YORUMLAR: DeltaFosb beyinde, bağımlılık yaratan ilaçların kronik olarak verilmesi, yüksek yağ, yüksek şeker ve tekerlek akması ile oluşan moleküler bir anahtardır. Beyni, aşırı tüketen herhangi birşeye karşı hassasiyete neden olacak şekilde değiştirir. Beynin ödül devresinde yapı ve iletişimi değiştiren genleri açan ve kapatan bir transkripsiyon faktörüdür. Sonuç: Veriler bağımlılık yapan uyuşturucular ve tekerlek kullanma arasındaki çarpıcı benzerlikleri ortaya koymaktadır ve hem doğal hem de uyuşturucu kaynaklı ödülleri düzenlemede BFosB için önemli bir rol önermektedir.
Sinirbilim Dergisi, 15 Eylül 2002, 22 (18): 8133-8138;
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.
+ Yazar Bağlantıları
1. 1 Sinirbilim ve Anabilim Dalı
2. 2 Fizyoloji ve Farmakoloji, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 İsveç ve
3. 3 Psikiyatri Bölümü ve Temel Sinirbilim Merkezi, Teksas Üniversitesi, Güneybatı Tıp Merkezi, Dallas, Teksas 75390-9070
Özet
ΔFosB Kronik pertürbasyonlardan sonra beyinde bölgeye özgü bir şekilde biriken bir transkripsiyon faktörüdür. Örneğin, suiistimal ilaçların tekrar tekrar uygulanması levels seviyelerini arttırır.FosB striatumda. Bu çalışmada, doğal bir ödüllendirme davranışı için bir model olarak spontan tekerlek çalışmasının Δ düzeylerine etkisini analiz ettik.FosB striatal bölgelerde. Dahası, indüktif olarak aşırı eksprese eden fareler ΔFosBspesifik olarak striatal nöronların alt popülasyonlarında, Δ'nın muhtemel rolünü araştırmak için kullanılmıştır.FosB çalışan davranış. Lewis sıçanlar verildi ad libitum 30 d için çalışan tekerleklere erişim, ∼10 km / d değerine tekabül eden şeyi kapladı ve levels seviyelerinde artış gösterdiFosB Çekirdekte, akan, kilitli çalışan tekerleklere maruz kalan sıçanlarla karşılaştırıldığında. Express aşırı ifade eden farelerFosB selektif olarak striatal dynorphin içeren nöronlarda kontrol littermates ile karşılaştırıldığında günlük çalışmasını artırırken, aşırı eksprese eden farelerFosB baskın olarak striatal enkefalin içeren nöronlar kontrollerden önemli ölçüde daha az koştu. Bu çalışmadan elde edilen veriler, suistimal ilaçları gibi gönüllü çalışmanın running seviyelerini arttırdığını göstermektedir.FosB Beyin ödül yollarında. Ayrıca, express aşırı ifadesiFosB belirgin bir striatal çıktıda nöronal popülasyon koşu davranışını arttırır. Çünkü önceki çalışma göstermiştir kiFosB Bu aynı nöronal popülasyon içinde aşırı ifade, kötüye kullanım ilaçlarının ödüllendirici özelliklerini arttırmaktadır, bu çalışmanın sonuçları suggestFosB hem doğal hem de uyuşturucu kaynaklı ödülün kontrolünde kilit bir rol oynayabilir.
Giriş
ΔFosB transkripsiyon faktörlerinin Fos ailesine aittir ve alternatif ekleme ile fosb geninden türetilir. Yarı ömrü kısa olan tüm diğer Fos benzeri proteinlerin aksine, 35 ve 37 kDa izoformları ΔFosB Muhtemelen bu izoformların yüksek stabilitesinden dolayı, beyinde çeşitli kronik rahatsızlıklardan sonra bölgeye özgü bir şekilde birikir.Hope ve diğerleri, 1994a; Chen ve arkadaşları, 1997; Nestler ve arkadaşları, 1999). Regulation yönetmeliğiFosB tekrar tekrar kullanıldıktan sonra striatal bölgelerde kötüye kullanım ilaçları özellikle iyi çalışılmıştır (Hope ve diğerleri, 1994b; Moratalla ve arkadaşları, 1996; Chen ve arkadaşları, 1997; Nestler ve arkadaşları, 1999). Mezolimbik dopamin yolağının ilaç ödülünde merkezi bir rolü vardır (Koob ve diğerleri, 1998). Orta beynin ventral tegmental bölgesinde ortaya çıkar ve çekirdeğin accumbens olarak adlandırılan striatumun ventral kısmında sonlanır. Çeşitli kötüye kullanım ilaçlarının herhangi birinin akut uygulaması geçici olarak çekirdekteki accumbens ve dorsal striatumda birkaç Fos ailesi proteinini indükler. Bu proteinler, kısa yarı ömürleri olan aktivatör protein-1 (AP-1) transkripsiyon faktörü kompleksleri oluşturmak için Jun ailesi proteinlerine sahip heterodimerler oluşturur. Buna karşılık, tekrarlanan ilaç tedavisinden sonra, bu acil erken gen ürünlerinin indüksiyonu azalır ve bunun yerine kademeli olarak kararlı bir accumu birikimi olur.FosB izoformu. ΔFosB ağırlıklı olarak JunD ile ve daha az oranda JunB ile heterodimerize olur (Hiroi ve diğerleri, 1998; Perez-Otano ve arkadaşları, 1998) belirli beyin bölgelerinde uzun süreli AP-1 kompleksleri oluşturmak. Bu uzun süreli AP-1 komplekslerinin, kötüye kullanım ilaçlarının bağımlılığın altında yatan beyin ödüllendirme yolları üzerindeki uzun vadeli etkilerine aracılık ettiği öne sürülmüştür (Nestler ve arkadaşları, 2001).
Davranış çalışmaları, kemirgenlerde çalışan tekerleğin ödüllendirici olduğunu gösteriyor. Bu varsayım, çalışan tekerleklere erişmek için kaldıracı bastırdığı ve ayrıca tekerleklerin çalışmasının etkileri ile ilişkili bir ortam için şartlandırılmış yer tercihi geliştirdiğini gösteren deneylere dayanmaktadır (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett ve diğerleri, 2000). Dahası, günlük olarak uzun mesafelerde koşan fareler, koşan tekerleklere erişim engellendiğinde, artan saldırganlık gibi geri çekilme işaretleri sergilerler (Hoffmann ve arkadaşları, 1987). Son derece kararlı insan koşucular arasında yapılan araştırmalar koşmanın birçok kişi için bağımlılık yaratan bir davranış olduğunu göstermektedir (Rudy ve Estok, 1989; Chapman ve De Castro, 1990; İlk ve Germone, 1993). Aslında, koşu Tanısal İstatistik El Kitabında yer alan kriterlerin çoğunu görüntüler (Amerikan Psikiyatri Birliği, 1994) bağımlılığın teşhisi için.
