pinagmulan
Ang Nathan Kline Institute, Orangeburg, New York, 10962, USA. [protektado ng email]
abstract
Ang mga bata at mga kabataan ay lalong nalalantad sa mga psychostimulant, alinman sa hindi ipinagbabawal o para sa paggamot ng mga karaniwang kondisyon ng neuropsychiatric, tulad ng disorder ng kakulangan sa atensyon na may at walang hyperactivity. Sa kabila ng malawakang paggamit ng psychomotor stimulants sa mas bata na mga grupo ng edad, kaunti ay kilala tungkol sa mga malalang molekular neuroadaptive na mga tugon sa mga ahente na ito sa hindi pa tapos na utak. Dito namin ipinapakita na, pagkatapos ng talamak administrasyon ng psychostimulants kokaina at amphetamine, ang transcription factor DeltaFosB ay upregulated sa nucleus accumbens ng periadolescent Mice ngunit hindi sa post-weanling o adult Mice. Pagtatalaga ng DeltaFosB din nangyayari ng eksklusibo sa caudate putamen ng periadolescent Mice pagkatapos amphetamine pangangasiwa. Ang mga resultang ito ay nagpapakita ng natatanging plasticity sa adolescent brain ng isang kritikal na molecule na nag-uutos ng psychostimulant action at iminumungkahi na ang mga neuroadaptive na pagbabago ay maaaring kasangkot sa pamamagitan ng pinahusay na nakakahumaling na tendensya sa nagbibinata na kamag-anak sa matanda.
pagpapakilala
Ang mga psychostimulant ay ginagamit sa paggamot ng mga karaniwang karamdaman sa pagkabata, tulad ng kakulangan ng atensyon ng sobrang karamdaman ng pansin. Bukod pa rito, ang pang-aabuso ng mga stimulant, kabilang ang amphetamine at kokaina, ay karaniwan sa mga kabataan, isang edad kung saan may katibayan para sa pinahusay na nakakahumaling na tendensya na may kaugnayan sa mga matatanda (Estroff et al., 1989; Myers and Anderson, 1991). Sa kabila ng data na nagpapahiwatig ng mga kinokontrol na mga epekto sa pag-uugali ng pag-uugali, kaunti ang nalalaman tungkol sa molekular neuroadaptive na mga tugon sa hindi pa natatapos na utak na nagaganap sa panahon ng pangangasiwa ng mga ahente na ito. Maaaring epekto ng Cocaine at amphetamine ang mga pagbabago sa pag-uugali ng pangmatagalang bahagyang sa pamamagitan ng pagpapasigla ng dopamine D1ang mga reseptor at pagtaas ng mga antas ng transcription factor, kabilang ang ΔFosB, sa dorsal striatum (ie, caudate putamen) at ang ventral striatum (ibig sabihin, nucleus accumbens) (Chen et al., 1997). Ang pagtaas sa antas ng ΔFosB, marahil sa pamamagitan ng pag-stabilize ng mga produkto ng protina, ay napapanatili sa loob ng ilang linggo pagkatapos ng malubhang pagkakalantad sa cocaine o amphetamine at kinokontrol ng hindi bababa sa bahagi ng dopamine signal transduction pathway (Chen et al., 1997; Nestler et al., 2001).
Ang central dopaminergic system ng mga batang hayop ay napakarami sa pagkilos ng bagay bilang isang resulta ng pagbabago ng mga antas ng mga kritikal na molecule sa panahon ng normal na pag-unlad, kabilang ang dopamine D1receptor DARPP-32 (dopamine at cAMP regulated phosphoprotein; Mr ng 32 kDa) at cAMP (Ehrlich et al., 1990;Teicher et al., 1993; Perrone-Capano et al., 1996; Tarazi et al., 1999;Andersen, 2002). Ang pagkakalantad sa panahong ito sa mga psychostimulants, na nagpapabuti sa dopaminergic neurotransmission, ay maaaring samakatuwid ay magreresulta sa quantitatively at / o qualitatively iba't ibang mga tugon sa molekular, kabilang ang mga pagbabago sa ΔFosB na expression. Upang masubukan ang teorya na mayroong mga tugon sa neuroadaptive na may edad sa paglipas ng talamak na pagkakalantad sa mga psychostimulant, tatlong grupo ng mga mice ang pinag-aralan sa mga eksperimentong serial: mga matatanda (60 d old at onset of injection), periadolescent (33 d old at onset of injections) at post-weanling (24 d old sa simula ng iniksyon). Ito ang unang direktang paghahambing ng molekular neuroadaptive na mga tugon sa malubhang psychostimulant na pagkakalantad sa tatlong pangkat ng edad na ito. Nakita namin na, pagkatapos ng magkaparehong mga paradigma ng paggamot, ang mga palaisipan na pangkaisipang nagpapakita pinahusay na ΔFosB upregulation bilang tugon sa parehong cocaine at amphetamine.
