Обробка мезолімбової новизни у літніх людей (2007)

Цереб. 2007 грудня;17 (12): 2940-8. Epub 2007 березня 23.

Bunzeck N1, Schütze H, Stallforth S, Kaufmann J, Düzel S, Хайнце HJ, Düzel E.

абстрактний

Нормальне старіння пов'язане з втратою нейронів у дофамінергічному середньому мозку (субстанція nigra / вентральна тегментальна область, SN / VTA), регіоні, який нещодавно був залучений до обробки нових подразників у складі мезолімбічної мережі, включаючи гіпокамп. Тут ми визначили кількісну вікову структурну дегенерацію мезолімбічної системи, використовуючи коефіцієнт перенесення намагніченості (МТР) та співвіднесли її з мезолімбічною гемодинамічною реакцією (ЧСС) на новизну стимулу. Двадцять один здоровий дорослий вік між 55 та 77 роками провів візуальну парадигму відхилення, що дозволяє відрізнити мезолімбічні ЧСС від новизни від рідкості, негативної емоційної валентності та цілеспрямованості за допомогою функціональної магнітно-резонансної томографії. ЧСС у правій SN / VTA та правому гіпокампі з новизною були позитивно корельовані як з SN / VTA MTR, так і з MTR гіпокампу, але не з MID мигдалиною. Однак ЧСС мигдалини до негативної емоційної валентності корелює з MTR мигдалини, але не з MTR в SN / VTA або гіпокампі. Результати встановлюють структурно-функціональний взаємозв'язок для підтримки циклу гіпокампа-SN / VTA при обробці мезолімбічної новизни, показуючи, що на гемодинамічну активацію в SN / VTA та гіпокамп для новизни вибірково впливає вікове переродження цих структур.

Ключові слова

Вступ

Існують неоднозначні докази того, що дофамін грає роль не тільки в навчанні зміцнення, але й у формуванні епізодичної пам’яті, залежної від гіпокампу (Лісман і Грейс 2005). У тварин дофамін сприяє довготривалому потенціалу гіпокампа (Отмахова і Лісман 1996; Li et al. 2003; Лимон і Манахан-Вуган 2006) і тривалої депресії (Лимон і Манахан-Вуган 2006) в області CA1 і покращує навчання, залежне від гіпокампу (Gasbarri та ін. 1996; Бах та ін. 1999; Лимон і Манахан-Вуган 2006). Внутрішньопокампанне застосування дофамінергічних засобів (наприклад, амфетаміну) покращує просторову пам’ять у завданнях водного лабіринту (Packard та ін. 1994). Внутрішньошлуночкові ін'єкції селективних антагоністів рецепторів дофаміну D1 / D5 призводять до порушення привчання до дослідницької поведінки, коли тварини піддаються повторному впливу на початково нове середовище (Лимон і Манахан-Вуган 2006). У людини патологічні зміни дофамінергічної системи можуть бути пов'язані з дефіцитом пам’яті (Backman та ін. 2000).

Функціональні анатомічні докази ролі дофамінергічного середнього мозку в епізодичному кодуванні виходять з останніх результатів функціональної магнітно-резонансної томографії (fMRI). Пов'язана з нагородою активація субстративної / вентральної тегментальної області (SN / VTA), області, з якої бере свій початок мезолімбічна дофамінергічна нейромодуляція, пов'язана з поліпшенням довготривалого формування пам’яті гіпокампу та, можливо, консолідацією (Wittmann et al. 2005; Адкок та ін. 2006). Кодування, пов'язане з активацією середнього мозку, також відбувається незалежно від винагороди (Schott та ін. 2006). Анатомічний висновок про те, що ця функціональна реакція SN / VTA пов'язаний з дофамінергічною нейротрансмісією, був підсилений останніми генетичними доказами, що показують, що пов'язаний з кодуванням активаційний профіль в цій області модулюється функціональним змінним числом тандемного повторного поліморфізму в транспортері дофаміну (DAT1) ген (Schott та ін. 2006).

