Metamfetamin, erkek sıçanlarda (2010) cinsel davranışı düzenleyen nöronların alt popülasyonlarına etki eder.

Nörobilim. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Bilge RA, Lehman MN, LM'yi soğut.

Kaynak

Schulich Tıp ve Diş Hekimliği Fakültesi, Anatomi ve Hücre Biyolojisi Anabilim Dalı, Batı Ontario Üniversitesi, Londra, ON, Kanada, N6A 5C1.

Özet

Metamfetamin (Meth) oldukça bağımlılık yapan bir uyarıcıdır. Met kötüye kullanımı yaygın olarak cinsel risk davranışı uygulaması ve İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü'nün yaygınlığının artması ile ilişkilidir ve Met kullanıcıları, cinsel istek, uyarılma ve cinsel hazzın arttığını bildirmektedir. Bu ilaç-cinsiyet bağının biyolojik temeli bilinmemektedir. Bu çalışma, erkek sıçanlarda Meth uygulamasının, mesolimbic sistemin beyin bölgelerinde cinsel davranışın düzenlenmesinde rol oynayan nöronları aktive ettiğini göstermektedir. Spesifik olarak, Meth ve çiftleşme çekirdekteki ko-aktifleştirici hücreler, çekirdek ve kabuk, bazolateral amigdala ve anterior cingulate korteksteki accumbens eder. Bu bulgular, suistimal inancının mevcut ilaçlarının aksine, doğal bir güçlendirici ile aynı hücreleri aktive edebileceğini, yani cinsel davranış olduğunu ve bunun da bu doğal ödülün zorlayıcı aranmasını etkileyebileceğini göstermektedir.

Anahtar Kelimeler: çekirdek accumbens, bazolateral amigdala, prefrontal korteks, madde kötüye kullanımı, üreme, bağımlılık

Motivasyon ve ödül, ventolel tegmental alan (VTA) çekirdeği accumbens (NAc), bazolateral amigdala ve medial prefrontal korteks (mPFC) 'den oluşan birbirine bağlı beyin ağı olan mesolimbic sistem tarafından düzenlenir.Kelley, 2004, Kalivas ve Volkow, 2005). Mesolimbic sistemin her iki suistimal maddesine cevaben aktive edildiğine dair yeterli kanıt vardır (Di Chiara ve Imperato, 1988, Chang ve arkadaşları, 1997, Ranaldi ve diğerleri, 1999) ve cinsel davranış gibi doğal olarak ödüllendirici davranışlara (Fiorino ve arkadaşları, 1997, Balfour ve arkadaşları, 2004). Erkek cinsel davranışı ve özellikle boşalma, hayvan modellerinde son derece faydalı ve güçlendiricidir. (Pfaus ve diğerleri, 2001). Erkek kemirgenler, çiftleşmeye uygun bir yer tercihi (CPP) geliştirir (Agmo ve Berenfeld, 1990, Martinez ve Paredes, 2001, Tenk, 2008ve cinsel açıdan alıcı bir kadına erişmek için opera görevlerini yerine getirecek (Everitt ve diğerleri, 1987, Everitt ve Stacey, 1987). Kötüye kullanılan ilaçlar da ödüllendirici ve pekiştiricidir ve hayvanlar, afyon, nikotin, alkol ve psikostimulanlar dahil olmak üzere kötüye kullanma maddelerini kendi kendine uygulamayı öğreneceklerdir (Bilge, 1996, Pierce ve Kumaresan, 2006, Feltenstein ve See, 2008). Hem suistimal hem de cinsel davranış ilaçlarının mezolimbik beyin alanlarını harekete geçirdiği bilinmesine rağmen, suistimal ilaçlarının cinsel davranışa aracılık eden aynı nöronları etkileyip etkilemediği henüz açık değildir.

Elektrofizyolojik çalışmalar, gıda ve kokainin, NAc'deki nöronları aktive ettiğini göstermiştir. Bununla birlikte, iki güçlendirici, NAc içindeki aynı hücreleri aktive etmez (Carelli ve arkadaşları, 2000, Carelli ve Wondolowski, 2003). Dahası, gıda ve sukroz kendi kendine tatbikat, kokainin neden olduğu uzun süreli elektrofizyolojik özellik değişikliklerine neden olmaz (Chen ve arkadaşları, 2008). Buna karşılık, bir kanıt toplanması erkek cinsel davranışının ve kötüye kullanım ilaçlarının aynı mezolimbik nöronlar üzerinde etkili olabileceğini göstermektedir. Psikostimülanlar ve opioidler, erkek sıçanlarda cinsel davranış ekspresyonunu değiştirir (Mitchell ve Stewart, 1990, Fiorino ve Phillips, 1999a, Fiorino ve Phillips, 1999b). Laboratuarımızdan gelen son veriler, cinsel deneyimin, duyarlı bir lokomotor tepkileri ve cinsel açıdan deneyimli hayvanlarda d-amfetamine duyarlılık kazanma algılarının gösterdiği gibi psikostimulanlara duyarlılığı değiştirdiğini göstermiştir. (Pitchers ve arkadaşları, 2009). Benzer bir yanıt daha önce, amfetamine veya diğer suiistimal ilaçlarına tekrar tekrar maruz kaldığında da gözlenmiştir. (Lett, 1989, Shippenberg ve Heidbreder, 1995, Shippenberg ve arkadaşları, 1996, Vanderschuren ve Kalivas, 2000). Birlikte, bu bulgular cinsel davranışın ve kötüye kullanım ilaçlarına verilen yanıtların, mezolimbik sistemdeki aynı nöronların aracılık ettiğini göstermektedir. Bu nedenle, bu çalışmanın ilk amacı, aynı hayvanda cinsel davranış ve ilaç tatbikiyle mesolimbik sistemin nöral aktivasyonunu araştırmaktır. Özellikle, psikostimulan, metamfetamin'in (Meth) normalde cinsel davranışa aracılık eden nöronlar üzerinde etkili olduğu hipotezini test ettik.

Meth, dünyadaki en çok kötüye kullanılan yasa dışı uyuşturucu maddelerinden biridir (NIDA, 2006, Ellkashef ve diğerleri, 2008)Değişen cinsel davranışlarla sıklıkla ilişkilendirilmiştir. İlginç bir şekilde, Meth kullanıcıları cinsel istek ve uyarılmaların yanı sıra cinsel zevkte bir artış olduğunu bildirmiştir. (Semple ve diğerleri, 2002, Schilder ve arkadaşları, 2005). Dahası, Met kötüye kullanımı, cinsel olarak zorlayıcı davranışlarla sıklıkla ilişkilidir. (Rawson ve arkadaşları, 2002). Kullanıcılar sıklıkla çok sayıda cinsel partnerine sahip olduklarını ve diğer uyuşturucu bağımlılarından daha az koruma kullanma olasılığının bulunduğunu bildirmiştir. (Somlai ve diğerleri, 2003, Springer ve arkadaşları, 2007). Ne yazık ki, Meth'in cinsel risk davranışının yordayıcısı olarak kullanıldığını belirten çalışmalar, teyit edilmemiş kişisel raporlara güvendikleri için sınırlıdır (Elifson ve arkadaşları, 2006). Bu nedenle, bu karmaşık uyuşturucu-cinsiyet ilişkisini anlamak için bir hayvan modelinde cinsel davranıştaki Meth kaynaklı değişikliklerin hücresel temeli üzerine bir araştırma yapılması gerekmektedir.

Yukarıda belirtilen ana hatlarıyla, suistimal ilaçlarının ve özellikle Meth'in, cinsel davranışta normal olarak yer alan nöronlar üzerinde etkili olabileceğini gösteren kanıtlar ışığında, bu çalışmanın amacı, cinsel davranış ve psikostimulan Meth'in uygulanması ile nöral aktivasyonu araştırmaktı.. Bu çalışma, cinsel davranış ve Meth ile eşzamanlı nöral aktivasyonu tespit etmek için hemen erken genlerin Fos ve fosforlanmış Harita Kinazının (pERK) immünohistokimyasal görselleştirmesini kullanan bir nöroanatomik teknik uyguladı. Fos, sadece hücre çekirdeğinde ifade edilir ve nöron aktivasyonundan sonra maksimum 30 - 90 dakika ekspresyonu seviyesi ile ifade edilir. Cinsel aktivitenin beyinde Fos ifadesini indüklediğine dair yeterli kanıt vardır (Pfaus ve Heeb, 1997, Veening and Coolen, 1998mezokortikolimbik sistem dahilRobertson ve diğerleri, 1991, Balfour ve arkadaşları, 2004). Ayrıca, kötüye kullanılan ilaçların mezokortikolimbik sistem içerisinde pERK ekspresyonuna yol açtığına dair kanıtlar da bulunmaktadır. (Valjent ve diğerleri, 2000, Valjent ve diğerleri, 2004, Valjent ve diğerleri, 2005). Fos ifadesinin aksine, ERK'nın fosforilasyonu oldukça dinamik bir işlemdir ve sadece nöronal aktivasyondan 5-20 dakika sonra ortaya çıkar. Fos ve pERK'in farklı zamansal profilleri, onları iki farklı uyaranla daha sonraki nöronal aktivasyon için ideal bir belirteç seti haline getirir.

