การออกกำลังกายยกระดับตัวรับโดปามีน D2 ในรูปแบบเมาส์ของโรคพาร์กินสันในการถ่ายภาพวิฟด้วย (18F) fallypride (2010)

ความคิดเห็น: ในแบบจำลองเมาส์ของพาร์กินสันการออกกำลังกายบนลู่วิ่งทำให้ตัวรับโดปามีน D2 เพิ่มขึ้น การเสพติดทำให้ตัวรับ D2 ลดลงซึ่งส่วนหนึ่งเป็นสาเหตุของการหมดความรู้สึก อีกเหตุผลหนึ่งในการออกกำลังกาย


ความผิดปกติของการเคลื่อนไหว

เล่ม 25, ออก 16, หน้า 2777-2784, 15 ธันวาคม 2010

ฉบับแก้ไขล่าสุดของผู้เผยแพร่บทความนี้มีอยู่ที่ Disord mov
ดูบทความอื่น ๆ ใน PMC ที่ กล่าวถึง บทความที่ตีพิมพ์

นามธรรม

วัตถุประสงค์ของการศึกษาปัจจุบันคือเพื่อตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของ dopamine D2 receptor (DA-D2R) ภายในฐานปมประสาทของหนู MPTP ภายใต้การออกกำลังกายแบบลู่วิ่งที่เข้มข้น ใช้การวิเคราะห์อิมมูโนล็อตโตลอตต์ของ synaptoneurosomes และ ในร่างกาย ถ่ายภาพเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน (PET) โดยใช้แกนด์เฉพาะ DA-D2R [18F] fallypride เราพบว่าการออกกำลังกายแบบลู่วิ่งความเข้มสูงนำไปสู่การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของการเกิด DA-D2R ที่โดดเด่นที่สุดใน MPTP เมื่อเทียบกับหนูที่ได้รับน้ำเกลือ การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากการออกกำลังกายใน DA-D2R ในปมประสาทโดปามีนที่พร่องไปหมดมีความสอดคล้องกับบทบาทที่มีศักยภาพของตัวรับนี้ในการปรับฟังก์ชั่นเซลล์ประสาทกลางหนามกลาง (MSNs) และการกู้คืนพฤติกรรม ที่สำคัญการค้นพบจากการศึกษาครั้งนี้สนับสนุนเหตุผลในการใช้ภาพสัตว์เลี้ยงด้วย [18F] fallypride เพื่อตรวจสอบการเปลี่ยนแปลง DA-D2R ในบุคคลที่เป็นโรคพาร์คินสัน (PD) ระหว่างการฝึกอบรมลู่วิ่งที่มีความเข้มสูง

คำสำคัญ: เอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน, ฐานปมประสาท, ระบบประสาท, การออกกำลังกายลู่วิ่ง

การออกกำลังกายช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของมอเตอร์ในผู้ป่วยที่เป็นโรคพาร์คินสัน (PD)1-3 แบบจำลองสัตว์เช่นเมาส์ 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) เป็นเครื่องมือสำคัญในการตรวจสอบกลไกระดับโมเลกุลของการปรับปรุงพฤติกรรมการเคลื่อนไหวของมอเตอร์4-6 ตัวรับ dopamine D1 และ D2 (DA-D1R และ DA-D2R) เป็นเป้าหมายหลักของ dopamine ในเซลล์ประสาทไขสันหลังขนาดกลาง (MSNs) และปรับคุณสมบัติทางสรีรวิทยาและการส่งสัญญาณโทรศัพท์มือถือ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง DA-D2R มีบทบาทสำคัญในภาวะซึมเศร้าในระยะยาว (LTD) ซึ่งเป็นรูปแบบของพลาสติกซินแนปท์ที่เกี่ยวข้องกับการรวมตัวของกลูตามาเทอจิคและโดปามีเซอร์ส่งสารสื่อประสาทที่นำไปสู่ ด้วยบทบาทของ DA-D2R ในการควบคุมมอเตอร์เราพยายามตรวจสอบว่าการปรับปรุงการออกกำลังกายที่เพิ่มขึ้นในการทำงานของมอเตอร์นั้นมีสาเหตุมาจากการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ DA-D2R ในท้องที่

การถ่ายภาพเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน (PET) - การถ่ายภาพด้วย radiotracers DA-D2R นำเสนอความสามารถในการศึกษาระยะยาวเกี่ยวกับผลของการออกกำลังกายในมนุษย์ การศึกษาก่อนหน้านี้กับการออกกำลังกายแบบแอโรบิคได้พยายามวัดโดปามีนในคนปกติ7 และไม่มีการเปลี่ยนแปลงในการผูก [11C] พบ raclopride นำผู้เขียนชี้ให้เห็นว่ามีการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในระดับโดปามีน อย่างไรก็ตามผลของการออกกำลังกายที่มีต่อการแสดงออก DA-D2R และกิจกรรม synaptic ยังไม่ได้รับการศึกษา แกนด์ PET- การถ่ายภาพ [18F] fallypride เป็นเครื่องมือที่ยอดเยี่ยมในการตรวจสอบสิ่งนี้เนื่องจากความสัมพันธ์และความจำเพาะสูงสำหรับทั้ง DA-D2R และ DA-D3R และไม่เหมือนกับ [11C] raclopride มันไม่ได้ถูกแทนที่โดยระดับโดพามีนที่อยู่ภายนอก7-10 สิ่งนี้ได้รับการยืนยันโดยการปรับสภาพ reserpine ของสัตว์ (เพื่อทำให้หมดสิ้นลงโดปามีนภายนอก) ที่ไม่มีผลต่อ [18F] fallypride ผูกพัน9,11 แต่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ [11C] การผูก raclopride8 ที่มีสาเหตุมาจากการเปลี่ยนแปลงในความผูกพันผูกพันที่ชัดเจน (Kd) มากกว่าจำนวนตัวรับ (Bแม็กซ์).