MGA MATERYAL AT MGA PARAAN
Mga hayop at pangangasiwa ng droga. Ang male CD-1 na mga mice (Charles River Laboratories, Kingston, NY) ay makikita sa isang 12 hr light / dark cycle (6: 00 AM hanggang 6: 00 PM) na may ad libitumaccess sa pagkain at tubig. Ang mga hayop ay pinahihintulutan na tumanggap sa silid ng hayop para sa isang minimum na 10 d bago ang pagsisimula ng mga injection. Ang mga hayop ay hinahawakan ng dalawang investigator na nagsagawa ng lahat ng mga injection sa parehong silid kung saan ang mga hayop ay matatagpuan. Ang lahat ng mga hayop ay nalutas sa 21 d ng edad. Nagsimula ang mga iniksyon sa 24 (post-weanling), 33 (periadolescent), o 60 (adult) d ng edad. Ang mga hayop ay nakatanggap ng 20 mg / kg cocaine (Sigma, St. Louis, MO), 5 mg / kg amphetamine (Sigma), o isang pantay na dami ng asin na intraperitonally sa pagitan ng 4: 00 at 5: 00 PM araw-araw para sa 7 d. Ang mga hayop ay pinatay ng pagpuputol pagkatapos ng maikling pagkakalantad sa CO2 sa 10: 00 AM sa araw pagkatapos ng pangwakas na iniksyon. Ang mga utak ay agad na inalis mula sa bungo, at ang caudate putamen at nucleus accumbens ay mabilis na napapansin sa yelo. Ang lahat ng mga dissection ay ginanap mula sa coronal utak hiwa sa pamamagitan ng isang nag-iimbistiga, at protina extracts ay handa mula sa sariwang tissue nang walang nagyeyelo. Ang lahat ng mga pamamaraan ng hayop ay inaprubahan ng Institutional Animal Care and Use Committee at ayon sa National Institutes of Health Gabay para sa Pag-aalaga at Paggamit ng Mga Hayop sa Laboratoryo.
Western blot analysis. Para sa mga pagsusuri ng Western blot, ang pantay na halaga ng protina (40 μg para sa caudate putamen at 20 μg para sa nucleus accumbens) mula sa bawat sample ay ikinarga sa bawat lane ng 10% SDS-polyacrylamide gel matapos ang pagsukat ng mga konsentrasyon ng protina sa BCA assay (Pierce, Rockford, IL). Ang pantay na pag-load ng protina ay napatunayan din sa pamamagitan ng visualization ng kabuuang protina ng Ponceau Red matapos ilipat sa nitrocellulose at / o blotting na may anti-actin antibody (1: 500; Sigma). Ang antigong antigen na may kaugnayan sa Fos (FRA), na kinikilala ang ΔFosB isoforms, ay binigyan ng maraming ibinigay ni Dr. M. Iadarola (Pambansang Instituto ng Kalusugan, Bethesda, MD) at ginamit sa isang konsentrasyon ng 1: 4000. Mga nakaraang pag-aaral (Chen et al., 1997; Hiroi et al., 1997), kasama na ang preadsorption ng FRA antiserum na may M-peptide immunogen, ay nagpakita ng pagtitiyak ng antiserum na ito. Ang DARPP-32 5a monoclonal antibody, na ginamit sa 1: 10,000, ay generously na ibinigay ng Drs. Hugh Hemmings at Paul Greengard (Ang Rockefeller University, New York, NY). Ang dopamine transporter (DAT) antibody ay mula Chemicon (Temecula, CA). Ang mga blots ay reacted sa NEN-DuPont (Boston, MA) chemiluminescence system at nakalantad sa film. Ang mga densitometric value para sa ΔFosB immunoreactivity ay nakuha gamit ang ScanAnalysis para sa Apple (Biosoft, Ferguson, MO). Ang statistical significance ay tinutukoy gamit ang isang one-way ANOVA, na sinusundan ng post hoc Maraming pagsubok sa paghahambing ni Tukey o isang walang pares, dalawang-buntot na Mag-aaral t pagsubok tulad ng ipinahiwatig sa mga alamat legend. Para sa mga eksperimento sa paggamot sa droga, ang pagtatasa ng bawat pangkat ng edad ay isinagawa sa isang magkahiwalay na blot, at, samakatuwid, ang bawat pangkat ng asin ay nagkataong nakatalaga ng 100% na halaga para sa paghahambing sa pagitan ng mga pangkat ng edad. Para sa mga pag-aaral sa ontogeny, ang mga sample mula sa lahat ng mga pangkat ng edad ay pinag-aralan na magkasama sa isang solong blot.