DENEY PROSEDÜRLERİ

denekler

Charles River Laboratories'den (Montreal, QC, Kanada) elde edilen yetişkin erkek Sprague Dawley fareleri (210-225 g), standart pleksiglas kafeslerde (ev kafesleri) kafes başına iki tane bekletildi. Hayvan odası bir 12 / 12 saat ters ışık döngüsünde tutulmuştur (10.00 saatte yanmaktadır). Yiyecek ve su mevcuttu ad libitum. Bütün testler karanlık fazın ilk yarısında loş kırmızı ışık altında yapıldı. Cinsel davranış için kullanılan uyarıcı dişiler, derin anestezi altında (13 mg / kg ketamin ve 87 mg / kg ksilazin) bilateral olarak ovariektomize edildi ve% 5% estradiol benzoat (EB) ve% 95% kolesterol içeren bir deri altı implant aldı. Cinsel alım, testten önce 500 ml susam yağı 0.1 saat içinde deri altı (sc) 4 ug progesteron uygulamasıyla indüklenmiştir. Tüm prosedürler, Ontario Ontario Üniversitesi'ndeki Hayvan Bakım Komitesi tarafından onaylandı ve Kanada Hayvan Bakım Konseyi tarafından belirtilen ana hatlara uydu.

Deneysel Tasarımlar

Deneyler 1 ve 2: Erkek sıçanların (n = 37), alıcı bir dişi ile bir boşalma (E) ya da 30 dakika boyunca ilk kez temiz test kafeslerinde (60 × 45 × 50 cm) ilk kez gelenler ile çiftleşmeleri sağlandı. - Cinsel tecrübe kazanmak için haftalık ön test çiftleşme seansları. Son iki seansta, aşağıdakiler dahil olmak üzere, cinsel performans için tüm standart parametreler kaydedildi: montaj gecikmesi (ML; dişinin girişinden ilk montaja kadar geçen süre), intromisyon gecikmesi (IL; vajinal penetrasyon), boşalma gecikmesi (EL; ilk intromisyondan ejakülasyona kadar geçen süre), boşalma sonrası aralık (PEI; boşalmadan sonraki intromisyona kadar geçen süre), mount sayısı (M) ve intromisyon sayısı (IM) (Agmo, 1997). Tüm erkeklere, kullanım ve enjeksiyonlara alışma alışkanlığı için test gününden bir gün önce ardışık 1% NaCl (salin; sc) 0.9 günlük 3 ml / kg enjeksiyon uygulandı. Test gününden bir gün önce, bütün erkekler bekar olarak bekletildi. Tecrübeli erkeklerde Fos, önceki cinsel deneyimle ilişkili şartlı bağlamsal ipuçları ile tetiklenebilir (Balfour ve arkadaşları, 2004). Bu nedenle, son testler sırasındaki tüm çiftleşme ve kontrol manipülasyonları, evli olmayan kontrol erkeklerinde koşullanmış işaretli kaynaklı aktivasyonun önlenmesi için, ev kafesinde (öngörülen şartlı işaretlerden kaçının) yapıldı. Erkekler, son iki eşleşme seansında herhangi bir cinsel performans ölçüsünde farklılık göstermeyen sekiz deneysel gruba dağılmıştır (veriler gösterilmemiştir). Son test sırasında, erkeklerin ya boşaldıklarını (seks) ya da kadın eşlerini (seks yok) görene kadar ev kafeslerinde çiftleşmelerine izin verildi. Tüm eşleşmiş erkekler, çiftleşmenin neden olduğu Fos ifadesinin analizine izin vermek için çiftleşmenin başlangıcından sonra 60 dakika boyunca perfüze edildi. Erkeklere, ilaca bağlı fosforilasyonun analizi için, perfüzyondan en az 4 mg / kg Meth veya 1 ml / kg salin (sc) (her biri n = 4), 10 (deney 1) veya 15 (deney 2) enjeksiyonu uygulandı. MAP kinazın Perfüzyon öncesi dozaj ve zaman önceki raporlara dayanıyordu (Choe ve diğerleri, 2002, Choe ve Wang, 2002, Chen ve Chen, 2004, Mizoguchi ve diğerleri, 2004, Ishikawa ve diğerleri, 2006). Kontrol grupları, eşleştirilmemiş, ancak kurban edilmeden önce Meth 10 (n = 7) veya 15 (n = 5) dakika alan ya da kurban edilmeden önce 10 (n = 5) veya 15 (n = 4) dakika önce salin enjeksiyonları alan erkekleri içermiştir. . Fedakarlığın ardından, beyinler immünohistokimya için işlem gördü.

Deney 3: 1 ve 2 deneyinde yüksek miktarda Meth kullanıldığından, cinsel davranış ve düşük dozda bir Meth üst üste binen nöral aktivasyonun doza bağımlı paternlerini indüklediğini araştırmak için ek bir nöroanatomik deney yapıldı. Bu çalışma, 1 ve 2 deneyleriyle aynı şekilde gerçekleştirildi. Bununla birlikte, son testte, eşleşmiş ve eşleştirilmemiş gruplar (her biri n = 6), kurban edilmeden önce 1 mg / kg Meth (sc) 15 dakika almıştır.

Deney 4: Cinsiyet ve Meth'in neden olduğu nöral aktivasyonun Meth'e özgü olup olmadığını test etmek için, bu deney, benzer üst üste binen nöral aktivasyon paternlerinin psikostimulan d-amfetaminle (Amph) görülebildiğini araştırdı. Bu deney, 1 ve 2 deneyleriyle aynı şekilde gerçekleştirildi. Bununla birlikte, son testte, erkeklere kurban edilmeden önce Amph (5 mg / kg) veya salin (1 mg / kg) (sc) 15 dakika (n = 5 her biri) uygulandı. Kontrol edilmemiş erkeklere, kurban edilmeden birkaç dakika önce salin veya Amph 15 verildi. 1 – 4 deneylerinde kullanılan deney gruplarına genel bir bakış, Tablo 1.

Tablo 1      

1 – 4 deneylerinde bulunan deney gruplarına genel bakış.

Doku Hazırlama

Hayvanlara pentobarbital (270 mg / kg; ip) ile anestezi uygulandı ve 5 M fosfat tamponu (PB) içindeki 500 ml tuzlu su ve ardından 4 ml% 0.1 paraformaldehit ile transkardiyal olarak perfüze edildi. Beyinler çıkarıldı ve aynı fiksatif içinde oda sıcaklığında 1 saat için sabitlendi, sonra 20 M PB içerisine% 0.01 sükroz ve% 0.1 Sodyum Azid içine daldırıldı ve 4 ° C'de saklandı. Koronal bölümler (35 μm) dondurucu bir mikrotomda (H400R, Micron, Almanya) kesildi, kriyoprotektan çözeltisinde (30% sukroz ve 30% C etilen glikolde 0.1 ° C'de) dört paralel seri halinde toplandı ve daha sonra işleme.

İmmünohistokimya

Bütün inkübasyonlar oda sıcaklığında hafifçe çalkalanarak gerçekleştirildi. Serbest yüzer bölümler, inkübasyonlar arasında 0.1 M Fosfat tamponlu tuzlu su (PBS) ile yoğun şekilde yıkandı. Bölümler,% 1 H içinde inkübe edildi2O2 10 dakika boyunca, daha sonra, 0.1 h için inkübasyon çözeltisi (% 0.4 sığır serum albümini ve% 100 Triton X-1 içeren PBS) içinde bloke edildi.

pERK / Fos

Doku, gece boyunca p42 ve p44 harita kinazlarına karşı bir tavşan poliklonal antikoru ile kuluçkaya yatırıldı; 1, biyotinile edilmiş eşek anti-tavşan IgG (2: 1; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) ve avidin-horseradish peroksidaz kompleksi (ABC Elite; 400: 1; Vector Laboratories, Burlingame, CA) ile inkübasyonlar. Daha sonra, doku, 19 dakika boyunca biyotinile edilmiş tiramit (BT; 1: 4.000, PBS + 2% H içinde) ile inkübe edildi.2O2; Tyramid Sinyal Amplifikasyon Kiti, NEN Yaşam Bilimleri, Boston, MA) ve Alexa 30 konjuge strepavidin (488: 1; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) ile 100 dk. Daha sonra, doku gece boyunca c-Fos'e (1: 500; SC-52; Santa Cruz Biyoteknoloji, Santa Cruz, CA) karşı bir tavşan poliklonal antikoru ile inkübe edildi, ardından keçi anti-tavşan Alexa 30 (555: 1: inkübasyon) takip edildi. 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Lekelemenin ardından, bölümler 0.1 M PB içinde iyice yıkandı, ddH içinde% 0.3 jelatin ile cam slaytlara monte edildi20 ve solma önleyici madde 1,4-diazabisiklo (2,2) oktan (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) içeren sulu bir montaj ortamı (Gelvatol) ile örtülür. İmmünohistokimyasal kontroller, primer antikorların herhangi birinin veya her ikisinin ihmalini içermiştir; bu, uygun dalga boyunda etiket bulunmamasına neden olmuştur.

