Ergenler ve Androjenler, Reseptörler ve Ödüller (2008)

Özet

Genel Bakış

Ergenlik, beyni hem zevk hem de riske uyandırır. İnsan gençlerinde, bu sıklıkla uyuşturucu ve seks ile deneme biçimini alır. Amerika Birleşik Devletleri'nde, erkeklerde ilk cinsel ilişki için ortanca yaş 16.4 yıldır ve% 65% 12.Kaiser Aile Vakfı, 2005). Aynı şekilde, bu nüfus Birleşik Devletlerde en yüksek yasadışı uyuşturucu kullanma oranına sahip. 2004 Ulusal Uyuşturucu Kullanımı ve Sağlık Araştırması'na göre, 38 – 18 yaşlarındaki erkeklerin% 25'i geçen yıl yasadışı uyuşturucu kullanmıştır (SAMHSA / OAS, 2005). Ayrıca, genç erkeklerin% 31'i son cinsel karşılaşmaları sırasında uyuşturucu veya alkol kullanmıştır (Kaiser Aile Vakfı, 2005). Ek olarak, ergenlik, depresyon, anksiyete, düzensiz yeme ve davranış bozukluğu gibi bazı psikopatolojilerin etiyolojisinde çok önemli bir zamandır. Gonadal hormonların pubertal salgılanmasının, beyindeki steroid reseptörlerinin aktivasyonunun ve hormon ile ergenin beyin gelişimindeki deneyim arasındaki etkileşimin ergenlik döneminde görülen davranış değişikliklerine katkıda bulunduğunu düşünüyoruz.

Buradaki amacımız gonadal androjenlerin ergen olgunlaşması ve motive olmuş davranışların yetişkin performansına ve bu davranışların ödüllendirici özelliklerine aracılık ettiğini gösteren kanıtları gözden geçirmektir. Ayrıca testosteronun kendisinin ödüllendirici olduğunu ve testosteron seviyelerinin yükseldiği zaman ergenlik döneminde motive edici davranışlardaki olgunlaşma değişikliklerine katkıda bulunabileceğini gösteren kanıtlar sunuyoruz. Bu yazının odak noktası, özellikle Suriye hamsterında erkek cinsel davranışının altında yatan sinirsel devrelerdeki çalışmalarımız üzerinde testosteron ve dopamin (DA) arasındaki etkileşime özellikle vurgu yapmaktır. Ergen androjenlerin ödül devreleri ve motive edici davranışlar üzerinde hem geçici hem de uzun vadeli etkileri olduğunu öneriyoruz. Ayrıca, anabolik-androjenik steroidler (AAS) şeklindeki eksojen androjenlerle takviyenin, pubertal androjenlerin normal etkilerini arttırdığı ve böylece beynin ve davranışının ergen gelişimini olumsuz yönde etkilediği varsayılmaktadır.

Beyin gelişimi için hassas bir dönem olarak ergenlik

Sonuç olarak beyin ergenlik döneminde androjen eylemi için hem tetikleyici hem de hedeftir. Genç erkeklerde (<12 yaş) ve genç hamsterlerde (<28 günlük), dolaşımdaki androjenler ve gonadotropinler bazal seviyelerdedir. Hipotalamik gonadotropin salgılayan hormona yanıt olarak ön hipofiz bezinden luteinize edici hormonun salgılanması arttıkça, dolaşımdaki testosteron konsantrasyonları önemli ölçüde artar. Bu, erkek çocuklarda Tanner evre II / III (14 yaş) ve hamsterlarda 28 günlük olduğunda ortaya çıkar. Oğlanlar Tanner evre IV / V'ye (yaklaşık 16 yaşında) ulaştığında veya hamster 50-60 günlükken, endojen testosteron yetişkin erkek aralığı içindedir. Pubertal hormon salgılanması, insanlarda yaklaşık 12 ila 20 yaş arasında gerçekleşen ergenlik dönemine denk gelir. Pubertal hormonlar, ergenliğin açık belirtileri olan ikincil cinsiyet özelliklerinin ortaya çıkmasına neden olmak için yalnızca periferik dokular üzerinde hareket etmekle kalmaz, aynı zamanda hem ergen beyninin yeniden şekillenmesini hem de davranışsal olgunlaşmayı etkilemek için merkezi olarak hareket eder. Dahası, ergenlik hormonlarının neden olduğu fizyolojik ve nörolojik değişiklikler, bir bireyin deneyiminde önemli değişikliklere yol açar ve bu da beyin gelişiminin seyrini derinden değiştirebilir. Bu nedenle, üreme nöroendokrin ekseninin gelişimsel olarak zamanlanmış olgunlaşmasıyla tetiklenen seks steroid hormonlarındaki pubertal artış, sırayla sinir sistemi üzerindeki hem doğrudan hem de dolaylı etkiler yoluyla ergen davranışsal gelişimini şekillendirir.

İnsan ergenliği, artık davranış devrelerinin yeniden yapılandırıldığı ve rafine edildiği, büyük ve dinamik bir sinirsel gelişim dönemi olarak kabul edilmektedir. 5 yaşındaki bir çocuğun beyni zaten yetişkin boyutunun% 90' olmasına rağmen (Dekaban, 1978), önemli bir tadilat hala gelmek üzere. Bu kavram hem insanlarda hem de hayvanlarda yapılan araştırmalarla perinatal beyin gelişimi sırasında ortaya çıkan temel gelişimsel süreçlerin çoğunun ergenlik döneminde yeniden özetlendiğini belgelemiştir. Bu işlemler nörojenezi içerir (Eckenhoff ve Rakic, 1988; O ve Mürettebat, 2007; Pinos, Collado, Rodriguez-Zafra, Rodriguez, Segovia ve Guillamon, 2001; Rankin, Partlow, McCurdy, Giles ve Fisher, 2003), Programlanmış hücre ölümü (Nunez, Lauschke ve Juraska, 2001; Nunez, Sodhi ve Juraska, 2002dendritik ağaçlandırmaların ve sinapsların detaylandırılması ve budaması (Andersen, Rutstein, Benzo, Hostetter ve Teicher, 1997; Huttenlocher ve Dabholkar, 1997; Lenroot ve Giedd, 2006; Sowell, Thompson, Leonard, Hoşgeldiniz, Kan ve Toga, 2004), myelination (Benes, Kaplumbağa, Han ve Farol, 1994; Paus, Collins, Evans, Leonard, Pike ve Zijdenbos, 2001; Sowell, Thompson, Tessner ve Toga, 2001) ve cinsel farklılaşma (Chung, De Vries ve Swaab, 2002; Davis, Shryne ve Gorski, 1996; Nunez ve arkadaşları, 2001). Bu nedenle, doğum sonrası beynin gelişimsel yörüngesi doğrusal değildir, ancak bunun yerine hızlı değişimin ergen bir patlaması ile karakterizedir ve hem ilerici hem de gerici olayları içerir. Herhangi bir gelişim biyoloğunun bildiği gibi, hızlı gelişimsel değişim dönemleri hem deneyime bağlı değişime hem de bozulma ve hakaretin olumsuz sonuçlarına karşı hassasiyeti ve kırılganlığı arttırdı ve insan ergen beyin gelişiminin herhangi bir istisna olmadığını düşünmek için hiçbir neden yoktu (Andersen, 2003; Mızrak, 2000). Bu nedenle, ergen beyni üzerindeki pubertal hormon etkilerinin zamanlamasındaki bozulmaların yetişkin davranışları için uzun süren sonuçlara sahip olacağı tahmin edilmektedir.