Висловлено припущення, що функціональний зв'язок між СН / ВТА та гіпокампом визначається новизною стимулу (Лісман і Грейс 2005). Допомінергічні нейрони середнього мозку у тварин також відреагують на новинку та звикають, коли стимули стають звичними без посилення (Schultz 1998). Використовуючи fMRI, ми нещодавно помітили, що також людська SN / VTA реагує на новизну стимулу, тоді як інші форми вираженості стимулу, такі як рідкість (або контекстне відхилення), негативна емоційна валентність або цілеспрямованість звичних стимулів, є менш ефективними (Bunzeck і Duzel 2006). Ці дані слугують свідченнями на користь недавньої моделі, яка передбачає функціональну петлю гіпокампа-SN / VTA обробці та кодування новинок (Лісман і Грейс 2005). Вони уточнюють, що за відсутності явної винагороди активізація цього циклу обумовлена ​​новизною стимулу, а не іншими формами вираженості стимулу. Разом із вищезгаданими доказами, що пов'язують SN / VTA активність з успішним кодуванням навіть за відсутності винагороди (Schott та ін. 2006), ці результати свідчать про зв'язок між новинними реакціями у гіпокампа-SN / VTA та успішним формуванням епізодичної пам'яті.

Дофамінергічна нейротрансмісія зазнає вікових змін, що мають значення для епізодичної пам'яті. Дані аутопсії людини свідчать про зменшення допаміну D3 у віці на 1% (Seeman et al. 1987; Cortes та ін. 1989; Rinne та ін. 1990) та D2-рецептори (Seeman et al. 1987) на десятиліття. У СН спостерігається втрата дофамінергічних нейронів 6% на десятиліття в медіальній частині та 2% у латеральній вентральній частині (Фірнлі та Ліз 1991). У кореляції позитронно-емісійної томографії флуородопи позитронових емісій та кількості клітин після нейтрональних клітин після СН, втрата нейрона була суворо пропорційною зменшенню смугастої дофамінової дози (Сноу та ін. 1993). У дорослих людей дефіцит епізодичної пам’яті краще пояснюється зв'язуванням D2-рецепторів, ніж віком (Backman та ін. 2000).

Модель гіпокампа-SN / VTA передбачає, що величина реакції SN / VTA людини та гіпокампу на новинку у дорослих дорослих повинна спільно визначатися цілісністю в межах SN / VTA та гіпокампу. На противагу цьому, враховуючи, що мигдалина безпосередньо не сприяє обробці новинок гіпокампа-SN / VTA (Лісман і Грейс 2005; Bunzeck і Duzel 2006), ні відповіді на новинки гіпокампа, ні SN / VTA не повинні співвідноситись з цілісністю всередині мигдалини. Ми перевірили цю гіпотезу, використовуючи ту саму парадигму новизни, яка надійно викликала гемодинамічні реакції (ЧС) у СН / ВТА та гіпокампі у молодих дорослих (Bunzeck і Duzel 2006) у групі здорових людей старшого віку. Структурну цілісність SN / VTA, гіпокампу та мигдалини всіх учасників вимірювали за допомогою перенесення намагніченості (MTI).

Перенесення намагніченості в тканини відноситься до обміну намагніченості протоном між рухомими протонами води та протонами, які іммобілізуються макромолекулами (Вольф і Балабан 1989). Для досягнення МТІ намагніченість макромолекулярних протонів частково насичується за допомогою відповідного позарезонансного опромінення під час стандартної томографії, зваженої протоною. Взаємодія цих частково насичених макромолекулярних протонів з протонами рухомої води в їхньому прямому оточенні послаблює спостережуваний сигнал води на зображеннях. Це зниження сигналу залежить від властивостей тканини, таких як концентрація, структура та / або хімія макромолекул та вміст води, а також від параметрів послідовності зображення. Якщо послідовні вимірювання 2 з (перенесення намагніченості [MT]) і без (без передачі намагніченості [noMT]) передачі намагніченості набуваються, так зване відношення перенесення намагніченості (MTR) може бути обчислене на основі вокселя на основі вокселів відповідно до: MTR = (noMT - MT) / noMT.