Veri Analizi

Cinsel davranış

Dört deneyin tümü için, cinsel performans için standart parametreler yukarıda açıklandığı gibi kaydedildi ve varyans analizi (ANOVA) kullanılarak analiz edildi. Son test günü boyunca cinsel davranışın veri analizi, cinsel performans parametrelerinin hiçbirinde gruplar arasında anlamlı bir fark olmadığını ortaya koydu.

pERK / Fos Hücre Sayımı

Fos ve pERK için tek ve çift etiketli hücreler NAc çekirdeği ve kabuk alt bölgelerinin kaudal seviyelerinde, bazolateral amigdala (BLA), posterodorsal medial amigdala (MEApd), merkezi amigdala (CeA), medial preoptik çekirdek (MPN), posterodiyal stria terminalinin posterolateral yatak çekirdeği (BNSTpm ve BNSTpl) ve ön cingüle alanın (ACA), prelimbik (PL) ve mPFC'nin infralimbik (IL) alt bölgelerinin. Görüntüler, tüm denekler için sabit kamera ayarları olan bir Leica mikroskobu (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Almanya) ve Neurolucida yazılımına (MicroBrightfield Inc) bağlı bir soğutmalı CCD kamera (Microfire, Optronics) kullanılarak alınmıştır (10x hedefleri kullanılarak). Nerolucida yazılımı kullanılarak, analiz alanları işaretlere göre tanımlanmıştır (Swanson, 1998her beyin bölgesi için benzersiz (bkz. Şekil 1). NAc çekirdek ve kabuk dışındaki tüm alanlarda standart analiz alanları kullanılmıştır. İkinci alanlarda, pERK ve Fos ifadesi homojen değildi ve yama benzeri desenlerde ortaya çıktı. Bu nedenle, tüm çekirdek ve kabuk, işaretlere (lateral ventrikül, ön commisure ve Calleja adaları) dayanarak özetlenmiştir. Analiz alanları deney grupları arasında farklılık göstermedi ve 1.3 mm idi2 NAc çekirdeğinde ve kabuğunda. Kalan alanlar için standart analiz alanları: 1.6 mm2 BLA, 2.5 ve 2.25 mm'de2 sırasıyla MEApd ve CeA’da, 1.0 mm2 MPN içinde, 1.25 mm2 BNST ve mPFC alt bölgelerinde ve 3.15 mm'de2 VTA’da. Hayvan başına her beyin bölgesi için iki taraflı olarak iki bölüm sayıldı ve pERK ve Fos için tek ve çift etiketli hücrelerin sayısı ile Fos işaretleyiciyi ifade eden pERK hücrelerinin yüzdeleri hesaplandı. 1, 2 ve 4 deneyleri için, grup ortalamaları iki yönlü ANOVA (faktörler: çiftleşme ve ilaç) ve Fisher için LSD kullanılarak karşılaştırıldı. Post hoc 0.05 anlamlılık düzeyinde karşılaştırmalar. 3 deneyinde, grup ortalamaları, 0.05 anlamlılık düzeyinde eşleştirilmemiş t-testleri kullanılarak karşılaştırıldı.

Şekil 1      

Beyin analiz alanlarını gösteren şematik çizimler ve görüntüler. Belirtilen analiz alanları, her beyin bölgesi için benzersiz olan noktalara dayanıyordu, deney grupları arasında farklılık göstermiyordu ve 1.25 mm idi.2 mPFC alt bölgelerinde (a), 1.3 mm2 içinde ...

Fotoğraflar

İçin dijital görüntüler Şekil 3 bir Leica mikroskobuna (DM340B) bağlı CCD kamera (DFC 500FX, Leica) kullanılarak yakalandı ve Adobe Photoshop 9.0 yazılımına (Adobe Systems, San Jose, CA) ithal edildi. Görüntüler parlaklığın ayarlanması dışında hiçbir şekilde değiştirilmedi.

Şekil 3      

Her deney grubundaki hayvanların Fos (kırmızı; a, d, g, j) ve pERK (yeşil; b, e, h, k) için immünize edilmiş NAc kesitlerinin temsili görüntüleri: No Sex + Sal (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), Sex + Meth (g, h, i) ve Sex + Meth (j, k, l). Sağ paneller ...

SONUÇLAR

Cinsel Davranış ve Met Yönetimi ile Limbik Sistemin Sinirsel Aktivasyonu

Deney 1: MPN, BNSTpm, NAc çekirdek ve kabukta BLN, BNSTpm, NAc çekirdeği ve kabuk, BLA, VTA, çiftleşme kaynaklı Fosfayı feda etmeden önce Meth 10 dakikalarını alan erkeklerde çiftleşme kaynaklı Fos ve Meth kaynaklı PERK için tek ve çift etiketli hücrelerin analizi, ve bu alanlarda çiftleşme kaynaklı Fos ifadesini gösteren önceki çalışmalarla tutarlı olarak tüm mPFC bölgeleri (Baum ve Everitt, 1992, Pfaus ve Heeb, 1997, Veening and Coolen, 1998, Hull ve diğerleri, 1999). Meth, NAc çekirdeğinde ve kabuğunda, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl ve mPFC bölgelerinde indüklenen pERK, diğer psikosimülanlar tarafından indüklenen aktivasyon düzenleri ile tutarlı olarak kurban edilmeden 10 dakika önceValjent ve diğerleri, 2000, Valjent ve diğerleri, 2004, Valjent ve diğerleri, 2005).

Ayrıca, cinsel davranış ve Meth ile nöral aktivasyonun üç ortak ifade modeli gözlendi: Birincisi, cinsiyet ve ilaçların üst üste binmeyen nöral popülasyonları harekete geçirdiği beyin bölgeleri belirlendi (Tablo 2). Spesifik olarak, CeA, MEApd, BNSTpl ve mPFC'de hem ilaca bağlı pERK (F (1,16) = 7.39-48.8; p = 0.015- <0.001) hem de cinsiyet kaynaklı Fos (F (1,16, 16.53) = 158.83–0.001; p <1,16) gözlemlendi. Bununla birlikte, bu bölgelerde Meth ile tedavi edilen eşleştirilmiş erkeklerde çift etiketli nöronlarda önemli bir artış olmadı. Tek istisna, çift etiketli hücre sayısı üzerinde çiftleşmenin bir etkisinin bulunduğu MEApd idi (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Bununla birlikte, ilaç tedavisinin genel bir etkisi yoktu ve Meth ile tedavi edilen gruplarda ikili etiketleme, salinle tedavi edilen gruplardan önemli ölçüde daha yüksek değildi, bu nedenle ilaçtan kaynaklanmadı (Tablo 2). İkincisi, beyin aktivasyonunun sadece çiftleşmeyle indüklendiği beyin bölgeleri belirlendi (Tablo 3). Spesifik olarak, MPN, BNSTpm ve VTA, sadece eşleştirmeyle aktive edildi ve çiftleşmeyle indüklenen Fos (F (1,16) = 14.99-248.99; p-0.001), fakat Meth ile indüklenmiş pERK'de önemli artışlar ihtiva etmedi.

Tablo 2      

Cinsiyet ve ilaçların birbiriyle örtüşmeyen sinir popülasyonlarını harekete geçirdiği beyin alanlarında çiftleşme kaynaklı Fos ve Meth kaynaklı pERK ekspresyonuna genel bakış.
Tablo 3      

Sinir aktivasyonunun sadece çiftleşme ile indüklendiği beyin alanlarında çiftleşme kaynaklı Fos ve Meth kaynaklı pERK ekspresyonuna genel bakış.

Son olarak, cinsiyet ve ilaçların üst üste binen nöron popülasyonlarını harekete geçirdiği beyin bölgeleri bulundu (Şekil 2 ve and3) .3). NAc çekirdeği ve kabuğu, BLA ve ACA'da, çiftleşmenin (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) ve ilaç tedavisinin (F (1,16) = 6.39– 52.68; p = 0.022- <0.001) ve bu iki faktör arasındaki etkileşim (F (1,16) = 5.082-47.27; p = 0.04- <0.001; ACA'da anlamlı etkileşim yok) her ikisini de ifade eden hücre sayısı üzerinde çiftleşme kaynaklı Fos ve Meth kaynaklı pERK. Post hoc analizi, çift etiketli nöron sayısının, eşleştirilmiş Meth enjekte edilmiş erkeklerde, eşleşmemiş Meth ile tedavi edilmiş (p = 0.027- <0.001) veya eşleştirilmiş salinle tedavi edilmiş (p = 0.001- <0.001) erkeklere (Şekil 2 ve and3) .3). Veriler ilaçla aktifleştirilen nöronların yüzdeleri olarak ifade edildiğinde, NAc çekirdeğinde 39.2 ± 5.3, NAc kabuğunda 39.2 ± 5.8, NAA çekirdeğinde 40.9 ± 6.3 ve BLA'da 50.0% 5.3 ve ACA nöronlarının XNUMX% XNUMX'i aktive edildi. hem çiftleşme hem de Meth.

