J Neurosci. 2014 Ağustos 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.
Cates HM1, Thibault M2, Pfau M1, Heller E1, Kartal A2, Gajewski P2, Bagot R1, Colangelo C3, Abbott T3, Rudenko G4, Asla5, Nestler EJ1, Robison AJ6.
Özet
Nöronal gen ifadesindeki kararlı değişiklikler, bağımlılık durumlarının aracıları olarak incelenmiştir. Özellikle ilgi çekici olan, önemli bir ödül bölgesi olan çekirdek accumbens'teki (NAc) ekspresyonu, neredeyse tüm suiistimal ilaçlarına kronik maruz kalma ile indüklenen ve bunların psikomotor ve ödüllendirici etkilerini düzenleyen, kesik ve stabil bir FosB gen ürünü olan transkripsiyon faktörü ΔFosB'dir.
Ser(27)'deki fosforilasyon, ΔFosB'nin stabilitesine ve ilaçlara tekrar tekrar maruz kalmanın ardından birikmesine katkıda bulunur ve oson çalışmamız, protein kinaz CaMKIIa'nın Ser(27)'de ΔFosB'yi fosforile ettiğini ve bunun in vivo stabilitesini düzenlediğini göstermektedir.
Burada, ΔFosB üzerinde CaMKIIa tarafından in vitro fosforile edilen iki ek bölge belirledik, Thr(149) ve Thr(180), ve bunların kronik kokain ile in vivo olarak düzenlendiğini göstermektedir. Thr(149) (T149D)'nin fosfomimetik mutasyonunun AP-1 transkripsiyonel aktivitesini önemli ölçüde arttırdığını, alanin mutasyonunun ise vahşi tip (WT) ΔFosB ile karşılaştırıldığında transkripsiyonel aktiviteyi etkilemediğini gösterdik.
İn vivo viral aracılı gen transferinin kullanılması ΔFosB-T149D veya ΔFosB-T149A in fare NAc'sinin aşırı ekspresyonunu belirledik ΔFosB-T149D NAc'de, başlangıçtaki düşük kokain dozuna yanıt olarak WT ΔFosB'ye göre daha büyük lokomotor aktiviteye yol açar, aşırı ifade edilirken ΔFosB-T149A WT ΔFosB'nin aşırı ekspresyonundan sonra görülen kronik düşük doz kokaine karşı psikomotor duyarlılığı oluşturmaz ve daha yüksek kokain dozlarında kontrol hayvanlarında görülen duyarlılığı ortadan kaldırır.
Ayrıca Thr(149) mutasyonunun, fare NAc'de aşırı eksprese edilen ΔFosB'nin stabilitesini etkilemediğini gösterdik; bu, bu mutasyonların davranışsal etkilerinin, değiştirilmiş transkripsiyonel özellikleri tarafından yönlendirildiğini öne sürdü.
Telif hakkı © 2014 yazarlara aittir 0270-6474/14/3411461-09$15.00/0.
ANAHTAR KELİMELER:
CaMKII; accumbens; kokain; fosforilasyon; transkripsiyon; δFosB
;