Motive Davranış için Androjenler ve Sinir Devreleri

Ergenlik, geçici ve dinamik bir gelişim aşaması olduğu için, ergen beyni ve davranışları yalıtılmış olarak değerlendirmek zor olacaktır. Bunun yerine, ergenliğin eşsiz karakterini takdir etmek için, yetişkinlerin beyni ve davranışlarıyla karşılaştırmak faydalı olacaktır. Bu nedenle, bu yazının erkek cinsel davranışına ve ödülüne odaklanmasıyla, burada yetişkinlerde erkeklerde copadalasyon ve cinsel motivasyona yönelik sinir devrelerinin tanıtılması önemlidir, burada gonadal steroid hormonlarının davranışsal aktivasyondaki rolü ve androjenler için reseptörlerin dağılımı da dahil (AR) ve östrojenler (ER).

AR, cinsiyet gibi ödüllendirici sosyal davranışlara aracılık eden nöral devreleri oluşturan hücre gruplarında bulunur. Ayrıca, beyin AR hamsterlerde ergenlikten önce ifade edilir ve hem çocuklarda hem de yetişkin erkeklerde androjenler tarafından düzenlenir (Kashon, Hayes, Şek ve Sisk, 1995; Meek, Romeo, Novak ve Sisk, 1997). Kemirgen beyninde, AR ve ER dağılımında önemli örtüşme vardır (Ahşap ve Newman, 1995) ve aromataz (Celotti, Negri-Cesi ve Poletti, 1997) östrojen reseptörünün hem a hem de β formlarını içeren (Shughrue, Lane ve Merchenthaler, 1997). Ligand bağlandığında, “klasik” AR ve ER, yeni proteinlerin transkripsiyonunu ve sentezini indüklemek için transkripsiyon faktörleri olarak işlev görür. Beklendiği gibi, bu etkiler, gecikmiş bir hareket başlangıcı ile nispeten yavaş bir zaman seyri izler. Erkek hamsteri cinsel davranışının steroid uyarımı (Noble ve Alsum, 1975) klasik genomik eylemlerle yapılan eylemlerle tutarlıdır. Örneğin, uzun süreli kastratlarda çiftleşmeyi sağlamak için 2 haftalık steroid maruziyeti gerekir. Sıçanlarda yapılan daha yeni çalışmalar, az sayıda klasik reseptöre sahip olan beyin bölgelerindeki androjenlerin hızlı hücresel etkilerini de göstermiştir.Mermelstein, Becker ve Sürme, 1996). Bu steroid etkilerine genomik olmayan reseptörlerin aracılık ettiği düşünülmektedir. Hamster beynindeki klasik AR ve ER dağılımının nispeten kısıtlı olmasına rağmen (Ahşap ve Kuğu, 1999), genomik olmayan androjen etkisine yönelik potansiyel beyin hedefleri çok daha geniştir.

Medial preoptik bölge (MPOA), akvaryum balıklarından insanlara kadar erkeklerde çiftleşmede merkezi bir rol oynar ( Gövde, Ahşap ve McKenna, 2006). Ayrıca, hamster MPOA gonadal steroid hormonlarını bol miktarda AR ve ER ile iletir ve MPOA'daki testosteron implantları uzun süreli hadımlarda cinsel aktiviteyi yeniden sağlamak için yeterlidir (Ahşap ve Kuğu, 1999). Erkek sıçanlarda, gonadal steroidler bazal DA salınımını düzenlemek için MPOA'da etki eder (Putnam, Sato ve Hull, 2003) ve çiftleşmeyi teşvik etmek (Gövde, Du, Lorrain ve Matuszewich, 1995). Başlangıçta, bir kadın bir ekranın arkasında sunulduğunda DA'da mütevazı bir artış olur. Copülasyon sırasında, MPOA DA daha da artar (bazal değerin% + 50'i) ve bu etki androjenler gerektirir (Hull ve diğerleri, 1995; Putnam ve diğerleri, 2003). Şaşırtıcı olmayan bir şekilde, eşleşmeyen kısırlaştırılmış erkeklerde, MPOA DA artmaz (Hull ve diğerleri, 1995). Bu sonucu yorumlamak biraz zor, çünkü DA salınımının eksikliği cinsel aktivitenin yokluğundan kaynaklanıyor. Bununla birlikte, MPOA'daki DA salımı, kısa vadeli hadımatlarda çiftleşme kaybına bağıntılıdır (Hull ve diğerleri, 1995ve uzun süreli hadımlarda testosteron kaynaklı cinsel aktivitenin restorasyonu ile (Du, Lorrain ve Hull, 1998; Putnam, Du, Sato ve Hull, 2001).

Kemirgen MPOA'sında testosteronun androjenik ve östrojenik metabolitleri çiftleşmenin düzenlenmesinde özel rol oynar (Putnam ve diğerleri, 2003; Putnam, Sato, Riolo ve Hull, 2005). Kopülasyonu başlatma gecikmesi (takma veya intromit) cinsel motivasyonun bir ölçüsüdür. Cinsel aktiviteye gecikme, sırayla bazal DA seviyelerini koruyan MPOA nitrik oksit sentazın korunması yoluyla östrojenlere duyarlıdır. Östrojenle muamele edilmiş hadımlar, yüksek miktarda bazal DA seviyeleri gösterir, bu da, kopyalamayı başlatma yeteneği ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bununla birlikte, DA salınımında cinsel performansla güçlü bir şekilde ilişkili olan kadın ve kolülasyona bağlı artışlar gösteremediler. Sonuç olarak, cinsel performansları bozulmamış seviyelerin altındadır. Öte yandan, tek başına aromatize edilemeyen androjen ile muamele edilmiş hadımlar yüksek bazal DA seviyeleri göstermezler ve çoğaltmayı başlatamazlar. Bu nedenle normal cinsel performans için hem östrojen hem de androjen gereklidir. Cinsel performans genellikle bağlanma, inme ve boşalma sıklık ölçütleri olarak ifade edilir. Sadece hem östrojenler hem de androjenler değiştirildiğinde, hadım edilmiş erkeklerde yüksek DA seviyeleri (ve daha kısa gecikme ölçümleri) ve dişi ve kolülasyona bağlı DA artışları (ve artan frekans ölçümleri) görülür. Bu şekilde, MPOA'daki östrojenler cinsel motivasyona katkıda bulunur ve hem östrojen hem de androjenler cinsel performansa katkıda bulunur.

Testosteron, erkek copulatory davranışı sırasında MPOA DA salımı için ve kendi kendini çiftleşme için gerekli olsa da, ne testosteron ne de tek başına çiftleşme MPOA'da DA ortaya çıkaramaz. Bunun yerine, MPOA'da DA salınımı için müstehcen dişilerden kemosensory ipuçları da gereklidir. Kemirgenlerde, kemosensörik uyaranlar erkek cinsel davranışını başlatan birincil duyusal yöntemdir (İncir. 1). Kemosensorik işaretler, koku ampullerinden, medial amigdaloid çekirdeği ve stria terminalinin yatak çekirdeği, bol miktarda AR ve ER bulunan yapılar yoluyla, MPOA'ya MPOA'ya iletilir (Ahşap ve Kuğu, 1999). Çiftleşme kaynaklı DA'da kemosensory işaretlerin rolünü belirlemek için, tek taraflı olfaktör ampulektomili (UBx, gonad-intakt erkek hamsterlerde çiftleşme sırasında MPOA DA'yı ölçtük. Triemstra, Nagatani ve Ahşap, 2005). Her ne kadar koku alma ampullerinin iki taraflı çıkarılması cinsel aktiviteyi ve MPOA DA salımını ortadan kaldırsa da, tek taraflı ampulektomi çiftleşme ile etkileşime girmez. Bu çalışmada, kopyalanma, lezyonlu olfaktör ampule zıt olarak ölçülen ancak ipsilateral yarımkürede ölçülmediğinde MPOA DA salımını indüklemiştir (İncir. 2). Medial amigdala lezyonlu erkek ratlarda da benzer sonuçlar gözlendi (Dominguez, Riolo, Xu ve Hull, 2001). İlgili bir çalışmada, sıçanlarda medial amigdalanın kimyasal stimülasyonu, kopyalama sırasında buna eşdeğer MPOA DA salımını indüklemiştir (Dominguez ve Gövde, 2001). Birlikte ele alındığında, bu veriler testosteronun, dış duyusal uyarıcıların MPOA'ya ulaşmasına ve kopyalanma sırasında DA salımını uyarmasına izin veren izin verilen bir ortam yarattığını göstermektedir.