Şekil 2      

Cinsiyete bağlı Fos ve Meth'e bağlı PERK ekspresyonu, NAc, BLA ve ACA'da 10 mg / kg Meth uygulanmasından sonra 4 dakika nöronları. NAc çekirdeğinde (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ve çift (c, f, i, l) etiketli hücrelerin ortalama ± ± sem ...

Beklenmeyen bir gözlem, cinsel davranışların Meth'in indüklediği pERK'yi etkilemesiydi. Her ne kadar Meth, hem eşli hem de eşlenmemiş Meth-enjekte edilen gruplarda, NAc, BLA ve ACA'da pERK seviyelerini anlamlı bir şekilde indüklemesine rağmen, pERK etiketlemesi, eşli Meth-enjekte edilen erkeklerde karşılaştırıldığında eşli Meth-enjekte edilmiş erkeklerde anlamlı olarak daha düşüktü (Şekil 2b, e, h, k; p = 0.017 - <0.001). Bu bulgu, cinsiyet ve ilaçların aynı nöronlar üzerinde etkili olduğu hipotezini daha da destekleyebilir, ancak ilaç alımında veya metabolizmada çiftleşme kaynaklı değişikliklerin bir göstergesi olabilir, bu da Meth'e nöral yanıtların değişmesine neden olabilir. Cinsel davranışın farklı bir zamansal ilaca bağlı aktivasyon paternine neden olup olmadığını araştırmak için, NAc, BLA ve ACA'nın bölümleri, ilacın uygulanmasından sonra (deney 15) daha sonraki bir zaman noktasında (2 dakika) öldürülen erkekler için boyandı.

Deney 2: Tek ve çift etiketli hücrelerin analizi yukarıda tarif edilen bulguları doğruladı ve cinsel davranış ve fedakarlıktan önce Meth 15 dakikalarına maruz kalmanın NAc çekirdeğinde ve kabukta, BLA ve ACA'da Fos ve pERK immüno-etiketlenmesinde önemli artışlara yol açtığını doğruladı. Ek olarak, bu alanlarda çiftleşme kaynaklı Fos ve Meth kaynaklı PERK ile birlikte anlamlı ifadeler bulunmuştur (Şekil 4; çiftleşme etkisi: F (1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002 - <0.001; ilaç etkisi: F (1,12) = 14.11–54.41; p = 0.003 - <0.001). Eşleştirilmiş Meth enjekte edilmiş erkeklerdeki çift etiketli nöronların sayısı, eşleştirilmemiş Meth ile tedavi edilmiş (p <0.001) veya eşleştirilmiş salinle tedavi edilmiş (p <0.001) erkeklere kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti. Veriler, ilaçla aktive edilen nöronların yüzdeleri olarak ifade edildiğinde, aktive edilen nöronların% 47.2 ± 5.4 (NAc çekirdek),% 42.7 ± 7.6 (NAc kabuğu),% 36.7 ± 3.7 (BLA) ve% 59.5 ± 5.1 (ACA) çiftleşme ile de Meth tarafından aktive edildi. Dahası, ilaca bağlı pERK, çiftleşmiş ve çiftleşmiş hayvanlar arasında farklılık göstermedi (Şekil 4b, e, h, k), ACA hariç tüm alanlarda (p <0.001). Bu veriler, cinsel davranışın Meth tarafından pERK indüksiyonunun zamansal modelinde gerçekten bir değişikliğe neden olduğunu göstermektedir.

Şekil 4      

Cinsiyete bağlı Fos ve Meth'e bağlı PERK ekspresyonu, NAc, BLA ve ACA'da 15 mg / kg Meth uygulanmasından sonra 4 dakika nöronları. NAc çekirdeğinde (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ve çift (c, f, i, l) etiketli hücrelerin ortalama ± ± sem ...

Cinsel Davranış Sonrası Sinir Aktivasyonu ve 1 mg / kg Meth

Şimdiye kadar elde edilen sonuçlar, cinsel davranış ve 4 mg / kg Meth'in NAc çekirdek ve kabuk, BLA ve ACA'daki nöronların üst üste binen popülasyonlarını aktive ettiğini ortaya koydu. Tilaç dozajının aktivasyondaki bu örtüşme üzerindeki etkisini araştırmak için, daha düşük bir Meth dozu kullanılarak nöral aktivasyon kalıpları da incelenmiştir. NAc çekirdek ve kabuk, BLA ve ACA, cinsiyet ve Meth tarafından indüklenen aktivasyon açısından analiz edildi. Gerçekten de, cinsel davranış ve ardından Meth'e maruz kalma, NAc çekirdeğinde ve kabuk alt bölgelerinde, BLA'nın yanı sıra mPFC'nin ACA bölgesinde bulunan nöronlarda Fos ve pERK immünobelbelleşmesinde önemli artışlara neden olmuştur (Şekil 5). İlginç şekilde, düşük Meth dozu, analiz edilen dört beyin bölgesinde 4 mg / kg Meth tarafından indüklenen benzer sayıda pERK etiketli nöronla sonuçlandı. Daha önemlisi, NAc çekirdeği ve kabuğu, BLA ve ACA, çift etiketli hücre sayısında önemli artışlar göstermiştir (Şekil 5c, f, i, l) eşleşmemiş Meth enjekte edilmiş erkeklere kıyasla (p = 0.003- <0.001). Veriler, ilaçla aktive olan nöronların yüzdesi olarak ifade edildiğinde, NAc çekirdeğinde ve kabuğunda sırasıyla% 21.1 ± 0.9 ve% 20.4 ± 1.8, BLA'da% 41.9 ± 3.9 ve ACA nöronlarının% 49.8 ± 0.8'i cinsiyete göre aktive edildi ve Meth.

Şekil 5      

Cinsiyete bağlı Fos ve Meth'e bağlı PERK ekspresyonu, NAc, BLA ve ACA'da 15 mg / kg Meth uygulanmasından sonra 1 dakika nöronları. NAc çekirdeğinde (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ve çift (c, f, i, l) etiketli hücrelerin ortalama ± ± sem ...

Cinsel davranış ve d-Amfetamin uygulanmasından sonraki Sinir Aktivasyonu

Yukarıdaki sonuçların Meth'e özgü olup olmadığını test etmek için çiftleşme ve Amph kaynaklı nöral aktivasyon incelemek için ek bir deney yapıldı. PERK ve Fos için tek ve çift etiketli hücrelerin analizi, cinsel davranışların ve daha sonra Amph'ye maruz kalmanın, NAc çekirdeğinde ve kabukta ve BLA'da Fos ve pERK immünolabelinginde önemli artışlara neden olduğunu gösterdi (Şekil 6; çiftleşme etkisi: F (1,15) = 7.38-69.71; p = 0.016 - <0.001; ilaç etkisi: F (1,15) = 4.70-46.01; p = 0.047 - <0.001). Ayrıca, çift etiketli nöronların sayısı, eşleştirilmiş Amph ile tedavi edilenlerde, eşleştirilmemiş Amph ile tedavi edilen (p = 0.009- <0.001) veya eşleştirilmiş salinle tedavi edilen (p = 0.015- <0.001) erkeklere (Şekil 6c, f, i). Veriler ilaçla aktifleştirilen nöronların yüzdeleri olarak ifade edildiğinde, NAc çekirdeğinde ve kabuğunda sırasıyla 25.7 ± 2.8% ve 18.0 ± 3.2% ve BLA nöronlarının% 31.4 ± 2.0'i hem çiftleşme hem de Amph ile aktive edildi. MPFC'nin ACA bölgesi, önemli çiftleşme kaynaklı Fos seviyelerini göstermiştir.Şekil 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Bununla birlikte, Meth'den farklı olarak Amph, ACA'da ilaca bağlı pERK seviyelerinde önemli artışlara neden olmamıştır (Şekil 6k) veya ACA'daki çift etiketli nöron sayısı (Şekil 6I) hem çift hem de çiftleşmemiş salin enjekte edilmiş erkeklerle karşılaştırıldığında.

Şekil 6      

Cinsiyete bağlı Fos ve Amph'ye bağlı PERK ekspresyonu, NAc, BLA ve ACA'da 15 mg / kg Amph uygulanmasının ardından 5 dakika nöronlarıdır. NAc çekirdeğinde (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ve çift (c, f, i, l) etiketli hücrelerin ortalama ± ± sem ...

TARTIŞMA

Bu çalışma, hücresel düzeyde, doğal takviye edici cinsel davranışla nöral aktivasyon ve psikostimulan Meth arasında bir örtüşme olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, bu veriler, ilaçların yalnızca doğal ödülü düzenleyen aynı beyin bölgelerinde etkili olmadığını, aynı zamanda doğal ödülün düzenlenmesinde yer alan aynı hücreleri aktive ettiğini göstermektedir. Spesifik olarak, burada, cinsel davranış ve Meth'in, Meth'in cinsel davranışı etkileyebileceği potansiyel bölgeleri tanımlayan, NAc çekirdeği ve kabuğu, BLA ve ACA bölgesinde bir nöron popülasyonunu ortak aktive ettiği gösterilmiştir.