ในฐานะที่เป็นศักยภาพที่มีผลผูกพัน (BP) ของ [18F] fallypride สามารถทนต่อการเปลี่ยนแปลงอันเนื่องมาจากการลดลงของโดปามีนซึ่งบ่งบอกถึงผลกระทบเล็กน้อยต่อมัน Kd or Bแม็กซ์ ที่พื้นฐานหรือรัฐหมดเราใช้ [18F] fallypride เพื่อทดสอบสมมติฐานของเราว่าการแสดงออกของ DA-D2R เพิ่มขึ้นในรูปแบบเมาส์ MPTP ด้วยการออกกำลังกายอย่างเข้มข้น9,10,12,13 นอกจากนี้เพื่อสนับสนุนมาตรการการถ่ายภาพสัตว์เลี้ยงของเราเราใช้เทคนิคเสริมการวิเคราะห์ immunoblot ตะวันตกของการเตรียม synaptoneurosomal เพื่อวัดการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของโปรตีน DA-D2R ที่ระดับของ synapse ในสัตว์เดียวกัน เรารายงานผลของการออกกำลังกายต่อ DA-D2R และ [18F] fallypride ในกลุ่มของหนูที่รักษาด้วยน้ำเกลือหรือ MPTP

วิธี

สัตว์กลุ่มรักษาและการบริหาร MPTP

หนูเพศผู้ C57BL / 6 หนู 8 สัปดาห์ (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) ถูกจัดกลุ่มในห้องควบคุมอุณหภูมิภายใต้แสงไฟ 12 h / 12 ชั่วโมง ทุกขั้นตอนดำเนินการตามแนวทาง NIH สำหรับการดูแลและการใช้สัตว์ทดลองที่ได้รับอนุมัติจาก USC IACUC มีการใช้หนู 164 ทั้งหมดในกลุ่มการรักษาสี่กลุ่ม: (1) น้ำเกลือ (n = 42), (2) น้ำเกลือบวกการออกกำลังกาย (n = 55), (3) MPTP (n = 57) MPTP บวก แบบฝึกหัด (n = 4) สำหรับรอยโรคหนูได้รับการฉีด 42 mg / kg MPTP (free-base; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) สี่ช่องปากฉีด 20 มล. 0.9 มล. 2% 0.1% NaClCl เป็นการควบคุม Lesioning ได้รับการตรวจสอบด้วยการวิเคราะห์ HPLC ในระดับ dopamine striatal ที่ 0.9 วันหลังการบริหาร MPTP มีการลดลงของโดปามีน 10% ในหนู MPTP (82.2 ± 48.0 ng / mg ของโปรตีน) เมื่อเทียบกับหนูเกลือ (8.4 ± 269.5 ng / mg ของโปรตีน) ในตอนท้ายของการศึกษาไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในระดับโดปามีนในทารกแรกเกิดระหว่าง MPTP บวกกับหนูออกกำลังกาย (24.9 ± 69.8 ng / mg ของโปรตีน) เมื่อเทียบกับ MPTP (11.7 ± 77.9 ng / mg ของโปรตีน) อย่างไรก็ตามมีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของ dopamine striatal ในน้ำเกลือรวมทั้งหนูออกกำลังกาย (12.0 ± 315.2 ng / mg ของโปรตีน) เมื่อเทียบกับน้ำเกลือ (9.0 ± 246.9 ng / mg ของโปรตีน) (F(3,16) = 7.78; P <0.05)

ลู่วิ่งออกกำลังกาย

การออกกำลังกายเริ่มขึ้น 5 วันหลังการทำแผล หนูจากทั้งสองกลุ่มออกกำลังกาย (saline plus exercise และ MPTP plus exercise) ถูกฝึกให้วิ่งบนลู่วิ่งไฟฟ้า 100-cm (Exer 6M, Columbus Instruments, OH) ด้วยความเร็วที่เพิ่มขึ้นเป็นเวลา 6 วัน (สัปดาห์ / 5 วัน / สัปดาห์) 60 นาที / วันและความเร็ว 18 – 20 m / นาที5,6

ถ่ายภาพด้วยคลื่นแม่เหล็ก

ภาพสมองของหนูที่ได้รับปริมาตร T1 สามมิติด้วยคลื่นแม่เหล็กสมองได้รับด้วย 7-T micro-MRI ระบบ (Bruker Biospin, Billerica, MA) พารามิเตอร์ของการได้มาของภาพคือ: TE = 46.1 ms, TR = 6292.5 ms, ความหนาของชิ้น 0.4-mm, ความหนาของจุดคั่นระหว่าง 0.45-mm, ขนาดเมทริกซ์ 128 × 128 × 128

เคมีรังสี

การสังเคราะห์ [18F] fallypride ดำเนินการตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ผ่านปฏิกิริยาการแทนที่นิวคลีโอฟิลของสารตั้งต้นของ tosyl ด้วย [18F] โดยใช้อุปกรณ์ทางเคมีรังสีที่ทำขึ้นเอง12 การทำให้บริสุทธิ์นั้นทำได้โดย reverse-phase HPLC ในคอลัมน์ C8 (2) Phenomenex Luna โดยใช้ acetonitrile และโซเดียมฟอสเฟตบัฟเฟอร์เป็นเฟสเคลื่อนที่ (55: 45) วัดค่าการดูดกลืนรังสียูวีที่ 254 nm และ AUFS 0.05 กัมมันตภาพรังสีสูงสุด (เวลาการเก็บรักษา 17 ขั้นต่ำ) สอดคล้องกับ [18F] fallypride ถูกรวบรวมและนำตัวทำละลายออกจากเครื่องระเหยแบบหมุน ผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายได้รับการทดสอบสำหรับ pyrogenicity, ความเป็นหมัน, pH และการกำจัดตัวทำละลายอินทรีย์โดย gas chromatography กิจกรรมเฉพาะและความบริสุทธิ์ทางเคมีกัมมันตรังสีถูกประเมินด้วยระบบ HPLC ของ Waters โดยใช้ C8 (2) Phenomenex Luna วิเคราะห์ กิจกรรมเฉพาะอยู่ในช่วงของ 3,000 – 12,000 Ci / mmol

