวของ CPP ที่เกิดจาก AMPH ตามที่คาดไว้เพศชาย PB ที่ได้รับการฉีด CSF ไม่แสดง CPP ที่เกิดจาก AMPH (รูป 5) อย่างไรก็ตามเพศผู้ PB ที่ได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดภายในของตัวเอก D1R (t = 4.69, p <0.001) แต่ไม่เป็นปฏิปักษ์แสดง CPP ที่เกิดจาก AMPH (รูป 5) ไม่มีความแตกต่างในความถี่ของการข้ามกรงระหว่างการทดสอบก่อนและหลังการทดสอบสำหรับกลุ่มใด ๆ (ไม่แสดงข้อมูล)

รูป 5  

การเปิดใช้งานตัวรับชนิด DA D1 (D1R) ใน NAcc เปิดใช้งาน CPP ที่เกิดจาก AMPH ใน voles ทุ่งหญ้าชายผูกมัดคู่ ทุกวิชาถูกผูกมัดคู่และรับ AMPH ระหว่างการปรับสภาพ ในแต่ละวันที่มีการปรับอากาศ 3 นาที 30 ขั้นต่ำก่อน AMPH ...

อภิปราย

การศึกษาทั้งในมนุษย์และสัตว์จำลองได้แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ที่แน่นแฟ้นระหว่างการใช้ / การใช้ยาและพฤติกรรมทางสังคม (Young และคณะ, 2011a) เนื่องจากบทบาทที่เป็นที่รู้จักกันดีในการสร้างพฤติกรรมที่กระตุ้นระบบ mesolimbic DA จึงเป็นจุดสำคัญในการเป็นสื่อกลางในการปฏิสัมพันธ์ระหว่างยาเสพติดกับพฤติกรรมทางสังคม เมื่อเร็ว ๆ นี้เราได้แสดงให้เห็นว่าการสัมผัสซ้ำ ๆ กับ AMPH ทำให้การสร้างพันธะคู่ในท้องทุ่งหญ้าชายลดลงและ NAcc DA เป็นสื่อกลางให้กับเอฟเฟกต์นี้ (Liu et al., 2010) ในการศึกษาปัจจุบันเราแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์การเชื่อมโยงคู่บั่นทอนความบกพร่องของ CPP ที่เกิดจาก AMPH และผลกระทบนี้ยังเป็นสื่อกลางโดย NAcc DA นำมารวมกันการศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงการมีปฏิสัมพันธ์ซึ่งกันและกันระหว่างพันธะคู่และรางวัล AMPH และแนะนำบทบาทสำหรับ NAcc DA ในการควบคุมการโต้ตอบดังกล่าว

ในการศึกษาปัจจุบันเราใช้กระบวนทัศน์ CPP ที่จัดตั้งขึ้นก่อนหน้านี้ (Liu et al., 2010; Young และคณะ, 2011b) เพื่อตรวจสอบผลของประสบการณ์การเชื่อมคู่กับคุณสมบัติที่คุ้มค่าของ AMPH เราใช้คำว่า 'คุณสมบัติการให้รางวัล' ที่ไม่ชัดเจนในการอธิบายผลกระทบของ AMPH ต่อการกำหนดสถานที่เพราะมันช่วยให้เราสามารถระบุองค์ประกอบของรางวัลพร้อมกัน - รวมถึง hedonics, การเรียนรู้แบบเชื่อมโยงและแรงจูงใจจูงใจ (Berridge และ Robinson, 2003) - มีส่วนเกี่ยวข้องในกระบวนการกำหนดสถานที่ (Hnasko et al., 2005; White et al., 2005; คันนิงแฮมและพาเทล 2007) โดยไม่แยกความแตกต่างระหว่างกัน ผลลัพธ์ของเราแสดงให้เห็นว่าการปรับสภาพ AMPH ทำให้เกิด CPP ใน SN แต่ไม่ใช่ PB, voles ชายและเป็นเช่นนั้นเสนอหลักฐานเชิงประจักษ์ครั้งแรกที่ประสบการณ์การเชื่อมพันธะคู่ลดคุณสมบัติการให้รางวัลของ AMPH แม้ว่านี่เป็นการศึกษาเพียงครั้งเดียวที่จะตรวจสอบผลกระทบของประสบการณ์พันธะคู่ต่อคุณสมบัติที่คุ้มค่าของการใช้ยาในทางที่ผิด แต่จากการศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่าประสบการณ์ / ปัจจัยทางสังคมอื่น ๆ ตัวอย่างเช่นหนูที่เลี้ยงด้วยกลุ่มคนในสังคมจำนวนมากที่บริหารตนเองได้น้อยกว่า AMPH (Bardo