Cinsel davranışın ve Meth'in uygulanmasının NAc, BLA ve ACA'daki üst üste binen nöron popülasyonlarını aktive ettiğini gösteren bulgular, NAc nöronlarının farklı popülasyonlarının ilaç ve doğal ödülü kodladığını gösteren diğer çalışmalardan elde edilen bulguların aksinedir.

Spesifik olarak, doğal ödüllerin (yiyecek ve su) ve intravenöz kokainin kendi kendine tatbikatı sırasında nöral aktivasyonu karşılaştıran elektrofizyolojik çalışmalar, kokainin kendi kendine tatbikatının, genellikle su için cevap veren bir işlem sırasında yanıt vermeyen, farklı, örtüşmeyen bir nöron popülasyonunu harekete geçirdiğini göstermiştir. ve gıda takviyesi (% 92). Accumbal nöronların sadece% 8'u hem kokain hem de doğal ödül tarafından aktivasyon gösterdi (Carelli ve arkadaşları, 2000).

Buna karşılık, NAc'deki bir hücrenin çoğunluğu (% 65), bir takviye edici madde daha lezzetliyse (sakaroz) bile, farklı doğal ödüller (yiyecek ve su) ile aktivasyon gösterdi. (Roop ve diğerleri, 2002).

Mevcut sonuçlarla tutarsızlığa çeşitli faktörler katkıda bulunmuş olabilir. İlk olarak, nöral aktiviteyi araştırmak için farklı teknik yaklaşımlar kullanılmıştır. Mevcut çalışmada, Fos ve pERK için çift flüoresans immünositokimyası kullanılarak iki farklı uyarıcı ile eş zamanlı nöral aktivasyonun tespiti için nöroanatomik bir yöntem kullanılmış ve bu geniş beyin bölgelerinde tek hücre aktivasyonunun araştırılmasına olanak sağlamıştır. Buna karşılık, Carelli ve meslektaşları tarafından yapılan araştırmalarda, kötüye kullanılan ilaçların kendi kendine tatbik edilmesinin doğal ödüller tarafından kullanılan aynı sinirsel devreyi harekete geçirip aktifleştirmeyeceğini ele almak için hayvanların NA'sını kısıtlayan elektrofizyolojik kayıtlar kullanılmıştır.

İkincisi, bu çalışma farklı bir doğal ödül araştırdı, yani kısıtlı sıçanlarda yiyecek ve suyu kullanan önceki çalışmalara göre cinsel davranış. (Carelli, 2000). Yiyecek ve su, çiftleşmeden daha az faydalı bir değere sahip olabilir. Cinsel davranış son derece faydalıdır ve sıçanlar kolayca çoğaltmaya CPP oluşturur (Agmo ve Berenfeld, 1990, Martinez ve Paredes, 2001, Tenk, 2008). Her ne kadar diyetle kısıtlanmış sıçanlar su için CPP yaparlar (Agmo ve diğerleri, 1993, Perks ve Clifton, 1997) ve yemek (Perks ve Clifton, 1997) dSınırsız sıçanlar tercihen daha lezzetli yiyecekler için CPP tüketir ve oluşturur.Jarosz ve diğerleri, 2006, Jarosz ve diğerleri, 2007).

Üçüncüsü, çalışmalarımız, kokain yerine metamfetamin ve amfetamin kullanan önceki çalışmalara göre farklı suiistimal ilaçları içeriyordu.. Mevcut sonuçlar, özellikle Meth'in ve daha az bir ölçüde amfetaminin, cinsel davranışla aktive edilen nöronların aktivasyonu ile sonuçlandığını göstermektedir. Uyuşturucu deneyimi de bulgularımızda bir etken olmuş olabilir. Mevcut araştırmalar, cinsel olarak deneyimlenen ancak uyuşturucudan uzak olan hayvanları kullandı. Buna karşılık, Carelli ve meslektaşlarının elektrofizyolojik çalışmaları, kokaine tekrar tekrar maruz kalan “iyi eğitilmiş” hayvanları kullandı.

Bu nedenle, ilaçla deneyimlenen sıçanlarda cinsel davranışla aktive edilen nöronların Meth kaynaklı aktivasyonunun değişmesi mümkündür. Bununla birlikte, laboratuarımızdan yapılan ön araştırmalar, uyuşturucu deneyiminin, bu çalışmada bildirildiği gibi, uyuşturucu madde aktive edilmiş nöronların Meth ile birlikte aktive edilen benzer yüzdeleriyle kronik olarak tedavi edilen erkeklerde cinsel davranış ve Meth tedavisinin önemli bir faktör olma ihtimalinin düşük olduğunu göstermektedir. (NAc çekirdeğinde% 20.3 ± 2.5 ve NAc kabuğunda% 27.8 ± 1.3; Frohmader ve Coolen, yayınlanmamış gözlemler).

Son olarak, bu çalışma pasif uygulama kullanan ilaçların “doğrudan” etkilerini araştırmıştır. Bu nedenle, mevcut analiz, ilaç arayışında yer alan sinir devreleri veya ilaç ödülü ile ilgili ipuçları ile ilgili bilgileri ortaya çıkarmamakta, ilacın farmakolojik etkisinin neden olduğu sinirsel etkinliği ortaya koymaktadır.. Önceki elektrofizyolojik çalışmalarda, güçlendirilmiş yanıtların saniyeler içerisinde ortaya çıkan NAc nöral aktivitesi, kokainin farmakolojik etkisinin bir sonucu değildir, fakat büyük ölçüde kendi kendine uygulanan paradigma içindeki ortak faktörlere bağlıdır (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Spesifik olarak, NAc nöral aktivitesi, intravenöz kokain iletimi ile ilişkili uyarıcıların yanıttan bağımsız sunumlarından ve bu davranış paradigmasında (yani, kol basma) içsel araçsal koşullardan (yani, kol basması) etkilenir.Carelli, 2000, Carelli ve Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli ve Wightman, 2004). Özetle, doğal ve ilaç ödüllendirme ile ortak aktivasyon bulgularımız, cinsel davranış ve pasif olarak uygulanan Meth ve Amph tarafından aktivasyon için spesifik olabilir.

Met ve cinsiyet, NAc çekirdeğinde ve kabuktaki nöronların üst üste binen popülasyonlarını doza bağlı bir şekilde aktive etti. NAc'de birlikte aktive olan nöronlar, NA'nın lezyonları cinsel davranışı bozduğundan dolayı Meth'in motivasyon ve ödüllendirme özellikleri üzerindeki potansiyel etkilerine aracılık edebilirler (Liu ve arkadaşları, 1998, Kippin ve arkadaşları, 2004). Ek olarak, bu nöronlar potansiyel olarak çiftleşme üzerindeki doza bağlı ilaç etkileri için bir lokustur, çünkü düşük Meth dozu (1 mg / kg), çift etiketli hücrelerin sayısını, Meth'in (50 mg / dozuna kıyasla)% 4 oranında azaltmıştır. kilogram). Bu çalışma ko-aktive edilmiş nöronların kimyasal fenotipini tanımlamamasına rağmen, önceki çalışmalar NAc'da ilaca bağlı pERK ve Fos ifadesinin hem dopamin (DA) hem de glutamat reseptörlerine bağlı olduğunu göstermiştir (Valjent ve diğerleri, 2000, Ferguson ve arkadaşları, 2003, Valjent ve diğerleri, 2005, Sun ve arkadaşları, 2008). NAc'de çiftleşme kaynaklı nöral aktivasyonun bu reseptörlere bağlı olup olmadığı açık olmasa da, bu, özellikle medial preoptik alanda, diğer beyin bölgelerinde gösterilmiştir (Lumley ve Hull, 1999, Dominguez ve arkadaşları, 2007). Thus, Meth, cinsel davranış sırasında dopamin ve glutamat reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla aktive edilen nöronlar üzerinde de etkili olabilir. NAc glutamatın cinsel davranıştaki rolü şu anda belirsizdir, ancak DA'nın cinsel davranış motivasyonunda kritik bir rol oynadığı iyi bilinmektedir. (Hull ve diğerleri, 2002, Hull ve diğerleri, 2004, Pfaus, 2009). Mikrodiyaliz çalışmaları, erkek cinsel davranışının iştah açıcı ve tüketici aşamaları sırasında NAc DA akışında artış bildirmiştir (Fiorino ve Phillips, 1999a, Lorrain ve diğerleri, 1999) ve mesolimbic DA akışı, sıçan cinsel davranışının başlatılması ve sürdürülmesinin kolaylaştırılması ile ilişkilendirilmiştir (Pfaus ve Everitt, 1995). Ayrıca, DA manipülasyon çalışmaları NAc'deki DA antagonistlerinin cinsel davranışları inhibe ettiğini gösterirken, agonistler cinsel davranışların başlatılmasını kolaylaştırır.r (Everitt ve diğerleri, 1989, Pfaus ve Phillips, 1989). Bu nedenle Meth, DA alıcılarının aktivasyonu yoluyla cinsel davranış motivasyonunu etkileyebilir.

