โมเลกุลของเซลล์และเซลลูลาร์ที่เกิดจาก opiate-plasticity ของ Ventral Tegmental Area และ Locus Coeruleus Catecholamine Neurons (2012)

ส่วนถัดไป

พื้นหลัง

บริเวณ VTA ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางในเรื่องการใช้ยาเสพติด เนื่องจากมีบทบาทสำคัญในระบบรางวัล เซลล์ประสาทโดปามีน (DA) ใน VTA ส่งสัญญาณไปยังหลายบริเวณของสมอง รวมถึงนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (NAc) ซึ่งมีการสังเกตพบว่ามีการปล่อย DA เพิ่มขึ้นเมื่อตอบสนองต่อยาเสพติดทุกประเภท ( Di Chiara และ Imperato 1988 ) อย่างไรก็ตาม แม้ว่าเซลล์ประสาท DA จะเป็นส่วนประกอบที่สำคัญ (ประมาณ 60%–65%) ของนิวเคลียสในสมองส่วนกลางนี้ แต่ก็มีความหลากหลายของเซลล์อยู่มาก โดยมีเซลล์ประสาท GABA อยู่เป็นจำนวนมาก (30%–35%) รวมถึงมีการอธิบายถึงเซลล์ประสาทกลูตาเมอร์จิก (2%–3%) ด้วย ( Swanson 1982 ; Nair-Roberts et al. 2008 ; Sesack และ Grace 2010 ) โดยทั่วไปแล้ว เซลล์ประสาท DA และ GABA ภายในสมองส่วนกลางด้านล่างจะส่งสัญญาณแบบเฉพาะที่ (จากด้านในไปด้านนอก) ไปยังโครงสร้างส่งออกหลัก ได้แก่ นิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (NAc), คอร์เทกซ์ส่วนหน้า (PFC) และอะมิกดาลา (AMY) (มีการทบทวนอย่างละเอียดในSesack และ Grace 2010 ) ( รูปที่ 1 ) เส้นใยประสาทนำเข้าหลักไปยัง VTA ประกอบด้วยสัญญาณกระตุ้นจาก PFC, pedunculopontine และ laterodorsal tegmentum (PPTg และ LDT) รวมถึงโครงสร้างอื่นๆ ที่เพิ่งได้รับการกำหนดขึ้นใหม่ ( Geisler et al. 2007 ) ส่วนสัญญาณยับยั้งไปยัง VTA นั้นยังไม่ได้รับการกำหนดอย่างชัดเจนนัก แต่มีรายงานว่ามีสัญญาณนำเข้าจาก NAc, ventral pallidum และ mesopontine rostromedial tegmental nucleus (RMTg) ( Sesack และ Grace 2010 ) งานวิจัยที่ผ่านมามุ่งเน้นไปที่เซลล์ประสาท DA ใน VTA เป็นหลัก โดยเฉพาะอย่างยิ่งเซลล์ประสาทที่ส่งสัญญาณไปยัง NAc เนื่องจากบทบาทสำคัญของการส่งสัญญาณนี้ในเรื่องรางวัล ( Nestler 2004 )

  

ดูรุ่นใหญ่กว่า:  

• ในหน้านี้
• ในหน้าต่างใหม่
• ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

รูป 1  

การ์ตูนในส่วนทั้วไปของสมองสัตว์ฟันแทะที่แสดง VTA และ LC และการคาดการณ์อวัยวะสำคัญและออกมา DAergic (สีแดง) และเซลล์ประสาท GABAergic (สีน้ำเงิน) ในโครงการ VTA ไปยังโครงสร้าง limbic และ cortical และรับ glutamatergic (black-dash, PFC) และ GABAergic input (blue-dash, NAc, VP) เซลล์ประสาท Noradrenergic (สีเขียว) ใน LC มีประโยชน์หลายภูมิภาครวมถึง HIPP และ PFC และรับอินพุต glutamatergic จาก PGi ตัวย่อ: AMY, amygdala; HIPP ฮิบโปแคมปัส; LC, locus coeruleus; NAc นิวเคลียส accumbens; PFC, เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า; PGi นิวเคลียส paragigantocellularis; VP, pallidum หน้าท้อง; VTA พื้นที่หน้าท้องส่วนล่าง

การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นแบบเฉียบพลันในกิจกรรมของเซลล์ประสาท

เนื่องจากมอร์ฟีนในปริมาณเฉียบพลันสามารถกระตุ้นการปล่อยโดปามีน (DA) ในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (NAc) เพิ่มขึ้นเมื่อฉีดเข้าไปใน VTA ( Leone et al. 1991 ) จึงมีการศึกษาวิจัยจำนวนมากเกี่ยวกับผลกระทบเฉียบพลันของโอปิออยด์ใน VTA มอร์ฟีนในปริมาณเฉียบพลันจะเพิ่มอัตราการยิงของเซลล์ประสาทโดปามีนใน VTA ( Gysling and Wang 1983 ) ผลกระทบนี้เกิดขึ้นอย่างน้อยบางส่วนโดยการจับกันของมอร์ฟีนกับตัวรับ μ-โอปิออยด์ (MOR) ที่เชื่อมต่อกับ G _i/oบนเซลล์ประสาท GABA ในบริเวณนั้น ทำให้กิจกรรมของเซลล์ประสาทเหล่านั้นลดลง และการปล่อย GABA จากเซลล์ประสาทโดปามีนก็ลดลง ส่งผลให้เกิดการปลดปล่อยการยับยั้งของเซลล์ประสาทโดปามีน ( Johnson and North 1992 ) อย่างไรก็ตาม การตีความงานวิจัยด้านสรีรวิทยาไฟฟ้าในยุคแรกๆ นั้นมีความซับซ้อนมากขึ้น เนื่องจากหลักฐานที่เน้นให้เห็นถึงลักษณะที่แทบจะแยกแยะไม่ได้ของเซลล์ประสาท VTA DA และ GABA (โดยขนาด รูปร่าง และคุณสมบัติทางสรีรวิทยาไฟฟ้า) ( Margolis et al. 2006 ) ซึ่งชี้ให้เห็นถึงความจำเป็นในการระบุเซลล์ประสาท VTA ที่ศึกษาอย่างแน่ชัดมากขึ้น (เช่น โดยวิธีอิมมูโนฮิสโตเคมี การใช้หนูทดลองที่มี GFP เป็นตัวบ่งชี้ เป็นต้น) ซึ่งเป็นประเด็นที่จะกล่าวถึงโดยละเอียดในภายหลังในบทความนี้ ในที่นี้ เราจะเน้นไปที่สารโอปิออยด์ที่ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นที่ MOR ใน VTA เช่น มอร์ฟีน เนื่องจากยาเหล่านี้ก่อให้เกิดผลที่น่าพึงพอใจซึ่งมักได้รับการศึกษามากที่สุดในสาขาการใช้ยาในทางที่ผิด อย่างไรก็ตาม เป็นที่ทราบกันว่าตัวรับ κ-opioid (KOR) ยังแสดงออกบนเซลล์ประสาท VTA DA ด้วย และการกระตุ้นตัวรับเหล่านี้สามารถยับยั้งอัตราการยิงของเซลล์ประสาท DA ได้โดยตรง ( Margolis et al. 2003 ) ซึ่งอาจมีส่วนทำให้เกิดผลเสียจากสารกระตุ้น kappa ความสามารถของสารโอปิเอตในการกระตุ้นและยับยั้งเซลล์ประสาท VTA DA รวมถึงผลทั้งด้านความพึงพอใจและด้านลบนั้นน่าสนใจ และการปรับสมดุลแบบ “หยิน-หยาง” นี้และบทบาทของเปปไทด์โอปิเอตภายในร่างกายในเรื่องรางวัลสมควรที่จะเป็นจุดสนใจของการศึกษาในอนาคต