   

İncir. 2

DA, erkek hamsterlerde çiftleşme sırasında ve sonrasında MPOA'nın diyalizatlarından ölçülmüş, bazal salım yüzdesi olarak ifade edilmiştir. TOP: Kontrolde ortalama ± SEM DA salımı (siyah, n = 11) ve iki taraflı DA, erkek hamsterlerde çiftleşme sırasında ve sonrasında MPOA diyalizatlarından bazal salım yüzdesi olarak ifade edildi. TOP: Kontrolde ortalama ± SEM DA salınımı (siyah, n = 11) ve bilateral ampulektomi (beyaz, n = 6) erkekler. ALT: Diyaliz sondasına kontralateral (siyah, n = 8) veya ipsilateral (beyaz, n = 9) olan erkeklerde ortalama ± SEM DA salınımı. Gölgeleme, çiftleşme sırasında toplanan örnekleri temsil eder. Yıldız işareti, başlangıç ​​çizgisine göre önemli bir fark gösterir. (Gönderen Triemstra, JL, Nagatani, S. ve Ahşap, RI, 2005).

Sonuçta, cinsel davranış ve diğer doğal ödüller sinirsel ödül yolaklarını harekete geçirir. Mezokortikolimbik DA devresi ventral tegmental alandan (VTA), nükleus accumbens (Acb) ve prefrontal korteksten (Pfc) oluşur. VTA projesinde yaşayan Dopamin hücre gövdeleri rostral olarak Acb ve Pfc'ye (Koob ve Nestler, 1997). Sıçanlarda, DA seks sırasında Acb'ye salınır (Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha, Phillips ve Fibiger, 1990). Kötüye kullanımın birçok ilacı da DA salınımını arttırmak için (amfetaminler) veya DA geri alımını (kokain, Di Chiara ve Imperato, 1988), böylece bağımlılık özelliklerini güçlendirir. Bu şekilde, testosteron hem cinsel davranışı geliştirerek hem de kötüye kullanım ilacı olarak yaptıkları eylemlerle Acb'de DA salınımını etkileme potansiyeline sahiptir (aşağıya bakınız).

Mevcut kanıtlar, mezokortikoimbik DA sisteminin ergenlik döneminde olgunlaştığını göstermektedir. Acb DA lifi yoğunlukları, gerbillerde ergenlik döneminde çarpıcı şekilde artar, bu da VTA dopaminerjik projeksiyonlarının Acb'ye önemli ölçüde olgunlaşmasının ergenlik döneminde meydana geldiğini gösterir (Lesting, Neddens ve Teuchert-Noodt, 2005). Ayrıca, sıçan medial prefrontal korteksindeki GABA (γ-aminobutirik asit) -erjik hücrelere dopaminerjik girdi, pubertal gelişim sırasında serotonerjik sistemler tarafından zenginleştirilir ve modüle edilir (Benes, Taylor ve Cunningham, 2000) ve yetişkin sıçanlarda androjenlerin manipülasyonu prefrontal korteks içindeki dopaminerjik akson yoğunluğunda değişikliklere yol açar (Kritzer, 2003). Pfc, Acb ve VTA'da az miktarda AR veya ER vardır, ancak ERβ VTA'da bulunur (Shughrue ve diğerleri, 1997). Bu nedenle androjenlerin, hipotalamusta olduğu gibi VTA'da androjene duyarlı afferentler veya ERβ yoluyla mezokortikokimyasal DA sistemini etkilemesi muhtemel görünmektedir (Handa ve ark., Bu konu). Verilerimiz erkek hamsterlarda androjene duyarlı hücrelerin VTA'ya steroid duyarlı davranışlarla ilişkili yapılardan yansıdığını göstermektedir. Örneğin, hem MPOA hem de stria terminalis (BST) 'nin yatak çekirdeği, VTA'ya yansıyan çok sayıda AR-pozitif hücre içerir (Sato ve Ahşap, 2006). Ventral pallidum, başlıca Acb efferent hedefi (Zahm ve Heimer, 1990), ayrıca VTA'ya yansıyan birçok AR-pozitif hücre içerir. Bu projeksiyonlar androjenlere mezokortikokimyasal DA sisteminin aktivitesini değiştirme fırsatı sunar.

Ergenlik döneminde steroid bağımlı davranış organizasyonu

Hormon eyleminin ergen davranışına ilişkin geleneksel görüşü, steroidlerin aktif davranışlarına dayanır; bu, steroidlerin, davranışların altında yatan sinir devrelerinde hedef hücrelerin içindeki eylem yoluyla belirli sosyal bağlamlarda davranışı kolaylaştırabilmesi anlamına gelir. Aktivasyonel etkiler, hormonun varlığı ve yokluğu ile gelip gittikleri anlamında geçicidir ve tipik olarak yetişkin davranışının ifadesiyle ilişkilidir. Buna karşılık, organizasyonel etkiler, steroidlerin gelişme sırasında sinir sistemi yapısını şekillendirme yeteneğini ifade eder. Yapısal örgütlenme kalıcıdır, hormona maruz kalma süresinin ötesinde devam eder ve yetişkinlikte steroidlere nöral ve davranışsal tepkilerini belirler. Steroid hormonlarının örgütsel ve aktif etkileri arasındaki gelişimsel ilişki hakkındaki anlayışımız, son 50 yıllarında gelişmiştir. Phoenix ve meslektaşları ilk önce steroid hormonlarına erişkin davranışsal (aktif) yanıtların, maksimum hassas perinatal gelişim döneminde steroid hormonları tarafından programlandığını (düzenlediğini)Phoenix, Goy, Gerall ve Genç, 1959). Daha sonra, Scott ve meslektaşları, sinir sisteminin ilerici organizasyonu için çok hassas dönemlerin varlığı için teorik temelleri attılar ve hassas dönemlerin hızlı gelişimsel değişim dönemlerinde (1974) ortaya çıkması muhtemel olduğunu belirtti. Daha sonra, Arnold ve Breedlove beynin steroid bağımlı organizasyonunun hassas gelişim dönemleri dışında olabileceğine dikkat çekti (Arnold ve Breedlove, 1985). Geçtiğimiz 15 yıllarında, çeşitli hayvan modelleri ve davranışsal sistemler kullanan araştırmalar, ergen beyninin gonadal steroidlerin hem aktifleştirici hem de organizasyonel etkilerine karşı duyarlı olduğunu açıkça ortaya koymaktadır. Sisk ve Zehr, 2005). Ve diğer hızlı gelişimsel değişim dönemleri gibi, ergenlik de steroid bağımlı beyin tadilatı için tanımlanmış bir fırsat penceresini temsil eder.