Bu çalışmanın amacı levels seviyelerinin olup olmadığını araştırmaktı.FosB koşma ve ible indüklenebilir aşırı ifadesinin olup olmadığı gibi doğal bir ödüllendirme davranışı ile değiştirilir.FosBstriatal bölgelerde koşu davranışını düzenleyebilir. Burada, kötüye kullanım ilaçları gibi, kronik koşuşturmanın yol açtığını gösteriyoruz.FosB çekirdekte accumbens; Buna ek olarak, the aşırı ifadeFosB Striatal projeksiyonun iki farklı alt grubunda, nöronların tekerlek hareketleri üzerinde zıt etkileri vardır. Veriler, bağımlılık yapan uyuşturucular ile tekerlek kullanma arasındaki çarpıcı benzerlikleri ortaya koyuyor ve forFosB hem doğal hem de ilaca bağlı ödülleri düzenlemekte.
MALZEMELER VE YÖNTEMLER
Hayvanlar. Deney başlangıcında 250 gram ağırlığında erkek Lewis sıçanlar (Møllegaard Üreme Merkezi, Skansved, Danimarka) kullanıldı. Sıçanlar girebildi ad libitum suya, yiyeceğe ve çalışan tekerleklere. Bir 12 saat ışık / karanlık döngüsü üzerindeydiler, 10 AM'de ışıklar açık ve 10 PM Kafeslerinde (43 × 22 × 20 cm) ışıkları açıkken, 34 cm çapında bir koşu tekerleği ihtiva ediyordu; bu nedenle, bir devir 1.07 m'ye tekabül eder. 4 haftalık gönüllü tekerlekli koşudan sonra, sıçanlar dekapitasyon yoluyla öldürüldü ve dokular Western lekelenmesi için alındı veya fiksatif ile perfüze edildi ve immünohistokimya için işlendi ve bünyesindemelezleme.
İndüktif olarak aşırı eksprese edebilen iki bitrangenik fare çizgisi ΔFosB selektif olarak tetrasiklin gen düzenleme sisteminin kontrolündeki striatal bölgelerde de kullanılmıştır (Chen ve arkadaşları, 1998). Bir satırda, 11A, ΔFosB sadece doksisiklin uzaklaştırılmasından sonra nöropeptid dynorphin'i eksprese eden striatal projeksiyon nöronlarında indüktif olarak aşırı eksprese edilir (Kelz ve diğerleri, 1999). Diğer satırda, 11B, ΔFosB dynorphin nöronlarında bir miktar ekspresyon görünse de, doksisiklin çıkarılmasından sonra nöropeptid enkefalini eksprese eden striatal projeksiyon nöronlarında indüktif olarak aşırı eksprese edilir. Kontroller ve ΔFosB-s eksprese edici fareler, her bir hattaki (11A ve 11B) çöp grubudur ve doksisiklin çıkarılmasıyla aktive edilebilen aynı bitransgenik yapıya sahiptir. Tüm fareler, içme suyunda 100 μg / ml'lik bir dozda tetrasiklin türevi doksisiklin üzerinde tasarlandı ve büyütüldü. Yetişkinler olarak, elde edilen litrelerin yarısı doksisiklin (kontroller) üzerinde tutulmuştur; diğer yarısı doksisiklinden çıkartıldı (ΔFosB aşırı ekspresyonlayıcılar) deneyin geri kalanı için. Doksisiklin kaldırılmasından altı hafta sonra,FosB ifadenin maksimal olduğu bilinmektedir (Chen ve arkadaşları, 1998; Kelz ve diğerleri, 1999), çalışan tekerleklerin hem tetrasiklin üzerindeki fareler (kontroller) hem de musluk suyundaki fareler (ΔFosB aşırı ifadeler) ve gönüllü çalışma başladı. Doksisiklin kendi başına çalışan davranışını etkileme olasılığını dışlamak için, koşu tekerlerine erişimine izin verilmeden önce 57 Xg / ml doksisiklin ile tedavi edilen CNNUMXBL / 6 farelerinde (Charles River, Uppsala, İsveç) çalışan jantları analiz ettik. Fareler daha sonra kafeslere yerleştirildi. ad libitum koşu tekerleklerine erişim ve deney boyunca tetrasiklin üzerinde kaldı. Kontrol grubu tüm deney boyunca normal içme suyu aldı. Fare kafesleri (22 × 16 × 14 cm), 12.4 cm çapında bir koşu tekerleği içeriyordu; bu nedenle, bir devir 0.39 m'ye tekabül eder. Hem farelerden hem de farelerden gelen veriler, her bir 30 dakikada özelleştirilmiş bilgisayar yazılımı kullanılarak örneklendi.
Batı lekesi. Beyinler hızlı bir şekilde kesilmiş sıçanlardan çıkarıldı ve buzda soğutulmuş fizyolojik tamponda soğutuldu. 2 mm çapında zımbalar, NNUMX-mm kalınlığındaki beynin koronal dilimindeki 1-mm kalınlığındaki beynin koronal dilimlerindeki dokuları numune almak için 0.7-1.7 mm (Paxinos ve Watson, 1997). Beyin örnekleri% 1 SDS'de homojenleştirildi ve Lowry yöntemi kullanılarak protein tayinleri yapıldı. 5 ve 50 proteing protein arasında içeren homojenatlar, SDS-poliakrilamid jeller üzerine yüklendi ve tarif edildiği gibi elektroforeze tabi tutuldu. Bir tavşan anti-Fos antikoru (1: 4000; MJ Iadarola, Ulusal Sağlık Enstitüleri, Bethesda, MD) veya anti-FosB (N-terminal) antikoru (1: 4000; Santa Cruz Biyoteknoloji, Santa Cruz, CA) için kullanılmıştır. tespitiFosB. Proteinler, yabanturpu peroksidaz konjuge IgG antikorları (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) ve ardından kemilüminesans (DuPont NEN, Boston, MA) kullanılarak tespit edildi. İmmünoreaktivite seviyeleri (IR), Macintosh tabanlı bir görüntü analiz sisteminde ölçüldü ve deney numunelerindeki protein seviyeleri, kontrollerinkilerle karşılaştırıldı. Lekelerin eşit yüklenmesini ve transferini onaylamak için lekeler amido siyahı ile lekelendi. Lekeler ayrıca, deney ve kontrol grupları arasında farklılık göstermeyen 68 kDa nörofilament proteini için immüno-etiketlendi (veriler gösterilmemiştir).