และคณะ, 2001) และโคเคน (Schenk และคณะ, 1987) ในช่วงการทำซ้ำมากกว่าหนูที่เลี้ยงคนเดียว ในทำนองเดียวกันหนูที่เลี้ยงในสภาพแวดล้อมที่อุดมไปด้วยที่มีวัตถุแปลกใหม่และกลุ่มเพื่อนร่วมทางสังคมจัดการตนเอง AMPH น้อยกว่าพฤติกรรมการจัดการตนเองที่ดับลงเร็วขึ้นและต้องใช้ AMPH ในปริมาณที่สูงกว่าเพื่อกลับสู่การแสวงหายาเสพติดมากกว่าหนูBardo และคณะ, 2001; Green et al., 2002; บันไดและคณะ 2006; CF, Schenk และคณะ, 1988; Bardo และคณะ, 1995) นอกจากนี้หนูตัวเมียที่ถูกฝึกให้ใช้แรงกดสำหรับโคเคนแสดงการตอบสนองที่น้อยลงอย่างเห็นได้ชัดหลังจากตั้งครรภ์และตามหลังคลอด (Hecht et al., 1999) แนะนำว่ากระบวนการสืบพันธุ์และการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับประสบการณ์ของมารดาอาจลดคุณสมบัติการเสริมโคเคน ความคิดนี้ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมจากการค้นพบว่าหนูบริสุทธิ์ต้องการสภาพแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับโคเคนและแสดง CPP ที่กระตุ้นด้วยโคเคน (Seip และคณะ 2008) ในขณะที่เขื่อนให้นมบุตรต้องการสภาพแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับลูกมากกว่าหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับโคเคน (Mattson et al., 2001) การศึกษาเหล่านี้ร่วมกันบอกเป็นนัยว่าปัจจัยทางสังคมอาจลดคุณสมบัติที่คุ้มค่าของยาจิตเวช ผลลัพธ์ของเราขยายการค้นพบเหล่านี้และแสดงให้เห็นว่าประสบการณ์การเชื่อมโยงคู่ทำให้การรับรางวัล AMPH ในทุ่งหญ้าท้องเสีย

คุณสมบัติที่คุ้มค่าของยาเสพติด psychostimulant ของการละเมิดเช่น AMPH ขึ้นอยู่กับการเพิ่มขึ้นของยาเสพติดในการปลดปล่อย NAcc DA และการเปิดใช้งานตัวรับ DA ต่อมา (Yokel และ Wise, 1975; Di Chiara และ Imperato, 1988; Bergman และคณะ, 1990; Kehoe et al., 1996) ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงในปัจจัยเหล่านี้อาจเป็นผลของประสบการณ์พันธะคู่ในการให้รางวัล AMPH ระดับของการปล่อยตัว DA มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับผลกระทบเชิงบวกของยาเสพติด (Volkow et al., 1999; Drevets และคณะ, 2001; เลย์ตัน 2010) และการปลดปล่อย NAcc DA ที่กระตุ้นให้เกิดจิตได้ถูกเปลี่ยนแปลงโดยประสบการณ์ทางสังคมในบางกรณี (เช่นการแยกจากช่วงแรกของชีวิต: (Kehoe et al., 1996; Kosten และคณะ, 2005)) แต่ไม่ใช่อื่น ๆ (เช่นที่อยู่อาศัยทางสังคมที่ได้รับการตกแต่ง: (Bardo และคณะ, 1995)) ในการศึกษาปัจจุบันการรักษา AMPH เพิ่มระดับของ extracellular DA ใน NAcc ซึ่งสอดคล้องกับรายงานก่อนหน้า (Di Chiara และ Imperato, 1988; เคอร์ติสและวัง 2007; McKittrick และ Abercrombie, 2007) นอกจากนี้ AMPH ยังทำให้ระดับ DOPAC นอกเซลล์ลดลงทันทีและเป็นเวลานานทั้งสองกลุ่ม การค้นพบนี้สอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้และบทบาทที่เป็นที่รู้จักของ AMPH ในการยับยั้ง monoamine oxidase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการย่อยสลายของ DA (เขียวและเอลไฮต์ 1978; Jones et al., 1998; เคอร์ติสและวัง 2007) ในทั้งสองกรณีขนาดและรูปแบบชั่วคราวของการเปลี่ยนแปลง extracellular ใน NAcc เทียบได้ระหว่าง SN และ PB เพศชายบอกว่ามันไม่น่าเป็นไปได้ที่ผลกระทบของพันธะคู่กับรางวัล AMPH เกี่ยวข้องกับการเปิดตัวหรือการเผาผลาญของ NAcc DA