การวัด PET และการวิเคราะห์รูปภาพ

หนูยี่สิบตัวใช้สำหรับการถ่ายภาพสัตว์เลี้ยง (n = 6 saline; n = 3 น้ำเกลือบวกแบบฝึกหัด; n = 5 MPTP; และ n = 6 MPTP บวกการออกกำลังกาย) สแกนได้มาด้วยเครื่องสแกนเนอร์ Concorde microPET R4 (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) ด้วยโปรโตคอลการได้รับโหมดรายการ 60-min หลังจากการสแกนการส่ง 20 นาทีขั้นต่ำสำหรับการแก้ไขการลดทอนด้วย 68แหล่ง Ge [18F] fallypride (10.92 – 11.28 MBq) ถูกฉีดผ่านหลอดเลือดดำหาง (ยาลูกกลอนเดี่ยว) ที่จุดเริ่มต้นของการสแกนการปล่อย หนูถูกดมยาสลบด้วยออกซิเจน 2% isofluorane และออกซิเจน 98% ข้อมูลโหมดรายการไดนามิกจะถูกจัดเรียงไปยังไซโนแกรมด้วยเฟรม 26 (6 × 20 วินาที, 4 × 40 วินาที, 6 × 1 นาทีและ 10 × 5 นาที) และสร้างขึ้นใหม่โดยการทำซ้ำสองชุดของ OSEM วนซ้ำของอัลกอริทึมการฟื้นฟู MAP (สูงสุดหลัง)14 ภาพที่สร้างขึ้นใหม่ถูกครอบตัดเพื่อให้มีส่วนหัวและสอดแทรกแบบเชิงเส้นใน Z- ทิศทางในการสร้างภาพ 128 × 128 × 63 ด้วย isotropic 0.4 × 0.4 × 0.4 mm3 ชุ ภาพความเป็นไปได้ที่มีผลผูกพันสูง (BP) ของ striatum ถูกคำนวณจากภาพไดนามิกที่สร้างใหม่โดยใช้แบบจำลองอ้างอิงเนื้อเยื่อหลายเส้น15 และแผนการโลแกน16 ที่มีกิจกรรมสูงใน striatum และกิจกรรมที่ต่ำมากใน cerebellum (ภูมิภาคอ้างอิง) ภูมิภาคกายวิภาคที่น่าสนใจ (striatum และ cerebellum) ถูกกำหนดด้วยตนเองในซีกโลกทั้งสองในภาพ PET coregistered ด้วย MRI โดยใช้ Rview (รุ่น 8.21Beta)17 ปริมาณของการผูกเฉพาะของ [18F] fallypride ใน striatum ของเมาส์ได้ดำเนินการโดยใช้ค่า BP ที่ให้การวัดอัตราส่วนของการรวม / ไม่เจาะจงเฉพาะที่สมดุล18,19 เพื่อแสดงให้เห็นถึงความผูกพันที่เฉพาะเจาะจงใน striatum หนูสี่ตัวถูกเก็บเกี่ยว 60 นาทีหลังจากการฉีดลิแกนด์สมองจะถูกแช่แข็งอย่างรวดเร็วในไนโตรเจนเหลวซึ่งอยู่ที่ความหนา 30-μmและส่วนที่ติดอยู่กับฟอสโฟอิมเมจ (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc. , Piscataway) , นิวเจอร์ซีย์) (มะเดื่อ. 1) การศึกษาแสดงให้เห็นว่า [18F] fallypride ผูกเข้ากับ DA-D2R โดยเฉพาะและเนื่องจาก DA-D3R น้อยมากที่อยู่ใน striatum การเชื่อมโยงหมายถึงการครอบครอง DA-D2R9,10,12,13

มะเดื่อ. 1 

[18F] Fallypride แสดงให้เห็นถึงความจำเพาะที่สูงในการดึงแถบ striatum ของเมาส์ แผงด้านซ้ายแสดงการเรนเดอร์เชิงกายวิภาคของส่วนโคโรนาที่ระดับ bregma 0.20 โดยประมาณ แผงด้านขวาแสดงภาพอัตโนมัติของตัวแทนพร้อมการติดฉลากที่เกี่ยวข้อง ...

การรวบรวมเนื้อเยื่อสำหรับ HPLC และการวิเคราะห์โปรตีน

ในตอนท้ายของการศึกษาสมองถูกถอดออกอย่างรวดเร็วและหลังส่วนล่างของเนื้อเยื่อสดตรงกับบริเวณกายวิภาคจาก bregma 1.2 ถึง 0.6 โดยมี corpus callosum เป็นขอบด้านหลังด้านข้างของ corpus callosum เป็นขอบด้านข้าง ขอบท้อง20

การวิเคราะห์ HPLC ของโดปามีนและเมตาโบไลต์

ระดับโดปามีนใน homogenates striatal (n = 4 ต่อกลุ่ม) ถูกกำหนดโดย HPLC ด้วยการตรวจจับทางเคมีไฟฟ้า6 ระบบประกอบด้วยตัวอย่างอัตโนมัติของ ESA (ESA, Chelmsford, MA) พร้อมกับคอลัมน์ 150 × 3.2 มม. ย้อนกลับ C-18 (เส้นผ่าศูนย์กลาง3μm) และ CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA) พร้อมด้วยสี่ -channel วิเคราะห์เซลล์ที่มีศักยภาพตั้งไว้ที่ potential75, 50, 220 และ 350 mV

การวิเคราะห์ Immunoblot ตะวันตก

การออกกำลังกายมีผลต่อการแสดงออก synaptic ของ DA-D1R และ DA-D2R ถูกวิเคราะห์ในการเตรียม synaptoneurosome ทำให้สดจากแปด dorsolateral striatum21 ขั้นตอนนี้ดำเนินการกับสามชุดของเมาส์สำหรับจำนวนหนู 24 ต่อกลุ่มการทดลอง (n = 3 preps ต่อกลุ่ม) การแสดงออกสัมพัทธ์ของโปรตีนสำหรับ DA-D1R (~ 50 kDa), DA-D2R (~ 50 kDa), ไทโรซีนไฮดรอกซีเลส (58 kDa), ขนย้ายโดปามีน (68 kDa), และα-tubulin (50 kDa) วิเคราะห์โดย Western immunoblot22 การใช้แอนติบอดีปฐมภูมิที่มีจำหน่ายทั่วไป (กระต่ายโพลีโคลนอลและแอนติบอดี้โมโนโคลนัลเมาส์, มิลลิพอร์, เตเมคูลา, แคลิฟอร์เนีย) แถบโปรตีนถูกมองเห็นได้จากแอนติบอดีรองกระต่ายกระต่ายหรือแอนตี้แอนติบอดีบริสุทธิ์รองกับ IRDye680 หรือ IRDye800 (Rockland, Gilbertsville, PA) ตรวจพบสัญญาณฟลูออเรสเซนต์โดยการสแกนฟิลเตอร์ใน LI-COR Odyssey ใกล้กับแพลตฟอร์มถ่ายภาพอินฟราเรดและหาปริมาณโดยใช้ซอฟต์แวร์ Odyssey 2.1 (เทคโนโลยีชีวภาพ LI-COR, Lincoln, NE) ผลลัพธ์จะแสดงเป็นระดับนิพจน์สัมพัทธ์เทียบกับกลุ่มน้ำเกลือ (ตั้งค่าเป็น 100%)