Повідомлялося про зниження MTR в гіпокампах при хворобі Альцгеймера (Ханью, Асано, Івамото та ін. 2000; Ханью, Асано, Когуре та ін. 2000) і меншою мірою при деменції тіла Льюї (Ханью та ін. 2005). Конкретна патофізіологія, що лежить в основі зниження МТР гіпокампа, у цих випадках ще не зрозуміла, проте зниження МТР у пацієнтів з розсіяним склерозом дає деякі підказки. Вони припускають, що зниження MTR можна спостерігати, навіть якщо інші способи візуалізації, такі як T2- T1-ваговимі зображення, не виявляють жодних відхилень, що робить його особливо чутливим при виявленні ранніх відхилень нормально з'являються тканин, включаючи білу речовину (Iannucci та ін. 2000; Traboulsee та ін. 2002; Audoin та ін. 2004; Фернандо та ін. 2005) і коркових (Фернандо та ін. 2005), а також глибока сіра речовина (Audoin та ін. 2004). Зниження MTR білої речовини, що з’являється в нормі, може бути наслідком астроцитарної проліферації, периваскулярного запалення, демієлінізації (Rademacher та ін. 1999) і втрата аксонової щільності (van Waesberghe та ін. 1999), а також судинні образи (Fazekas та ін. 2005). Зниження MTR в сірій речовині, що з'являється в нормі, може бути наслідком транссинаптичної морфологічної аномалії, що є вторинною для аферентних демієлінізуючих уражень, і ця можливість нещодавно була підтверджена висновком, що зоровий кортикальний МТР знижується після поодиноких випадків невриту зорового нерва (Audoin та ін. 2006). Цікаво, що ці пацієнти також мали знижений МТР у гіпокампі, верхній скроневій звивині, лінзоподібних ядрах і мозочку, що дозволяє припустити, що МТР чутливий до транссинаптичної дегенерації нейронів та кортикальних синаптичних морфологічних змін у сірому нормальному появі після віддалених уражень білої речовини (Audoin та ін. 2006).

Зниження MTR також спостерігали в СН у пацієнтів з хворобою Паркінсона (PD) (Eckert та ін. 2004; Seppi і Schocke 2005). Причина зниження СН ПТР ПД до кінця не з'ясована. ПД характеризується селективним виснаженням дофамінергічних, нейромеланіновмісних нейронів СН (pars compacta). Нейромеланін - це темна нерозчинна макромолекула, яка надає чорний колір SN. Втрата нейронів, а також деградація макромолекул скелетів нейромеланіну (Фасано та ін. 2006) може призвести до зниження MTR. Можливо, що обидва механізми також можуть призвести до деякого зниження MTR у, мабуть, здорових літніх людей, які не мають клінічних ознак ПД.

Нарешті, у здорових людей старшого віку МТР кори виявляє негативну кореляцію з віком, а вікове зниження сильніше, ніж у білої речовини, що говорить про те, що MTR чутливий до вікових змін у структурах сірої речовини (Ge et al. 2002; Fazekas та ін. 2005; Бенедетті та ін. 2006). Однак дані про взаємозв’язок між MTR та когнітивним функціонуванням у старінні є мізерними (наприклад, Deary та ін. 2006), і, наскільки нам відомо, немає даних про вікові зміни MTR в мезолімбічній системі.

Матеріали та методи

Тематика

Двадцять один здоровий праворукий дорослий (віковий діапазон: 55 – 77 років; середнє = 65.3 років; стандартне відхилення [SD] = 6.3 років; жінки 11 та самці 10) були набрані для оплаченої участі у дослідженні, яке було затверджено місцевим комітетом з етики Університету Отто-фон-Геріке з Магдебурга, Німеччина. За даними самозвіту, жоден із суб'єктів не мав історії неврологічних, психіатричних або медичних розладів, ані будь-яких сучасних медичних проблем. Усі суб'єкти оцінювали в межах норми за шкалою геріатричної депресії (GDS [Yesavage JA та ін., 1982]; середній GDS = 1.4, SD = 1.1; GDS ≤ 4 для всіх предметів; GDS коливається від 0 – 15; бали вищі за 11 вказують на депресію) та міні-психічний стан обстеження (MMSE [Фолштейн ME та ін., 1983]; середній MMSE = 29.5, SD = 0.75; MMSE ≥ 28 для всіх предметів; MMSE - від 0 – 30; бали нижче 25 є патологічними). Крім того, у всіх суб'єктів спостерігався нормальний артеріальний тиск, і жоден з них не страждав ожирінням (середній показник маси тіла = 27.1, SD = 5.1). У сукупності самодоповіді, анкети та медичні огляди вказують на стан здоров'я. Для того, щоб оцінити, чи є вікове зменшення MTR, ми включили анатомічні дані МРТ від молодих дорослих 24 (віковий діапазон: 21 – 30 років; середнє значення = 23.25 років; SD = 2.21 років; жінки 16 та самці 8). Жоден з цих молодих людей не повідомляв про історію неврологічних, психіатричних або медичних розладів або будь-яких сучасних медичних проблем.