แม้ว่าประสบการณ์พันธะคู่จะไม่ส่งผลต่อการปลดปล่อย DA หรือการเผาผลาญ DA แต่ก็มีผลต่อผลของ AMPH ที่มีต่อการรับ NAcc DA (เช่นการแสดงออกของ DA receptor และ / หรือความสัมพันธ์) ตัวอย่างเช่นสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้าการรักษา AMPH เพิ่มการแสดงออก NAcc D1R ในเพศชาย SNLiu et al., 2010) และประสบการณ์การเชื่อมคู่ยังเพิ่มระดับ NAcc D1R ด้วย (Aragona และคณะ, 2006) อย่างไรก็ตามผลของ AMPH ที่มีต่อการจับ NAcc D1R นั้นกลับกันในเพศชาย PB เมื่อเทียบกับ SN เพศชายเนื่องจากเพศชาย PB แสดงให้เห็นว่าการผูกพัน D1R ลดลงอย่างมีนัยสำคัญหลังจากการรักษา AMPH ไม่พบความแตกต่างของกลุ่มใน NAcc D2R ที่มีผลผูกพันทั้งในการศึกษาปัจจุบันหรือก่อนหน้า (Aragona และคณะ, 2006; Liu et al., 2010) ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าประสบการณ์การเชื่อมคู่และการสัมผัส AMPH นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงเฉพาะของ D1R ภายใน NAcc ของ SN SN นอกจากนี้เนื่องจาก AMPH ส่งผลกระทบตรงข้ามกับ NAcc D1R ใน SN และ PB voles ข้อมูลของเราบ่งชี้ว่าการผูกมัดทางสังคมอาจเป็นปัจจัยสำคัญในการไกล่เกลี่ยผลของ AMPH ที่มีต่อระบบ mesolimbic DA ตามลําดับพบว่าโคเคนถูกกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงสัญญาณบวก - เลือด - ออกซิเจน - ระดับ - ขึ้นอยู่กับ (BOLD) ตลอดระบบ mesolimbic DA ในหญิงบริสุทธิ์ แต่การตอบสนอง BOLD เชิงลบส่วนใหญ่ในเขื่อนให้นมบุตรที่วัดโดยการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กชิงช้าสวรรค์, 2005) - ยิ่งแสดงว่าประสบการณ์ทางสังคม / ทางเพศอาจมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองทางระบบประสาทต่อยาเสพติด การเปลี่ยนแปลงในการจับตัวรับเช่นที่อธิบายไว้ข้างต้นอาจมีผลกระทบอย่างลึกซึ้งต่อพฤติกรรมเพราะพวกเขาปรับเปลี่ยนการตอบสนองของสมองต่อสารสื่อประสาทที่ปล่อยออกมา ยกตัวอย่างเช่นในเพศชาย SN การเพิ่มขึ้นของ AMPH ในการเชื่อมโยง D1R อาจมีบทบาทสำคัญในระหว่างการปรับสภาพของ AMPH เนื่องจากการปิดล้อมของ intra-NAcc ของ D1R แต่ไม่ใช่ D2R ยับยั้ง CPP ที่เกิดจาก AMPH ซึ่งเป็นการค้นพบที่สอดคล้องกับสิ่งมีชีวิตอื่นBaker et al., 1998; Pitchers และคณะ, 2010) ดังนั้นใน PB เพศชายการลด NAcc D1R ที่มีผลผูกพันอาจเป็นสาเหตุของการขาด CPP ที่เกิดจาก AMPH เนื่องจากการเปิดใช้งาน NAcc D1R ในระหว่างการปรับสภาพของ AMPH ทำให้ CPP ที่เกิดจาก AMPH ใน AMPH นั้นเกิดขึ้น โดยรวมแล้วข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าการลดลงของ AMPH ในการแสดงออก / ความสัมพันธ์ของ NAcc D1R อาจเป็นผลของประสบการณ์พันธะคู่ต่อการให้รางวัล AMPH