การวิเคราะห์ทางสถิติ

ความแตกต่างระหว่างกลุ่มใน BP ของ [18F] fallypride, DA-D1R และ DA-D2R ระดับโปรตีนได้รับการวิเคราะห์โดยใช้การวิเคราะห์ความแปรปรวนสองทาง (ANOVA) กับการรักษาระหว่างปัจจัย (เกลือกับ MPTP) และการออกกำลังกายในรูปแบบของปัจจัย (ไม่มีการออกกำลังกายกับ การออกกำลังกาย) สำหรับการทดสอบความเร็วของลู่วิ่งสูงสุดเวลาจะถูกใช้ระหว่างปัจจัยเรื่อง (สัปดาห์ 1, 2, ฯลฯ ) และการรักษาใช้ภายในปัจจัย (เกลือกับ MPTP) การทดสอบหลังเลิกเรียนของ Bonferroni ใช้เพื่อแก้ไขหลาย ๆ การเปรียบเทียบเมื่อประเมินความสำคัญของความสนใจ กำหนดระดับความสำคัญเป็น P <0.05 เพื่อสำรวจนัยสำคัญในทางปฏิบัติของความแตกต่างของกลุ่มการประมาณขนาดของความแตกต่างระหว่างกลุ่มคำนวณโดยใช้ขนาดผลกระทบ (ES) (ES = Mean1 กลุ่ม - ค่าเฉลี่ย2 กลุ่ม/ SDสำรอง). ES สะท้อนถึงผลกระทบของการรักษาภายในกลุ่มประชากรที่สนใจและมีการรายงานตามเกณฑ์ที่กำหนดเป็นขนาดเล็ก (<0.41) ขนาดกลาง (0.41–0.70) หรือใหญ่ (> 0.70)23 ทำการวิเคราะห์โดยใช้ Prism5 สำหรับ Windows (GraphPad, San Diego, CA)

ผล

การออกกำลังกายลู่วิ่งความเข้มสูงปรับปรุงพฤติกรรมมอเตอร์ในหนู MPTP-Lesioned

ก่อนที่จะมีการทำ MPTP-lesioning และเริ่มต้นออกกำลังกายความเร็วเฉลี่ยพื้นฐานของหนูทุกตัวในกลุ่มออกกำลังกายสองกลุ่มมีความคล้ายคลึงกัน (น้ำเกลือและแบบฝึกหัด: 11.7 ± 1.1 m / นาทีและ MPTP บวกแบบฝึกหัด: 11.2 ± 1.1 m / นาที ออกกำลังกายทุกวันเป็นเวลานาน 6 สัปดาห์ปรับปรุงความเร็วลู่วิ่งสูงสุดในทั้งสองกลุ่มออกกำลังกายด้วยน้ำเกลือและหนูออกกำลังกายที่แสดงความเร็วสูงสุดอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ MPTP และหนูออกกำลังกายในสัปดาห์ 1 ผ่าน 4 (มะเดื่อ. 2) อย่างไรก็ตาม MPTP บวกหนูออกกำลังกายมีความเร็วลู่วิ่งใกล้เคียงกันเช่นเดียวกับน้ำเกลือและหนูออกกำลังกายในสัปดาห์ 5 (MPTP บวกการออกกำลังกาย: 17.2 ± 3.6 m / นาทีและน้ำเกลือบวกการออกกำลังกาย: 22.0 ± 1.5 m / นาที) / นาทีและ 6 ± 19.2 m / นาทีตามลำดับ) ตามที่ได้รายงานไปก่อนหน้านี้หนู MPTP ที่มีรอยโรคที่ไม่ได้รับการฝึกบนลู่วิ่งจะไม่แสดงอาการของการเคลื่อนไหวของมอเตอร์ด้วยความเร็วสูงสุดที่ 1.2 ± 22.2 m / นาทีเมื่อสิ้นสุดระยะเวลาออกกำลังกาย 0.9 สัปดาห์5

มะเดื่อ. 2 

การออกกำลังกายช่วยเพิ่มพฤติกรรมของมอเตอร์ในเมาส์ MPTP ความเร็วสูงสุดในการวิ่งของน้ำเกลือ (n = 12) และ MPTP (n = 12) หนูบนลู่วิ่งแบบใช้เครื่องยนต์ได้รับการทดสอบในตอนท้ายของแต่ละสัปดาห์ ความเร็วของลู่วิ่งพื้นฐานถูกวัดก่อนที่จะเกิดแผล MPTP ...

การออกกำลังกายแบบลู่วิ่งความเข้มสูงเพิ่ม Striatal DA-D2R แต่ไม่ใช่โปรตีน DA-D1R

การออกกำลังกายลู่วิ่งที่มีความเข้มสูงมีผลต่อระดับ DA-D2R และ DA-D1R ในการเตรียม synaptoneurosomal จาก dorsal striatum ตามที่แสดงโดยการวิเคราะห์แบบ Western blot (มะเดื่อ. 3) MPTP บวกกับหนูออกกำลังกายมีการเพิ่มจำนวน 48.8% ใน striatal DA-D2R เมื่อเทียบกับ MPTP ของหนู (รูปที่ 3B) และปฏิสัมพันธ์ที่สำคัญระหว่างการออกกำลังกายและการทำ MPTP ในระดับโปรตีน DA-D2R (F(1,8) = 6.0; P <0.05) ในทางกลับกันไม่มีผลการออกกำลังกายต่อระดับโปรตีน DA-D1R ระหว่างกลุ่ม (รูปที่ 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78) MPTP lesioning เพียงอย่างเดียวไม่ได้เปลี่ยนแปลง DA-D2R อย่างมีนัยสำคัญ (F(1,8) = 0.0; P = 0.88) หรือนิพจน์ DA-D1R (F(1,8) = 0.0; P = 0.92) นอกจากนี้สองเครื่องหมายโปรตีนที่แตกต่างกันของความสมบูรณ์ของเส้นใย dopaminergic midbrain, tyrosine hydroxylase (TH; รูปที่ 3C) และผู้ขนส่งโดปามีน (DAT; รูปที่ 3D) แสดงให้เห็นว่า MPTP ลดลงอย่างมีนัยสำคัญโปรตีน TH TH (F(1,8) = 757.3; P <0.05) และนิพจน์ DAT (F(1,8) = 218.0; P <0.05)

มะเดื่อ. 3 

ออกกำลังกายอย่างมีชั้นเชิงควบคุม DA-D2R แต่ไม่ใช่ DA-D1R striatal protein แผงหน้าปัด (A) แสดงการวิเคราะห์อิมมูโนลอตต์จากการเตรียม synaptoneurosome จากแถบหลังสำหรับโปรตีน DA-D1R ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่าง ...