Експериментальне проектування та завдання

Старші суб'єкти виконали блоки 8 модифікованої візуальної непарної парадигми, про яку повідомляється у Бунцек і Дюзель (2006). У кожному блоці були стандарти 80, цільові непарні кульки 10, нейтральні відбірки 10, емоційні відхилення 10 та нові відростки 10, що дало загальний обсяг стимулів 80 на клас віддзерболу за весь експеримент (Рис. 1A). Щоб уникнути звикання до конкретних категорій та допустити узагальнення наших висновків щодо різних категорій візуальних стимулів, ми представили зображення чоловічих облич в одній половині сеансу та зображення із сценами на відкритому повітрі в іншій половині (врівноважені між предметами). Ми вибрали ці категорії замість абстрактних зображень, щоб зробити дослідження стимулів біологічно релевантним. Цільовий стимул був представлений перед експериментальним сеансом для 4.5, і випробовувані були зобов'язані здійснити просте натискання кнопки до кожного наступного появи в експерименті за допомогою правого вказівного пальця. Жодна рухова реакція не асоціювалася ні з одним із інших класів стимулів. Під час експерименту зображення були представлені для 500 мс з подальшим білим фіксаційним хрестом на сірому тлі (значення сірого = 127) з використанням інтерстимульного інтервалу (ISI) 2.7 s. ISI був розмитий між −300 та + 300 мс (рівномірно розподілений). Порядок стимулів був оптимізований для ефективності щодо оцінки ЧСС, пов'язаних зі стимулом (Hinrichs та ін. 2000).

Малюнок 1. 

Стимули, експериментальний дизайн (A) та придбання фрагментів fMRI (B). У парадигмі непарних куточків ми використовували стандартні стимули, цільові непарні кульки, нейтральні відбітні кулі, негативні емоційні відхилення та нові курйози - цифри позначають частоту виникнення (у%). В одній половині експерименту ми представили зображення чоловічих облич, а в іншій половині сцен на свіжому повітрі. Замовлення протирівноважувалося по предметам. Для кожного обсягу fMRI фрагменти 24 отримували паралельно середньому мозку, що охоплює SN / VTA, гіпокамп, мигдалину, частини мозочка та префронтальну кору (B).

Усі подразники були взяті з Бунцек і Дюзель (2006). Волосся на шкірі голови та вуха обличчя видаляли штучно, а на зовнішніх сценах не було облич. Усі зображення були масштабними сірим кольором та нормалізовані до середнього значення сірого 127 та SD 75. Фотографії проектувалися на центр екрану, і учасники спостерігали за ними через дзеркало, встановлене на головній котушці, піддаючи візуальний кут приблизно 8 °. Фотографії зроблені з різних джерел (нейтральні обличчя: "Колекція психологічних образів у Стірлінга" http://pics.psych.stir.ac.uk/; негативне емоційне обличчя: [Екман і Фрізен 1976]; та негативна емоційна сцена: міжнародна афективна система зображень [Lang et al. 2001]). Картина негативної емоційної сцени зображувала автомобільну аварію з негативною оцінкою (без будь-яких осіб). Ефективність виявлення цілі оцінювалась шляхом аналізу частоти враження (правильні відповіді на ціль) та помилкової частоти тривоги (відповіді на нецільові зображення).