แนวความคิดที่น่าสนใจสองประการระหว่างการค้นพบของเรากับการศึกษาอื่น ๆ ที่ตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างยาเสพติดกับพฤติกรรมทางสังคมเป็นสิ่งที่ควรค่าแก่การกล่าวถึง ประการแรกการจับคู่คู่และการสัมผัส AMPH ซ้ำ ๆ กันอย่างอิสระทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงคล้ายกันในระบบ mesolimbic DA ของ voles ทุ่งหญ้าชาย (เช่นเพิ่มการเชื่อมโยง D1R (Aragona และคณะ, 2006) และการแสดงออก (Liu et al., 2010) ใน NAcc) ในทำนองเดียวกันประสบการณ์ทางเพศและการได้รับสารกระตุ้นประสาทซ้ำแต่ละครั้งเพิ่มความหนาแน่นของเงี่ยง dendritic ในเซลล์ประสาทหนามกลางภายในเซลล์ NAcc ในหนู (โรบินสันและคอล์บ 1999; Pitchers และคณะ, 2010) นอกจากนี้ลูกสุนัขยังดูดนมในเขื่อนให้นมบุตรและการบริหารโคเคนในหญิงพรหมจารีทำให้เกิดรูปแบบที่คล้ายกันของการกระตุ้น BOLD เชิงบวกในระบบ mesocorticolimbic (ชิงช้าสวรรค์, 2005) ข้อมูลเหล่านี้ร่วมกันสนับสนุนความคิดที่ว่ายาเสพติดจะใช้กลไกและวงจรประสาทที่ละเมิดพฤติกรรมที่ปรับเปลี่ยนพฤติกรรม (Panksepp และคณะ, 2002) ประการที่สองข้อมูลของเราชี้ให้เห็นว่าการตอบสนองทางประสาทวิทยาที่แตกต่างกับ AMPH ใน SN และ PB เพศชายอาจรองรับความแตกต่างของกลุ่มในพฤติกรรมที่เกิดจาก AMPH ในทำนองเดียวกันหนูที่ให้นมบุตรก็แสดงให้เห็นว่าการปราบปรามของกิจกรรมภายในระบบ DA mesocorticolimbic ในการตอบสนองต่อโคเคน (เมื่อเทียบกับการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมที่ระบุไว้ในหญิงบริสุทธิ์) (ชิงช้าสวรรค์, 2005) และการลดการจัดการโคเคนด้วยตนเอง (Hecht et al., 1999) สนับสนุนความคิดเพิ่มเติมว่าการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาที่เกี่ยวข้องกับประสบการณ์ทางสังคมอาจลดทอนคุณสมบัติการให้รางวัลของยาเสพติด

การปรากฏตัวของพันธบัตรสังคมที่แข็งแกร่งในวัยผู้ใหญ่อาจลดความเสี่ยงต่อการใช้ยาเสพติด (Kosten และคณะ, 1987) อย่างไรก็ตามกลไกทางประสาทที่เกี่ยวกับปรากฏการณ์พฤติกรรมนี้ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด - อาจเป็นเพราะขาดโมเดลสัตว์ที่เหมาะสม ในการศึกษาครั้งนี้เราได้สร้างท้องทุ่งหญ้าเป็นแบบจำลองสัตว์เพื่อตรวจสอบกลไกประสาทที่มีผลต่อการป้องกันพันธะทางสังคมของผู้ใหญ่ในช่องโหว่ต่อยาเสพติด การค้นพบของเราระบุว่าประสบการณ์พันธะคู่ลดคุณสมบัติการให้รางวัลของ AMPH และระบบ mesolimbic DA โดยเฉพาะสารสื่อประสาท DA ใน NAcc ซึ่งเป็นสื่อกลางในการประนีประนอม การค้นพบเหล่านี้พร้อมกับการศึกษาก่อนหน้าของเรา (Liu et al., 2010) สร้างรากฐานสำหรับการสอบสวนในอนาคตเกี่ยวกับกลไกทางประสาทที่เกี่ยวข้องกับความสัมพันธ์ซึ่งกันและกันระหว่างการใช้ / การใช้ยาในทางที่ผิดและความผูกพันทางสังคมซึ่งในที่สุดอาจให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญเกี่ยวกับการป้องกันหรือรักษายาเสพติด