การออกกำลังกายลู่วิ่งความเข้มสูงเพิ่มขึ้น Striatal [18F] Fallypride Binding ศักย์ (BP)

ในขณะที่การวิเคราะห์ immunoblotting ตะวันตกของการแสดงออกของโปรตีนรับ epitopes แอนติบอดีรวม (ทั้งพื้นผิวและร้านค้าภายในเซลล์), ในร่างกาย ภาพสัตว์เลี้ยงที่มีรัศมีเฉพาะ DA-D2R ที่มีความสัมพันธ์สูง18F] fallypride สามารถวิเคราะห์ผลของการออกกำลังกายต่อความพร้อมใช้งานของ DA-D2R ในการผูกลิแกนด์ (มะเดื่อ. 4) การวิเคราะห์ทางสถิติพบว่ามีผลกระทบที่สำคัญของการออกกำลังกาย (F(1,16) = 12.3; P <0.05) เช่นเดียวกับรอยโรค MPTP (F(1,16) = 160.3; P <0.05) โดยไม่มีปฏิสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญระหว่าง MPTP และการออกกำลังกาย (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) ใน [18F] หลอก BP การวิเคราะห์หลังเกิด Bonferroni แสดงให้เห็นความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในค่าความดันโลหิตระหว่าง MPTP และ MPTP บวกกับหนูออกกำลังกาย (t = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01) และไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างน้ำเกลือและน้ำเกลือและหนูออกกำลังกาย (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง MPTP และหนูออกกำลังกายเพิ่มขึ้น 73.1% ใน [18F] fallypride BP เมื่อเปรียบเทียบกับหนู MPTP (ค่า BP เฉลี่ยสำหรับ MPTP บวกการออกกำลังกาย: 7.1 ± 0.7; ค่า BP เฉลี่ยสำหรับหนู MPTP: 4.1 ± 0.3) (รูปที่ 4B) นอกจากนี้หนูน้ำเกลือและการออกกำลังกายยังเพิ่มขึ้น 8.2% ใน [18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) เมื่อเทียบกับหนูเกลือ (12.2 ± 0.3) การคำนวณที่สอดคล้องกับสิ่งที่ค้นพบเหล่านี้“ ขนาดของผลกระทบ” เปิดเผยผลการออกกำลังกายที่ใหญ่กว่าระหว่างกลุ่ม MPTP (ES = 2.61) มากกว่าที่สังเกตระหว่างกลุ่มน้ำเกลือ (ES = 0.94)

มะเดื่อ. 4 

การออกกำลังกายเพิ่มขึ้นโดยเลือก [18F] fallypride binding potential (BP) ใน striatum ของหนู MPTP แผงหน้าปัด (A) แสดง [18F] fallypride ภาพตัวแทน BP ในการวางแนวโคโรนา (ด้านซ้าย) และการวางแนวแนวนอน (ด้านขวา) แถบมาตราส่วน ...

อภิปราย

การศึกษาครั้งนี้แสดงให้เห็นว่าการออกกำลังกายลู่วิ่งความเข้มสูงนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของ [18F] fallypride BP (ความพร้อมใช้งาน DA-D2R) ใน striatum ของหนูที่รักษาด้วย MPTP ในทางกลับกันไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในระดับโดปามีนในทารกแรกเกิดระหว่าง MPTP บวกกับการออกกำลังกายเมื่อเทียบกับ MPTP ไม่มีหนูออกกำลังกาย [18F] fallypride เป็นปรปักษ์ที่คัดสรร DA-D2 / D3R ซึ่ง BP แสดงถึง ในร่างกาย การวัดตัวรับที่มีอยู่ (Bแม็กซ์) / ความผูกพันที่ผูกพัน (Kd) ในฐานะที่เป็น DA-D2Rs เป็นโดปามีนชนิดรับที่โดดเด่นภายใน dorsal striatum, การออกกำลังกายที่เพิ่มขึ้นเกิดขึ้นใน [18F] fallypride BP แสดงการเพิ่มขึ้นของจำนวน DA-D2R และได้รับการสนับสนุนโดยการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของโปรตีนโดยใช้ immunoblotting ตะวันตกและการศึกษาก่อนหน้าของเราแสดงการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกในการแสดงออก transcript DA-D2R mRNA5 การตีความการยกระดับความดันโลหิตนี้ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมจากข้อเท็จจริงที่ว่า18F] fallypride โดยโดปามีนไม่น่าจะเกิดขึ้นในหนู MPTP เนื่องจากระดับโดปามีนยังคงอยู่ในระดับต่ำ24 ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงในความผูกพันผูกพันที่ชัดเจน (Kd) เล็กน้อยและไม่น่ามีผลกับ BP ผลของการออกกำลังกายที่เพิ่มขึ้นในหนู MPTP อาจสะท้อนให้เห็นถึงความพยายามของสมองที่ได้รับบาดเจ็บเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพของสารสื่อประสาทโดปามีนผ่านหมายเลขผู้รับที่เพิ่มขึ้นในขณะที่ระดับโดปามีนยังคงหมดลง การตอบสนองที่เพิ่มขึ้นของหนู MPTP ในการออกกำลังกายเผยให้เห็นถึงศักยภาพที่มากขึ้นของผู้บาดเจ็บและสมองที่ไม่บุบสลายเพื่อรับความเจ็บปวดทางระบบประสาทซึ่งอาจไม่จำเป็นเมื่อวงจรวงจรการเกิดซ้ำยังคงอยู่ ความจริงที่ว่าระดับโดปามีนไม่เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อออกกำลังกายในหนู MPTP แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงการชดเชยใน DA-D2R นั้นมีความสำคัญต่อการออกกำลังกายที่เกี่ยวข้องกับการปรับปรุงประสิทธิภาพของมอเตอร์

จากการใช้การถ่ายภาพด้วย PET เราพบว่าการลดลงของ DA-D2R BP หลังจากการทำ MPTP ที่สัมพันธ์กับหนูที่ได้รับน้ำเกลือ ตรงกันข้ามกับภูมิคุ้มกันต่อตะวันตกที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของโปรตีน DA-D2R DA-D2R มีอยู่ในสมดุลแบบไดนามิกระหว่างพื้นผิวและช่องว่างภายในเซลล์โดยส่วนใหญ่ไม่สามารถเชื่อมต่อกับรัศมีของ PET ได้ ในรัฐโดปามีนที่หมดลงกลไกการชดเชยอาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในกลุ่มเซลล์ของ DA-D2R ซึ่งอาจไม่สามารถใช้ได้สำหรับ [18F] fallypride binding แต่ยังใช้ได้สำหรับการตรวจจับใน immunoblotting ตะวันตก