İmmünohistokimya. 4 hafta boyunca koşan ve kilitli jantlarla yapılan Lewis sıçanlarına pentobarbital ile derinden anestezi uygulandı ve 50 ml Ca ile intrakardiyal olarak perfüze edildi2+- 0.1 ml heparin içeren ücretsiz Tyrode çözeltisi (oda sıcaklığı). Bunu 250 ml fiksatif (oda sıcaklığında 4m PBS, pH 0.4 içinde% 0.16 paraformaldehit ve% 7.4 pikrik asit) izledi. Beyinler bölündü ve 1 saat süreyle fiksatifte tutuldu ve ardından 0.1 m PBS içinde% 10 sükroz ve% 0.1 sodyum azit ile 24 saat boyunca 4 ° C'de birkaç kez durulandı. Beyinler donduruldu ve bregma 14 ile 0.70 mm arasında değişen seviyelerde 1.70 μm koronal kesitler toplandı. Kesitler,% 10 Triton-PBS (4) içinde birincil poliklonal anti-FosB (N-terminal) antikoru (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) ile gece boyunca inkübasyondan (nem odasında 0.3 ° C) önce PBS içinde 150 dakika boyunca üç kez durulanmıştır. ul bölüm başına). Bunu,% 10 Triton-PBS (bölüm başına 1 ul) içinde ikincil biyotinlenmiş anti-tavşan IgG antikoru (1: 200; Vector Laboratories) ile oda sıcaklığında 0.3 saat inkübasyondan önce 150 dakika süreyle PBS ile üç durulama izledi. Avidin-biotin kompleksi eklenmeden önce 10 dakika süreyle PBS içinde başka üç durulama gerçekleştirildi (sırasıyla, 1 m PBS içinde 100: 1 ve 100: 0.1; bölüm başına 150 µl). Üç 10 dakikalık durulamadan sonra, kompleks, üreticinin protokolüne (Vector Laboratories) göre substrat ile 7 dakikalık bir inkübasyondan sonra görselleştirildi. Kesitler daha sonra üç kez 5 dakika boyunca durulanmıştır.
İn situ melezleme. Kombine immünohistokimya için vebünyesinde hibridizasyon deneyleri, immünohistokimya için işlenmiş beyin bölümlerine hemen maruz bırakıldıbünyesinde Esasen daha önce tarif edildiği gibi gerçekleştirilen hibridizasyonSeroogy ve arkadaşları, 1989; Dagerlind ve arkadaşları, 1992). Dynorphin'e özgü kırk sekiz mer DNA oligonükleotit probu (296 – 345) (Douglass ve arkadaşları, 1989) ve enkefalin (235 – 282) (Zurawski ve arkadaşları, 1986) mRNA'lar radyoaktif olarak [α-353'lerinde S] dATP (DuPont NEN) terminal1 × 10 belirli bir aktiviteye terminal deoksinükleotit transferaz (Invitrogen, San Diego, CA) kullanarak sona erer9 cpm / mg. Hibridizasyon kokteyli% 50 formamid, 4 × SSC (1 × SSC 0.15 m NaCl ve 0.015 sodyum sitrat, pH 7.0), 1 × Denhardt solüsyonu,% 1 sarkosil, 0.02 mNa içeriyordu3PO4, pH 7.0,% 10% dekstran sülfat, 0.06 m ditiotreitol ve 0.1 mg / ml makaslanmış somon sperm DNA'sı. Hibridizasyon, 18 ° C'de nemli bir odada 42 saat için gerçekleştirildi. Hibridizasyondan sonra, bölümler, her biri 20 ° C'de 1 x SSC'de 60 dakika boyunca dört kez çalkalandı. Daha sonra, bölümler 10 saniye boyunca otoklavlanmış suda durulandı, alkolde dehidre edildi ve havayla kurutuldu. Son olarak, NTB2 nükleer iz emülsiyonu (su ile seyreltilmiş 1: 1; Kodak, Rochester, NY) daldırma yoluyla uygulanmıştır. 2 – 4 haftalık maruziyetten sonra, slaytlar D19 (Kodak) ile geliştirildi ve Unifix (Kodak) ile sabitlendi.
İçin pozitif olan hücre sayısı FosB-IR ve 4 haftalık çalışma süresinden sonra sıçanlarda FosB-IR ve dynorphin mRNA veya enkephalin mRNA'yı kolokalize eden hücreler (n = 8) ve kontrollerde (n = 8) deneysel tasarıma kör olan bağımsız bir gözlemci tarafından hayvan başına bir slayt üzerinde gerçekleştirildi. Analiz, bregma 1.2 mm (Paxinos ve Watson, 1997).
İstatistiksel işlemler İn’daki farkı analiz etmekFosB Western blotlama ve immünohistokimya deneylerinde kontrol grubu ile koşucular arasındaki seviyeler, t Testler yapıldı. Express aşırı ifadesinin etkisiFosB transgenik farelerde koşma davranışı üzerine, tekrarlanan ölçümlerle iki yönlü bir ANOVA kullanılarak analiz edildi, grup içi ve grup içi etkiler analiz edildi (Statistica version 99; StatSoft, Tulsa, OK).
SONUÇLAR
YönetmeliğiFosB çekirdekte tekerleklerin akması
Yürüyen tekerleklere sahip kafeslere yerleştirilen Lewis fareleri, günlük koşu miktarlarını, 13 ± 10.210 m / d'de (ortalama ± SEM) stabilize edildiklerinde, günlük 590'e kadar doğrusal olarak arttırdılar. Bu seviye, hayvanlar biyokimyasal analiz için kullanıldığında 32 günü boyunca kabaca muhafaza edildi. Son 4 d sırasında, sıçanlar 8.910 ± 900 m / d 'yi çalıştırdılar. Lewis sıçanlarında bu koşu davranışı daha önce gözlemlenene benzer (Werme ve diğerleri, 1999). Daha sonra levels seviyeleriFosB çekirdeğin akümülatörleri ve koşu sırasında medial ve lateral kaudat putamenlerde Western blot ile analiz edildi (n = 7) ve kontrol (n = 7) sıçanlar. Şekilde gösterildiği gibi 1, tekerlek hareketi Δ arttıFosB çekirdekte bulunan 37 ve 35 kDa izoformlarının seviyelerip <0.05). Buna karşılık, Δ'de hiçbir fark yoktuFosB medial veya lateral kaudat putamenlerde koşucular ve kontroller arasındaki seviyeler (veriler gösterilmemiştir).
Daha büyük versiyonu görüntüle:
İncir. 1.
YönetmeliğiFosB tekerlek çalıştırarak. 35 – 37 kDa form izoformlarının seviyeleriFosB kontrol farelerinde Western blot kullanılarak çekirdekte accumbens'te ölçüldü (C) ve 4 hafta boyunca gönüllü tekerlekli koşu yapan farelerde (R). Iyi, Temsilci şerit lekeleri Veriler ortalama ± SEM (her iki grupta da n = 7). *p <0.05.
İmmünohistokimya, presence varlığını ortaya çıkardıFosBçekirdeğindeki pozitif hücreler kontrolün accumbens (n = 8) ve çalışıyor (n = 8) sıçanlar. S sayısıFosBçekirdek ve kabuktaki pozitif hücrelerin, cells ifade eden hücre sayısında bir artış olduğu görüldü.FosB-Çekirdekte ir (p <0.05), ancak koştuktan sonra ödül çekirdeğinin kabuğunda değil (Şek.2). Δ için kombine immünohistokimyaFosB-IR ve bünyesinde nukleus accumbens içindeki enkefalin veya dynorphin mRNA için hibridizasyon sonradan bu beyin bölgesi içindeki hücre tipini tanımlamak için kullanılmıştır.FosB çalıştırılarak uyarılır (Şek.3). Hem dynorphin mRNA hem de FosB-IR eksprese eden hücre sayısı koşucularda daha yüksekti (n = 8) kontrollerden daha fazla (n = 8) (Tablo1koşucularda hem ensefalin mRNA'sını hem de FosB-IR'yi ifade eden ortalama hücre sayısı kontrollerden daha düşüktü (Tablo 4). 1). Bu etkiler, bu beyin bölgesinin çekirdek alt bölümünde belirgindi (Tablo 4). 1). Bu sonuçlar Δ indüksiyonunun olduğunu göstermektedirFosB akıtılarak, dynorphin içeren nükleus alt kümesinde nöronları meydana getirir.