MGA RESULTA
Ang pagtatalaga ng ΔFosB pagkatapos ng kokaina at amphetamine ay nangyayari sa nucleus accumbens ng mga tanging periadolescent mice
Ang pagpapahayag ng ΔFosB ay sinusukat sa nucleus accumbens at caudate putamen ng post-weanling, periadolescent, at adult mice pagkatapos ng 7 d ng amphetamine o cocaine administration. Ang nucleus accumbens ay ang rehiyon ng utak na pinaniniwalaan na pinaka-kritikal para sa pamamagitan ng pagbibigay ng rewarding effects ng psychostimulants. Ang ΔFosB immunoreactivity (35 kDa) ay pinipilit na sapilitan sa nucleus accumbens ng periadolescent animals pagkatapos ng talamak na pangangasiwa ng amphetamine (Fig. 1 A) o cocaine (Fig. 1 B). Sa kaibahan, ang mga antas ng ΔFosB (35 kDa) ay hindi makabuluhang nabago sa nucleus accumbens ng post-weanling o mga adult na hayop (Fig.1 A,B). Sa putamen ng caudate, ang mga antas ng ΔFosB (35 kDa) ay napakahusay din na napapanatiling pagkatapos ng talamak na amphetamine na pangangasiwa lamang sa mga hayop ng periadolescent (Fig.2 A). Ang lahat ng tatlong pangkat ng edad ay nagpakita ng makabuluhang pagtaas sa ekspresyon ng ΔFosB (35 kDa) sa putamen caudate pagkatapos ng talamak na pangangasiwa ng cocaine (Fig.2 B). Gayunpaman, ang magnitude ng pagtatalaga sa tungkulin ay pinakadakilang sa mga hayop ng pala, lalo na kumpara sa mga post-weanlings (Fig. 2 B). Ang iba pang mga isoforms ng FRA at Fos ay hindi nabago sa lahat ng mga pangkat ng edad (data na hindi ipinapakita).
ΔFosB immunoreactivity sa nucleus accumbens pagkatapos ng talamak psychostimulant administration. Ang CD-1 na mga mice ay injected isang beses araw-araw na may asin, amphetamine, o cocaine para sa 7 d simula sa araw 24 (P24; post-weanling), araw 33 (P33; periadolescent), o araw 60 (Matanda). Mga antas ng ΔFosB (35 kDa) immunoreactivity sa nucleus accumbens ay ipinapakita pagkatapos ng talamak na amphetamine (A) o kokaina (B) pangangasiwa. Representative immunoblots mula sa saline- (S), amphetamine- (A), at cocaine- (C) injected post-weanling (P24), periadolescent (P33), at ang mga adult na mice ay ipinapakita sa nangungunang mga panel. Mga panel ng ibaba ipakita ang ibig sabihin ng ± SEM na porsyento ng basal ΔFosB na expression. n Ang mga halaga para sa bawat grupo ay ipinapakita sa bar. Ang mga kapansin-pansing pagtaas sa ΔFosB ay natagpuan sa nucleus accumbens ng lamang ang mga pira-pirasong tikayan. *p <0.05; **p <0.01 (Mag-aaral t pagsusulit; saline vs drug).
