Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
Doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
highlights
- • Ang mga pasyente na may sakit na hypersexual ay nabawasan ang antas ng methylation sa isang lugar ng CRH gene.
- • Ang mga pasyente na may karamdaman sa hypersexual ay may mas mataas na antas (TNF) -And kumpara sa malusog na boluntaryo.
abstract
Hypersexual Disorder (HD) na tinukoy bilang non-paraphilic sexual desire disorder na may mga bahagi ng compulsivity, impulsivity at pagkagumon sa pag-uugali, at iminungkahi bilang isang diagnosis sa DSM 5, nagbabahagi ng ilang mga overlay na tampok na may karamdaman sa paggamit ng sangkap kabilang ang mga karaniwang sistema ng neurotransmitter at dysregulated hypothalamic-pituitary -adrenal (HPA) axis function. Sa pag-aaral na ito, na binubuo ng mga pasyente ng 67 HD na lalaki at 39 lalaki na malusog na boluntaryo, inilaan naming kilalanin ang HPA-axis na kasamang CpG-site, kung saan ang mga pagbabago ng epigenetic profile ay nauugnay sa hypersexuality.
Ang pattern ng genome-wide methylation ay sinusukat sa buong dugo gamit ang Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, na sinusukat ang estado ng methylation na higit sa 850 K CpG site. Bago ang pagsusuri, ang pandaigdigang pattern ng methylation ng DNA ay paunang na-proseso alinsunod sa karaniwang mga protocol at nababagay para sa heterogeneity ng uri ng dugo. Kasama namin ang mga site ng CpG na matatagpuan sa loob ng 2000 bp ng transcriptional start site ng mga sumusunod na HPA-axis na kasamang mga gen: Corticotropin na nagpapalabas ng hormone (CRH), corticotropin na naglalabas ng hormon na nagbubuklod na protina (CRHBP), corticotropin na nagpapalabas ng hormone na receptor 1 (CRHR1), corticotropin receptor 2 (CRHR2), FKBP5 at ang receptor ng glucocorticoid (NR3C1). Nagsagawa kami ng maraming mga linear na regression na modelo ng methylation M-halaga sa isang kategorya ng variable ng hypersexuality, pag-aayos para sa pagkalungkot, dexamethasone katayuan na hindi pagsupil, Tanong ng Trauma ng Pagkabata ng Kabuuan ng kabuuang iskor at mga antas ng plasma ng TNF-alpha at IL-6.
Sa 76 na nasubok na mga indibidwal na site ng CpG, apat ang nominally significance (p <0.05), na nauugnay sa mga gen na CRH, CRHR2 at NR3C1. Cg23409074 – matatagpuan 48 bp upstream ng site ng pagsisimula ng transkripsyon ng gene CRH - ay makabuluhang hypomethylated sa mga pasyente ng hypersexual pagkatapos ng pagwawasto para sa maraming pagsubok gamit ang FDR-paraan. Ang mga antas ng Methylation ng cg23409074 ay positibong nakakaugnay sa pagpapahayag ng gene ng gene ng CRH sa isang independiyenteng cohort ng 11 na malusog na paksa ng lalaki. Ang mga antas ng methylation sa kinilala na site ng CRH, cg23409074, ay makabuluhang nauugnay sa pagitan ng dugo at apat na magkakaibang mga rehiyon ng utak.
Ang CRH ay isang mahalagang integrator ng neuroendocrine na mga tugon sa stress sa utak, na may isang pangunahing papel sa mga proseso ng pagkagumon. Ang aming mga resulta ay nagpapakita ng mga pagbabago sa epigenetic sa gene ng CRH na may kaugnayan sa hypersexual disorder sa mga kalalakihan.