พลาสติกซินแทพติกแบบชักนำให้เกิดอาการ

นอกเหนือจากการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมของเซลล์ประสาทแล้ว ยังมีรายงานมากมายเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงความแข็งแรงของไซแนปส์ที่เกิดจากสารโอปิออยด์เฉียบพลัน เช่นเดียวกับโคเคนและยาเสพติดอื่นๆ การฉีดมอร์ฟีนเพียงครั้งเดียวพบว่าเพิ่มอัตราส่วนของกรด α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) ต่อ กรด N -methyl-D-aspartic (NMDA) ในกระแสโพสต์ไซแนปส์กระตุ้น (EPSCs) 24 ชั่วโมงหลังการให้ยา ซึ่งสอดคล้องกับการเสริมศักยภาพระยะยาว (LTP) ของไซแนปส์กลูตาเมอร์จิกบนเซลล์ประสาทโดปามีน ( Saal et al. 2003 ) เมื่อเร็วๆ นี้ ยังมีรายงานว่ามอร์ฟีนเฉียบพลันทำให้เกิดการกระจายตัวใหม่ของตัวรับ AMPAR (AMPAR) ใน VTA ในลักษณะคล้ายกับโคเคน โดยเฉพาะอย่างยิ่งการแทรกตัวของ AMPAR ที่ขาด GluA2 ( Brown et al. 2010 ) Brown et al. พบว่าดัชนีการแก้ไขเพิ่มขึ้นและ GluA2 AMPAR ในไซโตพลาสซึมเพิ่มขึ้นเมื่อตอบสนองต่อมอร์ฟีนเฉียบพลัน ซึ่งเป็นผลที่เกิดขึ้นซ้ำได้โดยการกระตุ้นเซลล์ประสาท DA ใน VTA โดยตรงโดยใช้การแสดงออกของแชนเนลโรดโพซิน 2 แบบเลือก ( Brown et al. 2010 ) ซึ่งบ่งชี้โดยตรงว่ากิจกรรม/การส่งสัญญาณของ DA ภายใน VTA เกี่ยวข้องกับการควบคุมกลูตาเมต ข้อมูลเหล่านี้สอดคล้องกับงานวิจัยก่อนหน้านี้ที่พบว่าการแสดงออกมากเกินไปของ GluA1 แต่ไม่ใช่ GluA2 ใน VTA ทำให้สัตว์ไวต่อพฤติกรรมการกระตุ้นการเคลื่อนไหวและการให้รางวัลของมอร์ฟีนมากขึ้น ( Carlezon et al. 1997 )

สารโอปิออยด์ชนิดเฉียบพลันยังมีอิทธิพลต่อความยืดหยุ่นของไซแนปส์ GABAergic ใน VTA ด้วย การกระตุ้นด้วยความถี่สูงพบว่าสามารถกระตุ้นให้เกิด LTP ที่ปลายประสาท GABA (LTP _GABA ) บนเซลล์ประสาท DA ใน VTA ซึ่งผลดังกล่าวขึ้นอยู่กับการกระตุ้นตัวรับ NMDA หลังไซแนปส์ (NMDAR) และการปล่อยไนตริกออกไซด์ (NO) ในฐานะสารสื่อประสาทแบบย้อนกลับจากเซลล์ประสาท DA ( Nugent et al. 2007 ) จากนั้น NO จะเพิ่มกิจกรรมของเอนไซม์ guanylyl cyclase (GC) ในเซลล์ประสาท GABA ส่งผลให้มีการปล่อย GABA เพิ่มขึ้น และเกิด LTP _GABAมอร์ฟีนในปริมาณเดียวสามารถยับยั้ง LTP _GABA ได้ โดยการขัดจังหวะการส่งสัญญาณของ NO–GC–โปรตีนไคเนส G (PKG) ทำให้สูญเสียการควบคุมการยับยั้งตามปกติ (สังเกตได้ 2 และ 24 ชั่วโมงหลังการฉีด แต่ไม่พบใน 5 วัน) ( Nugent et al. 2007 , 2009 ; Niehaus et al. 2010 ) ดังนั้น การรบกวน LTP _GABAจึงเป็นอีกกลไกหนึ่งที่ทำให้สารโอปิออยด์ชนิดเฉียบพลันสามารถเพิ่มกิจกรรมของเซลล์ประสาท VTA DA ได้

เมื่อไม่นานมานี้ มีการอธิบายถึงพลาสติซิตี้ของเซลล์ประสาท GABAergic ใน VTA อีกรูปแบบหนึ่ง นั่นคือ การกดการทำงานของไซแนปส์ GABAergic บนเซลล์ประสาท DA ในระยะยาว (LTD _GABA ) ( Dacher และ Nugent 2011a ) โดยใช้การกระตุ้นด้วยความถี่ต่ำ (LFS) ทำให้เกิด LTD _GABA ที่เสถียร ในเซลล์ DA ซึ่งแตกต่างจาก LTP _GABA ตรงที่ LTD GABA แสดงออกที่บริเวณหลังไซแนปส์และไม่ขึ้นอยู่กับ NMDAR ผลกระทบนี้ยังไม่ขึ้นอยู่กับการส่งสัญญาณของเอนโดแคนนาบินอยด์ แต่ถูกยับยั้งโดยซัลพิไรด์ ซึ่งเป็นตัวต้านตัวรับโดปามีน D2 (D2R) ที่น่าสนใจคือ การฉีดมอร์ฟีนเพียงครั้งเดียวก็เพียงพอที่จะป้องกัน LTD _GABA ที่เกิดจากการกระตุ้นด้วย LFS ได้ 24 ชั่วโมงหลังการให้ยา ซึ่งบ่งชี้ว่ามอร์ฟีนสามารถควบคุมพลาสติซิตี้ของ GABA ใน VTA ได้ทั้งสองทิศทาง ( Dacher และ Nugent 2011a )

พลาสติกซินแทพติกแบบชักนำให้เกิดภาวะเรื้อรัง

แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงของไซแนปส์ที่เกิดขึ้นจากการใช้โอปิออยด์แบบเฉียบพลันจะได้รับการศึกษาค่อนข้างดีแล้ว แต่การเปลี่ยนแปลงแบบเรื้อรังยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างละเอียด จนถึงปัจจุบัน มีการศึกษาเพียงไม่กี่ชิ้นหรือแทบไม่มีเลยที่ตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงของพลาสติซิตี้ในระบบกลูตาเมตหรือระบบ GABA ในการตอบสนองต่อการใช้โอปิออยด์แบบเรื้อรัง ซึ่งรวมถึงการขาดความรู้เกี่ยวกับความแตกต่างระหว่างการให้ยาแบบพาสซีฟและแบบแอคทีฟ ซึ่งเป็นประเด็นสำคัญที่ต้องพิจารณา เนื่องจากงานวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการคงอยู่ของ LTP ใน VTA ของสัตว์ที่งดการใช้โคเคน (นานถึง 3 เดือน) เกิดขึ้นเฉพาะเมื่อได้รับโคเคนแบบมีเงื่อนไขเท่านั้น ( Chen et al. 2008 )

อย่างไรก็ตาม เป็นที่ทราบกันดีว่ามอร์ฟีนเรื้อรัง เช่นเดียวกับมอร์ฟีนเฉียบพลัน จะเพิ่มกิจกรรมของเซลล์ประสาทโดปามีน (DA) การบันทึกในร่างกายภายหลังการใช้มอร์ฟีนเรื้อรังแสดงให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้นทั้งอัตราการยิงพื้นฐานและกิจกรรมการระเบิด ซึ่งจะกลับสู่ระดับพื้นฐานในระหว่างการถอนยา ( Georges et al. 2006 ) ซึ่งแตกต่างจากงานวิจัยก่อนหน้านี้ที่สังเกตเห็นการลดลงอย่างต่อเนื่องของกิจกรรม DA ในหนูที่ถอนมอร์ฟีน ( Diana et al. 1995 , 1999 ) เหตุผลหนึ่งที่เป็นไปได้สำหรับความแตกต่างเหล่านี้คือวิธีการให้ยาที่ใช้ ตัวอย่างเช่น การศึกษาของ Georges et al. ใช้รูปแบบเม็ดปล่อยยาแบบต่อเนื่องใต้ผิวหนัง (sc) ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีลักษณะทางเภสัชพลศาสตร์ที่แตกต่างกันมากจากรูปแบบการเพิ่มขนาดยาเรื้อรังที่ใช้ในการศึกษาของ Diana et al. ก่อนหน้านี้ ดังที่ได้รายงานไว้ก่อนหน้านี้ ( Fischer et al. 2008 ) 24 ชั่วโมงหลังจากรับประทานมอร์ฟีนเม็ดสุดท้าย ระดับมอร์ฟีนในเลือดจะไม่ลดลง ยังคงค่อนข้างคงที่ที่ระดับสูงสุด (ประมาณ 3000 ng/ml) ในขณะที่แบบจำลองการฉีดเรื้อรังทำให้ระดับสูงสุดสูงกว่ามาก (ประมาณ 10,000 ng/ml) ในเวลา 1 ชั่วโมง โดยระดับในเลือดจะต่ำกว่า 100 ng/ml หลังจาก 4 ชั่วโมง และน้อยมากจนแทบไม่มีเลยใน 12 ชั่วโมง การเปลี่ยนแปลงอัตราการยิงของ DA ที่เกิดจากการถอนมอร์ฟีนเรื้อรัง ไม่ว่าจะเป็นการกลับสู่ระดับพื้นฐานหรือลดลงต่ำกว่าระดับพื้นฐาน ดูเหมือนจะขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงในการปล่อย GABA การหยุดใช้มอร์ฟีนเรื้อรังจะเพิ่มกระแสโพสต์ไซแนปส์ยับยั้งของ GABA (IPSCs) และการปล่อย GABA ไปยังเซลล์ประสาท VTA DA ( Bonci และ Williams 1997 ) ซึ่งเมื่อเร็วๆ นี้พบว่าผลดังกล่าวขึ้นอยู่กับการรีไซเคิลของ MOR และการส่งสัญญาณของไซคลิกอะดีโนซีน-5′-โมโนฟอสเฟต (cAMP) ( Madhavan et al. 2010 )