Hamster'ı bir hayvan modeli olarak kullanan çalışmalarımız, erkeklerin sosyal davranışlarının ergenlik döneminde steroidler tarafından değiştirildiğinin kanıtıdır (Schulz, Menard, Smith, Albers ve Sisk, 2006; Schulz ve Sisk, 2006). Ergenlikten önce, testosteron tedavisi hamsterlerde cinsel davranışı aktive edemez, bu da nöral devreleri steroid hormonları tarafından aktivasyon veya organizasyona duyarlı kılan olgunlaşma süreçlerinin henüz oluşmadığını gösterir (Meek ve diğerleri, 1997; Romeo, Richardson ve Sisk, 2002a). Tersine, yetişkinlikte erkek üreme davranışının açıkça ifade edilmesi ergenlik sırasında gonadal steroidlerin varlığını kesinlikle gerektirmezken, davranışın maksimum düzeyde ifade edilmesi bunu gerektirir. Ergenlik öncesi (NoT@P) veya ergenlik sonrası (T@P) hadım edilen ve daha sonra yetişkinlikte testosteron tedavisi gören erkeklerde eril üreme davranışı karşılaştırıldığında, ergenlik öncesi NoT@P hadım edilenlerin, ergenlikten sonra hadım edilen erkeklerle karşılaştırıldığında erkeksi davranışta en az %50'lik bir eksik olduğu görülmektedir. (İncir. 3, Schulz, Richardson, Zehr, Osetek, Menard ve Sisk, 2004). Üstelik, üreme davranışındaki eksiklikler uzun ömürlüdür ve uzun süreli testosteron tedavisi veya yetişkinlikte cinsel deneyim ile üstesinden gelinemez (Schulz ve arkadaşları, 2004). Benzer şekilde, östrojen ve progesteron tedavisinden sonra NoT@P erkekleri, yetişkin olarak kısırlaştırılan erkeklere göre daha kısa lordoz latansları ve daha uzun lordoz süreleri sergilerler.Schulz ve arkadaşları, 2004), prepubertal kastratların, pubertal testosterona maruz kalan erkeklerden daha az defeminize olduğunu göstermektedir.

   

İncir. 3

Ergenlikten önce (NoT@P) veya ergenlikten sonra (T@P) gonadektomi yapılan erkek hamsterler tarafından sergilenen intromisyonların sayısı. Tüm erkekler yetişkinlikte, gonadektomiden 7 hafta sonra ve ilk davranış testinden bir hafta önce testosterona hazır hale getirildi. T@P erkekleri, anlayışlı bir kadınla üç cinsel deneyimden sonra bile NoT@P erkeklerinden önemli ölçüde daha fazla giriş sergiledi. (Hayvan deneklerinden yayınlanmamış veriler Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA ve Sisk, CL, 2004)

NoT@P erkeklerinin cinsel motivasyonlarının azalmasından muzdarip olması mümkündür. Bu soruyu yanıtlamanın bir yolu, hem ano-genital araştırma (AGI) hem de gonadektomi öncesi (NoT@P) ve ergenlik sonrası (T@P) erkekler arasında montaj yapma gecikmelerini karşılaştırmaktır. Eğer cinsel motivasyon ergenlik döneminde gonadal hormon maruziyetine bağlıysa, NoT@P erkeklerin cinsel davranışta bulunma gecikmelerinin daha uzun olacağını tahmin edebiliriz. Gerçekten de, öfkeli dişilere tekrar tekrar maruz kalan NoT@P erkeklerinin AGI'ye başlamaları ve yükselmeleri T@P erkekleriyle karşılaştırıldığında daha uzun sürüyor (İncir. 4). Bu nedenle, cinsel performansın düzenleyici yönlerinin yanı sıra, ergenlik hormonlarının cinsel davranışın ödüllendirici yönlerini de düzenlediği görülmektedir. Bu olasılığı desteklemek üzere, DA agonisti apomorfinin yetişkinlikte merkezi olarak uygulanması, NoT@P erkeklerinin artan davranışlarını yetişkinlere özgü seviyelere geri getirir; bu da ergenlik döneminde testosteronun normalde dopaminerjik sinir devrelerini düzenlediğini düşündürür (Salas-Ramirez, Montalto ve Sisk, 2006). ). Bununla birlikte, pek çok ilginç soru da varlığını sürdürüyor. Bir NoT@P erkeği kızgın bir dişi için baskı yapar mı yoksa çiftleşme yeri için koşullu bir yer tercihi mi geliştirir? Gelecekteki araştırmalar ergenlik hormonlarının cinsel motivasyon ve cinsel performansı düzenlemedeki rolünü araştıracak.

   

İncir. 4

Ergenlikten önce (NoT@P) veya ergenlikten sonra (T@P) gonadektomi yapılan erkek hamsterler tarafından sergilenen anogenital araştırma (AGI) gecikmeleri ve süreleri. Tüm erkekler, gonadektomiden 7 hafta sonra ve ilk davranış testinden bir hafta önce yetişkinlik döneminde testosterona hazır hale getirildi. A. T@P erkekleri kızgın bir kadınla yapılan üç testte benzer AGI gecikmeleri gösterirken NoT@P erkekleri kızgın bir kadınla yapılan üçüncü test sırasında AGI gecikmelerini artırdı. B. T@P erkekleri kızgın bir dişiyle yapılan üç davranış testi boyunca binme gecikmelerini azaltırken, noT@P erkekleri üç davranış testi boyunca binme gecikmesinde herhangi bir değişiklik göstermedi. Bu veriler, ergenlik gonadal hormonlarının yetişkin erkeğin bir kadınla cinsel davranışta bulunma motivasyonu üzerinde kalıcı, kolaylaştırıcı etkileri olduğunu göstermektedir. (Hayvan deneklerinden yayınlanmamış veriler Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA ve Sisk, CL, 2004).

Prepubertal steroidlere davranışsal tepkiler

Ergenlerin davranış gelişiminin kalıcı bulmacalarından biri, prepubertal erkek hamsterlarda steroid maruziyetine cevap olarak üreme davranışının aktivasyonunun neden zayıflatıldığıdır. Ergenlikten önce düşük androjen seviyeleri, prepubertal erkeklerde erkek cinsel davranışının ifadesini sınırlıyorsa, prepubertal erkeklerde endojen androjen takviyesi, çiftleşmeye neden olmalıdır. Bu durum böyle olmadığı ortaya çıkıyor (Meek ve diğerleri, 1997; Romeo, Cook-Wiens, Richardson ve Sisk, 2001; Romeo, Wagner, Jansen, Diedrich ve Sisk, 2002b), AR ve ER'nin çiftleşme devresi boyunca sayısının ve dağılımının, hormon tedavisi görmüş prepubertal ve yetişkin hadımlarında benzer olduğu gerçeğine rağmen (Meek ve diğerleri, 1997; Romeo, Diedrich ve Sisk, 1999; Romeo ve arkadaşları, 2002a). Bu nedenle androjenler ve AR'nin erkek cinsel davranışının ifadesi için gerekli ancak yeterli olmadığı görülmektedir.