Pagtalakay
Sa pag-aaral na ito, natagpuan namin na ang mga pasyente ng lalaki na may hypersexual disorder ay nabawasan ang mga antas ng methylation sa isang methylation locus (cg23409074) site na matatagpuan 48 bp pataas ng site ng pagsisimula ng transkrip ng gene ng CRH. Bukod dito, ang methylation locus na ito ay makabuluhang positibong nakakaugnay sa expression ng CRH gene sa isang independiyenteng cohort ng malusog na paksa ng lalaki. Sa aming kaalaman, ito ang unang ulat sa mga pagbabago sa epigenetic na may kaugnayan sa sakit na hypersexual. Gumamit kami ng mga genome-wide methylation chips na may higit sa mga site ng 850K CpG, gayunpaman, batay sa aming mga naunang natuklasan sa pag-iingat ng HPA sa mga kalalakihan na may hypersexual disorder (Chatzittofis et al., 2016), inilapat namin ang isang target na diskarte sa mga kandidato ng gen ng HPA axis.
Ang CRH ay isang mahalagang integrator ng mga tugon ng stress na neuroendocrine sa utak, modulate na pag-uugali at autonomic nerve system (Arborelius et al., 1999), pati na rin sa neuroplasticity (Regev & Baram, 2014). Isinasaalang-alang ang hypersexual disorder sa frame ng pagkagumon sa neurobiology, mahusay na naitatag na ang CRH ay may pangunahing papel sa proseso ng pagkagumon (Zorrilla et al., 2014). Sa mga rodent model, ang sistema ng CRF ay nagdadala ng pagkagumon sa pamamagitan ng mga aksyon sa gitnang pinalawig na amygdala, na gumagawa ng mala-pagkabalisa na pag-uugali, mga depisit sa gantimpala, mapilit na pamamahala sa sarili na gamot at pag-uugali na hinihimok ng gamot na hinimok ng stress (Zorrilla et al., 2014). Bukod dito, ang pag-activate ng CRF neurons sa medial prefrontal cortex ay maaaring mag-ambag sa pagkawala ng kontrol na nakikita sa mga paksa ng HD. Ipinakita na ang talamak na paggamit ng gamot ay humahantong sa isang hyperactive HPA-axis na may nadagdagang mga antas ng ACTH habang ang CRH ay may gitnang papel sa pagpapagitna ng mga negatibong nakakaapekto na tugon sa stress sa panahon ng pag-alis ng gamot (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Katulad nito, ang isang hyperactive HPA-axis na may mas mataas na antas ng ACTH at mga pagbabago sa epigenetic sa CRH gene sa mga lalaking pasyente na may hypersexual disorder ay maaaring humantong sa isang bilog ng labis na pananabik at pagbabalik sa dati, na may isang bagong negatibong pang-emosyonal na allostatic na estado, pinapanatili ang pag-uugali ng hypersexual sa isang walang kabuluhang pagsisikap na bumawi para sa isang kalagayang pang-emosyonal na dysphoric. Upang paulit-ulit na makisali sa mga sekswal na pantasya, pag-uudyok o pag-uugali bilang tugon sa mga kalagayang kalagayan ng disphoric at / o bilang tugon sa mga nakababahalang kaganapan sa buhay ay pangunahing mga sintomas sa iminungkahing pamantayan sa diagnostic ng hypersexual disorder (Kafka, 2010). Ang aming mga natuklasan ng hypomethylation ng isang CRH gene na nauugnay sa methylation locus na mag-asawa na nauugnay na may expression ng gene sa isang independiyenteng cohort, nagdadagdag sa nakaraang mga natuklasan ng HPA axis dysregulation sa mga pasyente ng lalaki na may hypersexual disorder sa isang antas ng molekular. Ang pag-uugali sa pangangasiwa ng heroin ay nauugnay sa kaugalian CRH signaling gene expression na bahagyang kinokontrol ng mga paglalagay ng methylation sa isang modelo ng hayop (McFalls et al., 2016) at ang promoter na methylation ay naiulat na epekto sa pattern ng expression ng CRH (Chen et al., 2012). Gayunpaman, ang laki ng pagkakaiba-iba ng methylation sa locus ng gene ng CRH (cg23409074) ay medyo mababa (nangangahulugang pagkakaiba sa 1.60%), at kaugnayan ng physiological ng ang banayad na mga pagbabago sa methylation ay hindi ganap na napaliwanagan. Gayunpaman, mayroong, isang lumalagong katawan ng panitikan sa mga tukoy na gen, na nagmumungkahi ng malawak na sumasaklaw sa transkripsyon at translational na mga kahihinatnan ng banayad pagbabago ng methylation (1-5%), lalo na sa mga masalimuot na sindrom na multifactorial tulad ng depression o schizophrenia (Leenen et al., 2016).