ΔFosB immunoreactivity sa putamen caudate pagkatapos ng talamak psychostimulant administration. Ang CD-1 na mga mice ay injected isang beses araw-araw na may asin, amphetamine, o cocaine para sa 7 d simula sa araw 24 (P24; post-weanling), araw 33 (P33; periadolescent), o araw 60 (Matanda). Mga antas ng ΔFosB (35 kDa) immunoreactivity sa caudate putamen ay ipinapakita pagkatapos ng talamak na amphetamine (A) o kokaina (B) pangangasiwa. Representative immunoblots mula sa saline- (S), amphetamine- (A), at cocaine- (C) injected periadolescent mice (P33ay ipinapakita sanangungunang mga panel. Mga panel ng ibaba ipakita ang ibig sabihin ng ± SEM na porsyento ng basal ΔFosB na expression. n Ang mga halaga para sa bawat grupo ay ipinapakita sa bar. Ang mga makabuluhang pagtaas ng amphetamine na sapilitan sa ΔFosB immunoreactivity ay natagpuan sa caudate putamen ng mga tanging periadolescent mice (A). Ang talamak na administrasyong cocaine ay nagdulot ng pagtaas sa ΔFosB sa lahat ng tatlong grupo ng edad (B). *p <0.05; **p <0.01 (Mag-aaral t pagsusulit; saline vs drug).
Ang mga antas ng DAT at DARPP-32 ay hindi binago pagkatapos ng talamak na cocaine o amphetamine
Maraming key molecules na ipinahayag sa pamamagitan ng dopaminergic at / o dopaminoceptive neurons, kabilang ang DARPP-32, ang D1 dopamine receptor, at DAT, ay tumutulong sa talamak at malalang tugon sa psychostimulants (Moratalla et al., 1996; Fienberg et al., 1998; Sora et al., 1998; Gainetdinov et al., 2001). Data mula sa DARPP-32, D1 receptor, at DAT null at DAT na nagpapaikut-ikot na mga daga ay nagpapahiwatig ng isang komplikadong kaugnayan sa kanilang mga antas, ang regulasyon ng dopaminergic na aktibidad, at mga tugon sa mga psychostimulant. Sa katunayan, ang pagtatalaga ng ΔFosB ay hindi nangyayari sa DARPP-32 null mice na tumatanggap ng chronic cocaine (Fienberg et al., 1998). Gayunman, sa mga halamang pang-adulto, ang 7 d exposure sa 20 mg / kg cocaine ay hindi nagbabago sa kabuuang antas ng DARPP-32 (Fienberg et al., 1998). Ang regulasyon ng protina ng DAT ay hindi pa naiulat na dati sa mice na nakalantad na chronically sa psychostimulants, bagaman ang mga pagbabago sa radioligand na nagbubuklod sa transporter ng dopamine pagkatapos ng pagkakalantad sa psychostimulants ay iniulat sa ilang mga species (Letchworth et al., 2001). Narito sinukat namin ang mga antas ng DARPP-32 at DAT na protina upang matukoy kung ang expression ng mga protina ay binago pagkatapos ng talamak psychostimulant pangangasiwa sa alinman sa tatlong edad ng mga daga. Ang aming mga natuklasan ay nagpapahiwatig na walang mga makabuluhang pagbabago sa antas ng kabuuang DARPP-32 o DAT sa buong caudate putamen o nucleus accumbens pagkatapos ng talamak na pangangasiwa ng alinman sa cocaine o amphetamine sa alinman sa tatlong grupo ng edad (Table 1).
Mga kapaki-pakinabang na densitometry na halaga para sa DARPP-32 at DAT sa amphetamine-at cocaine-treated P24, P33, at adult mice na may kaugnayan sa kontrol, mga halaga ng asin, na arbitrarily set sa 100%
Ang mga antas ng baseline ng ΔFosB ay na-regulate sa pag-unlad
Namin sinusuri ang ontogeny ng ΔFosB dahil ang pang-adultong mga mice na may genetically engineered na nadagdagan na ekspresyon ng ΔFosB sa striatum ay may tumataas na tugon sa pag-uugali sa mga psychostimulant (Kelz et al., 1999). Nakita namin na ang mga antas ng baseline ng ΔFosB ay makabuluhang mas mababa sa mga nakababatang hayop kung ikukumpara sa may sapat na gulang sa parehong mga caudate putamen at nucleus accumbens (Fig.3 A). Antas ng functional markers ng dopamine system, kabilang ang DARPP-32 (Ehrlich et al., 1990), DAT (Perrone-Capano et al., 1996), at dopamine receptors (Teicher et al., 1993; Tarazi et al., 1999) ay sinusulat din sa pag-unlad. Ang mga nakaraang ulat sa CD-1 na mga daga ay nagpapahiwatig ng isang peak sa striatal DARPP-32 sa postnatal day 28 (P28) (Ehrlich et al., 1990). Sa rat caudate putamen at nucleus accumbens, D1ang mga antas ng receptor na rurok mula sa P28 hanggang P40 (Teicher et al., 1993; Tarazi et al., 1999), ngunit ang mga katulad na pag-aaral ay hindi isinagawa sa mouse. Sa kabaligtaran, narito na natagpuan namin na ang mga antas ng protina ng DAT sa putamen na caudate at nucleus accumbens ay pare-pareho sa pagitan ng postnatal day 24 at adulthood (Fig. 3 B). Kaya, ang mga kamag-anak na ratios sa pagitan ng D1 ang mga reseptor, DAT, DARPP-32, at ΔFosB ay magkakaiba sa pagitan ng mga pangkat ng edad, posibleng nagreresulta sa mga pagkakaiba sa D1 aktibidad ng receptor na maaaring makakaimpluwensya sa antas ng ΔFosB induction.