Ergenlik öncesi cinsel aktiviteyi sınırlayan faktörleri belirleme çabaları şimdiye kadar karıştırılmıştır. Östrojen dişilerden kemosensorik işaretlere verilen Fos tepkileri prepubertal ve yetişkin erkek hamsterlerde benzerdir (Romeo, Parfitt, Richardson ve Sisk, 1998). Bu veriler, duyusal iletim mekanizmalarının ergenlikten önce olgunlaştığını göstermektedir. Böylelikle, genç erkekler, kemosensorik ipuçlarını kadınlardan tespit edebilmektedir; Yetişkinlerden farklı oldukları yerler, bu ipuçlarına nasıl cevap verdikleridir. Potansiyel bir açıklama, prepubertal erkeklerin cinsel davranışlarda bulunmaya motive olmadıklarıdır. Prepubertal erkek hamsterlerin, kadın feromonlara cevap olarak MPOA'da artmış dopaminerjik cevaplar göstermediğini, cinsel olarak naif erişkin erkeklerde de aynı uyaranlara güçlü MPOA dopaminerjik cevaplar gösterdiğini bulduk (1).İncir. 5, Schulz, Richardson, Romeo, Morris, Manzara Ülkesi ve Sisk, 2003). Benzer şekilde, prepubertal erkekler de kadın feromonlarına maruz kalmanın ardından dolaşımdaki testosteronda yetişkinlerde tipik bir artış gösteremedi (Parfitt, Thompson, Richardson, Romeo ve Sisk, 1999). Bu nedenle, kadın feromonları erişkinlerde nörokimyasal ve nöroendokrin tepkileri için koşulsuz bir uyaran gibi görünmektedir, ancak prepubertal erkeklerde değildir, bu sosyal olarak ilgili duyusal uyaranların belirginliğinin muhtemelen ödüllendirme özelliklerinin kazanılması ve cinsel motivasyonla ilgili olarak pubertal gelişim üzerine değiştiğini göstermektedir. Ek olarak, testosteron, prepubertal erkeklerde bir kadının AGI'sini kolaylaştırsa da, bu etki erkeğin daha önce kızgın bir kadına maruz kalmasına bağlı olup olmamasına bağlıdır. Belki de şaşırtıcı şekilde, testosteron tedavisi gecikmeyi azaltır ve AGI'nin süresini sadece cinsel açıdan naif prepubertal erkeklerde arttırır (İncir. 6). Ayrıca, bir kadın ile bir önceki deneyime sahip olan prepubertal erkekler, ilk kez alıcı dişilerle etkileşime giren erkeklerden çok daha uzun AGI latansları ve daha kısa AGI süreleri sergilerler (İncir. 6). Bu veriler, östür bir dişi ile olan etkileşimlerin ergenlikten önce ödüllendirmek yerine önleyici olduğunu, böylece testosteronun bir dişi ile daha sonraki etkileşimler sırasında AGI üzerindeki etkilerini ortadan kaldırdığını göstermektedir. Öfkeli bir kadına erken maruz kalmanın olumsuz davranışsal sonuçlarının ergenlik ve yetişkinlik dönemine kadar devam edip etmediğini bilmek ilginç olurdu, özellikle de öfkeli kadınlara tekrar tekrar maruz kalmak sırasında ergenlik genellikle erkek üreme davranışının ifadesini kolaylaştırır (Molenda-Figueira, Salas-Ramirez, Schulz, Zehr, Montalto ve Sisk, 2007).

   

İncir. 5

Prepubertal ve yetişkin erkek medial preoptik alan (MPOA) vajinal sekresyonlarda bulunan kadın feromonlarına dopaminerjik cevaplar. Yetişkin erkekler MPOA dopaminerjik aktivitesinde kadın vajinal salgılarına maruz kalma ile artış gösterirken, prepubertal erkekler kadın feromonlarına artmış MPOA dopaminerjik tepki göstermezler. (Den yeniden Schulz, KM, Richardson, HN, Romeo, RD, Morris, JA, Manzara Ülkesi, KJ ve Sisk, CL, 2003).

 

   

İncir. 6

Prepubertal erkek hamsterlerin öfkeli bir dişinin anogenital araştırmasına (AGI) girme gecikmesi ve bir 15 dakika etkileşimi sırasında dişi araştırmaya harcanan toplam süre. A. Cinsel olarak saf testosteronle tedavi edilen prepubertal erkekler, boş tedavi uygulanmış prepubertal erkeklerden daha kısa AGI latansı gösterir, ancak cinsel deneyim testosteronun AGI latansı üzerindeki kolaylaştırıcı etkilerini ortadan kaldırır. B. Cinsel açıdan saf olmayan testosteron ile tedavi edilen erkekler, boş tedavi edilen erkeklerden daha uzun AGI süreleri sergilemişlerdir, ancak testosteronun cinsel açıdan deneyimli erkeklerde AGI süresi üzerinde çok az etkisi olmuştur. Bu veriler, önceki cinsel deneyimin, kadınları araştırma motivasyonunu azalttığını göstermektedir. (Hayvan deneklerinden yayınlanmamış veriler Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA ve Sisk, CL, 2004)

 

Her ne kadar prepubertal androjen tedavisi copülasyonu başlatamasa da, laboratuarımızdan yapılan son çalışmalar hamster sinir sisteminin testosteronun ergenlik öncesi üreme davranışı üzerindeki örgütlenme eylemlerine karşı duyarlı olduğunu göstermektedir (Schulz, Zehr, Salas-Ramirez ve Sisk, 2007). Kastrasyon artı 19 günlerde testosteron maruziyeti ergenlik öncesi veya sonrasında ancak ergenlik sonrası testosteron yetişkinlikte yer değiştirdiğinde montaj davranışını kolaylaştırdı. Testosteron hastalarına prepubertal olarak maruz kalan erkekler de ergenlik döneminde ergenlik döneminde veya sonrasında testosterona maruz kalan erkeklerden daha fazla intromisyon sergilemiştir (Schulz ve arkadaşları, 2007). Bu veriler, testosteronun davranışsal nöral devreleri düzenleme yeteneğinin yaşla birlikte azaldığını ve ergenliğin testosterona maruz kalma için uzun süreli postnatal hassas bir dönemin sonunu işaret ettiğini göstermektedir.

Farmakolojik androjenler

Yukarıdaki veriler endojen gonadal steroidlerin ergenlik döneminde motive edici davranışları arttırdığını göstermektedir. Şimdi, eğer bir kişi 100x normal fizyolojik konsantrasyonlarına kadar seviyelerde kendi kendini idare eder ve androjen yaparsa ne olur? Bu, anabolik androjenik steroid (AAS) istismarı problemidir Tarayıcı, 2002; Clark ve Henderson, 2003). Burada kısa bir digresyon uygundur: tüm AAS, testosteronun türevleridir, tüm AAS, 4 kaynaşmış halkaları olan bir karbon iskeletine sahiptir, çoğu 19 karbonuna sahiptir. AAS, başlıca anabolik (kas geliştirme) etkileri için kullanılır. Ancak, adından da anlaşılacağı gibi, AAS ayrıca androjenik özelliklere sahiptir. Testosteron, androjen ödülünün temel mekanizmalarını araştırmak için hayvan çalışmalarında mantıklı bir seçimdir. İnsan kullanıcıları için de, en sık testosteron propiyonat gibi uzun etkili testosteron esterleri formunda popüler bir seçenek olmaya devam etmektedir. 2006'te testosteron, WADA onaylı laboratuarlarda idrar testlerinde tespit edilen en yaygın yasaklı maddedir (WADA, 2006). Testosteron, 34 Sydney Olympic Games'teki AAS pozitif idrar testlerinin en büyük bölümünü (% 2000) oluşturuyordu (Van Eenoo ve Delbeke, 2003). Benzer şekilde, AAS kullanıcılarının idrar testlerinde, 41% testosteron için pozitif test edilmiştir (Tarayıcı, Catlin, Şişirme, Eliopulos, Beresford, 1991). Yüksek dozlarda, AAS önemli davranışsal değişiklikler üretir. Özellikle, testosteron ile yakın ilişkileri nedeniyle, gençlik yıllarında AAS kullanımı, gelişmekte olan insan ergen sinir sisteminin, steroid maruziyetinin miktarı, zamanlaması ve türü de dahil olmak üzere normal steroid ortamını bozuyor gibi görünmektedir.