ปัจจัยอีกประการหนึ่งที่อาจส่งผลให้เกิดความแตกต่างระหว่างการศึกษาต่างๆ คือ ความไม่สม่ำเสมอของ VTA เมื่อเทียบกับ LC (ดังที่อธิบายไว้ด้านล่าง) ไม่เพียงแต่มีความซับซ้อนของเซลล์หลายประเภท (โดยหลักคือ GABA เทียบกับ DA) เท่านั้น แต่การกระจายตัวของเซลล์แต่ละประเภทก็แตกต่างกันไปตามแกน VTA จากด้านหน้าไปด้านหลัง ( รูปที่ 2 ) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สัดส่วนของเซลล์ประสาท DA ต่อ GABA นั้นสูงกว่ามากในบริเวณย่อย VTA ด้านหน้า (IFN, RL) เมื่อเทียบกับบริเวณย่อยด้านหลัง (PN, PIF) ( Nair-Roberts et al. 2008 ) ความแตกต่างนี้มีความเกี่ยวข้องกับการทำงานของการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่เกิดจากมอร์ฟีน การแสดงออกมากเกินไปของ HSV-GluA1 เพิ่มพฤติกรรมการให้รางวัลมอร์ฟีนเมื่อฉีดเข้าไปใน VTA ส่วนหน้า ในขณะที่ทำให้เกิดพฤติกรรมหลีกเลี่ยงใน VTA ส่วนหลัง ซึ่งเป็นผลที่สังเกตได้เช่นกันจากการแสดงออกมากเกินไปของไวรัสของโปรตีนที่จับกับองค์ประกอบตอบสนอง cAMP (CREB) หรือฟอสโฟลิเปสซีแกมมา (PLCγ) ( Carlezon et al. 2000 ; Bolanos et al. 2003 ; Olson et al. 2005 ) ความแตกต่างนี้สามารถมองเห็นได้ในระดับโมเลกุลเช่นกัน เนื่องจากมอร์ฟีนเรื้อรังกระตุ้นการถอดรหัสที่ควบคุมโดยองค์ประกอบตอบสนอง cAMP (CRE) ในเซลล์ประสาท DA ใน VTA ส่วนหน้าและส่วนหลัง แต่สังเกตได้เฉพาะในเซลล์ประสาทที่ไม่ใช่ DA ใน VTA ส่วนหน้าเท่านั้น ( Olson et al. 2005 ) การศึกษาโครงสร้างระดับจุลภาคยืนยันความแตกต่างระหว่างส่วนหน้าและส่วนหลังดังกล่าว และชี้ให้เห็นถึงความซับซ้อนที่เพิ่มขึ้นของรูปแบบการรักษาและผลลัพธ์ของการฉายภาพ ระดับ GluA1 เพิ่มขึ้นทั้งในเดนไดรต์ที่ให้ผลบวกต่อไทโรซีนไฮดรอกซิเลส (TH) (DAergic) และเดนไดรต์ที่ให้ผลลบต่อ TH (น่าจะเป็น GABAergic) ในบริเวณพาราบราเคียล (PBP) VTA เมื่อฉีดมอร์ฟีนเพียงครั้งเดียว ในทางตรงกันข้าม เมื่อใช้มอร์ฟีนเรื้อรัง พบว่าระดับ GluA1 เพิ่มขึ้นในบริเวณพาราไนกราล (PN) VTA นอกเหนือจากบริเวณ PBP ด้วย ( Lane et al. 2008 )

  

ดูรุ่นใหญ่กว่า:  

• ในหน้านี้
• ในหน้าต่างใหม่
• ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

รูป 2 

ความซับซ้อนของเซลล์และการฉายภาพภายใน VTA สัดส่วนของเซลล์ประสาท DA (สีแดง) ต่อ GABA (สีน้ำเงิน) แตกต่างกันไปในแต่ละนิวเคลียสย่อยของ VTA โดยพบอัตราส่วน DA:GABA ที่สูงกว่าในบริเวณส่วนหน้ามากกว่า เช่น นิวเคลียสเชิงเส้นส่วนหน้า (RL) เมื่อเทียบกับนิวเคลียสส่วนท้ายมากกว่า เช่น บริเวณพาราไนกราล (PN) และพาราอินเตอร์ฟาสซิคุลาร์ (PIF) นอกจากนี้ การฉายภาพของเซลล์ประสาท DA ยังแตกต่างกันไปทั่ว VTA โดยบริเวณด้านข้างมากกว่า เช่น นิวเคลียสพาราบราเคียล (PBP) จะฉายภาพไปยังเปลือกด้านข้างของนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (Lat Sh) ในขณะที่บริเวณตรงกลาง เช่น PN มีการฉายภาพที่หลากหลาย รวมถึงอะมิกดาลา (AMY) เปลือกสมองส่วนหน้า (PFC) แกนกลางของนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (NAc) และเปลือกด้านในของนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (Med Sh) มีงานวิจัยจำกัดที่ศึกษาการฉายภาพของเซลล์ประสาท GABA มีหลักฐานบางอย่างที่แสดงว่าเซลล์ประสาท GABA ในส่วนหน้าของ PBP มีการส่งสัญญาณไปยัง PFC อย่างแข็งแรง ในขณะที่มีเซลล์ประสาท DA ในส่วนหน้าของ PBP เพียงไม่กี่เซลล์ที่ส่งสัญญาณไปยัง PFC แต่มีการส่งสัญญาณ DA จากส่วนท้ายของ PBP ไปยัง PFC เป็นจำนวนมาก ซึ่งบ่งชี้ว่าการส่งสัญญาณจาก PBP ไปยัง PFC ไม่เพียงแต่ถูกกำหนดตามภูมิภาคเท่านั้น แต่ยังมีความเฉพาะเจาะจงตามชนิดย่อยของเซลล์ประสาทด้วย ( Lammel et al. 2008 ) (จำนวนเซลล์ที่ใช้มาจากNair-Roberts et al. 2008และการส่งสัญญาณมาจากงานวิจัยการติดฉลากแบบย้อนกลับโดยLammel et al. 2008 )