ซึ่งแตกต่างจากการค้นพบของเราการเพิ่มค่าชดเชยใน DA-D2R ได้รับการรายงานในบุคคลที่มี PD และหลังจากการบริหาร MPTP ในไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์หรือ 6-OHDA ในหนู25 ในวรรณคดีการสูญเสีย DA-D2Rs นั้นมีสาเหตุมาจากความเสื่อมของเซลล์ประสาทโดปามีนในขณะที่การเพิ่มขึ้นของ DA-D2Rs เป็นผลมาจากการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นในขั้วโดปามินอจิคัลที่เหลืออยู่และ / หรือการสังเคราะห์เพิ่มขึ้นภายใน ความคลาดเคลื่อนระหว่างการศึกษา PET ของเราและของวรรณกรรมอาจเกิดจากความแตกต่างของความรุนแรงของรอยโรคระหว่างการศึกษา11 โดยเฉพาะการสูญเสียจำนวนมากของ presynaptic DA-D2Rs ผ่านการสูญเสียเซลล์ที่เกิดจาก MPTP อาจเพียงพอที่จะชดเชยการเปลี่ยนแปลงการชดเชยแบบ Postynaptic ใด ๆ ที่เกิดจากแผลเพียงอย่างเดียว หรือเราไม่สามารถสังเกตเห็นการเพิ่มขึ้นของ DA-D2R BP และระดับการแสดงออกในหนู MPTP (ไม่ใช่ออกกำลังกาย) อาจเกิดจากการฟื้นตัวเล็กน้อยของระดับโดปามีนในตอนท้ายของการศึกษา (82% โดพามีนลดลงที่ 10 เทียบกับ 68 % พร่องที่ 42 วัน postlesion) อย่างไรก็ตามสิ่งนี้ไม่น่าเป็นไปได้เนื่องจาก MPTP บวกกับหนูออกกำลังกายซึ่งแสดงให้เห็นว่าโดพามีนฟื้นตัวเล็กน้อย (ไม่แตกต่างจาก MPTP อย่างไม่มีหนูออกกำลังกาย) ที่เพิ่มขึ้นของ DA-D2R BP

ส่วนใหญ่ของ DA-D1Rs และ D2Rs นั้นจะแสดงที่ dendritic spines ของ MSNs พร้อมกับตัวรับเพิ่มเติมที่แสดงบน cholinergic interneurons และขั้วของ glutamatergic และ dopaminergic neurons จาก cortex (หรือฐานดอก) และ substantia nigra pars26 บทบาทสำคัญของโดปามีนคือการปรับเปลี่ยนสารสื่อประสาทคอร์ติคอสเตียนาลหรือธาลามัสตริอาตาลกลูตามาเทรียติกที่ MSN การส่งผ่านสารสื่อประสาทของกลูตาแมทเทอริกจะเพิ่มขึ้นผ่าน DA-D1Rs และลดลงผ่าน DA-D2Rs27-29 ภายใต้เงื่อนไขของ dopamine depletion, สันและการเชื่อมต่อแบบ synaptic จะหายไปโดยการคัดเลือกบน DA-D2R ที่มี MSNs ของทางเดินอ้อม30 การสูญเสียนี้จะมาพร้อมกับสถานะ hyperexcitability ภายใน MSNs เนื่องจากการเพิ่มขึ้นของสารสื่อประสาท neutotranslut glutamatergic31-33 ในรูปแบบสัตว์ของ PD ไดรฟ์กลูตาเมตที่เพิ่มขึ้นนี้มีความสัมพันธ์กับพฤติกรรมยนต์คล้ายพาร์กินสัน34 การลดทอนของสภาวะ hyperexcitable นี้ผ่านการใช้โดปามีนหรือตัวเอกของมันนำไปสู่การกลับมาของการขาดดุลมอเตอร์พาร์กินสัน35,36 จากรายงานเหล่านี้และการค้นพบของเราเราตั้งสมมติฐานว่าประโยชน์ของการออกกำลังกายความเข้มสูงคือการเพิ่มการส่งสัญญาณโดปามิเนอร์จิคผ่านการแสดงออก DA-D2R ที่เพิ่มขึ้นในทางเดินอ้อม (แต่ไม่ใช่เส้นทางโดยตรง DA-D1R) การปราบปรามการปลุกปั่นกลูตาเมต

ข้อสรุปเบื้องต้นของการศึกษาของเราคือการออกกำลังกายในรูปแบบของลู่วิ่งแบบเร่งรัดช่วยอำนวยความสะดวกให้กับระบบประสาทโดยการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ DA-D2Rs ซึ่งเป็นกระบวนการที่ชัดเจนที่สุดในสมองที่ได้รับบาดเจ็บ จากการค้นพบของเราแนวทางการถ่ายภาพด้วย PET แบบไม่รุกล้ำด้วย [18F] fallypride สามารถนำมาใช้เพื่อตรวจสอบว่าการออกกำลังกายลู่วิ่งที่เข้มข้นนั้นนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงใน DA-D2R ในบุคคลที่มี PD หรือไม่ การศึกษาของเราเน้นคุณค่าของการวิจัยพรีคลินิกในรูปแบบสัตว์ของโดปามีนพร่องและความสำคัญของการวิจัยเชิงแปลเพื่อให้เหตุผลและความเข้าใจด้านการถ่ายภาพและการออกกำลังกายการศึกษาในบุคคลที่มี PD

กิตติกรรมประกาศ

งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนจากโครงการ USC CTSI Full Pilot Grant Program และเงินทุนจากมูลนิธิโรคพาร์กินสันทีมพาร์กินสัน (ลอสแองเจลิส) พันธมิตรพาร์กินสันกลุ่มการศึกษาโรควิตทิเออร์พาร์กินสัน NINDS RO1 NS44327-1, NIA ( AG 21937) และกองทัพสหรัฐฯ NETRP W81XWH-04-1-0444 MGV เป็นผู้รับโปรแกรม USC Neuroscience Graduate Program Merit Fellowship เราขอขอบคุณ Ryan Park และ Dr. Peter Conti จาก USC Small Animal Imaging Core เพื่อขอความช่วยเหลือเกี่ยวกับการถ่ายภาพด้วย micro-PET และ Dr. Rex Moats จาก Core Research Imaging การถ่ายภาพสัตว์ขนาดเล็กที่สถาบันวิจัยบันเพื่อขอความช่วยเหลือกับเมาส์ MRI เราขอขอบคุณ Yi-Hsuan (Lilian) Lai สำหรับความช่วยเหลือเกี่ยวกับการออกกำลังกายบนลู่วิ่งและ Avery Abernathy สำหรับความเชี่ยวชาญของเขาในการวิเคราะห์ HPLC เราขอขอบคุณกลุ่มเพื่อนของ USC Parkinson's Research Research ได้แก่ George และ MaryLou Boone, Walter และ Susan Doniger และ Roberto Gonzales ที่ให้การสนับสนุน