Daha büyük versiyonu görüntüle:
İncir. 2.
Tekerlek hareketi Δ sayısını etkilerFosBçekirdeğindeki pozitif hücreler accumbens.Iyi, Sıçan beyin bölümlerinin Temsili fotomikrografları number sayısında artış gösterenFosBçekirdeğindeki pozitif hücreler, koşucularda çekirdeği uyarır (koşmak) kontrollerle karşılaştırıldı (Ctr). aca, Ön komisyon ön.Alt, For için pozitif hücre sayısının çubuk grafiğiFosB-IR, çekirdeğin çekirdeğinin ve kabuğunun medial yönlerinde kontrol farelerinde ve 4 haftalık gönüllü tekerlekli koşu yapılan farelerde toplanır. Veriler ortalama ± SEM (her iki grupta da n = 8). *p <0.05.
Daha büyük versiyonu görüntüle:
İncir. 3.
Δ hücresel özgüllüğüFosBtekerleğin çalışmasıyla indüksiyon Brain kolokalizasyonunu gösteren sekiz kişiden sıçan beyin bölümlerinin temsili fotomikrograflarıFosB-IR (kahverengi lekeli çekirdekler) ve dynorphin mRNA (siyah taneler()a) veya ΔFosB-IR ve çekirdekte enkefal mRNA çekirdek accumbens (b).
Bu tabloyu görüntüle:
Tablo 1.
ΔFosB dynorphin ve enkephalin hücrelerinde çekirdek accumbens
Δ EtkisiFosB tekerlek üzerinde
Role olası rolünü incelemekFosB Tekerleğin çalışmasını düzenleyen, endüktif olarak aşırı ifade eden iki çizgi bitransgenik fare kullandık:FosB yetişkin hayvanların striatal bölgelerinde (Chen ve arkadaşları, 1998; Kelz ve diğerleri, 1999). Bitransgenik 11A hattı indüktif olarak aşırı ifade edebilir.FosB sadece striatumdaki dynorphin içeren nöronlar içinde (Kelz ve diğerleri, 1999), bitransgenik 11B hattı indüktif olarak aşırı ifade edebilirken,FosB baskın olarak, bu bölgedeki enkefalin içeren nöronlarda, bazı ifadeleri dynorphin nöronlarında da görülür (Şek. 4). Her iki fare çizgisi de glukozitlenmiş ve doksisiklin üzerinde büyütülmüş;FosBifadesi kapatıldı (Şek. 4()Kelz ve diğerleri, 1999) ve yavruların yarısı, yetişkinlerin do kullanması için doksisiklinden uzaklaştırıldı.FosB ifadesi.
Daha büyük versiyonu görüntüle:
İncir. 4.
İfadesiFosB 11B farelerinde. Beyin bölümleri Δ için analiz edildiFosB-IR (kahverengi lekeli çekirdekler) bunu takiben bünyesinde dynorphin mRNA için melezleme (A) veya enkefalin mRNA (B()siyah taneler). Tercihli expression ifadesini not alınFosB-IR, enkefalin pozitif, ancak dorforf pozitif hücrelerde değil. 214'inFosBüç 11B faresinde sayılan pozitif hücreler,% 73 ± 11 de ensefalin pozitif,% 22 ± 6 de dynorphin pozitiftir. Between arasında çift etiketlenme görülmediFosB ve interneuron markerleri.
Express aşırı ifade eden 11A fareleriFosB (doksisiklin yok) (n = 7), ilk 3 hafta boyunca günlük çalışma mesafesini, littermate kontrollerine kıyasla (doksisiklin verildiğinde) arttırdığı bulundu (n = 8), 2 haftalarından sonra koşu hızlarında bir plato gösterdi (Şek.5 A). Çarpıcı karşıtlık olarak, aşırı ifade eden 11B fareleri ΔFosB (n = 7) haftalar boyunca 2 ve 3 haftalarında, çöp arkadaşı kontrollerinden çok daha az koşu etkinliği gösterdi (n = 6) (Şek. 5 B). Doksisiklin kendisinin çalışma davranışını değiştirebileceğini araştırmak için, içme suyunda doksisiklin olan ve olmayan C57BL / 6 farelerin tekerlek sürüşünü karşılaştırdık. Gruplar arasında fark bulunmadı (veriler gösterilmemiştir).
Daha büyük versiyonu görüntüle:
İncir. 5.
Δ EtkisiFosB bitransgenik farelerde tekerlek çalıştırma davranışında aşırı ifade. A, Musluk suyunu içme Bitransgenik farelerde ible indüklenebilir aşırı ifade varFosB striatal dynorphin nöronlarında (Su) ve koşu tekerleklerine ilk 3 haftalık erişim haftası için artan çalışma (günlük mesafe) göstermiştir. Buna karşılık, genetik olarak özdeş olan littermate, içme suyunda aşırı ifade etmeyen, doksisiklin ile kontrol eder ΔFosB (Ortodoks) sadece ilk 2 hafta boyunca artan koşu gösterdi. B, 11B adı verilen, farelerin bitransgenik suşunun başka bir çizgisi, indüklenebilir over aşırı ekspresyonu ileFosB öncelikle striatal enkefalin nöronlarında (Su) 2 ve 3 haftalarında fazla ifade etmeyen genetik olarak özdeş alt arkadaşlarla karşılaştırıldığında çarpıcı biçimde daha az koşu yaptığını gösterdi.FosB (Ortodoks). #, bir grup içinde koşarken (haftada mesafe) bir artış olduğunu gösterir. *, Δ arasında çalışan fark olduğunu gösterir.FosBaşırı ifadeler (Su) ve kontroller (Ortodoks). Dikey çizgiler 1 ve 2 haftaları ile 2 ve 3 haftaları arasındaki sınırları gösterir. Yatay çizgiler # simgesi ile bir grup içinde haftalık koşu arasındaki istatistiksel farkları açıklayın. Veriler ortalama olarak ifade edilir (11A dox,n = 8; 11A su, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B su, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;### p <0.001; *p<0.05.
TARTIŞMA
Bu çalışmada, kötüye kullanılan ilaçlara tekrar tekrar maruz kalma, kronik tekerlekli koşu, doğal bir ödüllendirme davranışı gibi,FosB Çekirdekte accumbens, beynin ödül yollarının kritik bir parçası. Ayrıca over 'nın aşırı ifadesini de gösteriyoruz.FosB yetişkin hayvanların striatal dynorphin nöronları koşu davranışını artırır, oysaFosB öncelikle striatal enkefalin nöronlarında ekspresyon ters etki yaratır. Bu veriler, ΔFosB doğal ve ilaca bağlı ödüllerin uzun vadeli etkilerine eleştirel bir şekilde katılıyor veFosB striatal fonksiyonun düzenlenmesinde.