Developmental na pagpapahayag ng ΔFosB at DAT. A, ΔFosB (35-37 kDa) immunoreactivity sa caudate putamen at nucleus accumbens ng naive CD-1 mice bilang isang function ng edad. Ang mga kinatawan ng immunoblots ay ipinapakita sa nangungunang mga panel.Mga panel ng ibaba palabas ay nangangahulugang ± SEM ng tatlong mice sa bawat pangkat. *p <0.05, matanda kumpara sa P24; #p <0.05, matanda kumpara sa P36 (maraming pagsubok sa paghahambing sa Tukey pagkatapos ng ANOVA). B, Densitometric values ng DAT immunoreactivity sa caudate putamen at nucleus accumbens para sa naive CD-1 na mga mouse bilang isang function ng edad. Ang mga antas ng DAT ay hindi naiiba sa tatlong grupo ng edad.
Pagtalakay
Ang mga epekto ng pag-uugali ng psychomotor stimulants ay depende sa edad. Ang mga addictive tendency ay pinakamataas sa adolescence, kapag ang paggamit ng mga ipinagbabawal na substansya ay lumalaki (Estroff et al., 1989; Myers and Anderson, 1991). Sa katunayan, ang mas batang mga bata ay madalas na maging dysphoric kapag nakalantad sa psychostimulants, habang ang mga kabataan at mga may sapat na gulang ay nakakaranas ng makaramdam ng sobrang tuwa (Rapoport et al., 1980). Sa mga daga, ang ilang pag-aaral ay nagpapahiwatig na ang mga hayop ng periadolescent ay may mas mataas na antas ng aktibidad ng baseline (Sibat at preno, 1983) at binago ang mga tugon sa mga psychostimulant na may kaugnayan sa mas bata at mas lumang mga hayop. Sa gayon, nagpapakita sila ng mas kaunting pag-uudyok ng locomotor at bagong bagay na naghahanap ng tugon sa talamak na dosis na mababa ang dosis ng mga psychostimulant na may kaugnayan sa pag-aanak at mga adult na hayop ngunit nadagdagan ang sobrang aktibidad pagkatapos ng mataas na dosis na paggamot. Sa matagal na pangangasiwa, ang sensitization sa cocaine-sapilitan lokomotion ay mas malaki sa periadolescent daga kumpara sa mga matatanda, habang ang sensitization sa stereotypy ay mas mababa. Gayundin, ang data ng microdialysis ay nagsiwalat ng mga pagkakaiba sa pagitan ng mga daga ng periadolescent at pang-adulto tungkol sa sensitization sa amphetamine-sapilitan dopamine release (Laviola et al., 1995; Adriani et al., 1998; Adriani at Laviola, 2000;Laviola et al., 2001). Gayunpaman, mayroong magkasalungat na mga pag-aaral tungkol sa pang-matagalang reaktibiti sa kokaina pagkatapos ng methylphenidate na pangangasiwa sa mga daga ng daga (Brandon et al., 2001; Andersen et al., 2002). Ang mga huling dalawang ulat na ito ay nagpapakita ng kahirapan sa paghahambing ng mga pag-aaral kapag ang iba't ibang mga pang-eksperimentong paraday ay ginagamit. Ang mga pagsisikap na ihambing ang pag-aaral ng pag-uugali sa mga nakababatang hayop ay higit na nalilito dahil sa paggamit ng iba't ibang uri ng hayop at mga strain.