fMRI методи

А саме Бунцек і Дюзель (2006), fMRI проводили на МРТ-системі МРТ для всього тіла 3-Tesla (Siemens Magnetom Trio, Ерланген, Німеччина) з ехо-площинними зображеннями (EPI) за допомогою головної котушки 8-каналу. Протокол придбання та аналіз даних були такими, як в Бунцек і Дюзель (2006). Фрагменти набували паралельно стовбуру мозку в непарному і рівномірному переплетенні. У функціональному сеансі 24 T2* - отримані зважені зображення (послідовність EPI) на об'єм із залежним від рівня оксигенації крові контрастом (розмір матриці: 64 × 64; зрізи 24 на обсяг; поле зору [FoV]: 192 × 192 мм; просторове дозвіл: 3 × 3 × 3 мм; зазор = 0.3 мм; відлуння часу [TE] = 30 мс; повторення часу [TR] = 1500 мс; і кут перевертання = 75 °). Ці часткові обсяги охоплювали гіпокамп, мигдалину та стовбур мозку (включаючи діенцефалон, мезенцефалон, пони та довгастий мозок) та частини передньої кори та мозочка (Рис. 1B). Для кожного старшого суб’єкта функціональні дані отримували за 4 сеанси сканування, що містили 440 томів за сеанс. Шість додаткових обсягів за сеанс отримували на початку кожного функціонального сеансу, а потім відкидали з аналізу, щоб забезпечити стійке намагнічування. Зображення всього мозку кожного суб'єкта було зібрано T1- зважене відновлення інверсії - підготовлені послідовності EPI (IR-EPI) (розмір матриці: 64 × 64; зрізи 60; FoV: 192 × 192 мм; просторове дозвіл: 3 × 3 × 3 мм; зазор = 0.3 мм; TE = 33 мс ; TI = 1450 мс; і TR = 15000 мс).

Як для молодих, так і для старших дорослих, a T1- зважене анатомічне зображення (3D зіпсована послідовність градієнт-ехо; розмір матриці: 256 × 256; 124 зрізи; FoV: 250 × 250 мм; просторова роздільна здатність 0.98 × 0.98 × 1.5 мм; TE = 8 мс; TR = 24 мс; і перевертання кут = 30 °) та зображення, зважені за щільністю протонів (послідовність спін-ехо; розмір матриці: 2 × 256; 256 зрізів; FoV: 48 × 250 мм; просторова роздільна здатність: 250 × 0.98 × 0.98 мм; TE = 3 мс; і TR = 20 мс) були отримані для всього мозку кожного суб'єкта. Одне зображення, зважене за щільністю протона, було отримано з підготовчим імпульсом насичення (2600 Гц позарезонансним, 1200 мс), що призвело до МТ зображення (Рис. 2A), і один був отриманий без готується імпульсу насичення, що призводить до зображення noMT (Рис. 2B). Згодом карта MTR для кожного предмета (Рис. 2C) були обчислені за наступним рівнянням: MTR = (noMT - MT) / noMT. Для покращення ідентифікації SN / VTA та червоного ядра зображення MT всіх старших суб'єктів 21 просторово нормалізувались до стандартного шаблону Монреальського неврологічного інституту (MNI), що постачаються SPM99, і усереднювались для всіх суб'єктів для створення шаблону MT для старих група предметів (Рис. 2D). Хоча область SN / VTA легко відрізнити від оточуючих структур на зображеннях MT як яскраву смужку, сусіднє червоне ядро ​​здається темним (Рис. 2A,D) Обидва T1- зважене анатомічне зображення та зважене на щільність протонів зображення були скановані за допомогою МРТ-системи МРТ для всього тіла 1.5-Tesla (Signa Horizon LX, General Electric, Waukesha, WI).

Малюнок 2. 