ความแตกต่างระหว่างเซลล์ประสาทโดปามีน (DA) ใน VTA โดยพิจารณาจากบริเวณที่ส่งสัญญาณออกไปนั้น ได้รับความสนใจอย่างมากในปัจจุบัน เนื่องจากเป็นที่ทราบกันดีแล้วว่า คุณสมบัติทางสรีรวิทยาไฟฟ้าของเซลล์ประสาท DA นั้นแตกต่างกันไปตามบริเวณที่ส่งสัญญาณไป เซลล์ประสาท DA ใน VTA ที่ส่งสัญญาณไปยัง NAc มีกระแส I _h น้อย กว่าเซลล์ประสาทที่ส่งสัญญาณไปยังอะมิกดาลาส่วนฐานด้านข้าง (BLA) มาก ( Ford et al. 2006 ) และยังมีความแตกต่างในการส่งสัญญาณภายใน NAc เองด้วย โดยเซลล์ประสาท DA ที่ส่งสัญญาณไปยังเปลือกด้านข้างของ NAc แสดงกระแส I _h ที่สูง กว่าเซลล์ประสาท DA ที่ส่งสัญญาณไปยังเปลือกด้านในของ NAc มาก ( Lammel et al. 2011 ) ระยะเวลาของศักย์ไฟฟ้าแอ็กชัน (AP) ของเซลล์ประสาท DA ก็แตกต่างกันไปตามบริเวณที่ส่งสัญญาณเช่นกัน โดยเซลล์ประสาท DA ที่ส่งสัญญาณไปยัง NAc มีระยะเวลา AP ยาวที่สุด ในขณะที่เซลล์ประสาทที่ส่งสัญญาณไปยัง PFC มีระยะเวลา AP สั้นกว่า และเซลล์ประสาท DA ที่ส่งสัญญาณไปยัง AMY มีระยะเวลาสั้นที่สุด ( Margolis et al. 2008 ) ที่สำคัญ การตอบสนองต่อสารโอปิออยด์ดูเหมือนจะแตกต่างกันภายใน VTA ขึ้นอยู่กับประเภทของการส่งสัญญาณ: เซลล์ประสาท DA ที่ส่งสัญญาณไปยัง NAc ตอบสนองต่อสารกระตุ้น KOR มากกว่าเซลล์ประสาทที่ส่งสัญญาณไปยัง BLA ในขณะที่พบผลตรงกันข้ามสำหรับการตอบสนองต่อสารกระตุ้น MOR/delta (DOR) ซึ่งมีผลต่อเซลล์ประสาทที่ส่งสัญญาณไปยัง BLA มากกว่า ( Ford et al. 2006 ) สิ่งนี้สะท้อนให้เห็นถึงผลของสารโอปิออยด์ที่เกิดขึ้นในระดับก่อนซินแนปส์เช่นกัน โดยสารกระตุ้น KOR ทำให้เกิดการยับยั้ง IPSC ของ GABA _Aในเซลล์ประสาท DA ที่ส่งสัญญาณไปยัง BLA มากขึ้น ในขณะที่มีการยับยั้ง IPSC ของ GABA _B ที่เกิดจากสารกระตุ้น KOR ในเซลล์ประสาทที่ส่งสัญญาณไปยัง NAc มากกว่า ( Ford et al. 2006 ) นอกจากนี้ เพิ่งมีการสังเกตว่าการปรับเปลี่ยนซินแนปส์กระตุ้นบนเซลล์ประสาท DA แตกต่างกันไปตามการส่งสัญญาณ ( Lammel et al. 2011 ) Lammel และคณะ (2011)พบว่าอัตราส่วน AMPA/NMDA เพิ่มขึ้นจากการใช้โคเคนในเซลล์ประสาท DA ที่ส่งสัญญาณไปยัง NAc แต่ไม่เพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาท DA ที่ส่งสัญญาณไปยัง PFC อย่างไรก็ตาม อัตราส่วน AMPA/NMDA เพิ่มขึ้นในเซลล์ DA ที่ส่งสัญญาณไปยัง PFC เมื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่ไม่พึงประสงค์ (การฉีดฟอร์มาลินที่อุ้งเท้าหลัง) ซึ่งเป็นผลที่สังเกตได้ในเซลล์ประสาท DA ที่ส่งสัญญาณไปยัง NAc lateral shell แต่ไม่พบในเซลล์ประสาท DA ที่ส่งสัญญาณไปยัง NAc medial shell แสดงให้เห็นถึงความแตกต่างหลากหลายในการตอบสนองภายในบริเวณย่อยของเป้าหมายการส่งสัญญาณนี้ ( Lammel et al. 2011 ) เห็นได้ชัดว่าการศึกษาเหล่านี้บ่งชี้ว่า การทำความเข้าใจอย่างละเอียดถี่ถ้วนมากขึ้นเกี่ยวกับการปรับตัวของไซแนปส์ที่เกิดขึ้นกับสารโอปิออยด์ทั้งแบบเฉียบพลันและเรื้อรัง จำเป็นต้องบูรณาการข้อมูลเกี่ยวกับผลลัพธ์ของเซลล์ประสาท DA ที่ศึกษา การพัฒนาเทคนิคเฉพาะสำหรับเซลล์ประสาทและการส่งสัญญาณจะช่วยชี้แจงประเด็นเหล่านี้ โดยอนุญาตให้มีการปรับเปลี่ยนเฉพาะในบริเวณที่มีความหลากหลายนี้

โครงสร้างที่เป็นพลาสติกและเซลลูล่าร์

ความเกี่ยวข้องของความยืดหยุ่นของโครงสร้างยากระตุ้นการเปลี่ยนแปลงทาง synaptic และพฤติกรรมได้รับการทบทวนเมื่อเร็ว ๆ นี้ (รุสโซและคณะ 2010). การศึกษาส่วนใหญ่ของพลาสติกที่มีโครงสร้างจนถึงปัจจุบันมีการตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงในลักษณะทางสัณฐานวิทยาของกระดูกสันหลังหรือการแตกแขนงของเซลล์ประสาทในพื้นที่เป้าหมาย VTA แต่ห้องปฏิบัติการของเราได้ทำการตรวจสอบการปรับโครงสร้างอื่นเพื่อตอบสนองต่อการบริหาร opiate เรื้อรัง ก่อนอื่นเราสังเกตว่าพื้นที่ผิวของเซลล์ประสาทหนู VTA DA ลดลง decre25% ในการตอบสนองต่อการบริหารมอร์ฟีนเรื้อรัง แต่ไม่รุนแรง (Sklair-Tavron และคณะ 1996). ผลกระทบนี้มีลักษณะเฉพาะสำหรับเซลล์ประสาท DA ใน VTAเนื่องจากเซลล์ TH-negative (น่าจะเป็น GABAergic) จึงไม่เปลี่ยนแปลง นอกจากนี้การเปลี่ยนแปลงนี้อาจถูกบล็อกโดยระบบ naltrexone ซึ่งบ่งชี้ว่าจำเป็นต้องมีการส่งสัญญาณ MOR และปัจจัยการแพร่กระจายของเซลล์ประสาทที่มาจากสมอง (BDNF) ใน VTA ยังช่วยป้องกันการลดลงซึ่งบ่งบอกว่าการส่งสัญญาณของเซลล์ประสาทที่ลดลงอาจรองรับการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐาน ที่สำคัญการลดขนาดของเซลล์ประสาท VTA DA ขนาดนี้เป็นที่สังเกตด้วยการบริหารเฮโรอีนเรื้อรังและมอร์ฟีน (รุสโซและคณะ 2007), ในโปรโตคอลการจัดการตนเองและแฝง (สปิกาและคณะ 2003; ชูและคณะ 2007; รุสโซและคณะ 2007), และข้ามสปีชีส์เมื่อเร็ว ๆ นี้เราได้จำแนกลักษณะพิเศษนี้ของหนูและเนื้อเยื่อหลังศพจากผู้เสพเฮโรอีนของมนุษย์ (Mazei-Robison และคณะ 2011). การศึกษาติดตามผลไม่พบหลักฐานของการตายของเส้นประสาท VTA DA หรือการบาดเจ็บ (Sklair-Tavron และคณะ 1996; รุสโซและคณะ 2007) และการลดลงของขนาดเซลล์ยังคงอยู่เป็นเวลา 14 วันหลังจากการบริหารมอร์ฟีนเรื้อรัง แต่กลับสู่ระดับพื้นฐาน 30 วัน เส้นเวลานี้แสดงถึงการยอมรับรางวัล (รุสโซและคณะ 2007), การใช้ยาซ้ำหลายครั้งจะลดผลกระทบของยาเสพติดและนำไปสู่การเพิ่มการบริโภคยาเท่าที่เห็นในมนุษย์ (โอไบรอัน 2001).