Kötüye kullanılan ve çalışan ilaçlara benzer moleküler tepkiler
Psikhostimülanlar, afyonlar, alkol, nikotin ve fensiklidin gibi çeşitli suistimal ilaçları levels seviyelerini arttırır.FosB çekirdekte accumbens (Hope ve diğerleri, 1994b; Nye ve diğerleri, 1995; Nye ve Nestler, 1996; Nestler ve arkadaşları, 1999) ve burada kronik koşu davranışının da benzer bir cevap verdiğini göstermektedir. Kronik kokain ve koşma, örneğin striatumun belirli bölgelerinde dynorphin mRNA'nın uyarılması gibi ilave ortak uyarlamaları uyarır (Werme ve diğerleri, 2000). Kokain için daha önce belirtildiği gibi (Hiroi ve diğerleri, 1997), induc indüksiyonuFosB Çekirdeğin akması çekirdeğin kabuğunun bölünmesinden daha güçlüdür. Ancak, ΔFosBkaçma indüklemesi, çekirdek akumbens ile sınırlıdır, oysa kötüye kullanım ilaçları kaudat putamenlerinde de proteini indüklemektedir. Önceki çalışmalar göstermiştir ki;FosB sadece striatumun projeksiyon nöronlarında ifade edilir ve kronik kokain artar ΔFosB Tercihen, dynorphin'i ifade eden projeksiyon nöronlarının alt popülasyonunda (Moratalla ve arkadaşları, 1996). Bu çalışmada, kombine immünohistokimya kullanımı vebünyesinde Aynı doku bölümlerinde melezleme, tekerlek çalışmasının da Δ indüklediğini gösterdik.FosB Tercihen, dynorphin nöronları içinde.
Bu ilaç ödülünün ve doğal bir ödülün bulunması aynı moleküler adaptasyona neden olur (tion indüksiyonu)FosB) aynı nöronal hücre tipi içinde, ikisinin bazı ortak mekanizmalarla etki edebileceğini düşündürmektedir. Akla yatkın ortak bir mekanizma, çekirdek akumbenslere dopaminerjik iletimin artmasıdır. Bağımlılık yapan ilaçların akut verilmesi ve akut uygulanması, bu beyin bölgesindeki hücre dışı dopamin seviyesini arttırır (Freed ve Yamamoto, 1985; Di Chiara ve Imperato, 1988; Wilson ve Marsden, 1995). D ile tekrarlanan tedavi1 dopamin reseptörü agonisti (+/−) - 6-kloro-7,8-dihidroksi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hidrobromür, yalnız veya D ile birlikte2 reseptör agonisti quinpirole levels seviyesini artıracakFosB çekirdekte accumbens ve dorsal striatum (Nye ve diğerleri, 1995). Dolaylı dopamin agonistleri olan kokain ve amfetamin gibi psikostimulan bağımlılık yapan ilaçlar da artar ΔFosB striatal bölgelerdeki seviyeler (Jaber ve arkadaşları, 1995; Nye ve diğerleri, 1995). Ek olarak, spesifik dopamin taşıyıcı antagonisti 1- [2- (bis [4-florofenil] metoksi) etil] -4- (3-hidroksi-3-fenilpropil) piperazinil dekanoatın kronik uygulaması; seçici taşıyıcı inhibitörleri, Δ indüklerFosB bu beyin bölgelerinde (Nye ve diğerleri, 1995). Bu bulgular induc indüksiyonunun olduğunu göstermektedirFosB striatumdaki çeşitli tedavilerden sonra dopamine bağlıdır.
Effects'nın zıt etkileriFosB tekerlek hareket davranışında striatal dynorphin ve enkefalin nöronlarında aşırı ekspresyon
Rans ile bitransgenik farelerFosB Yetişkin hayvanlardan doksisiklin uzaklaştırılması ile indüklenen aşırı ekspresyon, aşikar gelişimsel anormallikler göstermez. Hangi farelerdeFosBaşırı ekspresyon, striatal dynorphin nöronları için seçicidir, koşu davranışı, kontrol yavruları için görüldüğü gibi ilk 3 haftaları yerine ilk 2 çalıştırma haftaları boyunca artmıştır. Belirgin kontrastta, express aşırı ifade eden farelerFosB öncelikle striatal enkefalin nöronları, 2 ve 3 çalışma haftaları boyunca haftalarca kontrol alt gruplarından daha az koştular. İlginç bir şekilde, burada incelenen iki bitrangenik fare çizgisi, aynı zamanda kötüye kullanılan ilaçlara da farklı davranışsal tepkiler göstermektedir. Over aşırı ifade ederkenFosB Dynorphin nöronlarda kokain ve morfin ödüllendirici etkilerini artırır (Kelz ve diğerleri, 1999; Nestler ve arkadaşları, 2001), over aşırı ifadeFosB öncelikle enkefalin nöronlarında bu ilaçların ödüllendirici etkilerini değiştirmez.
İki fare çizgisinde görülen koşu davranışı üzerindeki ters etkiler, striatal nöronların bu iki farklı alt popülasyonunun diferansiyel devresi ile açıklanabilir. Striatal nöronların% 90'inden fazlası GABA'yı bir nörotransmitter olarak kullanan orta dikenli projeksiyon nöronlarıdır. Bu nöronların yaklaşık yarısı ayrıca yüksek seviyede dynorphin ve P maddesi (ve bir dereceye kadar D1 dopamin reseptörü) (Gerfen ve arkadaşları, 1990; Le Moine ve diğerleri, 1991) ve doğrudan orta beyine yansıtır. Diğer yarısı yüksek seviyede ensefalin (ve D) ifade eder.2dopamin reseptörü) (Gerfen ve arkadaşları, 1990; Le Moine ve diğerleri, 1990) ve globüs pallidus ve subtalamik çekirdek yoluyla dolaylı olarak orta beyinlere yansıtır. Direkt yolun aktivasyonu hareketliliği arttırırken, dolaylı yolun aktivasyonu hareketliliği azaltır. Böylece, çalışan davranışındaki karşılıklı değişiklikler lines iki çizgisinin gösterdiğiFosBBu deneylerde kullanılan aşırı eksprese edici fareler reflectFosBdolaylı yola karşı direktın uyarılabilirliğinde görülen değişiklikler. Bu çizgiler boyunca, farelerde aşırı ifade eden farelerde görülen tekerlek hareketindeki azalmanın Δ olduğunu tahmin etmek ilginçtir.FosB öncelikle enkefalin nöronlarında lokomotor aktivitesini azaltan birinci kuşak antipsikotik ilaçların indüklenmesi gerçeğiyle tutarlı olabilir.FosB seçici olarak bu nöronal alt popülasyonun içinde (Hiroi ve Graybiel, 1996; Atkins ve arkadaşları, 1999).