เชิงอรรถ

 

ความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น: ไม่มีรายงาน

หมายเหตุที่เพิ่มในการพิสูจน์: บทความนี้ได้รับการเผยแพร่ออนไลน์ใน 19 ตุลาคม 2010 พบข้อผิดพลาดในภายหลัง ประกาศนี้รวมอยู่ในเวอร์ชันออนไลน์และฉบับพิมพ์เพื่อระบุว่าทั้งคู่ได้รับการแก้ไขแล้ว

การเปิดเผยทางการเงิน: โครงการบัณฑิตศึกษาของ USC Neuroscience Merit Fellowship (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ และ GP), USC CTSI โปรแกรมนำร่องเต็มรูปแบบให้สิทธิ์ (QL, AN, MJ, GP)

บทบาทผู้แต่ง: ผู้เขียนทั้งหมดเป็นเครื่องมือในการสร้างต้นฉบับนี้ แนวคิดโครงการวิจัย: GP, BF, MJ, RL, JW การดำเนินการโครงการ: MV, QL, AN, CW, MJ, GP การรวบรวมข้อมูลการประมวลผลการวิเคราะห์ทางสถิติ: MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP การเตรียมต้นฉบับ: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP

อ้างอิง

1 เบอร์เกนแอลเจ, ทูโอล, เอลเลียต RGr, วอลเลซบี, โรบินสันเค, เมตแลนด์ CG การออกกำลังกายแบบแอโรบิคช่วยเพิ่มความสามารถในการออกกำลังกายแบบแอโรบิคและการเคลื่อนไหวในผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน ฟื้นฟูระบบประสาท 2002; 17: 16 168- [PubMed]
2 Comella CL, Stebbins GT, Brown-Toms N, Goetz CG กายภาพบำบัดและโรคพาร์กินสัน: การทดลองทางคลินิกแบบควบคุม ประสาทวิทยา 1994; 44 (3 ส่วน 1): 376 – 378 [PubMed]
3 Schenkman M, Hall D, Kumar R, Kohrt WM การฝึกออกกำลังกายแบบความอดทนเพื่อพัฒนาเศรษฐกิจการเคลื่อนไหวของผู้ป่วยโรคพาร์คินสัน: รายงานผู้ป่วย 3 ราย สรวง 2008; 88: 63 76- [PubMed]
4 Pothakos K, Kurz MJ, Lau YS ผลการบูรณะของการออกกำลังกายที่มีความอดทนต่อการขาดพฤติกรรมในรูปแบบเมาส์เรื้อรังของโรคพาร์กินสันที่มีการเสื่อมของระบบประสาทอย่างรุนแรง BMC Neurosci 2009; 10: 1 14- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
5 ฟิชเชอร์ BE, Petzinger GM, Nixon K, และคณะ การฟื้นตัวของพฤติกรรมการออกกำลังกายและระบบประสาทใน 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-lesioned ganglia basal ganglia J Neurosci Res 2004; 77: 378 390- [PubMed]
6 Petzinger GM, Walsh JP, Akopian G, และคณะ ผลของการออกกำลังกายบนลู่วิ่งที่มีต่อการส่งผ่านโดปามินอิกใน 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-lesioned mouse model ของการบาดเจ็บที่ฐานปมประสาท J Neurosci 2007; 27: 5291 5300- [PubMed]
7 วัง GJ, Volkow ND, ฟาวเลอร์ JS, และคณะ การศึกษาผลของการออกกำลังกายแบบแอโรบิคด้วย PET ต่อการปลดปล่อยโดปามีนในคน J Nucl Med 2000; 41: 1352 1356- [PubMed]
8 Ginovart N, Farde L, Halldin C, Swahn CG ผลของการลดลงที่เกิดจาก reserpine ของ dopamine synaptic ใน [11C] raclopride ที่จับกับตัวรับ D2-dopamine ในสมองลิง ไซแนปส์ 1997; 25: 321 325- [PubMed]
9 Mukherjee J, คริสเตียน BT, Narayanan TK, Shi B, Mantil J. การประเมินผลการใช้โดปามีน D-2 ตัวรับ Dopamine โดย clozapine, risperidone และ haloperidol ในร่างกายในสมองเจ้าคณะและสมองที่ไม่ใช่มนุษย์โดยใช้ 18F-fallypride Neuropsychopharmacology 2001; 25: 476 488- [PubMed]
10 Honer M, Bruhlmeier M, Missimer J, Schubiger AP, Ametamey SM การถ่ายภาพไดนามิกของตัวรับ D2 striatal ในหนูโดยใช้ quad-HIDAC PET J Nucl Med 2004; 45: 464 470- [PubMed]
11 Falardeau P, Bedard PJ, Di Paolo T. ความสัมพันธ์ระหว่างการสูญเสีย do-pamine ในสมองและความหนาแน่นของตัวรับโดปามีน D2 ใน MPTP ของลิง Neurosci Lett 1988; 86: 225 229- [PubMed]
12 Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, และคณะ การประเมินเบื้องต้นของ dopamine extrapriatal D-2 ตัวรับผลกระทบในสมองของสัตว์จำพวกหนูและสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังโดยใช้ radioligand ที่มีความสัมพันธ์สูง 18F-fallypride Nucl Med Biol 1999; 26: 519 527- [PubMed]
13 Christian BT, Narayanan TK, Shi B, Mukherjee J. ปริมาณของตัวรับ Dopamine D-2 แบบ striatal และ extrastriatal โดยใช้การถ่ายภาพสัตว์เลี้ยงของ [(18) F] fallypride ในไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ ไซแนปส์ 2000; 38: 71 79- [PubMed]
14 Qi J, Leahy RM, Cherry SR, Chatziioannou A, Farquhar TH การสร้างภาพความละเอียดสูง 3D แบบเบส์ใหม่โดยใช้เครื่องสแกนสัตว์ขนาดเล็กแบบไมโคร สรวง Med Biol 1998; 43: 1001 1013- [PubMed]