NAc'nin aksine, BLA ve ACA'daki çift etiketli hücrelerin sayısı, Meth dozundan bağımsız olarak nispeten değişmeden kalmıştır. BLA ayrık ilişkisel öğrenme için kritik öneme sahiptir ve araçsal cevap verme sırasında koşullu pekiştirme ve ödül değerlendirmesi ile yakından ilgilidir (Everitt ve diğerleri, 1999, Cardinal ve diğerleri, 2002, Bakınız, 2002). BLA lezyonlu sıçanlar gıda ile eşleştirilmiş koşullandırılmış uyaranlar için kolu preslemede azalma gösterdiEveritt ve diğerleri, 1989) veya cinsel güçlendirme (Everitt ve diğerleri, 1989, Everitt, 1990). Buna karşılık, bu manipülasyon, beslenme ve cinsel davranışların tüketim aşamasını etkilememektedir (Cardinal ve diğerleri, 2002). BLA ayrıca, ilaç uyaranlarıyla ilişkili koşullu uyaranların hafızasında önemli bir rol oynar. (Grace ve Rosenkranz, 2002, Laviolette ve Grace, 2006). BLA'nın lezyonları veya farmakolojik inaktivasyonları edinimi bloke eder (Whitelaw ve arkadaşları, 1996) ve ifade (Grimm ve Gör, 2000ilacın veriliş sürecini etkilememekle birlikte koşullandırılmış kokain kokain eski durumuna getirme. Ayrıca, Doğrudan BLA içine infüze edilen Amph, şartlı işaretlerin varlığında kuvvetli bir ilaç geri kazanımı ile sonuçlanır. (Bakınız ve arkadaşları, 2003). Bu nedenle, BLA'daki psikostimulan gelişmiş DA iletiminin kuvvetli duygusal belirginliğe ve aranmaya yol açması mümkündür. (Ledford ve diğerleri, 2003) Cinsel ödülün güçlendirilmesi, böylece cinsel tacizin arttırılması ve Meth'in istismarcılarının rapor ettiği arzunun artması (Semple ve diğerleri, 2002, Yeşil ve Halkitis, 2006).

ACA'da cinsiyet aktive nöronların nöral aktivasyonu dozajdan bağımsız ve Amph ile gözlenmemiş olduğundan Meth için spesifikti. Meth ve Amph, benzer yapısal ve farmakolojik özelliklere sahip olmasına rağmen, Meth, daha uzun süren etkilere sahip (NIDA, 2006) Amph'den daha güçlü bir psikostimulandır. Goodwin ve ark. Meth'in daha büyük bir DA akışı yarattığını ve sıçan NAc'da lokal olarak uygulanan DA'nın temizlenmesini Amph'den daha etkili bir şekilde engellediğini gösterdi. Bu özellikler, Meth'in Amph'ye kıyasla bağımlılık özelliklerine katkıda bulunabilir.Goodwin ve diğerleri, 2009) ve belki de iki ilaç arasında gözlenen nöral aktivasyon farklılıkları. Bununla birlikte, farklı sonuç paternlerinin, kullanılan dozlarla ilgili ilaçlar veya potansiyel problemler arasındaki etkinlik farklılıklarından mı kaynaklandığı ve daha fazla araştırmanın gerekli olduğu açık değildir.

MPFC'nin diğer alt bölgelerinde (IL ve PL), Meth ve cinsiyet ile birlikte aktivasyon gözlenmedi. Sıçanda, ACA, uyarıcı-takviye birliklerinde bir rolü destekleyen, iştah açıcı görevler kullanılarak kapsamlı bir şekilde çalışılmıştır (Everitt ve diğerleri, 1999, Bakınız, 2002, Cardinal ve diğerleri, 2003). MPFC'nin hem ilaçlarda hem de sıçanlarda ilaç istemek ve uyuşturucu arama ve uyuşturucu alma davranışlarına tekrar geldiğine dair kanıtlar bulunmaktadır. (Grant ve diğerleri, 1996, Childress ve arkadaşları, 1999, Capriles ve arkadaşları, 2003, McLaughlin ve Gör, 2003, Shaham ve arkadaşları, 2003, Kalivas ve Volkow, 2005). benBu doğrultuda, mPFC'nin kötüye kullanım ilaçlarına tekrar tekrar maruz kalmasının neden olduğu işlevsizliğin, birçok bağımlıda gözlenen şekilde, azaltılmış dürtü kontrolü ve uyuşturucuya yönelik davranışı arttırmasından sorumlu olabileceği öne sürülmüştür. (Jentsch ve Taylor, 1999). Laboratuvarımızdan son veriler, mPFC lezyonlarının, önleyici bir uyarıcı ile ilişkilendirildiğinde cinsel davranış arayışına devam ettiğini göstermiştir. (Davis ve diğerleri, 2003). Bu çalışma ACA'yı araştırmasa da, mPFC'nin (ve özellikle de ACA'nın), Meth'in, Meth'in istismarcıları tarafından bildirildiği gibi, cinsel davranış üzerindeki inhibitör kontrol kaybı üzerindeki etkilerine aracılık ettiği hipotezini desteklemektedir (Salo ve diğerleri, 2007).

Sonuç olarak, bu çalışmalar birlikte, kötüye kullanılan ilaçların normal yollarla doğal kazanımlara aracılık eden nöral yollar üzerinde nasıl etki ettiklerini daha iyi anlama yolunda kritik bir ilk adım oluşturmaktadır. Üstelik, bu bulgular, kötüye kullanılan ilaçların, mezolimbik sistemdeki doğal hücreleri, Meth ve daha az ölçüde Amph ile aynı hücreleri aktive etmediğine dair mevcut inancın aksine, aynı hücreleri cinsel davranış olarak aktive ettiğini göstermektedir. Buna karşılık, bu ortak aktive edilmiş sinir popülasyonları, ilaca maruz kalmanın ardından doğal ödül arayışını etkileyebilir. Son olarak, bu çalışmanın sonuçları, genel olarak bağımlılığın temeli hakkındaki anlayışımıza önemli ölçüde katkıda bulunabilir. Benzer davranışların ve farklılıkların karşılaştırılması ve aynı zamanda, cinsel davranışla ortaya çıkan mezolimbik sistemin nöral aktivasyonundaki değişikliklerin, kötüye kullanım ilaçlarına karşı ortaya çıkan değişiklikler, madde bağımlılığının ve buna bağlı olarak yapılan değişikliklerin daha iyi anlaşılmasına yol açabilir.

Teşekkürler

Bu araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri R01 DA014591 ve Kanada Sağlık Araştırma Enstitüleri RN 014705’ten LMC’ye verilen hibeler ile desteklenmiştir.

KISALTMALAR

  • ABC
  • avidin-biotin-yaban turpu peroksidaz kompleksi
  • ACA
  • ön cingulate alan
  • AMPH
  • D-amfetamin
  • BLA
  • bazolateral amigdala
  • BNSTpl
  • stria terminalinin posterolateral yatak çekirdeği
  • BNSTpm
  • stria terminalinin posteromedial yatak çekirdeği
  • BT
  • biyotinile edilmiş tiramit
  • CEA
  • cental amygdala
  • CPP
  • klimalı yer tercihi
  • E
  • boşalma
  • EL
  • boşalma gecikmesi
  • IF
  • kızılötesi alan
  • IL
  • intromisyon gecikmesi
  • IM
  • içine sokma
  • M
  • dağ
  • MAP Kinaz
  • mitojenle aktifleştirilen protein kinazı
  • MEApd
  • posterodorsal medial amigdala
  • Meth
  • metamfetamin
  • ML
  • Mount Latency
  • MPFC
  • medial prefrontal korteks
  • MPN
  • medial preoptik çekirdek
  • NAc'yi
  • çekirdeği Accumbens
  • PB
  • fosfat tamponu
  • PBS
  • fosfat tamponlu salin
  • PEI
  • boşalma sonrası aralık
  • dikmek
  • fosforlanmış MAP Kinazı
  • PL
  • prelimbik alan
  • VTA
  • ventral tegmental alan

Dipnotlar

Yayıncının Sorumluluk Reddi Beyanı: Bu, yayına kabul edilmiş, düzenlenmemiş bir el yazmasının PDF dosyasıdır. Müşterilerimize bir hizmet olarak el yazmasının bu ilk sürümünü sunuyoruz. Makalede, nihai alıntı şeklinde yayınlanmadan önce ortaya çıkan kanıtın kopyalanması, dizilmesi ve incelenmesi yapılacaktır. Lütfen, üretim sürecinde içeriği etkileyebilecek hataların ve dergiye uygulanan tüm yasal feragatlerin tespit edilebileceğini unutmayın.

