Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina GörtsÖberg, จอห์นเอ็นฟลานาแกน, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
ดอย: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
ไฮไลท์
- •ผู้ป่วยที่เป็นโรค hypersexual ได้ลดระดับ methylation ลงในโลคัสของยีน CRH
- •ผู้ป่วยที่มีภาวะ hypersexual มีระดับสูงกว่า (TNF) -αเมื่อเทียบกับอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี
นามธรรม
Hypersexual Disorder (HD) นิยามว่าไม่ใช่ความต้องการทางเพศแบบ paraphilic ที่มีส่วนประกอบของ compulsivity, impulsivity และการติดพฤติกรรมและเสนอให้เป็นการวินิจฉัยใน DSM 5 แบ่งปันคุณลักษณะที่ทับซ้อนกับความผิดปกติในการใช้สารรวมถึงระบบสารสื่อประสาททั่วไปและ ฟังก์ชันแกน -adrenal (HPA) ในการศึกษานี้ประกอบด้วยผู้ป่วยชาย 67 HD และอาสาสมัครสุขภาพดีชาย 39 เรามีวัตถุประสงค์เพื่อระบุ HPA - แกนคู่ HPA - ไซต์ CpG - ซึ่งการแก้ไขโปรไฟล์ epigenetic เกี่ยวข้องกับ hypersexuality
รูปแบบเมทิลเลชั่นกว้างจีโนมถูกวัดในเลือดครบวงจรโดยใช้ Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip วัดสถานะเมทิลเลชั่นของไซต์ 850 K CpG ก่อนการวิเคราะห์รูปแบบ DNA methylation ทั่วโลกได้รับการประมวลผลล่วงหน้าตามมาตรฐานโปรโตคอลและปรับให้เข้ากับความหลากหลายของเซลล์เม็ดเลือดขาว เรารวมไซต์ CpG ที่อยู่ภายใน 2000 bp ของไซต์เริ่มต้นการถอดเสียงของยีน HPA- แกนคู่ต่อไปนี้: Corticotropin ปล่อยฮอร์โมน (CRH), corticotropin ปล่อยฮอร์โมนจับโปรตีน (CRHBP), corticotropin ปล่อยฮอร์โมนตัวรับ ตัวรับ 1 (CRHR1), FKBP2 และตัวรับ glucocorticoid (NR2C5) เราดำเนินการแบบจำลองการถดถอยเชิงเส้นหลายแบบของเมทิลเลชั่น M-values เป็นตัวแปรหมวดหมู่ของ hypersexuality, การปรับตัวสำหรับภาวะซึมเศร้า dexamethasone สถานะการไม่ปราบปราม, คะแนนรวมแบบสอบถามการบาดเจ็บในเด็กและระดับพลาสมาของ TNF-alpha และ IL-6
จาก 76 ไซต์ CpG ที่ได้รับการทดสอบแต่ละแห่งมีสี่แห่งที่มีนัยสำคัญทางสถิติ (p <0.05) ซึ่งเกี่ยวข้องกับยีน CRH, CRHR2 และ NR3C1 Cg23409074 ตั้งอยู่ 48 bp ต้นน้ำของ เว็บไซต์เริ่มต้นการถอดความ ของยีน CRH - มีภาวะ hypomethylated อย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย hypersexual หลังจากการแก้ไขสำหรับการทดสอบหลายรายการโดยใช้วิธี FDR ระดับ Methylation ของ cg23409074 มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการแสดงออกของยีนของยีน CRH ในกลุ่มที่เป็นอิสระของ 11 เพศชายที่มีสุขภาพดี ระดับเมทิลเลชันที่ตำแหน่ง CRH ที่ระบุคือ cg23409074 นั้นมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญระหว่างเลือดและบริเวณสมองสี่ส่วน
CRH เป็นผู้รวบรวมสำคัญของการตอบสนองต่อความเครียดของระบบประสาทในสมองโดยมีบทบาทสำคัญในกระบวนการติดยาเสพติด ผลลัพธ์ของเราแสดงการเปลี่ยนแปลง epigenetic ในยีน CRH ที่เกี่ยวข้องกับโรค hypersexual ในผู้ชาย
การสนทนา