กิตติกรรมประกาศ

เราขอบคุณ Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin และ Adam Smith สำหรับการอ่านบทวิจารณ์ที่สำคัญของพวกเขา นอกจากนี้เราขอขอบคุณเทอร์รี่อีโรบินสันสำหรับการอ่านร่างต้นฉบับนี้และให้คำแนะนำที่มีค่าของเขา งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยสถาบันสุขภาพแห่งชาติมอบให้ DAF31-25570 เป็น KAY, HDR01-48462 ถึง JTC และ DAR01-19627, DAK02-23048 และ XHUMX-01 ถึง ZXW

ข้อมูลอ้างอิง

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. แอมเฟตามีนได้รับรางวัลในท้องทุ่งท้องเดียว Neurosci Lett 2007; 418: 190 194- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, สเตฟาน FK, วังซีบทบาทสำคัญสำหรับนิวเคลียส accumbens โดปามีนในการสร้างพันธมิตรที่ชอบใน voles ทุ่งหญ้าชาย J Neurosci 2003; 23: 3483 3490- [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, YY YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z นิวเคลียส accumbens โดปามีนเป็นสื่อกลางในการสร้างและบำรุงรักษาพันธบัตรคู่สมรสคู่เดียว Nat Neurosci 2006; 9: 133 139- [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL ผลของการบริหาร intraaccumbens ของ SCH-23390 ต่อการเคลื่อนไหวที่เกิดจากโคเคนและการกำหนดสถานที่แบบมีเงื่อนไข ไซแนปส์ 1998; 30: 181 193- [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมช่วยลดการบริหารแอมเฟตามีนในหลอดเลือดดำด้วยตนเองในหนูตัวเมียและตัวผู้ Psychopharmacology (Berl) 2001; 155: 278 – 284 [PubMed]
  6. Bardo MT, โบว์ลิ่ง SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมลดทอนความรู้สึกไวของหัวรถจักร แต่ไม่ได้อยู่ในการปลดปล่อยโดปามีนในหลอดทดลองซึ่งเกิดจากแอมเฟตามีน Pharmacol Biochem Behav 1995; 51: 397 405- [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. เอกสารแนบความสามารถของวัยรุ่นและการใช้สาร: ข้อควรพิจารณาในการพัฒนาการศึกษาพฤติกรรมเสี่ยง การใช้งานในทางที่ผิด 2000; 35: 1177 1206- [PubMed]
  8. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD การเป็นปรปักษ์กันของโคเคนการจัดการตนเองโดยเลือก dopamine D (1) และ D (2) คู่อริ Behav Pharmacol 1990; 1: 355 363- [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE การแยกรางวัล เทรนด์ Neurosci 2003; 26: 507 513- [PubMed]
  10. Brennan KA, PR เครื่องโกนหนวด ขนาดของสิ่งที่แนบมาสำหรับผู้ใหญ่ส่งผลกระทบต่อการควบคุมและการทำงานความสัมพันธ์ที่โรแมนติก แถลงการณ์บุคลิกภาพและจิตวิทยาสังคม. 1995; 21: 267 283-
  11. Caspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. การมีส่วนร่วมของรูปแบบของสิ่งที่แนบมาและการสนับสนุนทางสังคมในการใช้สารผิดกฎหมายตลอดชีวิต ติดยาเสพติด Behav 2005; 30: 1007 1011- [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. การเหนี่ยวนำอย่างรวดเร็วของวิธี Pavlovian เพื่อคิวภาพเอทานอลที่จับคู่ในหนู Psychopharmacology (Berl) 2007; 192: 231 – 241 [PubMed]