Ang mouse ay nagiging isang lalong mahalagang modelo ng hayop sa pag-aaral ng paggamit at pang-aabuso ng psychostimulants, at ito ang unang sistematikong pagtatasa ng molecular neuroadaptive na tugon sa tatlong magkakaibang edad sa pag-unlad sa mouse o anumang iba pang mga ispesipikong uri. Ang mga naunang pag-aaral mula sa kung saan namin nagmula ang aming mga paggamot paradigms ay nagpakita ng isang pagtaas sa ΔFosB sa nakahiwalay na ng likod at palikpik striatum ng ligaw-uri adult na daga pagkatapos ng chronic cocaine at amphetamine pangangasiwa (Hope et al., 1994; Nye et al., 1995; Turgeon et al., 1997) ngunit lamang sa pinagsamang dorsal at pantalong striatum o nakahiwalay na dorsal striatum ng mga ligaw na uri na pang-adultong mice pagkatapos ng talamak na cocaine (Fienberg et al., 1998; Zachariou et al., 2001).
Nagpapakita kami ngayon ng isang spatial at quantitative na pagkakaiba sa psychostimulant-sapilitan ΔFosB sa post-weanling, periadolescent, at adult na daga. Ang pagmamasid ng isang mas mataas na tugon sa mga hayop ng periadolescent kumpara sa mga matatanda at post-weanlings ay pinalakas sa pamamagitan ng ang katunayan na ang sagot ay katulad sa kokaina-at amphetamine-itinuturing na daga. Ang psychostimulants cocaine at amphetamine ay parehong nagdaragdag ng synaptic dopamine, pati na rin ang serotonin at norepinephrine, ngunit sa pamamagitan ng iba't ibang mga mekanismo. Ang Cocaine ay nagbubuklod sa mga transporters ng plasmalemma para sa dopamine, serotonin, at norepinephrine at inhibits ang kanilang reuptake sa presynaptic terminals. Sa kaibahan, ang amphetamine ay nagtataguyod ng pagpapalabas ng mga transmiter. Ang pumipili induksiyon ng ΔFosB sa nucleus accumbens ng lamang ang periadolescent age group pagkatapos ng 7 d ng stimulant administration at ang relatibong heightened induction ng ΔFosB sa caudate putamen ay maaaring isang neurobiological representasyon o sanhi ng naunang nabanggit nadagdagan ugali sa pag-abuso psychostimulants sa pangkat ng edad (Estroff et al., 1989; Myers and Anderson, 1991) at iba pang pangmatagalang pagbabago sa pagpapahayag ng gene, na naiiba sa pagitan ng mga pangkat ng edad (Andersen et al., 2002). Bukod dito, ang mga pagkakaiba ay maaaring intrinsically regulated sa pamamagitan ng pagbabago ng pag-unlad sa mga antas ng mga pangunahing molekula, kabilang ang ΔFosB mismo. Ang mga potensyal na implikasyon ng mga pagkakaiba sa mga antas ng baseline ng ΔFosB sa pagitan ng mga pangkat ng edad ay kahalintulad sa na iminumungkahi tungkol sa mga pagkakaiba sa pagitan ng mga strain ng daga (Haile et al., 2001). Sa katunayan, inaasahan namin na ang mga katulad na strain pagkakaiba ay matatagpuan sa inbred mouse. Posible rin na ang mga mice ng iba't ibang edad ay magpapakita ng magkakaibang mga adaptasyon sa molekular sa mga lugar ng utak bukod sa mga accumbens ng nucleus. Ang karagdagang pagtatasa na gumagamit ng mga pira-piraso ng daga na may mga genetically engineered na pagbabago sa mga antas ng mga pangunahing molekula at kasabay na mga obserbasyon sa pag-uugali ay susubukan pa rin ang mga pagpapalagay na ito.
Mga talababa
- Natanggap Abril 8, 2002.
- Natanggap ang rebisyon Agosto 6, 2002.
- Tinanggap Agosto 8, 2002.
Ang gawaing ito ay sinusuportahan ng National Institutes of Health / National Institute of Neurological Disorders at Stroke Grant NS41871 (MEE at EMU) at National Institute sa Drug Abuse Grant ng P30-DA13429 (EMU).
Ang sulat ay dapat na direksiyon kay Dr. Michelle E. Ehrlich, Thomas Jefferson University, Curtis 310, 1025 Walnut Street, Philadelphia, PA 19107. E-mail: [protektado ng email].
- Copyright © 2002 Society para sa Neuroscience
;