ในการศึกษานี้เราพบว่าผู้ป่วยเพศชายที่มีภาวะ hypersexual มีระดับของ methylation ลดลงในไซต์ methylation locus (cg23409074) ซึ่งตั้งอยู่ที่ 48 bp ต้นน้ำของไซต์ CRT เริ่มต้นการถอดรหัส นอกจากนี้เมธิลโลคัสนี้มีความสัมพันธ์เชิงบวกอย่างมีนัยสำคัญกับการแสดงออกของยีน CRH ในหมู่คนที่เป็นอิสระของอาสาสมัครชายสุขภาพดี สำหรับความรู้ของเรานี่เป็นรายงานครั้งแรกเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลง epigenetic ที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของ hypersexual เราใช้ชิปเมทิลเลชั่นกว้างจีโนมที่มีไซต์ 850K CpG มากกว่า อย่างไรก็ตามจากการค้นพบก่อนหน้านี้ของเราเกี่ยวกับ HPA dysregulation ในผู้ชายที่มีภาวะ hypersexual (Chatzittofis et al., 2016) เราใช้วิธีการที่กำหนดเป้าหมายในยีนของผู้สมัครของแกน HPA
CRH เป็นตัวรวมที่สำคัญของการตอบสนองต่อความเครียดของระบบประสาทในสมองการปรับพฤติกรรมและระบบประสาทอัตโนมัติ (Arborelius et al., 1999) รวมถึงความยืดหยุ่นของระบบประสาท (Regev & Baram, 2014) เมื่อพิจารณาถึงความผิดปกติทางเพศในกรอบของประสาทชีววิทยาการเสพติดเป็นที่ยอมรับกันดีว่า CRH มีบทบาทสำคัญในกระบวนการติดยาเสพติด (Zorrilla et al., 2014) ในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะระบบ CRF ขับเคลื่อนการติดยาเสพติดผ่านการกระทำในอะมิกดาลาส่วนกลางที่ขยายออกไปทำให้เกิดพฤติกรรมที่คล้ายกับความวิตกกังวลการขาดรางวัลการบริหารตนเองด้วยยาและพฤติกรรมการแสวงหายาที่กระตุ้นความเครียด (Zorrilla et al., 2014) นอกจากนี้การกระตุ้นเซลล์ประสาท CRF ในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าตรงกลางอาจส่งผลให้สูญเสียการควบคุมที่เห็นในวัตถุ HD แสดงให้เห็นว่าการใช้ยาเรื้อรังนำไปสู่แกน HPA ซึ่งทำเกินขนาดและมีระดับ ACTH เพิ่มขึ้นในขณะที่ CRH มีบทบาทสำคัญในการไกล่เกลี่ยการตอบสนองทางอารมณ์เชิงลบต่อความเครียดระหว่างการถอนยา (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). ในทำนองเดียวกันแกน HPA ซึ่งทำเกินขนาดที่มีระดับ ACTH ที่สูงขึ้นและการเปลี่ยนแปลงของ epigenetic ในยีน CRH ในผู้ป่วยชายที่มีความผิดปกติทางเพศอาจนำไปสู่วงจรของความอยากและการกำเริบของโรคโดยมีสภาวะอารมณ์เชิงลบแบบใหม่ซึ่งจะคงไว้ซึ่งพฤติกรรมที่มีเพศสัมพันธ์ในความพยายามที่ไร้ประโยชน์ ชดเชยสภาวะทางอารมณ์ที่ผิดปกติ การมีส่วนร่วมในจินตนาการทางเพศการกระตุ้นหรือพฤติกรรมซ้ำ ๆ ในการตอบสนองต่อสภาวะอารมณ์ที่ไม่ปกติและ / หรือการตอบสนองต่อเหตุการณ์ในชีวิตที่ตึงเครียดเป็นอาการสำคัญในเกณฑ์การวินิจฉัยที่เสนอสำหรับความผิดปกติทางเพศ (Kafka, 2010) การค้นพบของเราเกี่ยวกับ hypomethylation ของยีน CRH ที่เกี่ยวข้องกับคู่ methylation locus ซึ่งมีความเกี่ยวข้อง ด้วยการแสดงออกของยีนในกลุ่มอิสระเพิ่มไปยังการค้นพบก่อนหน้าของการผิดปกติของแกน HPA ในผู้ป่วยชายที่มีความผิดปกติของ hypersexual ในระดับโมเลกุล พฤติกรรมการควบคุมตนเองของเฮโรอีนเกี่ยวข้องกับการแสดงออกของยีนสัญญาณ CRH ที่แตกต่างกันซึ่งควบคุมโดย methylation กะในแบบจำลองสัตว์ (McFalls et al., 2016) และโปรโมเตอร์ methylation ได้รับผลกระทบต่อรูปแบบการแสดงออกของ CRH (Chen et al., 2012) อย่างไรก็ตามขนาดของความแตกต่างของเมทิลเลชั่นในโลคัสยีน CRH (cg23409074) ค่อนข้างต่ำ (หมายถึงความแตกต่างโดยประมาณ 1.60%) และความเกี่ยวข้องทางสรีรวิทยาของ การเปลี่ยนแปลง methylation ที่ละเอียดอ่อนนั้นไม่ได้รับการอธิบายอย่างเต็มที่ แม้ว่าจะมีวรรณคดีที่กำลังเติบโตอยู่ ยีนที่เฉพาะเจาะจงแนะนำหลากหลายผลการถอดเสียงและการแปลของบอบบาง การเปลี่ยนแปลง methylation (1-5%) โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มอาการของโรคที่ซับซ้อนเช่นภาวะซึมเศร้าหรือ โรคจิตเภท (Leenen et al., 2016)