  13. เคอร์ติส JT, วังซีผลแอมเฟตามีนในสัตว์ฟันแทะขนาดเล็ก: การศึกษาเปรียบเทียบโดยใช้สปีชีส์เดี่ยวและคู่สมรส ประสาท 2007; 148: 857 866- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. ยาที่ถูกทารุณกรรมโดยมนุษย์เพิ่มความเข้มข้นของ dopamine ในระบบ mesolimbic ของหนูที่เคลื่อนไหวอย่างอิสระ Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274 – 5278 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Price JL, Mathis CA การหลั่งโดปามีนที่เกิดจากแอมเฟตามีนใน ventral striatum มีความสัมพันธ์กับความรู้สึกสบาย จิตเวช Biol 2001; 49: 81 96- [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM การใช้ยาเสพติดที่ผิดกฎหมายของวัยรุ่นนอกเหนือจากกัญชา: ความผูกพันทางสังคมมีความสำคัญอย่างไรและกลุ่มชาติพันธุ์ใด? การใช้งานในทางที่ผิด 1999; 34: 317 346- [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. Pup suckling นั้นให้ผลตอบแทนมากกว่าโคเคน: หลักฐานจากการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กที่ใช้งานได้และการวิเคราะห์เชิงคำนวณสามมิติ J Neurosci 2005; 25: 149 156- [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG การอำนวยความสะดวกในพฤติกรรมทางเพศและการเสริม dopamine efflux ในนิวเคลียส accumbens ของหนูเพศชายหลังจาก D-amphetamine กระตุ้นให้เกิดพฤติกรรม J Neurosci 1999; 19: 456 463- [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR Dopamine D2 receptors ในนิวเคลียส accumbens เป็นสิ่งสำคัญสำหรับสิ่งที่แนบทางสังคมใน voles ทุ่งหญ้าเพศหญิง (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci 2000; 114: 173 183- [PubMed]
  20. Green AL, El Hait MA ยับยั้งเมาส์สมอง monoamine oxidase โดย (+) - ยาบ้าในร่างกาย J Pharm Pharmacol 1978; 30: 262 263- [PubMed]
  21. กรีน TA, Gehrke BJ, Bardo MT การเพิ่มคุณค่าทางสิ่งแวดล้อมลดการจัดการยาบ้าทางหลอดเลือดดำด้วยตนเองในหนู: ฟังก์ชั่นตอบสนองต่อยาสำหรับตารางคงที่และอัตราก้าวหน้า Psychopharmacology (Berl) 2002; 162: 373 – 378 [PubMed]
  22. Hecht GS, Spear NE, หอก LP การเปลี่ยนแปลงอัตราส่วนความก้าวหน้าในการตอบสนองต่อโคเคนทางหลอดเลือดดำตลอดกระบวนการสืบพันธุ์ในหนูตัวเมีย Dev Psychobiol 1999; 35: 136 145- [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, FJ สีขาว ผลทางอิเล็กโทรวิทยาของโคเคนในระบบโดปามีน mesoaccumbens: การบริหารซ้ำ J Pharmacol Exp Ther. 1989; 251: 833 839- [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD มอร์ฟีนให้รางวัลในหนูที่มีโดพามีน ธรรมชาติ. 2005; 438: 854 857- [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ กลไกเฉพาะเพศสำหรับการเชื่อมคู่: ออกซิโตซินและการสร้างความพึงพอใจของคู่ค้าใน vog คู่สมรสคนเดียว Behav Neurosci 1995; 109: 782 789- [PubMed]