เนื่องจาก BDNF สามารถช่วยเหลือการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เกิดจากมอร์ฟีนเรื้อรังเราต้องการตรวจสอบว่าเส้นทางการส่งสัญญาณประสาทปลายน้ำเป็นสื่อกลางปั้นพลาสติกโครงสร้างนี้ แม้ว่าจะมีข้อโต้แย้งว่าระดับตัวเองของ BDNF จะเปลี่ยนแปลงใน VTA เพื่อตอบสนองต่อการบริหารยาเสพติดเรื้อรังหรือไม่ (นูแมนและคณะ 1998; ชูและคณะ 2007; คูเอตอัล 2010) มีการรายงานกฎระเบียบในเส้นทางส่งสัญญาณหลักสามเส้นทางจาก BDNF: PLCγ, phosphatidylinositol 3′-kinase (PI3K) และ kinase โปรตีนที่กระตุ้นการทำงานของ mitogen (MAPK) (รุสโซและคณะ 2009). มอร์ฟีนเรื้อรังเพิ่มกิจกรรมของทางเดินPLCγ (Wolf และคณะ 1999, 2007) ลดกิจกรรมของทางเดิน PI3K ซึ่งวัดจากสารรับอินซูลินที่ลดลง -2 (IRS2) และระดับ phospho-AKT (Wolf และคณะ 1999; รุสโซและคณะ 2007; Mazei-Robison และคณะ 2011) และเพิ่มการส่งสัญญาณ MAPK ซึ่งวัดโดยการเพิ่มฟอสโฟรีเลชั่นและการเร่งปฏิกิริยาของไคเนสโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับเซลล์นอกเซลล์ (ERK) (Ortiz และคณะ 1995; Berhow และคณะ 1996; หลิวและคณะ 2007). เมื่อใช้การแสดงออกของไวรัสมากเกินไปเราพบว่ามันเป็นการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากมอร์ฟีนเรื้อรังในการส่งสัญญาณ PI3K ที่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยา: overexpression ของ IRS2 ที่โดดเด่น - ลบ (IRS2dn) หรือ AKTdn ก็เพียงพอที่จะลดขนาด VTA DA soma ในขณะที่ overexpression ของ IRS2 ชนิดที่ป่าช่วยป้องกันการลดลงของมอร์ฟีนที่เกิดขึ้นและการแสดงออกของ AKT ที่ใช้งานอยู่ (AKTca) (รุสโซและคณะ 2007; Mazei-Robison และคณะ 2011) ในทางตรงกันข้ามการแสดงออกอย่างมากของPLCγหรือ ERK นั้นไม่เพียงพอที่จะเปลี่ยนขนาด VTA DA soma (รุสโซและคณะ 2007). ที่สำคัญการแสดงออกที่เกินขีด จำกัด ของ IRS2 ก็สามารถป้องกันการยอมรับมอร์ฟีนในการรับรางวัลโดยปริยายบทบาทของความยืดหยุ่นของโครงสร้างในการตอบสนองเชิงพฤติกรรม

งานวิจัยล่าสุดของเราชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างนี้อาจมีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมที่เกิดจากการใช้สารโอปิออยด์เรื้อรัง คล้ายกับการศึกษาในร่างกายของ Georges et al. ที่กล่าวถึงข้างต้น เราพบว่าอัตราการยิงของ VTA DA เพิ่มขึ้นในช่วงเวลาเดียวกันกับที่ขนาดของเซลล์ประสาทลดลงในหนูที่ได้รับมอร์ฟีนเรื้อรัง ( Mazei-Robison et al. 2011 )

อย่างไรก็ตามเราพบว่าการส่งออก DA ไปยัง NAc ซึ่งวัดโดยโวลแทมเมทรีไซโคลวิฟนั้นลดลงจริงโดยแสดงให้เห็นถึงการหยุดพักในการเปิดใช้งานปกติและการส่งออกในวงจรรางวัล mesolimbic

เราได้ทำการวิเคราะห์ผลลัพธ์นี้เพิ่มเติมและพบว่า การแสดงออกมากเกินไปของ IRS2dn ใน VTA ซึ่งเพียงพอที่จะลดขนาดของเซลล์ประสาทโดปามีน (DA soma) ส่งผลให้ปริมาณโดปามีนที่ส่งไปยัง NAc ลดลง และยังลดการแสดงออกของหน่วยย่อยของช่อง K ⁺ หลายตัว ในลักษณะที่คล้ายกับการใช้มอร์ฟีนเรื้อรัง

ในการพยายามระบุเส้นทางการส่งสัญญาณที่อยู่ปลายทางของ IRS2/AKT ซึ่งเป็นตัวกลางในการปรับตัวของระบบประสาทที่เกิดจากมอร์ฟีนเรื้อรัง เราได้สังเกตเห็นอย่างน่าประหลาดใจว่า การส่งสัญญาณของ mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 1 (mTORC1) ซึ่งเป็นเส้นทางที่ได้รับการยอมรับอย่างดีในการเจริญเติบโตของเซลล์ กลับเพิ่มขึ้นจากการใช้มอร์ฟีนเรื้อรัง ในทางตรงกันข้าม เราสังเกตเห็นการลดลงของการส่งสัญญาณของ mTOR complex 2 (mTORC2) ซึ่งเราได้แสดงให้เห็นในภายหลังว่ามีความจำเป็นและเพียงพอต่อการเปลี่ยนแปลงขนาดของเซลล์และกิจกรรมของเซลล์ประสาทที่เกิดจากมอร์ฟีน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เราพบว่าการแสดงออกมากเกินไปของ rapamycin-insensitive companion of mTOR (Rictor) ซึ่งเป็นโปรตีนองค์ประกอบที่สำคัญของ mTORC2 นั้น เพียงพอที่จะป้องกันการลดลงของขนาดของเซลล์ และยังป้องกันการเพิ่มขึ้นของอัตราการยิงของเซลล์ประสาทโดปามีน (DA) ในลักษณะที่เกิดขึ้นเองภายในเซลล์ กล่าวคือ เฉพาะเซลล์ DA ใน VTA ที่แสดงออก Rictor มากเกินไปเท่านั้นที่มีอัตราการยิงลดลง ในขณะที่เซลล์ DA ที่อยู่ใกล้เคียงยังคงแสดงอัตราการยิงที่เพิ่มขึ้น สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงการส่งสัญญาณภายในเซลล์ประสาท DA สามารถเป็นตัวกลางในการเปลี่ยนแปลงความตื่นตัวที่เกิดจากสารโอปิออยด์เรื้อรัง อาจโดยการเปลี่ยนแปลงการปรับ AKT ของกระแส GABA _{A (} Krishnan et al. 2008 ) หรือการแสดงออกของช่อง K ^{+ (} Mazei-Robison et al. 2011 ) ( รูปที่ 3 ) เช่นเดียวกับการแสดงออกเกินของ IRS2 เราพบว่าการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของ mTORC2 สัมพันธ์กับพฤติกรรมการให้รางวัลของมอร์ฟีน เนื่องจากกิจกรรมของ mTORC2 ที่ลดลงทำให้การเลือกสถานที่ที่ได้รับการปรับสภาพด้วยมอร์ฟีน (CPP) ลดลง ในขณะที่กิจกรรมของ mTORC2 ที่เพิ่มขึ้นนั้นเพียงพอที่จะทำให้เกิด CPP กับมอร์ฟีนในปริมาณต่ำที่ไม่ทำให้เกิดการปรับสภาพสถานที่ในสัตว์ทดลองกลุ่มควบคุม

  

ดูรุ่นใหญ่กว่า:  

• ในหน้านี้
• ในหน้าต่างใหม่
• ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