Gen tarafından düzenlenen hedef genlerFosB
Δ etkileriFosB nöronal fonksiyon üzerinde muhtemelen diğer genlerin düzenlenmesi yoluyla aracılık edilir. Birçok genin, promotör bölgelerinde AP-1 kompleksleri için fikir birliği siteleri içerdiği göz önüne alındığında,FosB nöronlar üzerinde sayısız gen üzerinde karmaşık etkiler vardır. Bugüne kadar sadece birkaçı tespit edilmiştir. AMPA glutamat reseptörü alt birimi 2 (GluR2) Δ ile yukarı doğru düzenlenirFosB çekirdekte accumbens, dorsal striatumda görülmeyen bir etki (Kelz ve diğerleri, 1999). Siklin bağımlı kinaz 5 (Cdk5), hem çekirdek akumbens hem dorsal striatumda yukarı doğru düzenlenir (Bibb ve arkadaşları, 2001). Bu etkilere, bu genlerin destekleyici bölgelerinde bulunan AP-1 bölgeleri aracılık edebilir (Brene ve diğerleri, 2000; Chen ve arkadaşları, 2000). GluR2’in düzenlenmesinin, AMPA reseptör hassasiyetini değiştirerek striatal nöronların elektriksel uyarılabilirliğini değiştirmesi beklenir. Cdk5’in düzenlenmesi de bu nöronların uyarılabilirliğini, striatal orta dikenli nöronlarda oldukça zenginleştirilmiş dopamin ve cAMP-düzenlenmiş fosfoprotein-32 içeren bir yolla değiştirebilir (Brene ve diğerleri, 1994; Bibb ve arkadaşları, 1999). Bununla birlikte, kesin moleküler yolakların belirlenmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.FosBdiğer genlerin ekspresyonundaki değişiklikler yoluyla, striatal dynorphin ve enephalin nöronlarının işlevsel durumlarını değiştirir.
Sonuç
Benzer moleküler adaptasyonların çekirdekte meydana geldiği bulgular, doğal ve ilaca bağlı ödül durumlarında meydana gelen kazançlar, ortak nörobiyolojik mekanizmaların her iki ödüllendirme davranışını da kontrol edebileceğini göstermektedir. Bu davranışlar arasındaki temel benzerlik, bağımlılık yapılarıdır. ΔFosB Her iki davranış tarafından uyarılır ve striatal dynorphin nöronlarında bağımsız olarak aşırı eksprese edildiğinde her iki davranışı da arttırır. Belki ΔFosBBu nöronlarda eksprese edildiğinde, kompulsif davranışla ilişkili bir nöral devreyi hassaslaştırır. Spekülatif olmasına rağmen, knowledge hakkında artan bilgiFosB veya onun düzenlediği çeşitli moleküler yolakların, bir dizi bozukluk için farmakolojik tedavilerin geliştirilmesi için uygun bir hedef olabileceğini ileri sürmektedir. Bunların örnekleri, sadece uyuşturucu bağımlılığı değil aynı zamanda yeme bozuklukları, patolojik kumar oynama, aşırı egzersiz ve hatta takıntılı-zorlayıcı bozukluk da dahil olmak üzere zorunlu davranışlar olabilir.
Dipnotlar
- Ocak 29, 2002 alındı.
- Revizyon Haziran 11, 2002 aldı.
- Kabul edilen Haziran 12, 2002.
- Bu çalışma, İsveç Araştırma Konseyi (03185, 11642 ve 04762), Centrum for idrottsforskning (CIF 86 / 01), Ulusal Uyuşturucu Bağımlılığı Enstitüsü ve Yaşlanma Ulusal Enstitüsü. Mükemmel teknik yardım için Karin Pernold ve Karin Lundströmer'e teşekkür ediyoruz.
- Yazışmalar Stefan Brené, Sinirbilim Anabilim Dalı, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 İsveç'e yönlendirilmelidir. E-posta: [e-posta korumalı].
- Telif Hakkı © 2002 Sinirbilim Derneği
REFERANSLAR
- ↵
- Amerikan Psikiyatri Birliği
(1994) Zihinsel bozuklukların tanısal ve istatistiksel el kitabı, Ed 4. (Amerikan Psikiyatri, Washington, DC).
- ↵
- Atkins JB,
- Chlan-Fourney J,
- Nye HE,
- Hiroi N,
- Carlezon WA Jr.,
- Nestler EJ
(1999) Tipik ve atipik antipsikotik ilaçların tekrar tekrar uygulanmasıyla bölgeye özgü ΔFosB indüksiyonu. Synapse 33: 118 – 128.
- ↵
- Belke TW
(1997) Koşma fırsatı ile güçlendirilmiş koşma ve cevap verme: takviye süresinin etkisi. J Exp Anal Davranışı 67: 337 – 351.
- ↵
- Bibb JA,
- Snyder GL,
- Nishi A,
- Yan Z,
- Meijer L,
- Fienberg AA,
- Tsai LH,
- Kwon YT,
- Girault JA,
- Czernik AJ,
- Huganir RL,
- Hemmings HC Jr.,
- Nairn AC,
- Greengard P
(1999) DARPP-32'un Cdk5 ile fosforilasyonu, nöronlarda dopamin sinyalleşmesini düzenler. Doğa 402: 669 – 671.
- ↵
- Bibb JA,
- Chen J,
- Taylor JR,
- Svenningsson P,
- Nishi A,
- Snyder GL,
- Yan Z,
- Sagawa ZK,
- Ouimet CC,
- Nairn AC,
- Nestler EJ,
- Greengard P
(2001) Kronik kokaine maruz kalmanın etkileri nöronal protein Cdk5 tarafından düzenlenir. Doğa 410: 376 – 380.
- ↵
- Brene S,
- Lindefors N,
- Ehrirch M,
- Taubes T,
- Horiuchi A,
- Kopp J,
- H salonu,
- Sedvall G,
- Greengard P,
- Persson H
(1994) İnsan beyin dokusunda ARPP-16 / 19, ARPP-21 ve DARPP-32 kodlayan mRNA'ların ifadesi. J Neurosci 14: 985 – 998.
- ↵
- Brene S,
- Messer C,
- Okado H,
- Hartley M,
- Heinemann SF,
- Nestler EJ
(2000) GluR2 promoter aktivitesinin nörotrofik faktörler tarafından bir nöron kısıtlayıcı susturucu eleman vasıtasıyla düzenlenmesi. Eur J Neurosci 12: 1525 – 1533.
- ↵
- Chapman CL,
- De Castro JM
(1990) Koşu bağımlılığı: ölçüm ve ilişkili psikolojik özellikler. J Sporlar Med Phys Fitness 30: 283 – 290.
- ↵
- Chen J,
- Kelz MB,
- BT umut,
- Nakabeppu Y,
- Nestler EJ
(1997) Kronik Fos-ilişkili antijenler: Kronik tedavilerle beyinde indüklenen ΔFosB değişken varyantları. J Neurosci 17: 4933 – 4941.
- ↵
- Chen J,
- Kelz MB,
- Zeng G,
- Sakai N,
- Steffen C,
- Shockett PE,
- Picciotto MR,
- Duman RS,
- Nestler EJ
(1998) Beyinde indüklenebilir, hedeflenmiş gen ekspresyonu olan transgenik hayvanlar. Mol Pharmacol 54: 495 – 503.