  26. โจนส์เอส, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG กลไกการออกฤทธิ์ของแอมเฟตามีนที่เปิดเผยในหนูที่ขาดโดพามีน J Neurosci 1998; 18: 1979 1986- [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. การแยกซ้ำในหนูแรกเกิดทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในพฤติกรรมและการปลดปล่อยโดปามีนในช่องท้องในเด็กและเยาวชนหลังการยาบ้า Behav Neurosci 1996; 110: 1435 1444- [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ ชีววิทยาของการติดยาเสพติด J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997; 9: 482 497- [PubMed]
  29. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. การตอบสนองทางประสาทวิทยาและพฤติกรรมต่อโคเคนในหนูตัวผู้ตัวเต็มวัยที่มีประสบการณ์การแยกทารกแรกเกิด J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 661 667- [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD ความสัมพันธ์ของโครงสร้างสมรสและการมีปฏิสัมพันธ์กับยาเสพติดในทางที่ผิด การเสพสุราของ Am Am ​​Drug 1987; 13: 387 399- [PubMed]
  31. Leyton M. ชีววิทยาของความปรารถนา: โดปามีนและการควบคุมอารมณ์และแรงบันดาลใจในมนุษย์ ใน: Kringelback ML, Berridge KC, บรรณาธิการ ความสุขของสมอง New York, NY: Oxford University Press, Inc; 2010 pp. 222 – 243
  32. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, วัง Z. นิวเคลียส accumbens โดปามีนไกล่เกลี่ยสื่อกลางการด้อยค่าของแอมเฟตามีนที่เกิดจากการผูกมัดทางสังคมในสัตว์จำพวกหนู Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 1217 – 1222 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI การเปรียบเทียบสิ่งเร้าที่เสริมแรงสองประการคือลูกและโคเคนตลอดระยะเวลาหลังคลอด Behav Neurosci 2001; 115: 683 694- [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED การทำแผนที่ Catecholamine ภายในนิวเคลียส accumbens: ความแตกต่างใน basal และ amphetamine-efflux ที่กระตุ้นของ norepinephrine และ dopamine ในเปลือกและแกน J Neurochem 2007; 100: 1247 1256- [PubMed]
  35. Nestler EJ มีทางเดินโมเลกุลที่พบบ่อยสำหรับการติดยาเสพติด? Nat Neurosci 2005; 8: 1445 1449- [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. บทบาทของระบบอารมณ์ของสมองในการเสพติด: มุมมองของวิวัฒนาการทางระบบประสาทและแบบจำลองสัตว์ใหม่ 'รายงานตัวเอง' การเสพติด 2002; 97: 459–469 [PubMed]