ในการศึกษาครั้งนี้เราได้พิจารณาปัจจัยที่เกี่ยวข้องมากที่สุดเช่นภาวะซึมเศร้า, สถานะไม่ถูกปราบปราม DST, คะแนนรวม CTQ และระดับพลาสมาของ TNF-alpha, การพิจารณาการวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่าง methylation ของยีนที่เกี่ยวข้องกับแกนของ HPA และความผิดปกติทางเพศ . น่าสนใจผู้ป่วยที่มีภาวะ hypersexual มีระดับสูงกว่า (TNF) -αอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี (Jokinen et al., 2016) ครบกำหนด เพื่อการมีอิทธิพลซึ่งกันและกันระหว่าง glucocorticoids และการอักเสบและความแตกต่างของกลุ่มใน TNF-alpha และระดับ IL-6 ระหว่างผู้ป่วยและการควบคุมสุขภาพเราใช้เครื่องหมายการอักเสบเป็น covariates คำนึงถึงการรบกวนที่อาจเกิดขึ้นจาก neuroinflammation เกรดต่ำ dysregulation ของระบบภูมิคุ้มกันมีความสำคัญในพยาธิสรีรวิทยาที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางจิตหลายประการรวมถึงโรคซึมเศร้าที่สำคัญโรค bipolar และโรคจิตเภท (Danzer et al., 2008) neuroinflammation ระดับต่ำมักจะเห็นในผู้ป่วยที่มีแกน HPA dysregulation (Horowitz et al., 2013) และสมมติฐานการอักเสบเน้นถึงบทบาทของ dysfunctions psycho-neuroimmunological (Zunszain et al., 2013) อาจเป็นไปได้ว่าการส่งสัญญาณการอักเสบและกลูโคคอร์ติคอรอยด์อาจทำหน้าที่อย่างเป็นอิสระในโครงสร้างและกระบวนการเดียวกันโดยไม่มีการโต้ตอบโดยตรงส่งผลให้เกิดความเสียหายต่อสารเติมแต่ง ในกลุ่มผู้ป่วยชายที่มีระดับ HD นี้มีระดับTNFαสูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับอาสาสมัครชายที่มีสุขภาพดีโดยไม่คำนึงถึงการผิดปกติของ HPA-axis dysregulation (Jokinen et al., 2016) As รายงานก่อนหน้านี้ (Chatzittofis et al., 2016), ยากล่อมประสาทหรือความรุนแรงของภาวะซึมเศร้าไม่ได้ เกี่ยวข้องอย่างมากกับการวัดการทำงานของ HPA ในประชากรศึกษานี้
นอกจากนี้ในการศึกษาครั้งนี้เนื่องจากผู้ป่วยรายงานความทุกข์ยากในชีวิตในวัยเด็กมากขึ้นเมื่อเทียบกับการควบคุมที่ดีต่อสุขภาพและผลกระทบที่เป็นที่รู้จักกันดีของการบาดเจ็บในวัยเด็กที่มีต่อ epigenome เราจึงใช้ความทุกข์ยากในชีวิตในวัยเด็กในแบบจำลองการถดถอยเพื่อพิจารณาผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นในวัยเด็ก การบาดเจ็บเกี่ยวกับรูปแบบ methylation ความผิดปกติของแกน HPA ที่เกี่ยวข้องกับความทุกข์ยากในชีวิตในวัยเด็กสะท้อนให้เห็นถึงความเปราะบางและความพยายามในการชดเชยผลกระทบของความทุกข์ยากในวัยเด็ก (Heim et al. 2008) และความทุกข์ยากในชีวิตในวัยเด็กเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลง epigenetic ของยีนที่เกี่ยวข้องกับแกน HPA (Turecki & Meaney, 2016)
แนวความคิดของโรค hypersexual ได้รับการถกเถียงกันอย่างเข้มข้นและแม้ว่าการวินิจฉัยจะไม่รวมอยู่ใน DSM-5 สาขาการศึกษาได้แสดงให้เห็นถึงความน่าเชื่อถือและความถูกต้องสูงสำหรับเกณฑ์การวินิจฉัยที่เสนอสำหรับโรค hypersexual (Reid et al) , 2012)