รูป 3 

การใช้มอร์ฟีนเรื้อรังทำให้ขนาดของเซลล์ประสาทโดปามีน (DA) ใน VTA ลดลง แต่กลับเพิ่มความตื่นตัวของเซลล์ประสาท ในขณะที่การส่งสัญญาณโดปามีนไปยัง NAc ลดลง ผลสุทธิของมอร์ฟีนคือวิถีการให้รางวัลที่ตอบสนองน้อยลง หรือก็คือภาวะดื้อต่อรางวัลการลดลงของการส่งสัญญาณ IRS2-AKT (สีน้ำเงิน) ใน VTA เป็นตัวกลางในการส่งผลกระทบของมอร์ฟีนเรื้อรังต่อขนาดของเซลล์ประสาทและความตื่นตัวทางไฟฟ้า ผลกระทบต่อความตื่นตัวนั้นเกิดจากการลดลงของกระแส GABA _Aและการยับยั้งการแสดงออกของช่อง K ⁺การลดลงของกิจกรรม mTORC2 ใน VTA ที่เกิดจากมอร์ฟีนมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการปรับตัวทางสัณฐานวิทยาและสรีรวิทยาที่เกิดจากมอร์ฟีน รวมถึงภาวะดื้อต่อรางวัล ในทางตรงกันข้าม มอร์ฟีนเรื้อรังจะเพิ่มกิจกรรม mTORC1 (สีแดง) ซึ่งดูเหมือนว่าจะไม่มีผลโดยตรงต่อการปรับตัวที่เกิดจากมอร์ฟีนเหล่านี้ การใช้มอร์ฟีนเรื้อรังยังลดการส่งสารโดปามีนไปยังนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ (NAc) รวมทั้งลดการแตกแขนงของเดนไดรต์และจำนวนหนามเดนไดรต์บนเซลล์ประสาท GABA ที่มีหนามขนาดกลางใน NAc ซึ่งเป็นการยับยั้งการส่งสัญญาณโดปามีนตามปกติในวงจรเมโซลิมบิกอีกด้วย

ไม่น่าเป็นไปได้ที่การเปลี่ยนแปลงขนาดของตัวเซลล์จะเป็นการปรับตัวทางโครงสร้างเพียงอย่างเดียวที่เกิดจากการใช้สารโอปิออยด์เรื้อรังใน VTA เนื่องจากจำนวนหนามเดนไดรต์และความซับซ้อนของการแตกแขนงของเดนไดรต์ในเซลล์ประสาทหนามขนาดกลางของ NAc ในหนูที่เคยได้รับมอร์ฟีนเรื้อรังลดลง ( Robinson และ Kolb 1999 ; Robinson et al. 2002 ) เราจึงคาดว่าการเปลี่ยนแปลงของเดนไดรต์ก็เกิดขึ้นในเซลล์ประสาทโดปามีนใน VTA ด้วยเช่นกัน ปัจจุบันมีการศึกษาเพื่อระบุลักษณะการเปลี่ยนแปลงของรูปร่างหนามเดนไดรต์ ซึ่งเป็นช่องว่างขนาดใหญ่ในสาขานี้ เนื่องจากมีเพียงการศึกษาเดียวเท่านั้นที่ตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงของโครงสร้างเดนไดรต์ใน VTA ที่เกิดจากยา การศึกษานี้พบว่าความหนาแน่นของหนามเดนไดรต์เพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาท VTA ชนิดหนึ่งย่อยที่ตอบสนองต่อการฉีดโคเคนแบบเฉียบพลัน ซึ่งเป็นชนิดย่อยเดียวกันกับที่แสดงให้เห็นว่าอัตราส่วน NMDA/AMPA เพิ่มขึ้น ( Sarti et al. 2007 ) ข้อมูลจากงานวิจัยก่อนหน้านี้ของเราที่ระบุว่า ความยาวของกระบวนการโดปามีน (DA) ใน VTA ลดลง (ประมาณ 30%) ในหนูที่ได้รับการรักษาด้วยมอร์ฟีนเรื้อรัง ( Sklair-Tavron et al. 1996 ) สอดคล้องกับการเปลี่ยนแปลงโดยรวมของโครงสร้างโดปามีนใน VTA การเปลี่ยนแปลงนี้อาจช่วยอธิบายการลดลงของการส่งสัญญาณโดปามีนไปยัง NAc หลังจากได้รับมอร์ฟีนเรื้อรังได้เช่นกัน เนื่องจากเราเคยรายงานการลดลงของการขนส่งแอกซอนและระดับโปรตีนนิวโรฟิลาเมนต์ใน VTA มาก่อน ( Beitner-Johnson et al. 1992 , 1993 ) ซึ่งบ่งชี้ว่ามอร์ฟีนเรื้อรังส่งผลต่อโครงสร้างและหน้าที่ของแอกซอนด้วยเช่นกัน เนื่องจากความซับซ้อนของภูมิภาคและการส่งสัญญาณในเซลล์ประสาทโดปามีนใน VTA ดังที่กล่าวมาข้างต้น เรากำลังตรวจสอบว่าการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเหล่านี้เกิดขึ้นในกลุ่มย่อยเฉพาะของเซลล์ประสาทโดปามีนใน VTA หรือไม่ โดยใช้สารติดตามย้อนกลับเรืองแสง ข้อมูลเหล่านี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการทำความเข้าใจการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและทางสรีรวิทยาไฟฟ้าที่เกิดจากสารโอปิออยด์เรื้อรังและวงจรส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้อง

ดังที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ การศึกษาหลายชิ้น ทั้งในระดับโมเลกุลและทางสรีรวิทยาไฟฟ้า ได้ให้หลักฐานว่าการให้ยาโอปิออยด์เรื้อรังกระตุ้นวิถี cAMP-CREB ใน VTA ( Bonci และ Williams 1997 ; Olson et al. 2005 ; Madhavan et al. 2010 ) นอกจากนี้ การศึกษาไมโครอาร์เรย์ยังได้กำหนดการเปลี่ยนแปลงโดยรวมของการแสดงออกของยีนที่เกิดขึ้นใน VTA เพื่อตอบสนองต่อมอร์ฟีนเรื้อรัง ( McClung et al. 2005 ) ขณะนี้จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อกำหนดความเฉพาะเจาะจงของเซลล์ในการปรับตัวทางประสาทเหล่านี้ให้ดียิ่งขึ้น รวมถึงระบุผลกระทบต่อการทำงานของมันด้วย ยิ่งไปกว่านั้น ในขณะที่งานวิจัยส่วนใหญ่เกี่ยวกับ VTA มุ่งเน้นไปที่การปรับตัวทางประสาทที่เกิดจากโอปิออยด์ ซึ่งคาดว่าจะเกิดขึ้นในเซลล์ประสาท DA การสำรวจความยืดหยุ่นที่เกิดจากยาซึ่งเกิดขึ้นในเซลล์ประสาท GABAergic ของ VTA ซึ่งเป็นหนึ่งในเป้าหมายเริ่มต้นที่สำคัญของการออกฤทธิ์ของโอปิออยด์ในบริเวณสมองนี้ จึงเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่ง

พื้นหลัง

นิวเคลียส LC เป็นแหล่งหลักของเซลล์ประสาทที่มีนอร์เอพิเนฟริน (NE) ในสมอง ( Dahlstrom และ Fuxe 1965 ) ดังที่ได้ทบทวนไว้ก่อนหน้านี้ ( Aston-Jones และ Bloom 1981a ; Aston-Jones et al. 1991b ; Berridge และ Waterhouse 2003 ; Van Bockstaele et al. 2010 ) LC เป็นนิวเคลียสที่แยกตัวออกมา มีขนาดกะทัดรัด และเป็นเนื้อเดียวกัน ประกอบด้วยเซลล์ประสาท NE เกือบทั้งหมด อินพุตหลักของ LC มาจากนิวเคลียสพาราจิแกนโตเซลลูลาริส (PGi) และนิวเคลียสพรีโพซิตัสไฮโปกลอสซัสในไขสันหลัง และเอาต์พุตของ LC กระจายไปทั่วรวมถึงสมองส่วนหน้า สมองน้อย ก้านสมอง และไขสันหลัง ( รูปที่ 1 ) ( Berridge และ Waterhouse 2003 ) กิจกรรมของเซลล์ประสาท LC มีความสอดคล้องกันสูงทั้งในสภาวะปกติและเมื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้า ( Foote et al. 1980 ; Aston-Jones and Bloom 1981b ; Aston-Jones et al. 1991a ; Ishimatsu and Williams 1996 ) เซลล์ประสาท LC ทำงานเองได้ ( Williams et al. 1991 ) และการกระตุ้นของเซลล์ประสาทเหล่านี้จะทำให้เกิดการปล่อย NE ในหลายบริเวณของสมองส่วนหน้า รวมถึงคอร์เทกซ์และฮิปโปแคมปัส LC ทำหน้าที่เป็นนิวเคลียสส่งต่อข้อมูลเป็นส่วนใหญ่ โดยมีการเปลี่ยนแปลงของไซแนปส์ที่จำกัดเท่าที่สังเกตได้ในปัจจุบัน แม้ว่าเส้นใยประสาทกลูตาเมตจะควบคุมกิจกรรมของ LC โดยเฉพาะจาก PGi ( Ennis et al. 1992 ) เซลล์ประสาท LC แสดงออกถึงตัวรับโอปิออยด์หลักสามประเภท ได้แก่ MOR, DOR และ KOR ซึ่งมีการกระจายตัวที่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม เช่นเดียวกับ VTA การอภิปรายของเราจะจำกัดอยู่เฉพาะ MOR ซึ่งเกี่ยวข้องโดยตรงกับการพึ่งพาและการเสพติดโอปิออยด์มากที่สุด