- ↵
- Chen J,
- Zhang Y,
- Kelz MB,
- Steffen C,
- Ang ES,
- Zeng L,
- Nestler EJ
(2000) Hipokampüsteki siklin bağımlı kinaz 5'in kronik elektrokonvülsif nöbetlerle indüklenmesi: ΔFosB'nin rolü. J Neurosci 20: 8965 – 8971.
- ↵
- Dagerlind A,
- Friberg K,
- Fasulye AJ,
- Hökfelt T
(1992) Sabitlenmemiş doku kullanılarak hassas mRNA tespiti: kombine radyoaktif ve radyoaktif olmayan in situ hibridizasyon histokimyası. Histokimya 98: 39 – 49.
- ↵
- Di Chiara G,
- Imperato A
(1988) İnsanlar tarafından kötüye kullanılan ilaçlar, serbestçe hareket eden sıçanların mezolimbik sistemindeki sinaptik dopamin konsantrasyonlarını tercihli olarak arttırır. Proc Natl Acad Sci ABD 85: 5274 – 5278.
- ↵
- Douglass J,
- McMurray CT,
- Garrett JE,
- Adelman JP
- Calavetta L
(1989) Sıçan prodinorfin geninin karakterizasyonu. Mol Endokrinol 3: 2070 – 2078.
- ↵
- Freed CR,
- Yamamoto BK
(1985) Bölgesel beyin dopamin metabolizması: hareketli hayvanların hızı, yönü ve duruşu için bir belirteç. Bilim 229: 62 – 65.
- ↵
- Furst DM,
- Germone K
(1993) Erkek ve kadın koşucu ve egzersiz yapanlarda olumsuz bağımlılık. Mot Becerilerini Algılama 77: 192 – 194.
- ↵
- Gerfen CR,
- Engber TM,
- Mahan LC,
- Susel Z,
- Chase TN,
- Monsma FJ Jr.,
- Sibley DR
(1990) D1 ve D2 dopamin reseptörle düzenlenmiş striatonigral ve striatopallidal nöronların gen ekspresyonu. Bilim 250: 1429 – 1432.
- ↵
- Hiroi N,
- Graybiel AM
(1996) Atipik ve tipik nöroleptik tedaviler, striatumdaki farklı transkripsiyon faktörü ekspresyon programlarını indükler. J Comp Neurol 374: 70 – 83.
- ↵
- Hiroi N,
- Brown JR,
- Haile CN,
- H,
- Greenberg ME,
- Nestler EJ
(1997) FosB mutant fareler: Fos ile ilgili proteinlerin kronik kokain indüksiyonunun kaybı ve kokainin psikomotor ve ödüllendirici etkilerine karşı artan hassasiyet. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.
- ↵
- Hiroi N,
- Marek GJ,
- Brown JR,
- H,
- Saudou F,
- Vaidya VA,
- Duman RS,
- Greenberg ME,
- Nestler EJ
(1998) FosB geninin, kronik elektrokonvülsif nöbetlerin moleküler, hücresel ve davranışsal eylemlerindeki temel rolü. J Neurosci 18: 6952 – 6962.
- ↵
- Hoffmann P,
- Thorén P,
- Ely D
(1987) Spontan hipertansif sıçanlarda (SHR) gönüllü egzersizin açık alan davranışı ve saldırganlık üzerindeki etkisi. Davranış Sinir Biol 47: 346 – 355.
- ↵
- BT umut,
- Kelz MB,
- Duman RS,
- Nestler EJ
(1994a) Kronik elektrokonvülsif nöbet (ECS) tedavisi, beyinde değişmiş kompozisyon ve özelliklere sahip uzun ömürlü bir AP-1 kompleksinin ekspresyonu ile sonuçlanır. J Neurosci 14: 4318 – 4328.
- ↵
- BT umut,
- Nye HE,
- Kelz MB,
- Öz DW,
- Iadarola MJ,
- Nakabeppu Y,
- Duman RS,
- Nestler EJ
(1994b) Beyinde kronik kokain ve diğer kronik tedaviler tarafından değiştirilmiş Fos benzeri proteinlerden oluşan uzun ömürlü bir AP-1 kompleksinin uyarılması. Nöron 13: 1235 – 1244.
- ↵
- Iversen IH
(1993) Sıçanlarda takviye olarak çalışan tekerleğe sahip programları oluşturma teknikleri. J Exp Anal Davranışı 60: 219 – 238.
- ↵
- Jaber M,
- Cador M,
- Dumartin B,
- Normand E,
- Stinus L,
- Bloch B
(1995) Akut ve kronik amfetamin tedavileri, sıçan striatal nöronlarında nöropeptid haberci RNA seviyelerini ve Fos immünoreaktivitesini farklı şekilde düzenler. Sinirbilim 65: 1041 – 1050.
- ↵
- Kelz MB,
- Chen J,
- Carlezon WA Jr.,
- Fısıltı K,
- Gilden L,
- Beckmann AM,
- Steffen C,
- Zhang YJ,
- Marotti L,
- Öz DW,
- Tkatch T,
- Baranauskas G,
- Surmeier DJ,
- Neve RL,
- Duman RS,
- Picciotto MR,
- Nestler EJ
(1999) Beyindeki ΔFosB transkripsiyon faktörünün ifadesi kokaine duyarlılığı kontrol eder. Doğa 401: 272 – 276.
- ↵
- Koob GF,
- Sanna PP,
- Bloom FE
(1998) Bağımlılığın sinirbilimi. Nöron 21: 467 – 476.
- ↵
- Le Moine C,
- Normand E,
- Guitteny AF,
- Fouque B,
- Teoule R,
- Bloch B
(1990) Sıçan ön beyinlerinde enkefalin nöronları tarafından Dopamin reseptörü gen ekspresyonu. Proc Natl Acad Sci ABD 87: 230 – 234.
- ↵
- Le Moine C,
- Normand E,
- Bloch B
(1991) D1 dopamin reseptörü genini ifade eden sıçan striatal nöronlarının fenotipik karakterizasyonu. Proc Natl Acad Sci ABD 88: 4205 – 4209.
- ↵
- Lett BT,
- Grant VL,
- Byrne MJ,
- Koh MT
(2000) Tekerlek hareketinden sonra etkisi olan farklı bir odanın eşleştirilmesi şartlandırılmış yer tercihini üretir. İştah 34: 87 – 94.
- ↵
- Moratalla R,
- Elibol B,
- Vallejo M,
- Graybiel AM
(1996) Kronik kokain tedavisi ve geri çekilmesi sırasında striatumdaki indüklenebilir Fos-Jun proteinlerinin ekspresyonunda ağ düzeyinde değişiklikler. Nöron 17: 147 – 156.
- ↵
- Nestler EJ,
- Kelz MB,
- Chen J
(1999) osFosB: uzun süreli nöral ve davranışsal plastisitenin moleküler bir aracısı. Brain Res 835: 10 – 17.
- ↵
- Nestler EJ,
- Barrot M,
- Öz DW
(2001) osFosB: bağımlılık için sürekli bir moleküler anahtar. Proc Natl Acad Sci ABD 98: 11042 – 11046.