Referanslar

  1. Agmo A. Erkek sıçan cinsel davranış. Beyin Res Beyin Res Protokolü. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Erkek sıçanda ejakülasyonun özelliklerini güçlendirmek: opioidlerin ve dopaminin rolü. Davranış Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. İçme suyunun ürettiği ödül ve güçlendirme: Opioidlerin ve dopamin reseptör alt tiplerinin rolü. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, LM'yi soğutun. Cinsel davranış ve cinsiyetle ilişkili çevresel ipuçları, erkek sıçanlarda mezolimbik sistemi harekete geçirir. Nöropsikofarmakoloji. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Erkek sıçanlarda çiftleşmeden sonra medial preoptik alanda artan c-fosfor ekspresyonu: Medial amigdala ve orta beyin merkezi tegmental alanından afferent girdilerin rolü. Nörobilim. 1992; 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Sıçanlarda kokain arayan stres ve kokainin yeniden başlatılmasında prefrontal korteksin rolü. Psikofarmakoloji (Berl) 2003; 168: 66 – 74. [PubMed]
  7. Kardinal RN, Parkinson JA, Salon J, Everitt BJ. Duygu ve motivasyon: amigdala, ventral striatum ve prefrontal korteksin rolü. Nörobilim ve Biyodavranışsal İncelemeler. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Kardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Sıçanlarda Pavlovian şartlandırılmış uyaranlar tarafından davranış kontrolü üzerindeki ön cingulate korteksin rolü. Davranışsal Sinirbilim. 2003; 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Kendi kendine uygulama sırasında kokain verme ile ilişkili uyarılarla akumbens hücre ateşlemesinin aktivasyonu. Sinaps. 2000; 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Nucleus, kokain için hedefe yönelik davranışlar sırasında hücre ateşlemesini 'doğal' pekiştirmeye karşı ödüllendirir. Fizyoloji ve Davranış. 2002; 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, SG isimler. Su / kokain çoklu zamanlaması sırasında, kokolinle ilişkili uyaranlar tarafından accumbens nöronlarının seçici aktivasyonu. Beyin Araştırması. 2001; 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, SG isimler, Crumling AJ. Çekirdekte bulunan nöral devreleri ayrıştıran kanıtlar, kokaine karşı “doğal” (su ve yiyecek) ödülünü kodlar. J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Uyuşturucu bağımlılığının altında yatan kazalar içindeki fonksiyonel mikro devreler: davranış sırasındaki gerçek zamanlı sinyalleme ile ilgili bilgiler. Nörobiyolojide Güncel Görüş. 2004; 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Çekirdeklerin accumbens nöronları tarafından kokaine karşı doğal ödüllerin seçici olarak kodlanması, kronik ilaç maruziyetiyle ilişkili değildir. J Neurosci. 2003; 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Prefrontal korteks ve nükleustaki nöronal tepkiler, serbestçe hareket eden sıçanlarda eroin kendi kendine tatbikatı sırasında meydana gelir. Brain Res. 1997; 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Kokain, ancak Doğal Ödül Yok Kendi Kendine İdare ve Pasif Kokain İnfüzyonu, VTA'da Kalıcı LTP Üretir. Nöron. 2008; 59: 288-297. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Geliştirilmiş Cdk5 Aktivitesi ve Akut ve Kronik Metamfetaminle Tedavi Edilen Sıçanların Ventral Striatumunda p35 Translokasyonu. Nöropsikofarmakoloji. 2004; 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin K, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Cue kaynaklı kokain özleminde limbik aktivasyon. Ben J Psikiyatri. 1999; 156: 11-18. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Amfetamin, grup I metabotropik glutamat reseptörleri yoluyla hücre dışı sinyalle düzenlenmiş kinaz ve sıçan striatumundaki transkripsiyon faktörlerinin fosforilasyonunu arttırır. Nöropsikofarmakoloji. 2002; 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII, striatal nöronlarda amfetamin kaynaklı ERK1 / 2 fosforilasyonunu düzenler. Neuroreport. 2002; 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, LM'yi soğutun. Davranışsal Nöroendokrinoloji Derneği. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Hormonlar ve Davranış; 2003. Medial prefrontal korteksin lezyonları erkek sıçanlarda cinsel davranışı bozmaz; s. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. İnsanlar tarafından kötüye kullanılan ilaçlar, serbestçe hareket eden sıçanların mezolimbik sistemindeki sinaptik dopamin konsantrasyonlarını tercihli olarak arttırır. Proc Natl Acad Sci ABD A. 1988; 85: 5274 – 5278. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Kahverengi HJ, Davis BA, Soğutmalı LM. Çiftleşme, erkek sıçanların medial preoptik alanındaki NMDA reseptörlerini aktive eder. Davranışsal Sinirbilim. 2007; 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Yeni uyuşturucu kullanıcıları arasında cinsel risk alma tahmin edicileri. Cinsiyet araştırması dergisi. 2006; 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, Beyaz J, Wickes K, Tiihonen J. Metamfetamin Farmakoterapisi Bağımlılık: Bir güncelleme. Madde bağımlılığı. 2008; 29: 31-49. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Cinsel motivasyon: erkek sıçanların iştah açıcı ve coşkulu tepkilerinin altında yatan mekanizmaların sinirsel ve davranışsal bir analizi. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217 – 232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Uyaran-ödül birlikteliklerinde amigdala ve ventral striatum arasındaki etkileşimler: İkinci dereceden cinsel güçlendirme programı kullanan çalışmalar. Nörobilim. 1989; 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Erkek sıçanlarda (Rattus norvegicus) cinsel güçlendirme ile enstrümantal davranış çalışmaları: I. Alıcı bir kadın ile eşleştirilmiş kısa görsel uyaranlarla kontrol. J Comp Psychol. 1987; 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Bağımlılık ve Ödüllendirmede İlişkili İşlemler Amigdala-Ventral Striatal Alt Sistemlerinin Rolü. New York Bilimler Akademisi'nin Yıllıkları. 1999; 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Erkek sıçanlarda (Rattus norvegicus) cinsel güçlendirme ile enstrümantal davranış çalışmaları: II. Preoptik alan lezyonları, kastrasyon ve testosteronun etkileri. J Comp Psychol. 1987; 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, RE'ye bakınız. Bağımlılığın nöro sirkülasyonu: genel bir bakış. Br J Pharmacol. 2008; 154: 261-274. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Kaudat putamenlerde amfetamin ile uyarılmış c-fos mRNA ifadesi: DA ve NMDA reseptör antagonistlerinin etkileri, nöronal fenotip ve çevresel bağlamın bir fonksiyonu olarak değişir. Nörokimya Dergisi. 2003; 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Çekirdekteki dinamik değişiklikler, erkek sıçanlarda Coolidge etkisi sırasında dopamin akışını tetikler. J Neurosci. 1997; 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. D-Amfetaminin Neden Olduğu Davranışsal Hassasiyet Sonrası Gelişen Erkek Sıçanların Çekirdek Accumbensinde Cinsel Davranış ve Geliştirilmiş Dopamin Akışının Kolaylaştırılması. J Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. D-amfetamin ile indüklenen davranışsal duyarlılığı takiben erkek sıçanlarda cinsel davranışların kolaylaştırılması. Psikofarmakoloji. 1999b; 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amfetamin ve Metamfetamin, Vitro ve Vivo'da Dopamin Taşıyıcılarını Farklı Etkiler. J Biol Chem. 2009; 284: 2978-2989. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Bazolateral amigdala nöronlarının koşullu yanıtlarının düzenlenmesi. Fizyoloji ve Davranış. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, Londra ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Cue ile ortaya çıkan kokain aşınması sırasında hafıza devrelerinin aktivasyonu. Proc Natl Acad Sci ABD A. 1996; 93: 12040 – 12045. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  39. Yeşil AI, Halkitis PN. Kentsel bir eşcinsel altkültüründe kristal metamfetamin ve cinsel sosyallik: Seçmeli bir yakınlık. Kültür, Sağlık ve Cinsellik. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, RE'ye bakınız. Bir nüks hayvan modelinde primer ve sekonder ödül ile ilişkili limbik çekirdeklerin ayrışması. Nöropsikofarmakoloji. 2000; 22: 473-479. [PubMed]
  41. Gövde EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Cinsel davranışın kontrolünde hormon-nörotransmitter etkileşimleri. Davranışsal Beyin Araştırmaları. 1999; 105: 105-116. [PubMed]