Sa pag-aaral na ito, kinuha namin ang mga pinaka may-katuturang confounder, tulad ng depression, DST non-suppression status, CTQ kabuuang iskor at mga antas ng plasma ng TNF-alpha, na isinasaalang-alang, sa pag-aaral ng samahan sa pagitan ng methylation ng HPA-axis na may kaugnayan na mga gen at hypersexual disorder . Kapansin-pansin, ang mga pasyente na may karamdaman sa hypersexual ay may mas mataas na antas (TNF) -α mga antas kumpara sa mga malusog na boluntaryo (Jokinen et al., 2016). Dalawa sa interplay sa pagitan ng glucocorticoids at pamamaga at pagkakaiba-iba ng grupo sa TNF-alpha at mga antas ng IL-6 sa pagitan ng mga pasyente at malulusog na kontrol, ginamit namin ang nagpapaalab na mga marker bilang covariates na isinasaalang-alang ang mga potensyal na confounding ng mababang grade neuroinflammation. Ang pagsunud sa imunidad ay mahalaga sa pathophysiology na pinagbabatayan ng maraming mga sakit sa saykayatriko kabilang ang pangunahing pagkalumbay, bipolar disorder at schizophrenia (Danzer et al., 2008). Ang mababang grade neuroinflammation ay madalas na nakikita sa mga pasyente na may HPA axis dysregulation (Horowitz et al., 2013) at ang nagpapaalab na hypothesis ay binibigyang diin ang papel ng psycho-neuroimmunological dysfunctions (Zunszain et al., 2013). Posible na ang pamamaga at glucocorticoid signaling ay maaaring kumilos nang nakapag-iisa sa parehong mga istraktura at proseso nang walang direktang pakikipag-ugnay na mga resulta sa isang additive pinsala epekto; sa ganitong mga pasyente ng lalaki na may HD na may mas mataas na antas ng TNFα kumpara sa malusog na mga boluntaryo ng kalalakihan nang walang kinalaman sa HPA-axis dysregulation (Jokinen et al., 2016). As naunang naiulat (Chatzittofis et al., 2016), ang gamot na antidepressant o kalubhaan ng depresyon ay hindi makabuluhang nauugnay sa mga hakbang sa pag-andar ng HPA sa populasyon ng pag-aaral na ito.
Dagdag pa sa pag-aaral na ito, dahil sa ang katunayan na ang mga pasyente ay nag-ulat ng higit na kahirapan sa maagang buhay kumpara sa malusog na kontrol at ang kilalang mga epekto ng trauma sa pagkabata sa epigenome, ginamit namin ang kahirapan sa maagang buhay sa mga modelo ng pagbabalik upang isaalang-alang ang posibleng nakalulungkot na epekto ng pagkabata trauma sa mga pattern ng methylation. Ang disregulasyon ng HPA-axis na nauugnay sa kahirapan sa maagang buhay ay sumasalamin sa kahinaan at pagsisikap para sa kabayaran ng mga epekto ng pagkabata sa pagkabata (Heim et al. 2008) at ang kahirapan sa maagang buhay ay nauugnay sa mga pagbabago sa epigenetic ng mga kaugnay na genes ng HPA-axis (Turecki & Meaney, 2016).
Ang konseptualization ng hypersexual disorder ay masidhing pinagtatalunan at kahit na ang pagsusuri ay hindi kasama sa DSM-5, ang larangan ng pag-aaral ay nagpakita ng isang mataas na antas ng pagiging maaasahan at pagiging epektibo para sa mga iminungkahing pamantayan sa diagnostic para sa hypersexual disorder (Reid et al. , 2012).