- ↵
- Nye HE,
- Nestler EJ
(1996) Sıçan beynindeki kronik Fos ile ilişkili antijenlerin kronik morfin uygulaması ile uyarılması. Mol Pharmacol 49: 636 – 645.
- ↵
- Nye HE,
- BT umut,
- Kelz MB,
- Iadarola M,
- Nestler EJ
(1995) striatum ve çekirdekte kokain tarafından kronik FOS ile ilişkili antijen indüksiyonunun düzenlenmesinin farmakolojik çalışmaları. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.
- ↵
- Paxinos G,
- Watson C
(1997) Stereotaksik koordinatlardaki fare beyni, Ed 3. (Akademik, Sidney).
- ↵
- Perez-Otano I,
- Mandelzys A,
- Morgan JI
(1998) MPTP-parkinsonizm'e, dopaminerjik yolaklarda ΔFosB benzeri bir proteinin ısrarla ekspresyonu eşlik eder. Beyin Res Mol Beyin Res 53: 41 – 52.
- ↵
- Rudy EB,
- Estok PJ
(1989) Koşucularda olumsuz bağımlılığın ölçülmesi ve önemi. West J Nurs Res 11: 548 – 558.
- ↵
- Seroogi K,
- Schalling M,
- Brené S,
- Dagerlind A,
- Chai SY,
- Hökfelt T,
- Persson H,
- Brownstein M,
- Huan R,
- Dixon J,
- Filer D,
- Schlessinger D,
- Goldstein M
(1989) Sıçan mezensefalonunun nöronlarındaki kolesistokinin ve tirozin hidroksilaz haberci RNA'lar: immünositokimya ile birleştirilmiş in situ hibridizasyon kullanan peptit / monoamin bir arada bulunma çalışmaları. Exp Brain Res 74: 149 – 162.
- ↵
- Werme M,
- Thoren P,
- Olson L.
- Brene S
(1999) Bağımlılık eğilimli Lewis ancak Fischer sıçanları değil, sinir büyüme faktörü ile indüklenebilir B ve nöron türevli artık reseptör 1'in aşağı regülasyonu ile çakışan zorlayıcı koşular geliştirir. J Neurosci 19: 6169 – 6174.
- ↵
- Werme M,
- Thoren P,
- Olson L.
- Brene S
(2000) Medial kaudat putamenlerde akan ve kokainin her ikisi de dynorphin mRNA'yı yükseltir. Eur J Neurosci 12: 2967 – 2974.
- ↵
- Wilson WM,
- Marsden CA
(1995) Koşu bandı çalışması sırasında sıçan çekirdeğinde ekstraselüler dopamin sıçan accumbens. Açta Physiol Scand 155: 465 – 466.
- ↵
- Zurawski G,
- Benedik M,
- Kamb BJ,
- Abrams JS,
- Zurawski SM,
- Lee FD
(1986) Fare T yardımcı hücrelerinin aktivasyonu, bol miktarda preproenkefalin mRNA sentezini indükler. Bilim 232: 772 – 775.
Bu makaleden alıntı yapan makaleler
- Kronik Kokain'e Davranışsal ve Yapısal Tepkiler, Çekirdek Accumbens Kabuğundaki {Delta} FosB ve Kalsiyum / Kalmodulin Bağımlı Protein Kinaz II'yi İçeren Besin Verici Bir Döngüye Gerektirir Sinirbilim Dergisi, 6 Mart 2013, 33 (10): 4295-4307
- Doğal ve İlaç Ödülleri, Anahtar Bir Arabulucu Olarak {Delta} FosB ile Ortak Sinir Plastisite Mekanizmaları Yasası Sinirbilim Dergisi, 20 Şubat 2013, 33 (8): 3434-3442
- Özet
- Tam metin
- Tam Metin (PDF)
- Özet
- Tam metin
- Tam Metin (PDF)
- Özet
- Tam metin
- Tam Metin (PDF)
- Özet
- Tam metin
- Tam Metin (PDF)
- Özet
- Tam metin
- Tam Metin (PDF)
- Özet
- Tam Metin (PDF)
- Özet
- Tam metin
- Tam Metin (PDF)
- Özet
- Tam metin
- Tam Metin (PDF)
- Özet
- Tam metin
- Tam Metin (PDF)
- Özet
- Tam metin
- Tam Metin (PDF)
- Özet
- Tam metin
- Tam Metin (PDF)
- Özet
- Tam metin
- Tam Metin (PDF)
- Çocukluk çağı obezitesinin başlangıcını incelemek için genç kemirgen hareketsizlik modellerinin potansiyel klinik çevirisi Amerikan Fizyoloji Dergisi - Düzenleyici, Bütünleştirici ve Karşılaştırmalı Fizyoloji, 1 Ağustos 2012, 303 (3): R247-R258
- Fiziksel ve Bilişsel Aktivitenin Yeni Kombinasyonlarını Ardından Geliştirilmiş Çalışma Belleği Nörorehabilitasyon ve Sinir Onarımı, 1 Haziran 2012, 26 (5): 523-532
- Gönüllü Egzersiz, Adipoziteden Bağımsız Olarak Yüksek Yağ Diyetine Bağlı Leptin Direncini Artırır Endokrinoloji, 1 Temmuz 2011, 152 (7): 2655-2664
- Çevresel Zenginleştirme Infralimbic Cortex'e Bağlı Nöroanatomik Bir Yolla Sosyal Yenilgiye Stres Dayanıklılığı Getiriyor Sinirbilim Dergisi, 20 Nisan 2011, 31 (16): 6159-6173
- Anne Geninin Araştırılmasında: Davranış Genetiğinde Gerçek ve Sonuçları Bilim, Teknoloji ve İnsan Değerleri, 1 Mart 2010, 35 (2): 200-243
- Transkripsiyonel bağımlılık mekanizmaları: {Delta} FosB'in rolü Kraliyet Cemiyetinin Felsefi İşlemleri B: Biyolojik Bilimler, 12 Ekim 2008, 363 (1507): 3245-3255
- Çekirdekteki {Delta} FosB'in Doğal Ödülle İlgili Davranış Üzerindeki Etkisi Sinirbilim Dergisi, 8 Ekim 2008, 28 (41): 10272-10277
- Kronik Psiko-Duygusal Stres Striatumda GABA İletiminin Kanabinoid-Reseptör Aracılı Kontrolünü Bozuyor Sinirbilim Dergisi, 16 Temmuz 2008, 28 (29): 7284-7292
- {Delta} Nucleus Accumbens'teki FosB, Gıda Takviyeli Enstrümantal Davranış ve Motivasyonu Düzenliyor Sinirbilim Dergisi, 6 Eylül 2006, 26 (36): 9196-9204
- Fosforilasyonla {Delta} FosB Stabilitesinin Düzenlenmesi. Sinirbilim Dergisi, 10 Mayıs 2006, 26 (19): 5131-5142
- Yüksek Gönüllü Tekerlekli Koşu Aktivitesi İçin Seçilmiş Farelerin Nörobiyolojisi Bütünleştirici ve Karşılaştırmalı Biyoloji, 1 Haziran 2005, 45 (3): 438-455
;