ความเป็นพลาสติก

แม้ว่าจะไม่มีหลักฐานของพลาสติกซินแนปติกแบบดั้งเดิม (เช่น LTP และ LTD) ใน LC แต่ก็มีพลาสติกที่อธิบายไว้อย่างดี คุณสมบัติที่เป็นเอกลักษณ์ของ LC คือการตอบสนองแบบ in vivo จำนวนมากต่อ opiates เรื้อรังสามารถ recapitulated และศึกษาในระดับเซลล์เดียว (เนสท์เล่และคณะ 1994; Nestler และ Aghajanian 1997; Nestler 2004) การผูก opiates (เช่นมอร์ฟีน) กับ MOR นำไปสู่กิจกรรม adenylyl cyclase (AC) ที่ลดลงและการส่งสัญญาณ cAMP (Duman และคณะ 1988) การมีเพศสัมพันธ์แบบเฉียบพลันของ opiates กับ MOR ยังช่วยลดกิจกรรมของเครื่องกระตุ้นหัวใจของ LC เซลล์ประสาทส่วนใหญ่โดยการเปิดใช้งาน G โปรตีน gated gated ภายในแก้ไข⁺ (GIRK) ช่อง (วิลเลียมส์และคณะ 1982; Torrecilla และคณะ 2002) อย่างไรก็ตามด้วยการบริหารยาเสพติดเรื้อรังทั้งอัตราการยิงและการส่งสัญญาณแคมป์กลับไปสู่พื้นฐานเพราะกฎระเบียบของทางเดินแคมป์แสดงให้เห็นถึงความอดทน (อากาจาเนียน 1978; Duman และคณะ 1988; Nestler และ Tallman 1988; Guitart และ Nestler 1989; Kogan และคณะ 1992; Ivanov และ Aston-Jones 2001) ความเป็นพลาสติกนี้เกิดขึ้นจากการบริหารยาเสพติดเรื้อรัง (เช่นการควบคุมทางเดินของแคมป์) กลายเป็นหน้าที่ในการถอนยาเสพติดเมื่ออัตราการยิงของเซลล์ประสาท LC เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญพร้อมกับกิจกรรมแคมป์เพิ่มขึ้นอย่างมากมะเดื่อ. 4) (อากาจาเนียน 1978; Rasmussen และคณะ 1990).

  

ดูรุ่นใหญ่กว่า:  

• ในหน้านี้
• ในหน้าต่างใหม่
• ดาวน์โหลดเป็น PowerPoint Slide

รูป 4  

การเพิ่มขึ้นของการทำงานของวิถี cAMP ใน LC เป็นกลไกของความทนทานและการพึ่งพาสารโอปิอ อยด์ แผง ด้านบนสารโอปิออยด์ยับยั้งการทำงานของวิถี cAMP อย่างเฉียบพลัน (แสดงโดยระดับ cAMP ในเซลล์และการฟอสโฟรีเลชันของโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับ cAMP) เมื่อได้รับสารโอปิออยด์อย่างต่อเนื่อง การทำงานของวิถี cAMP จะค่อยๆ ฟื้นตัว และเพิ่มขึ้นสูงกว่าระดับควบคุมมากหลังจากหยุดใช้สารโอปิออยด์ (เช่น โดยการให้ยาต้านตัวรับโอปิออยด์นาล็อกโซน) การเปลี่ยนแปลงสถานะการทำงานของวิถี cAMP เหล่านี้เกิดขึ้นผ่านการเหนี่ยวนำของอะเดนิลไซเคลส (AC) และโปรตีนไคเนส A (PKA) เพื่อตอบสนองต่อการใช้สารโอปิออยด์เรื้อรัง การเหนี่ยวนำของเอนไซม์เหล่านี้อธิบายถึงการฟื้นตัวอย่างค่อยเป็นค่อยไปของการทำงานของวิถี cAMP ที่เกิดขึ้นระหว่างการได้รับสารโอปิออยด์เรื้อรัง (ความทนทานและการพึ่งพา) และการกระตุ้นวิถี cAMP ที่สังเกตได้เมื่อหยุดใช้สารโอปิออยด์ (อาการถอนยา) แผง ด้านล่างสารโอปิออยด์ยับยั้งเซลล์ประสาท LC อย่างเฉียบพลันโดยการเพิ่มการนำไฟฟ้าของช่อง K ⁺ ที่ปรับทิศทางเข้าด้านใน ผ่านการเชื่อมต่อกับชนิดย่อยของ G _i/oและอาจลดกระแสไฟฟ้าเข้าด้านในที่ขึ้นอยู่กับ Na ⁺ผ่านการเชื่อมต่อกับ G _i/oและการยับยั้ง AC ที่ตามมา ระดับกิจกรรมของ PKA ที่ลดลง และการฟอสฟอริเลชันของช่องหรือปั๊มที่รับผิดชอบที่ลดลง การยับยั้งวิถี cAMP ยังลดการฟอสฟอริเลชันของโปรตีนอื่นๆ อีกมากมาย และส่งผลกระทบต่อกระบวนการทางประสาทอื่นๆ อีกมากมาย ตัวอย่างเช่น มันลดสถานะการฟอสฟอริเลชันของโปรตีนที่จับกับองค์ประกอบการตอบสนอง cAMP (CREB) ซึ่งเป็นตัวเริ่มต้นการเปลี่ยนแปลงระยะยาวบางอย่างในหน้าที่ของ LC การให้มอร์ฟีนเรื้อรังจะเพิ่มระดับของ ACI, ACVIII, หน่วยย่อยเร่งปฏิกิริยา (cat.) และหน่วยย่อยควบคุมของ PKA และโปรตีนฟอสโฟหลายชนิด รวมถึง CREB และไทโรซีนไฮดรอกซิเลส (TH) (แสดงด้วยลูกศรสีแดง) การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้มีส่วนทำให้ลักษณะทางฟีโนไทป์ของภาวะติดยาเสพติดเปลี่ยนแปลงไป ตัวอย่างเช่น ความสามารถในการกระตุ้นภายในของเซลล์ประสาท LC เพิ่มขึ้นจากการทำงานที่เพิ่มขึ้นของวิถี cAMP และกระแสไฟฟ้าขาเข้าที่ขึ้นอยู่กับ Na ⁺ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดความทนทาน การพึ่งพา และอาการถอนยาที่แสดงโดยเซลล์ประสาทเหล่านี้ การควบคุมระดับของ ACVIII และ TH เกิดขึ้นผ่าน CREB ในขณะที่การควบคุมระดับของ ACI และหน่วยย่อยของ PKA ดูเหมือนจะเกิดขึ้นผ่านกลไกที่ไม่ทราบแน่ชัดและไม่ขึ้นอยู่กับ CREB