Анатомічні зображення MR. Для кожного обстеженого були отримані зображення протонної щільності 2: одне зображення щільності протонів із підготовчим імпульсом насичення, що призводить до образу MT (A) і друге зображення щільності протонів без підготовленого імпульсу насичення, що призводить до зображення noMT (B). Обидва зображення були використані для обчислення MTR зображення суб'єкта (C) (див. Матеріали та методи), який був використаний для визначення структурної цілісності SN / VTA суб’єктів, гіпокампу та мигдалини. Усі нормовані МТ-зображення всіх старших суб'єктів усереднювались, що дало шаблон МТ групи (D), який використовувався для локалізації активації в SN / VTA (обведеному зеленим кольором) та червоному ядрі (обведеному червоним кольором).

Дані fMRI були попередньо оброблені та статистично проаналізовані як у Бунцек і Дюзель (2006) загальним лінійним модельним підходом (Friston et al. 1994) за допомогою програмного пакету SPM99 (відділ когнітивної неврології Університету, Університетський коледж, Лондон, Великобританія) та MATLAB 6.1 (The MathWorks, Inc., Natick, MA). Всі функціональні зображення були виправлені на різницю різниці інтенсивності з непарними зрізаннями по відношенню до середнього зрізу, придбані в часі, виправлені на артефакти руху шляхом перестановки на перший об'єм і просторово нормалізовані до стандартних T1шаблон зваженої статистичної параметричної карти (SPM) (Ashburner і Friston 1999). Нормалізація була здійснена шляхом перекочування анатомічного ІР-ЕПІ обстежуваного до шаблону SPM та застосування цих параметрів до функціональних зображень. Зображення ресемплировали до 2 × 2 × 2 мм і згладжували ізотропним 4-мм повномасштабним ядром Гауса на повну ширину. Дані фМРТ часових рядів фільтрувались високочастотно (гранично 120 с) та масштабувались у глобальному масштабі за вокселями та сканами протягом кожного сеансу. Статистичну модель для кожного суб'єкта обчислювали, застосовуючи канонічну функцію відповіді та її часові похідні (Friston et al. 1998). Для захоплення залишкових артефактів, пов'язаних з рухом, були включені коваріати 6 на сеанс (переклади жорсткого тіла 3 та обертання 3, визначені з початкової перестановки). Ефекти регіональних особливостей були випробувані, використовуючи лінійні контрасти для кожного предмета та різні умови. Отримані в результаті контрастні зображення були представлені для аналізу випадкових ефектів другого рівня. Ось, один зразок t-тести використовувались на зображеннях, отриманих для кожного об'єму обсягу та різних умов. З огляду на наші апріорні гіпотези, результати були порогові P <0.005 (не виправлено) та k = 3 воксель. Для перевірки анатомічної локалізації відповідей SN / VTA та червоного ядра картки активації накладалися на шаблон MT. Анатомічну локалізацію значних активацій поза середнього мозку оцінювали з посиланням на стандартний стереотаксичний атлас шляхом накладання карт SPM на стандартний шаблон мозку (MNI), наданий SPM99.

Для перевірки впливу структурних змін мезолімбічної системи на обробку новинок гіпокамп та мигдалина були визначені як цікаві регіони (ROI) з використанням індивідуума T1-виважені зображення, і рентабельність інвестицій SN / VTA була визначена за допомогою індивідуального зображення MT. Згодом ROI були перенесені на індивідуальне зображення MTR, і середнє значення (через вокселі) кожного ROI було вилучено, в результаті чого з'являвся SN / VTA MTR, MTR гіпокампу та MTR мигдалини. У другому рівні простого регресійного аналізу вік, SN / VTA MTR, MTR гіпокампу та MTR мигдалини були введені в якості регресорів для порівняння інтересів (наприклад, нові нечесні кулі проти нейтральних відхилень).

результати

Поведінково, 92.1% (SD = 2.1) всіх мішеней виявлено із середнім часом реакції 558 мс (SD = 68), і лише 2.32% (SD = 2.1) усіх інших класів стимулів були помилково відповіді на цілі.