15 Ichise M, Toyama H, Innis RB, Carson RE กลยุทธ์ในการปรับปรุงการประมาณค่าพารามิเตอร์ของเซลล์รับสารด้วยการวิเคราะห์การถดถอยเชิงเส้น J Cereb การไหลของเลือด 2002; 22: 1271 1281- [PubMed]
16 โลแกน J, พรานล่าสัตว์ JS, Volkow ND, วัง GJ, Ding YS, Alexoff DL อัตราส่วนปริมาณการกระจายโดยไม่มีการสุ่มตัวอย่างเลือดจากการวิเคราะห์เชิงกราฟของข้อมูล PET J Cereb การไหลของเลือด 1996; 16: 834 840- [PubMed]
17 Studholme C, Hill DL, Hawkes DJ การลงทะเบียนสามมิติแบบอัตโนมัติของภาพคลื่นสนามแม่เหล็กและภาพเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอนสมองโดยการเพิ่มประสิทธิภาพของมาตรการที่คล้ายคลึงกันของ voxel Med Phys 1997; 24: 25 35- [PubMed]
18 Mintun MA, Raichle ME, Kilbourn MR, Wooten GF, Welch MJ แบบจำลองเชิงปริมาณสำหรับการประเมินแบบ in vivo ของเว็บไซต์จับตัวยาด้วยเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน Ann Neurol 1984; 15: 217 227- [PubMed]
19 Lammertsma AA, Hume SP แบบจำลองเนื้อเยื่ออ้างอิงแบบง่ายสำหรับการศึกษาตัวรับ PET Neuroimage 1996; 4 (3 ส่วน 1): 153 – 158 [PubMed]
20 Paxinos G, Franklin KBJ สมองของเมาส์ในพิกัด stereotaxic 2 นิวยอร์ก: นักวิชาการสื่อมวลชน; 2001
21 Johnson MW, Chotiner JK, Watson JB การแยกและการจำแนกลักษณะของ synaptoneurosomes จากชิ้นหนูหนูฮิปโปแคมปัสเดี่ยว วิธีการ J Neurosci 1997; 77: 151 156- [PubMed]
22 Laemmli สหราชอาณาจักร ความแตกแยกของโปรตีนโครงสร้างระหว่างการประกอบหัวของ bacteriophage T4 ธรรมชาติ. 1970; 227: 680 685- [PubMed]
23. โทมัส JR, Salazar W, Landers DM. มีอะไรหายไปใน p <05? ขนาดผล Res Q Exerc กีฬา. พ.ศ. 1991; 62: 344–348 [PubMed]
24 Cropley VL, Innis RB, Nathan PJ, และคณะ ผลเล็ก ๆ ของการปล่อยโดปามีนและไม่มีผลกระทบของโดปามีนต่อการสูญเสีย fallypride [(18) F] ในคนที่มีสุขภาพดี ไซแนปส์ 2008; 62: 399 408- [PubMed]
25 เฮอร์ลีย์เอ็มเจเจนเนอร์พีเรียนรู้อะไรบ้างจากการศึกษาตัวรับโดปามีนในโรคพาร์กินสัน Pharmacol Ther. 2006; 111: 715 728- [PubMed]
26 Smith Y, Villalba R. dopamine และ dopamine ในแถบฐานปมประสาท: ภาพรวมของโครงสร้างทางกายวิภาคในสมองปกติและพาร์กินสัน Mov Disord 2008; 23 (Suppl 3): S534 – S547 [PubMed]
27 Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS การกระทำของระบบประสาทของโดปามีนใน neostriatum นั้นขึ้นอยู่กับชนิดย่อยตัวรับกรดอะมิโนที่กระตุ้นการทำงาน Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 1993; 90: 9576 9580- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
28 Levine MS, Altemus KL, Cepeda C, และคณะ การกระทำแบบโมดูล่าของโดปามีนต่อการตอบสนองที่รับจาก NMDA จะลดลงในหนูกลายพันธุ์ที่ขาด D1A J Neurosci 1996; 16: 5870 5882- [PubMed]
29 Umemiya M, Raymond LA การปรับ Dopaminergic ของ excitatory postsynaptic กระแสในเซลล์ประสาทหนู neostriatal J Neurophysiol 1997; 78: 1248 1255- [PubMed]
30 วัน M, Wang Z, Ding J, et al. การคัดเลือกแบบคัดแยกของกลูตามาเทอจิคซินเซสในเซลล์ประสาท striatopallidal ในแบบจำลองโรคพาร์กินสัน Nat Neurosci 2006; 9: 251 259- [PubMed]
31 VanLeeuwen JE, Petzinger GM, Walsh JP, Akopian GK, Vuckovic M, Jakowec MW เปลี่ยนแปลงการแสดงออกของ AMPA receptor กับการออกกำลังกายบนลู่วิ่งในรุ่นเมาส์ 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-lesioned ของการบาดเจ็บที่ฐานปมประสาท J Neurosci Res 2010; 88: 650 668- [PubMed]
32 Hernandez-Echeagaray E, Starling AJ, Cepeda C, Levine MS การปรับกระแส AMPA โดยตัวรับโดปามีน D2 ในเซลล์ประสาทหนามขนาดกลางแบบ striatat: จำเป็นต้องมี dendrite หรือไม่? Eur J Neurosci 2004; 19: 2455 2463- [PubMed]
33 Surmeier DJ, Ding J, M วัน, Wang Z, Shen W. D1 และ D2 การปรับ dopamine-receptor ของการส่งสัญญาณกลูตามาเทอรีกลิตาในเซลล์ประสาทกลางกระดูกสันหลังส่วนปลาย เทรนด์ Neurosci 2007; 30: 228 235- [PubMed]
34 Calabresi P, Mercuri NB, Sancesario G, เบอร์นาร์ดีจี electrophysiology ของเซลล์ประสาทตาเกิดโดปามีนที่ไม่ได้รับการดูแล ผลกระทบของโรคพาร์กินสัน สมอง. 1993; 116 (ส่วนที่ 2): 433 – 452 [PubMed]
35 Ballion B, Frenois F, Zold CL, Chetrit J, Murer MG, Gonon F. D2 การกระตุ้นตัวรับ แต่ไม่ใช่ D1, จะคืนค่าสมดุลของ striatal ในรูปแบบหนูของพาร์กินสัน โรค Neurobiol 2009; 35: 376 384- [PubMed]

36 Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. ปั้นพลาสติกแบบซินแดปติกและปฏิกิริยาทางสรีรวิทยาระหว่างโดปามีนและกลูต้า