การดัดแปลงเหล่านี้จะเป็นสื่อกลางผ่านการควบคุมขึ้นของโปรตีนการส่งสัญญาณหลายอย่างในทางเดินของค่ายรวมทั้ง AC1 / 8 (มัตสึโอกะและคณะ 1994; เลนแลดด์และคณะ 1997; Zachariou และคณะ 2008) โปรตีนไคเนสที่ขึ้นกับแคมป์ (PKA) (Nestler และ Tallman 1988), เคร็บ (Guitart et al. พ.ศ. 1992; Shaw-Lutchman และคณะ 2002; ฮั่นและคณะ 2006) และ TH และ BDNF - ทั้งเป้าหมาย CREB ดาวน์สตรีม (Guitart et al. พ.ศ. 1989; Akbarian และคณะ 2002) ผู้หลับในเรื้อรังยังทำให้เกิดการแสดงออกของ GIRK2 / 3 ใน LC (ครูซและคณะ 2008) เช่นเดียวกับยีนอื่น ๆ อีกมากมายที่เปิดเผยโดยการวิเคราะห์ microarray (McClung และคณะ 2005) ยิ่งไปกว่านั้นเมื่อไม่นานมานี้มีการแสดงโดยใช้แบบจำลองวัฒนธรรมชิ้น LC ว่ากิจกรรมทางไฟฟ้าที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ประสาท LC ที่เกิดจาก opiates เรื้อรังเกิดจากการเปิดใช้งานโดยตรงของ MOR บนเซลล์ประสาท LC NE แสดงถึงการดัดแปลง homeostatic ภายใน (เฉาและคณะ 2010) วิธีนี้ระบุถึงบทบาทที่สำคัญสำหรับ CREB ทั้งในกิจกรรมของเครื่องกระตุ้นหัวใจและการเพิ่มขึ้นของมอร์ฟีนจากอัตราการยิง LC (ฮั่นและคณะ 2006; เฉาและคณะ 2010) เอฟเฟกต์ที่พบในหนูที่มีการพัฒนาที่น่าพิศวงในช่วงต้นของ CREB เฉพาะกับเซลล์ประสาท NEParlato และคณะ 2010) ในที่สุดการเปิดใช้งาน LC neuronal firing และทางเดิน cAMP-CREB ที่ได้รับการควบคุมซึ่งไกล่เกลี่ยการยิงที่เพิ่มขึ้นได้แสดงให้เห็นในการศึกษาจำนวนมากที่จำเป็นและเพียงพอที่จะเป็นสื่อกลางในการถอน opiate ทางร่างกายเลนแลดด์และคณะ 1997; Punch และคณะ 1997; ฮั่นและคณะ 2006).

แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงทางพลาสติกที่เกิดจากสารโอปิออยด์ส่วนใหญ่ที่อธิบายไว้ในที่นี้จะถูกสันนิษฐานว่าเป็นลักษณะเฉพาะของเซลล์ประสาท LC NE แต่ก็มีหลักฐานบางอย่างที่แสดงว่ามอร์ฟีนเรื้อรังสามารถส่งผลต่ออินพุตกระตุ้นไปยัง LC ได้เช่นกัน เนื่องจากมีการเพิ่มขึ้นของความถี่ EPSC ที่เกิดขึ้นเองในชิ้นเนื้อจากหนูที่ได้รับการรักษาด้วยมอร์ฟีน ( Torrecilla et al. 2008 ) นอกจากนี้ ยังมีการเพิ่มขึ้นของการปล่อยกลูตาเมตและแอสปาร์เทตใน LC ในร่างกายของหนูที่หยุดใช้มอร์ฟีน และการใช้สารต้านกรดอะมิโนกระตุ้นเฉพาะที่ใน LC สามารถยับยั้งการเพิ่มขึ้นของกิจกรรม LC ที่เกิดจากการหยุดใช้มอร์ฟีนได้บางส่วน ( Akaoka and Aston-Jones 1991 ; Aghajanian et al. 1994 )

ยังคงมีข้อถกเถียงอยู่บ้างว่าการเปลี่ยนแปลงของการส่งสัญญาณ cAMP-CREB ในเซลล์ประสาท LC และกิจกรรมของเซลล์ประสาท LC มีส่วนเกี่ยวข้องกับพฤติกรรมการถอนยาโอปิออยด์หรือไม่ ตัวอย่างเช่น การทำลาย LC หรือการกำจัดกิจกรรมของ CREB ในเซลล์ประสาท LC NE ในช่วงพัฒนาการ ไม่สามารถเปลี่ยนแปลงอาการถอนยาได้อย่างเห็นได้ชัด ( Christie et al. 1997 ; Parlato et al. 2010 ) ในทางตรงกันข้าม เราได้แสดงให้เห็นว่าการปรับเปลี่ยนกิจกรรมของเส้นทาง cAMP หรือของ CREB ใน LC ของสัตว์ทดลองที่โตเต็มวัย สามารถยับยั้งพฤติกรรมการถอนยาหลายอย่างได้อย่างสม่ำเสมอ ( Lane-Ladd et al. 1997 ; Punch et al. 1997 ; Han et al. 2006 ) เราเชื่อว่ามีปัจจัยสำคัญหลายประการที่อธิบายถึงผลลัพธ์ที่แตกต่างกันเหล่านี้ ประการแรก LC เป็นเพียงหนึ่งในหลายพื้นที่ของสมองที่มีความสำคัญต่อการพึ่งพายาโอปิออยด์ทางกายภาพและอาการถอนยา ( Koob and Le Moal 2001 ) ไม่น่าแปลกใจที่สัตว์ที่มีรอยโรคใน LC ยังคงพัฒนาการพึ่งพาทางกายภาพอย่างรุนแรงซึ่งเกิดจากการพึ่งพาพื้นฐานทางประสาทอื่นๆ เหล่านี้มากขึ้น ประการที่สอง เป็นไปได้มากว่าเครื่องมือบางอย่างที่ใช้ในการจัดการกิจกรรมของเส้นทาง cAMP ใน LC (เช่น การฉีดสารกระตุ้นหรือสารยับยั้ง PKA เฉพาะที่) จะส่งผลต่อเส้นใยประสาทกลูตาเมตในบริเวณนี้ ซึ่งดูเหมือนว่าจะแสดงการเปลี่ยนแปลงแบบพลาสติก (รวมถึงการควบคุมเส้นทาง cAMP ที่เพิ่มขึ้น) หลังจากได้รับมอร์ฟีนเรื้อรัง ( Nestler 1992 ; Christie et al. 1997 ) ประการที่สาม แม้ว่าเส้นประสาทรับความรู้สึกกลูตาเมตเหล่านี้จะมีบทบาทสำคัญ แต่ก็ไม่มีข้อสงสัยเลยว่าความยืดหยุ่นที่เกิดขึ้นเองภายในเซลล์ประสาท LC NE ก็มีส่วนเกี่ยวข้องด้วยเช่นกัน เพราะการกำจัดยีน CREB ออกจาก LC ในผู้ใหญ่ (ซึ่งไม่สามารถส่งผลกระทบต่อปลายประสาทรับความรู้สึกได้) จะยับยั้งการกระตุ้นที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ประสาท LC NE ที่เกิดจากมอร์ฟีนและลดอาการถอนยา ( Cao et al. 2010 ; V Zachariou และ EJ Nestler, ข้อมูลที่ยังไม่ได้ตีพิมพ์) การที่การกำจัดยีน CREB ออกจากเซลล์ประสาทเหล่านี้ไม่มีผลในหนูทดลองแบบน็อกเอาต์แบบมีเงื่อนไข ( Parlato et al. 2010 ) เน้นให้เห็นถึงการชดเชยในระหว่างการพัฒนาที่ทำให้การใช้แบบจำลองน็อกเอาต์ในระยะเริ่มต้นมีความซับซ้อน และเน้นย้ำถึงความสำคัญของการใช้การดัดแปลงยีนในสมองของผู้ใหญ่ที่พัฒนาเต็มที่แล้วเมื่อศึกษาความยืดหยุ่นในผู้ใหญ่

ดังนั้น หลักฐานเชิงทดลองจำนวนมากจึงยืนยันว่าการเพิ่มขึ้นของการทำงานของวิถี cAMP-CREB เป็นกลไกของความยืดหยุ่นแบบโฮมีโอสแตติกภายในในเซลล์ประสาท LC NE ในการพัฒนาการพึ่งพาทางกายภาพของสารโอปิออยด์ นอกจากนี้ยังควรเน้นย้ำถึงความสำคัญทางประวัติศาสตร์ของงานวิจัยเกี่ยวกับ LC เนื่องจาก LC ทำหน้าที่เป็นระบบแบบจำลองสำหรับการทำงานระยะยาวของสารโอปิออยด์ต่อสมอง โดยอิงจากการศึกษา LC ก่อนหน้านี้ การเพิ่มขึ้นของการทำงานของวิถี cAMP-CREB ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นกลไกทั่วไปของการทนต่อสารโอปิออยด์ การพึ่งพา และอาการถอนยาในหลายภูมิภาคของระบบประสาทส่วนกลางและส่วนปลาย และแท้จริงแล้วเป็นหนึ่งในแบบจำลองที่ได้รับการยอมรับมากที่สุดเกี่ยวกับพื้นฐานระดับโมเลกุลของการติดยาเสพติด ( Nestler 2001 , 2004 )