  37. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM Neuroplasticity ในระบบ mesolimbic ที่เกิดจากการให้รางวัลตามธรรมชาติและการเลิกบุหรี่ตามมา จิตเวช Biol 2010; 67: 872 879- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. การเปลี่ยนแปลงที่ยั่งยืนในสมองและพฤติกรรมที่ผลิตโดยการบริหารแอมเฟตามีนเรื้อรัง: การทบทวนและประเมินรูปแบบสัตว์ของโรคจิตแอมเฟตามีน ความต้านทานของสมอง 1986; 396: 157 198- [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของ dendrites และ dendritic spines ในนิวเคลียส accumbens และ cortex prefrontal cortex หลังการรักษาซ้ำด้วยยาบ้าหรือโคเคน Eur J Neurosci 1999; 11: 1598 1604- [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. สภาพที่อยู่อาศัยล้มเหลวที่จะส่งผลกระทบต่อการบริหารตนเองของแอมเฟตามีนทางหลอดเลือดดำ Pharmacol Biochem Behav 1988; 31: 59 62- [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. การจัดการตนเองโคเคนในหนูที่ได้รับอิทธิพลจากสภาพแวดล้อม: ความหมายสำหรับสาเหตุของการใช้ยาเสพติด Neurosci Lett 1987; 81: 227 231- [PubMed]
  42. KM Seip, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI แรงกระตุ้นจากโคเคนตลอดช่วงหลังคลอดของหนูตัวเมีย Psychopharmacology (Berl) 2008; 199: 119 – 130 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  43. บันได DJ, Klein ED, Bardo MT ผลกระทบของการเสริมสร้างสิ่งแวดล้อมต่อการสูญพันธุ์และการคืนสถานะของแอมเฟตามีนด้วยตนเองและการดูแลซูโครส Behav Pharmacol 2006; 17: 597 604- [PubMed]
  44. Sved AF, เคอร์ติส JT สารสื่อประสาทของกรดอะมิโนในนิวเคลียส tractus solitarius: การศึกษา microdialysis ในร่างกาย J Neurochem 1993; 61: 2089 2098- [PubMed]
  45. Volkow ND, วัง GJ, นักล่าสัตว์ JS, Logan J, Gatley SJ, วงศ์ C, Hitzemann R, Pappas NR เสริมผลกระทบของ psychostimulants ในมนุษย์มีความเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของโดปามีนในสมองและการครอบครองของผู้รับ D (2) J Pharmacol Exp Ther. 1999; 291: 409 415- [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR ความสัมพันธ์ของรูปแบบการยึดติดกับประวัติครอบครัวของโรคพิษสุราเรื้อรังและความผิดปกติในการใช้แอลกอฮอล์ในวัยผู้ใหญ่ตอนต้น. ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2004; 75: 47 53- [PubMed]
  47. White NM, Chai SC, Hamdani S. การเรียนรู้การตั้งค่าคิวแบบมอร์ฟีนที่มีเงื่อนไข: การกำหนดค่าคิวจะกำหนดผลกระทบของรอยโรค Pharmacol Biochem Behav 2005; 81: 786 796- [PubMed]
  48. Yokel RA, Wise RA คันโยกที่เพิ่มขึ้นกดสำหรับแอมเฟตามีนหลังจาก pimozide ในหนู: ความหมายของทฤษฎีโดปามีน วิทยาศาสตร์. 1975; 187: 547 549- [PubMed]
  49. Young KA, Gobrogge KL, Wang ZX บทบาทของโดปามีน mesocorticolimbic ในการควบคุมปฏิกิริยาระหว่างยาเสพติดและพฤติกรรมทางสังคม Neurosci Biobehav Rev. 2011a; 35: 498 – 515 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  50. Young KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. แอมเฟตามีนจะปรับเปลี่ยนพฤติกรรมและการแสดงออกของตัวรับโดปามีน mesocorticolimbic ใน vole ทุ่งหญ้าหญิงเดี่ยว ความต้านทานของสมอง 2011b; 1367: 213 222- [บทความฟรี PMC] [PubMed]