Під час першого аналізу даних fMRI, показники HR в середньому мозку оцінювались для різних цікавлять умов. Статистичні параметричні карти показують, що всередині середнього мозку новизна стимулу (роман непарних кульок проти нейтральних кульок) викликала помітну реакцію у праві SN / VTA (Рис. 3A-C, Додаткова таблиця S1A), але рідкість сама по собі (нейтральні кульки проти стандартів) та негативна емоційна валентність (негативні емоційні відхилення проти нейтральних відхилень) не зробили. На статистичному порозі Росії P = 0.005 (некоректована) цільовість (цільові непарні кулі проти нейтральних відбіткових кульок) асоціювалася з сильною активацією у всьому середньому мозку, включаючи двосторонню SN / VTA та двостороннє червоне ядро. Однак на порозі с P = 0.05 (виправлено), лише ліве червоне ядро ​​(Рис. 3H) виявлена ​​активація (додаткова таблиця S1D).

Малюнок 3. 

Шаблони активації FMRI. Обробка новизни (нові відростки проти нейтральних кульок) була пов'язана з активацією в SN / VTA (A-C), гіпокампу та кори парапіпокампа (D, E). Негативна емоційна валентність (негативні емоційні відхилення кульки проти нейтральних кульок) активувала праву мигдалину (F) і рідкість (нейтральні кульки проти стандартів) активували гіпокамп (G). І негативна емоційна валентність, і рідкість не активували SN / VTA. Цільова спрямованість (цільові непарні кулі проти нейтральних кульок) активувала ліве червоне ядро ​​(H). Карти активації накладалися на шаблон MT у (А, В, С та H) (див. Матеріали та методи) та на T1-ваговий стандартний МНР мозку в (D, E, F та G). Карти активації були встановлені порогом при P = 0.005 (некоректований) за винятком (H), чи активація була порогова при P = 0.05 (виправлено).

В решті відсканованого обсягу новизна стимулу була пов'язана з сильною двосторонньою реакцією в гіпокампі (Рис. 3D,E) і параіпокампанальної кори (Рис. 3D та додаткова таблиця S1A). Негативна емоційна валентність (негативна емоційна відборна куля проти нейтральних кульок) викликала активацію в правій мигдалині (Рис. 3Fта Додаткова таблиця S1B) рідкість (нейтральні кульки проти стандартів) активувала лівий гіпокамп (Рис. 3G) та двосторонню параіпокампальну кору (додаткова таблиця S1C), а цілеспрямованість асоціювалася з активацією в багатьох регіонах сканованого часткового обсягу, включаючи обидві гіпокампи. Однак при більш консервативному порозі (P = 0.05, виправлено), схема активації для цілеспрямованості була обмежена правою мозочком, лівим таламусом, двосторонньою нижньою лобовою корою, двосторонніми базальними гангліями, двосторонньою інсулою, правою звивиною звивиною та лівою постцентральною звивиною (додаткова таблиця S1D). Нарешті, новизна, рідкісність та цілеспрямованість, але не негативна емоційна валентність, активували декілька регіонів префронтальної кори (додаткова таблиця S1).

Аналіз MTR

Кореляційний аналіз у групі літніх дорослих (усі повідомлені кореляції - двосторонні кореляції Пірсона, якщо не вказано інше) зі змінними SN / VTA MTR, MTR гіпокампу, MTR мигдалини та віком виявив позитивну кореляцію між SN / VTA MTR та гіпокампом MTR (r = 0.542, P = 0.011), але немає кореляції між будь-якими іншими змінними (Таблиця 1). Для подальшої оцінки впливу старіння на структурні зміни, MTR SN / VTA та MTR гіпокампу були порівняні між 24 молодими та 21 старшими дорослими за допомогою незалежних зразків T-тест. Спостерігалося значне зменшення MTR SN / VTA у дорослих дорослих (двоступеневий, ступінь свободи [df] = 43, P = 0.008, T = 2.8), але існувала лише тенденція (двохвоста, df = 43, P = 0.17, T = 1.4) для зменшення MTR гіпокампу (Рис. 4).

Малюнок 4. 

Порівняння ПТР між молодими та старшими. У той час як показник MTR SN / VTA був значно вищим у популяції молодих людей (порівняння з двома хвостами, P = 0.008, T = 2.8) (позначено зіркою), МТР гіпокампа істотно не відрізнявся між обома популяціями, але, як правило, був більшим у вибірці молодих дорослих (порівняння з двома кінцями, P = 0.17, T = 1.4). Стрибки помилок вказують на стандартну похибку середнього.