จุดแข็งของการศึกษาคือประชากรผู้ป่วยที่เป็นเนื้อเดียวกันที่มีการวินิจฉัยอย่างละเอียดของความผิดปกติของ hypersexual กลุ่มอายุที่ตรงกับการควบคุมของอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีโดยไม่มีความผิดปกติทางจิตในปัจจุบันหรือในอดีตรวมทั้งไม่มีประวัติครอบครัวของโรคทางจิตเวช ยิ่งไปกว่านั้นการพิจารณาถึงปัจจัยเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นเช่นความยากลำบากในวัยเด็กภาวะซึมเศร้าเครื่องหมายบ่งชี้ neuroinflammatory และผลการทดสอบ dexamethasone นั้นเป็นจุดแข็ง
ข้อ จำกัด บางประการ: รายงานตนเองเกี่ยวกับความทุกข์ยากในชีวิตในวัยเด็กและการออกแบบตัดขวางของการศึกษาที่ไม่อนุญาตให้มีข้อสรุปเกี่ยวกับความเป็นเหตุเป็นผล นอกจากนี้เนื่องจากนี่เป็นครั้งแรกที่ศึกษาการศึกษา epigenomics ในผู้ชายที่มีภาวะ hypersexual มันจะมีค่าที่จะทำซ้ำการค้นพบของเราในหมู่คนที่เป็นอิสระของอาสาสมัคร HD นอกจากนี้ในขณะที่ cg23409074 แสดงให้เห็นว่ามีความสัมพันธ์กับการแสดงออกของยีนของยีน CRH ในการควบคุมสุขภาพ แต่ก็ยังไม่ได้แสดงให้เห็นถึงสิ่งที่ขอบเขตนี้สามารถสะท้อนการปรับเปลี่ยนที่เกิดขึ้นในวิชา HD และ การวัด CRF จะเป็นประโยชน์สำหรับการศึกษา จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบรูปแบบการแสดงออกของ CRH ในผู้ชายที่เป็น HD An คำถามที่สำคัญคือถ้า methylation องค์ประกอบ CRH เลือดทั้งหมดสะท้อนให้เห็นถึงผลกระทบต่อสมอง การใช้เครื่องมือที่เชื่อถือได้เพื่อเปรียบเทียบเมทิลเลชันระหว่างเลือดและสมองระดับเมธิลในระดับ ไซต์ CRH ที่ระบุ cg23409074 มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญระหว่างเลือดและสี่ที่แตกต่างกัน บริเวณสมองที่มีความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งที่สุดสำหรับเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าซึ่งเป็นตัวควบคุมหลักของการตอบสนองต่อความเครียด สิ่งนี้ให้การสนับสนุนบางอย่างที่สถานะ methylation ที่แตกต่างที่สังเกตได้ในเลือดครบส่วน สะท้อนการปรับเปลี่ยนที่เกิดขึ้นในบางพื้นที่ของสมอง นอกจากนี้การวิเคราะห์ความสัมพันธ์ของเมทิลเลชั่นและการแสดงออกได้ดำเนินการในกลุ่มอาสาสมัครที่มีสุขภาพที่ค่อนข้างเล็กและมีความสำคัญในแบบจำลองที่แข็งแกร่ง แต่ไม่ใช่โดยสหสัมพันธ์เพียร์สัน ผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกันนี้สามารถอธิบายได้ในแบบจำลองเชิงเส้นที่มีประสิทธิภาพซึ่งแนะนำให้ใช้ในกรณีของขนาดตัวอย่างขนาดเล็กเพื่ออธิบายถึงค่าผิดปกติหรือความแตกต่างแบบ heteroscedasticity ในข้อมูลที่อาจทำให้เกิดอคติ (Joubert et al., 2012) นอกจากนี้โดยการวิเคราะห์ความสัมพันธ์ภายในบุคคลเราลดความน่าจะเป็นของการเกิดความสับสนเนื่องจากความแปรปรวนระหว่างบุคคลปัจจัยที่อาจเกิดขึ้นอื่น ๆ ที่ไม่อาจอธิบายได้อาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในรูปแบบเมทิลเลชั่นเช่นรูปแบบการบริโภคอาหารหรือรัฐ prandial (Rask-Andersen et al) 2016) และไม่ ควบคุมความเข้มข้นของพลาสม่า dexamethasone ในระหว่าง DST (Menke et al., 2016)
โดยสรุปเราค้นพบ epigenetic รัฐ ในยีน CRH ที่เชื่อมต่อกับวรรณกรรมเกี่ยวกับการติดยาเสพติดระบบประสาทชีววิทยาในผู้ชายที่มีความผิดปกติของ hypersexual อาจนำไปสู่การอธิบายกลไกทางชีววิทยา pathophysiological ของความผิดปกติของ hypersexual
;