Diğer yasadışı uyuşturucularda olduğu gibi, insan AAS istismarı da ergenlik sorunudur. 1994 Ulusal Hanehalkı İlaç Kullanımı Anketi'ne göre (SAMHSA / OAS, 1996), steroid kullanımı ergenlik döneminde 18 yaşındayken pik yapar. Ayrıca, Geleceği İzleme anketinde (Johnston, O'Malley ve Bachman, 2003), lise son sınıf öğrencilerinde (% 2.7) steroid kullanımı insidansı crack kokain (% 3.5) veya eroin (% 1.4) ile karşılaştırılabilir. Steroid kullanımı genç yaşlarda da giderek yaygınlaşmaktadır: 2.5. Sınıf öğrencilerinin% 8'i (13 – 14), çatlak insidansı (% 2.5) ve eroin kullanımı (% 1.6) ile benzer şekilde steroid kullanmıştır. Erken gençlerde AAS kullanımına yönelik bu eğilim, özellikle ergenlerin farmakolojik seviyelerde AAS'a maruz kalmasının beyindeki normal olgunlaşmayı büyük ölçüde değiştirme potansiyeline sahip olduğuna ilişkin 1) (ergenlerin AAS ve 2'in kötüye kullanımı konusunda özellikle savunmasız oldukları) endişesi nedeniyle rahatsız edicidir. abartılı morfolojik ve davranışsal tepkiler üretme davranışı, akut ve kronik olarak.

Uygunsuz saldırganlık, en sık, insan AAS istismarı ile ilişkilendirilen davranışsal cevaptır. Yayınlanmış vaka raporlarında, birkaç şiddet içeren cinayette steroid kullanımı söz konusudur (Conacher ve İşçi, 1989; Papa ve Katz, 1990; Papa, Kouri, Powell, Campbell ve Katz, 1996; Schulte, Hall ve Boyer, 1993). Mevcut AAS kullanıcılarının anketlerinde, yüksek saldırganlık ve sinirlilik, AAS kullanımının en yaygın davranışsal yan etkileri olmuştur (Bond, Choi ve Papa, 1995; Galligani, Renck ve Hansen, 1996; Midgley, Heather ve Davies, 2001; Parrott, Choi ve Davies, 1994; Perry, Kutscher, Lund, Yates, Holman ve Demers, 2003). Bununla birlikte, androjen maruziyetlerinin aralığı, psikiyatrik semptomların çeşitliliği ve önceden var olan psikiyatrik disfonksiyon potansiyeli göz önüne alındığında, bu insan saldırganlığı vakalarında AAS'ın kesin rolünü belirlemek zordur. AAS enjeksiyonu alan insan gönüllülerin prospektif çalışmalarından elde edilen sonuçlar karışıktır: Tricker ve diğerleri (1996) ve O'Connor ve diğerleri (2004) öfkeli davranışta artış olmadığını, diğer çalışmalarda ise saldırganlığın arttığını gözlemlemişlerdir (Daly, Su, Schmidt, Pickar, Murphy ve Rubinow, 2001; Hannan, Friedl, Zold, Kettler ve Plymate, 1991; Kouri, Lukas, Papa ve Oliva, 1995; Papa ve Katz, 1994; Su, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz ve Rubinow, 1993). Bununla birlikte, insan gönüllülerine uygulanan dozların, vücut geliştirme web sitelerinde önerilen dozlardan çok daha düşük olduğunu ve tedavi süresinin genellikle kısa olduğunu akılda tutmak önemlidir. Bu nedenle, dengede, AAS'nin, en azından duyarlı bireylerde, agonistik davranışı geliştirme potansiyeline sahip olduğu sonucuna varmak doğru görünmektedir. Pope ve diğerleri (1994) AAS'ın savunmasız bireylerde psikiyatrik belirtiler ortaya çıkardığını tespit etti.

Hayvan çalışmaları ayrıca, AAS kaynaklı saldırganlık için çarpıcı kanıtlar sağlamıştır. Yüksek doz steroidlerle kronik olarak tedavi edilen ergen erkek hamsterlerde daha kısa atak latansı ve daha az sayıda atak ve ısırılan erkeklere göre erkek davetsiz misafirlere karşı daha fazla sayıda atak ve ısırık vardır (Harrison, Connor, Nowak, Nash ve Melloni, 2000; Melloni, Connor, Hang, Harrison ve Ferris, 1997). Benzer şekilde, hafif bir provokasyon (kuyruk tutam), ergen erkek sıçanlarda, kadınlara karşı saldırganlık dahil olmak üzere saldırganlıkta kalıcı bir artış üretir (Cunningham ve McGinnis, 2006). Daha da önemlisi, hamsterlerde AAS'a ergen maruziyeti, steroid kullanımı kesildikten sonra devam eden agonistik davranışlarda kalıcı artışlara neden olmaktadır (Grimes ve Melloni, 2006). Bu davranış değişikliklerine anterior hipotalamusta nöral devrelerin kalıcı olarak yeniden şekillenmesi eşlik eder. Özellikle, hamsterlerde ergen AAS maruziyeti arginin vasopresinini arttırmaktadır (AVP, Grimes ve Melloni, 2006) ve serotonin ve serotonerjik 5HT1A ve 5HT1B reseptörlerini düşürür (Ricci, Rasakham, Grimes ve Melloni, 2006). AAS'nin beyin AR düzeylerini de değiştirmesi şaşırtıcı olmamalı. Testosteron ya da nandrolone'ye kronik maruz kalma erkek sıçanlarda hücre nükleer AR'sini düzenler (Menard ve Harlan, 1993; Wesson ve McGinnis, 2006). Dolayısıyla, AAS'nin hem endojen androjenleri destekleyerek hem de artan AR ifadesi ile androjenik yanıtı artırarak androjene bağlı davranışları arttırma potansiyeli vardır.

Agonistik davranışla karşılaştırıldığında, AAS'nin erkek kemirgenlerde çiftleşme davranışı üzerinde daha az belirgin bir etkisi vardır ve cevap kullanılan steroidlere bağlıdır ( Clark ve Henderson, 2003). Oral çözeltilerde testosteron tüketen erkek hamsterlarda, boşalma doza bağlı bir şekilde artmıştır (Wood, 2002). Ancak, ne testosteron ne de nandrolone ergen erkek sıçanlarda çiftleşmeyi arttırmamıştır. Minimal androjenik aktiviteye sahip nispeten daha az güçlü bir AAS olan Stanozolol, muhtemelen endojen androjen seviyelerini azaltarak hem çiftleşme hem de saldırganlığı (Farrell ve McGinnis, 2003) engellemiştir.

Ergen ve yetişkin hamsterlerin AAS maruziyetine farklı davranışsal tepkiler gösterebileceğini not etmek özellikle önemlidir. AAS, ergen erkeklerde agonistik davranışı belirgin bir şekilde arttırırken, erişkinlikte de aynı tedavi agresif davranışta sadece mütevazı bir artışa neden olmuş ve cinsel davranışta önemli ölçüde azalmıştır (Salas-Ramirez, Montaldo ve Sisk, 2008). Bu androjen eylem için hassas bir dönem olarak ergenlik kavramı ile tutarlıdır. Ayrıca, yetişkin erkek hamsterlerin eksojen testosteron toleransı kazanması gibi (Peters ve Ahşap, 2005) gelişmekte olan erkeklerin testosteron olgunlaştıkça tolerans kazandıklarına inanıyoruz. Bu nedenle, AAS'nin ergen gelişimindeki etkileri değişir ve ergen AAS'ın maruz kalması erişkinliğe devam edebilecek aşırı agresif ve cinsel davranış modellerine neden olabilir.