Ang mga lakas ng pag-aaral ay isang medyo homogenous na populasyon ng pasyente na may masusing pag-diagnose ng hypersexual disorder, ang edad na katugma ng pangkat ng mga malusog na boluntaryo, nang walang kasalukuyan o nakaraang mga sakit sa saykayatriko pati na rin kung walang kasaysayan ng pamilya ng mga pangunahing sakit sa saykayatriko at malubhang karanasan sa traumatiko. Bukod dito, ang pagsasaalang-alang sa mga posibleng confound tulad ng kahirapan sa pagkabata, pagkalumbay, mga marker ng neuroinflamatikong at mga resulta ng pagsubok ng dexamethasone ay makikita bilang lakas.
Ang ilang mga limitasyon: ulat ng sarili sa paghihirap sa maagang buhay at disenyo ng cross sectional ng pag-aaral, hindi pinapayagan ang anumang mga konklusyon tungkol sa pagiging sanhi. Bukod dito, dahil ito ang unang pag-aaral na nagsisiyasat sa mga epigenomics sa mga kalalakihan na may hypersexual disorder, magiging kapaki-pakinabang na susahin ang aming mga natuklasan sa isang independiyenteng cohort ng mga paksang HD. Bilang karagdagan, habang ang cg23409074 ay ipinakita upang makipag-ugnay sa pagpapahayag ng gene ng gene ng CRH sa malusog na mga kontrol, hindi pa rin ipinakita kung anong saklaw na maipapakita nito ang mga pagbabago na nagaganap sa mga paksang HD at ang isang sukatan ng CRF ay magiging halaga para sa pag-aaral. Ang mga karagdagang pag-aaral ay kinakailangan upang siyasatin ang potensyal na pattern ng expression ng expression ng CRH sa mga kalalakihan na may HD. An ang mahalagang tanong ay kung ang buong bahagi ng CRH sangkap methylation ay sumasalamin sa mga epekto sa utak. Gamit ang isang maaasahang tool upang ihambing ang methylation sa pagitan ng buong dugo at utak, ang mga antas ng methylation sa ang kinilala na site ng CRH, cg23409074, ay makabuluhang nauugnay sa pagitan ng dugo at apat na magkakaiba mga rehiyon ng utak, na may pinakamalakas na ugnayan para sa prefrontal cortex, isang pangunahing regulator ng tugon ng stress. Nagbibigay ito ng ilang suporta na ang pagkakaiba-iba ng katayuan ng methylation na sinusunod sa buong dugo sumasalamin sa mga pagbabago na nagaganap sa ilang mga rehiyon ng utak. Bukod dito, ang pagtatasa ng asosasyon ng methylation at expression ay ginanap sa medyo maliit na grupo ng mga malulusog na boluntaryo at makabuluhan sa mga matatag na modelo, ngunit hindi sa pamamagitan ng mga correlasyon ng Pearson. Ang magkasalungat na resulta na ito ay maaaring ipaliwanag sa mga matatag na linya ng linear ay inirerekomenda na magamit sa kaso ng isang maliit na laki ng sample, upang account para sa anumang mga outliers o heteroscedasticity sa data na maaaring magresulta ng mga resulta (Joubert et al., 2012). Bilang karagdagan, sa pamamagitan ng pagsasagawa ng pag-ugnay ng pag-uugnay sa intra-indibidwal, lubos naming binabawasan ang posibilidad na malito dahil sa pagkakaiba-iba ng pagkakaiba-iba, Ang iba pang mga di-natitirang mga potensyal na nakakumpirma ay maaari ring magdulot ng mga pagbabago sa mga pattern ng methylation, hal. 2016) at hindi pagkontrol para sa mga konsentrasyon ng dexamethasone plasma sa panahon ng DST (Menke et al., 2016).
Sa konklusyon ang aming paghahanap ng epigenetic ay sa gene ng CRH, na kumokonekta sa panitikan sa pagkagumon sa neurobiology, sa mga kalalakihan na may hypersexual disorder, ay maaaring mag-ambag sa pag-alis ng pathophysiological biological mekanismo ng hypersexual disorder.
;