  42. Gövde EM, Meisel RL, Sachs BD. Erkek cinsel davranış In: Pfaff DW ve diğerleri, editörler. Hormonlar Beyin ve Davranışı. San Diego, CA: Elsevier Science (ABD); 2002. pp., 1 – 138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine ve serotonin: erkek cinsel davranışını etkiler. Fizyoloji ve Davranış. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Metamfetamin veya morfinin tekli ve tekrarlı uygulanmasının sıçan beynindeki nöroglikan C gen ekspresyonuna etkileri. Uluslararası Nöropsikofarmakoloji Dergisi. 2006; 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Genetik olarak meyilli ve diyet kaynaklı obeziteye dirençli sıçan suşlarında yüksek kalorili "aperatif yiyecekler" için şartlı yer tercihleri ​​(CPP'ler): Naltrekson blokajına karşı direnç. Farmakoloji Biyokimya ve Davranış. 2007; 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Opioid antagonizmasının atıştırmalık yiyeceklerde şartlı yer tercihleri ​​üzerine etkisi. Farmakoloji Biyokimya ve Davranış. 2006; 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Uyuşturucu kullanımında frontostriatal disfonksiyondan kaynaklanan dürtüsellik: ödülle ilgili uyaranlarla davranış kontrolü için etkileri. Psikofarmakoloji (Berl) 1999; 146: 373 – 390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Bağımlılığın sinirsel temeli: motivasyon ve seçim patolojisi. Ben J Psikiyatri. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Hafıza ve bağımlılık: paylaşılan sinir devresi ve moleküler mekanizmalar. Nöron. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Çekirdeğin muhalif rolleri, erkek sıçanlarda cinsel davranışların kontrolünde ön ve yan lateral hipotalamik alanı aksatır. Avrupa Sinirbilim Dergisi. 2004; 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Kanabinoidler Medial Prefrontal Korteks Nöronlarında Duygusal Öğrenme Plastisitesini Bazolateral Amygdala Girdileri ile güçlendirir. J Neurosci. 2006; 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, RE'ye bakınız. Bazolateral Amygdala'ya D-amfetamin İnfüzyonunun Ardından Kokain Arayan Davranışın Potansiyel Yerine Getirilmesi. Nöropsikofarmakoloji. 2003; 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Tekrarlanan maruz kalmalar, amfetamin, morfin ve kokainin ödüllendirici etkilerini azaltmak yerine yoğunlaşıyor. Psikofarmakoloji (Berl) 1989; 98: 357 – 362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Radyofrekans veya dopamin tüketen lezyonlardan sonra erkek sıçanlarda cinsel davranış, accumbens'te accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Lateral Hipotalamik Serotonin, Çekirdek Accumbens Dopaminini İnhibe Ediyor: Cinsel Doygunluğun Etkileri. J Neurosci. 1999; 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. Medial preoptik çekirdekte bir D1 antagonisti ve cinsel deneyimin kopülasyon kaynaklı Fos benzeri immünoreaktivite üzerine etkileri. Beyin Araştırması. 1999; 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Her iki cinsiyetteki sıçanlarda sadece kendi kendine eşleşen çiftleşme ödüllendiricidir. Horm Davranışı. 2001; 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, RE'ye bakınız. Dorsomedial prefrontal korteksin ve bazolateral amigdalanın seçici olarak etkisizleştirilmesi, sıçanlarda söndürülmüş kokain arama davranışının koşullandırılmış ipucu geri döndürülmesini zayıflatır. Psikofarmakoloji (Berl) 2003; 168: 57 – 65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Daha önce sistemik morfin enjeksiyonu ile eşleştirilmiş uyaranların varlığında erkek sıçandaki cinsel davranışların kolaylaştırılması. Farmakoloji Biyokimya ve Davranış. 1990; 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Ekstraselüler Sinyale Düzenlenmiş Kinaz 1 / 2 / ets Benzeri Gen-1 Sinyalleme Yolu ile Dopamin NIDA'nın Aktivasyonu Yoluyla Metamfetamin Ödülünün Düzenlenmesi Araştırma Raporu Serisi: Metamfetamin kötüye kullanımı ve eklenmesi 2006 NIH Yayın numarası 06-4210. [PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Pekiştirici yeniden değerleme ve koşullu yer tercihi. Fizyoloji ve Davranış. 1997; 61: 1-5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Cinsel İstek Yolları. Cinsel Tıp Dergisi. 2009; 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Cinsel davranışın psikofarmakolojisi. In: Bloom FE, Kupfer DJ, editörler. Psikofarmakoloji: Dördüncü nesil ilerleme. New York: Kuzgun; 1995. pp., 743 – 758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Kadın ve Erkek Kemirgenlerin Cinsel Uyarılmasının Ardından Beyindeki Hemen Erken Gen İndüksiyonunun Etkileri. Beyin Araştırma Bülteni. 1997; 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Koşullandırma ve cinsel davranış: Bir gözden geçirme. Horm Davranışı. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Dopamin reseptörü antagonistlerinin erkek sıçanların cinsel davranışları üzerindeki farklı etkileri. Psikofarmakoloji. 1989; 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Mezolimbik dopamin sistemi: Uyuşturucuların kötüye kullanımının pekiştirici etkisi için son ortak yol mu? Nörobilim ve Biyodavranışsal İncelemeler. 2006; 30: 215–238. [PubMed]
  68. Sürahi KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, LM Soğut. Cinsel tecrübe mesolimbic sistemde işlevsel ve yapısal esnekliği teşvik eder. Biyolojik Psikiyatri. 2009 Basında.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Bilge RA. Çekirdekteki Dopamin dalgalanmaları, intravenöz D-amfetamin kendi kendine tatbikatının sürdürülmesi, yok edilmesi ve eski haline getirilmesi sırasında meydana gelir. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Uyuşturucular ve cinsel etkiler: Uyuşturucu madde türü ve cinsiyetinin rolü. Madde Bağımlılığı Tedavi Dergisi. 2002; 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Cinsel davranış erkek sıçanın ön beyininde c-fos ekspresyonunu arttırır. Brain Res. 1991; 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Sıçanlarda su ve sükroz takviyesi için çoklu bir program sırasında aktiviteyi kabul eder. Sinaps. 2002; 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Sular C, Moore CD, Buonocore MH. Metamfetamin Suistimalcilerinde Dikkat Kontrol ve Beyin Metabolit Düzeyleri. Biyolojik Psikiyatri. 2007; 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Kristal metamfetamin ve ecstasy, genç eşcinsel erkekler arasındaki güvensiz cinsiyete bağlı olarak farklılık gösterir. Kanada halk sağlığı dergisi. 2005; 96: 340-343. [PubMed]
  75. RE'ye bakınız. Koşullu ipuçlarının sinirsel substratları, ilaç arama davranışına yansır. Farmakoloji Biyokimya ve Davranış. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
  76. RE'ye bakınız, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Uyuşturucu Bağımlılığı, Nüks ve Amygdala. New York Bilimler Akademisi'nin Yıllıkları. 2003; 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Hibe I. Metamfetaminle ilgili motivasyonlar, erkeklerle seks yapan HIV erkeklerinde kullanılır. Madde Bağımlılığı Tedavi Dergisi. 2002; 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. İlaç nüksünün eski haline getirme modeli: tarihçe, metodoloji ve önemli bulgular. Psikofarmakoloji (Berl) 2003; 168: 3 – 20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Kokainin koşullandırıcı ödüllendirici etkilerine duyarlılık: farmakolojik ve zamansal özellikler. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Morfinin koşullandırıcı etkilerine duyarlılık: farmakoloji ve zamansal özellikler. Eur J Pharmacol. 1996; 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Bir toplumdaki HIV cinsel risk davranışlarının tahmin edicileri, toplumda enjekte edilen uyuşturucu kullanan erkekler ve kadınlar örneğidir. AIDS ve davranış. 2003; 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, Beyaz D, Kelder S. ABD Lise Öğrencilerinde Metamfetamin Kullanımı ve Cinsel Risk Davranışları: Ulusal Risk Davranışı Anketi Bulguları. Önleme Bilim. 2007; 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Fischer sıçanlarının striatumundaki dopamin ve NMDA reseptörlerinin kokaine bağlı Fos ekspresyonu üzerine etkileri. Beyin Araştırması. 2008; 1243: 1-9. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  84. Swanson LW, editör. Beyin Haritaları: Sıçan Beyninin Yapısı. Amsterdam: Elsevier Science; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Sürahi KK, Soğutucu LM. Erkek sıçanlarda cinsel ödül: Cinsel deneyimin, boşalma ve intromisyonlarla ilişkili koşullu yer tercihi üzerine etkileri. Horm Davranışı. 2008 [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, Sayfalar C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Kokain ödüllendirme özellikleri için hücre dışı sinyalle düzenlenmiş kinaz kaskadı katılımı. J Neurosci. 2000; 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent E, Sayfalar C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Bağımlılık yapan ve bağımlılık yapmayan ilaçlar, fare beyninde farklı ve spesifik ERK aktivasyon paternlerine neden olur. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Bir protein fosfataz kademesinin düzenlenmesi, yakınsak dopamin ve glutamat sinyallerinin striatumdaki ERK'yi aktive etmesine izin verir. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2005; 102: 491 – 496. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Davranışsal sensitizasyonun indüksiyonunda ve ekspresyonunda dopaminerjik ve glutamaterjik transmisyondaki değişiklikler: preklinik çalışmaların eleştirel bir incelemesi. Psikofarmakoloji (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
  90. Veening JG, LM'yi soğutun. Erkek ve dişi sıçan beyninde cinsel davranış sonrası sinir aktivasyonu. Davranışsal Beyin Araştırmaları. 1998; 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Bazolateral amigdalanın eksitotoksik lezyonları, ikinci dereceden bir takviye takvimi altında kokain arama davranışı kazanımını bozar. Psikofarmakoloji. 1996; 127: 213-224. [PubMed]
  92. Bilge RA. Bağımlılığın nörobiyolojisi. Nörobiyolojide Güncel Görüş. 1996; 6: 243-251. [PubMed]