Androjenlerin takviye edici etkileri

Çiftleşmek ve dövüşmek ödüllendiricidir (en azından dövüşü kazanırsan). Erkek fareler dişi ile çiftleşmek için bir kolu art arda basar (Everitt ve Stacey, 1987). Benzer şekilde, erkek fareler ve dişi hamsterler daha önce kavga ettikleri yerler için şartlı bir yer tercihi (CPP) oluşturacaktır (CPP).Martinez, Guillen-Salazar, Salvador ve Simon, 1995; Meisel ve Joppa, 1994). Eğer AAS normalde gonad-intakt erkeklerde gözlenen seviyelerin üstünde ödüllendirici sosyal davranışları artırabilirse, testosteronun kendisinin ödüllendirici olabileceğini beklemek mantıklıdır. Bu ödül ve güçlendirme için iki iyi kurulmuş hayvan modeli kullanılarak test edilmiştir: CPP ve kendi kendine uygulama. Bu çalışmaların sonuçları, testosteronun, anabolik etkilerin ve atletik performansın alakasız olduğu deneysel bir bağlamda takviye ettiğini göstermektedir. CPP ile test maddesi benzersiz bir ortamla (örneğin, test cihazındaki belirli bir odaya) art arda eşleştirilir. Hayvan takviye edici test maddesini bu ortamla ilişkilendirdiğinde, ödül yokluğunda bile çevreyi arayacaktır. Laboratuar hayvanlarında ilk androjen ödül raporları, erkek farelerde CPP'yi uyarmak için testosteron sistemik enjeksiyonlarını kullandı (Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis ve Gonzalez-Bono, 2000; Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis ve Pellicer, 2002) ve sıçanlar (Alexander, Packard ve Hines, 1994; de Beun, Jansen, Slangen ve Van de Anket, 1992). Daha sonra, laboratuarımız androjen takviyesini göstermek için testosteronun kendi kendine uygulanmasını kullandı (Johnson ve Wood, 2001). Erkek hamsterlerin hem 2-şişe seçim testleri hem de gıda kaynaklı içeceği kullanarak gönüllü olarak testosteron oral çözeltileri kullanacaklarını bulduk. Daha sonraki çalışmalarda, erkek sıçanlar ve hamsterlerde iv kendi kendine idare ettiğini gösterdik (Ahşap, Johnson, Chu, Schad ve Benlik, 2004). İntravenöz uygulama, tat veya bağırsak dolgusunun androjen alımı üzerindeki potansiyel karıştırıcı etkilerini ortadan kaldırır.

AAS suiistimali bağlamında androjenlerin merkezi ve periferik etkilerini ayırt etmek önemlidir. Testosteronun vücutta yaygın etkileri olduğundan, sistemik testosteron enjeksiyonları ile ödül ve takviyenin testosteronun sistemik anabolik ve androjenik faaliyetlerine ikincil olduğu söylenebilir. Başka bir deyişle, belki testosteron kas yorgunluğunu azaltır ve eklem işlevini iyileştirir, böylece hayvanlar sadece hissetmek daha iyi. Aslında, bu açıklama klinik literatürde (deneysel kanıt olmadan da) AAS'ye bağımlılık ve bağımlılık potansiyeline karşı çıkmak için kullanılmıştır (DiPasquale, 1998). Bununla birlikte, Packard ve ark.Packard, Cornell ve Alexander, 1997) doğrudan testosteronun sıçan beynine enjekte edilmesinin CPP'yi tetikleyebileceğini göstermiştir. Aynı şekilde, laboratuarımız erkek hamsterlarda intraserebroventriküler (icv) testosteronun kendi kendine verildiğini göstermiştir (Wood ve diğerleri, 2004). İntraserebral CPP ve icv, testosteron ile kendi kendine idare etmenin, androjen takviyesine aracılık eden merkezi hedefler olduğunu iddia eder.

Testosteron takviyesinin, cinsel davranış üzerindeki steroid etkileri için daha önce kurulmuş aynı mekanizmaları izlemesi gerekmez. Daha önce tartışıldığı gibi, MPOA erkek kemirgen cinsel davranışının organizasyonu için kilit bir alandır (Gövde, Meisel ve Sachs, 2002). Hamsterlarda, MPOA'da bol miktarda steroid reseptörü bulunur ve MPOA'daki testosteron implantları uzun süreli hadımlarda cinsel aktiviteyi geri kazanır (Ahşap ve Kuğu, 1999). Bu steroidlerin etkilerinin süresi yavaştır: montaj davranışı orkideektomiden sonraki haftalar boyunca devam eder ve uzun süreli kastratlarda çiftleşmeyi sağlamak için uzun süreli steroid maruziyeti gereklidir (Noble ve Alsum, 1975). Bununla birlikte, erkek sıçanların MPOA'sına testosteron enjeksiyonu CPP'yi tetikleyememektedir (King, Packard ve Alexander, 1999). Bu, diğer beyin bölgelerinin androjen takviyesi için önemli olduğunu göstermektedir.

Buna karşılık, erkek sıçanlar Acb'deki testosteron enjeksiyonlarına CPP oluşturacaktır (Packard ve arkadaşları, 1997). Diğer suistimal ilaçlarında olduğu gibi, DA'nın testosteron takviyesi için önemli bir nörotransmiter olması muhtemeldir: Sistemik testosteron enjeksiyonu tarafından indüklenen CPP, D1 ve D2 dopamin reseptörü antagonistleri tarafından bloke edilir (Schroeder ve Packard, 2000). Bununla birlikte, diğer suistimal ilaçlarının aksine, hamster alanındaki çalışmalarımız testosteronun Acb DA salınımını uyarmadığını göstermektedir (Triemstra, Sato ve Wood, Basında). Aynı şekilde, erkek sıçanların çalışmaları androjenlerin bazal DA düzeyleri veya amfetaminle uyarılmış DA salınımı üzerinde bir etkisi olmadığını göstermektedir (Birgner, Kindlundh-Hogberg, Nyberg ve Bergstrom, 2006; ama aynı zamanda görmek Clark, Lindenfeld ve Gibbons, 1996). Ayrıca, testosteron Acb DA doku seviyeleri üzerinde nispeten küçük bir etki gösterir (Thiblin, Finn, Ross ve Stenfors, 1999). Birlikte, bu veriler testosteron takviyesinin sonunda Acb'deki DA aktivitesini değiştirebilse de, mekanizmaların kokain veya diğer uyarıcılardan farklı olabileceğini düşündürmektedir. Bu bağlamda, son veriler AAS'ye kronik maruz kalmanın DA metabolizmasını değiştirerek DA'ya duyarlılığı değiştirebileceğini göstermektedir (Kurling, Kankaanpaa, Ellermaa, Karila ve Seppala, 2005), DA alıcılarının seviyeleri (Kindlundh, Lindblom, Bergstrom, Wikberg ve Nyberg, 2001; Kindlundh, Lindblom ve Nyberg, 2003) veya DA taşıyıcı (Kindlundh, Bergstrom, Monazzam, Hallberg, Blomqvist, Langstrom ve Nyberg, 2002).

Günümüzde testosteron takviyesi için spesifik steroid sinyalleri, reseptörleri ve beyin etki bölgeleri bilinmemektedir. Laboratuvarımızdan gelen hamster çalışmalarına dayanarak, testosteronun takviye edici etkilerine hem androjenler hem de östrojenlerin aracılık ettiği görünmektedir (DiMeo ve Ahşap, 2006). Sıklıkla kötüye kullanılan AAS, hem aromatize edilebilir hem de aromatize edilemeyen androjenleri içerir (Gallaway, 1997; WADA, 2006). Bu, hem AR hem de ER'nin ödül için steroidal uyarıcıları iletebileceği anlamına gelir. Testosteron takviyesinin, klasik ve genomik olmayan reseptörlerin bir kombinasyonu ile aracılık edilebileceği ilave bir ihtimal vardır.

Çeşitli kanıtlar, genomik olmayan reseptörlerin AAS'nin güçlendirici etkilerindeki etkilerine işaret etmektedir. Acb ve VTA'da AR'nin seyrek dağılımına ek olarak, androjen takviyesinin zaman süreci hızlıdır (<30 dakika) ve klasik AR ile sinyal işleme, takviye için yeterince hızlı olmayabilir. Buna göre, genomik olmayan AR'nin AAS takviyesindeki rolünü test etmek için iki tamamlayıcı teknik kullandık (İncir. 7). Bir deneyde (Sato, Johansen, Jordan ve Wood, 2006) testis feminizasyon mutasyonlu sıçanlara (Tfm, bu sayıya bakınız) aromatize edilemeyen bir androjen olan dihidrotestosteronu (DHT) vermeleri için izin verdik. Tfm mutasyonu, AR'de ligand bağlanmasını büyük ölçüde azaltır. Bununla birlikte, Tfm sıçanları ve vahşi tip erkek kardeşleri kabaca aynı miktarda DHT'yi kendi kendine vermiştir. Bu DHT'nin genomik olmayan etkilerini savunuyor. Daha sonraki bir çalışmada, erkek hamsterlerin sığır serum albüminine konjuge edilmiş DHT'yi kendi kendine tatbik edip etmeyeceklerini belirledik (BSA, İncir. 8, Sato ve Ahşap, 2007). DHT-BSA konjugatları membran geçirimsizdir; bu nedenle etkileri hücre yüzeyi ile sınırlıdır. Hamster daha önce gösterildiği gibi DHT'yi kendi kendine yönetmiştirDiMeo ve Ahşap, 2006). DHT-BSA konjugatları için benzer bir tercih gösterdiler, ancak yalnız BSA'yı kendi başlarına idare edemediler.

    

İncir. 7

Yabani tipte (WT, sol, n = 17) ve testis feminizasyon (Tfm) sıçanlarında (sağ, n = 13) dihidrotestosteron (DHT) kendi kendine tatbikat sırasında ortalama burun delikleri. Aktif delik için burun halkaları (DHT infüzyonu ile ilişkili) burun çubukları gösterilirken burun boşlukları (Daha …)

    

İncir. 8

Suriyeli hamsterlerde ortalama ve bireysel Aktif / İnaktif burun boşluğu oranları, DHT, BSA, DHT'yi, bağlayıcı moleküller [DHT-3-karboksimetiloksim-BSA (DHB), DHT-17-Hemisüksinat-BSA (DHB)] ile kendi kendine uygulayan kendi kendine uygulayan yalnız bağlayıcı moleküllere sahip DHT olarak (Daha …)

Bu veriler androjen takviyesinde hücre yüzeyi AR'leri için merkezi bir role işaret etmektedir. Şu anda, bu tür reseptörlerin kesin yapısı bilinmemektedir. Androjenlerin hücre yüzeyinde adanmış membran AR'ya bağlanma yoluyla etki edebileceği öne sürülmüştür (Thomas, Giyinme, Pang, Berg, Tubbs, Benninghoff ve Hamur, 2006, ayrıca bu konuyu görün). Bu, hipokampusta bildirildiği gibi ekstra nükleer klasik AR şeklinde olabilir (Sarkey ve ark., Bu konuda). Alternatif olarak, önceki çalışmalar ayrıca diğer nörotransmitter sistemlerindeki steroid bağlanma yerlerini de tarif etmiştir. Spesifik olarak, AAS dahil olmak üzere çeşitli steroid hormonları, GABA-A reseptörünü allosterik olarak modüle edebilir (Henderson, 2007; Lambert, Belelli, Peden, Vardy ve Peters, 2003). Aynı şekilde, sülfatlanmış nörosteroitler aktivitesini değiştirebilir N-metil-D-aspartat reseptörü alt tipleri (Malayev, Gibbs ve Farb, 2002) reseptörleri. Bu, gelecekteki araştırmalar için önemli bir alandır.

Neden bir membran AR olması gerekiyor? Daha önce tartışıldığı gibi, androjen salgılanması ile ödüllendirici sosyal davranışlar arasında yakın bir ilişki vardır. Çiftleşmeyi veya kavga etmeyi takip eden testosteron salgılanmasındaki artışın davranışı güçlendirmeye hizmet ettiğini söyleyebiliriz. Eğer öyleyse, hızlı bir uyaran (davranış) ve ödül (testosteron) bağlanması gerekir. Bu, en iyi şekilde membran AR'ye bağlanarak başarılabilir. Bu bağlamda, çiftleşme sırasında kelepçeli androjen salgılanmasının cinsel davranışın ödüllendirici etkilerini azaltıp azaltmadığını belirlemek ilgi çekici olacaktır.

ÖZET

Burada androjenlerin erişkin motivasyonlu davranışların güçlü arabulucuları olduğuna ve ayrıca gelişim programları sırasında androjene maruz kalmanın zamanlamasının yetişkinlikte androjene bağlı motive edici davranışların olduğuna dair kanıtları gözden geçiririz. Anabolik steroidler ABD'de ergenler tarafından hızla tercih edilen bir kötüye kullanım ilacı haline geliyor. AAS, kokain ya da eroinin bağımlılık gücüne sahip olmasa da, androjen takviyesinin ve bağımlılığının potansiyelini anlamaya başladık. Özellikle, gençlik sporları daha rekabetçi hale geldikçe, daha genç yaşlarda başlayan, steroid kullanmak için sporcuların geliştirilmesi üzerinde baskı artmaktadır. Bu eğilim, ergenlerde steroid duyarlı sinirsel olgunlaşma için yeni kanıtlar göz önüne alındığında sıkıntı vericidir.

Ergenliğe eşlik eden derin sinirsel değişikliklerin hem halk hem de bilimsel toplulukları tarafından artan farkındalığa rağmen, ergenliğin gelişimsel nörobiyolojisinin deneysel çalışması sınırlı kalmıştır. Gelişme sırasında hormon maruziyetinin zamanlamasının bir bireyin psikopatoloji ve uyuşturucu kullanımı riskini nasıl arttırdığını ve hangi tür deneyimlerin pubertal zamanlamadaki sapmaların davranışsal etkilerini azalttığını veya artırdığını araştırmak için hayvan modellerine ihtiyaç vardır. Örneğin, eş etkisi gibi sosyal faktörler ergenlik zamanlamasının madde ve alkol kullanımı için etkilerini şiddetlendirir (Biehl, Natsuaki ve Ge, 2007; Patton, Novy, Lee ve Hickok, 2004; Simons-Morton ve Haynie, 2003; Wichstrom ve Pedersen, 2001). Ergenlik zamanlamasının hayvan modelleri de insan araştırma çabalarını bilgilendirecek ve ergenlik döneminde potansiyel olarak daha etkili terapötik müdahalelere yol açacaktır.

Teşekkürler

Dipnotlar

Referanslar