Переглянути цю таблицю: 

Таблиця 1 

Коефіцієнти (кореляція Пірсона) для кореляцій між МТР SN / VTA, MTR гіпокампу, MTR мигдалини та віком

Для того, щоб оцінити взаємозв'язок між обробкою новинки та структурною цілісністю, як це виражено в MTR, та обробці новизни та віком, прості регресійні аналізи на предмет контрастності новинки («нові відбійні кулі проти нейтральних відбірок») були проведені за допомогою регресорів SN / VTA MTR, MTR гіпокампу, MTR мигдалини та вік. SPM показали, що MTR SN / VTA позитивно співвідноситься з новизною HR в SN / VTA (Рис. 5A) та правого гіпокампу (додаткова таблиця S2A) МТР гіпокампу позитивно співвідносився з новизною HR у правому гіпокампі (Рис. 5F та додаткова таблиця S2B), і вік негативно корелювався з новизною HR у правому гіпокампі (Додаткова таблиця S2C). Не виявлено кореляції між MTR мигдалини та новизною HR ні в гіпокампі, ні в SN / VTA (додаткова таблиця S2D).

Малюнок 5. 

Кореляції між HR-новинками та MTR. Новизна HR в SN / VTA (A) позитивно співвідноситься з SN / VTA MTR (B) та MTR гіпокампу (C), але не за віком (D) або MTR мигдалини (E). У гіпокампі (F), новизна HR позитивно співвідноситься з SN / VTA MTR (G), MTR гіпокампу (H) і негативно з віком (I), але не з MTR мигдалиною (J). Карти активації накладалися на шаблон групового MT (A) або T1-ваговий стандартний МНР мозку (F) і поріг при P = 0.005 (некоректований). Зірочки вказують на значну кореляцію при *P = 0.05 або **P = 0.01 - ns скорочення "не значимо" (P > 0.05).

Більш детальне вивчення пікового вокселя в SN / VTA (Рис. 5A) (x, y, z = 0, −14, −12), який виявив кореляцію між новизною HR та SN / VTA MTR та піковим вокселем у гіпокампі (Рис. 5F) (10, −2, 24), який виявив кореляцію між новизною HR та MTR гіпокампу. Новинка HR в SN / VTA позитивно співвідносилась не лише з SN / VTA MTR (Рис. 5B), але також з MTR гіпокампу (Рис. 5C), не виявляючи кореляції з віком (Рис. 5D) або MTR мигдалини (Рис. 5E). Новизна HR в правому гіпокампі (Рис. 5F) позитивно співвідноситься не тільки з MTR гіпокампу (Рис. 5H), але також із SN / VTA MTR (Рис. 5G), показуючи негативну кореляцію з віком (Рис. 5I), і немає кореляції з MTR мигдалини (Рис. 5J). Крім того, гіпокамп HR та SN / VTA HR з новизною позитивно корелюють (r = 0.375, P = 0.047, однобічний), але не було співвідношення між амігдалою HR до новизни та SN / VTA HR або гіпокампу HR до новизни (обидва P > 0.39). У подальшій частковій кореляції, використовуючи вік як контрольну змінну, кореляції між новизною HR у SN / VTA та SN / VTA MTR (r = 0.62, P = 0.004), новизна HR у SN / VTA та MTR гіпокампу (r = 0.48, P = 0.03), новизна HR у гіпокампі та SN / VTA MTR (r = 0.43, P = 0.055) та новизна HR у МТР гіпокампу та гіпокампу (r = 0.63, P = 0.003) залишався значним або наближався до рівня значущості (новизна HR у гіпокампі та SN / VTA MTR).

Співвідношення структура-функція між SN / VTA MTR та MTR гіпокампа навряд чи буде просто відображенням глобального процесу, пов'язаного з віком сірого або білого речовини, оскільки ні SN / VTA MTR, ні MTR гіпокампа не показали кореляції з глобальним сірим або обсяг білої речовини старших дорослих (усі P значення> 0.3). Виділено окремі глобальні обсяги сірої та білої речовини на основі обстежуваних T1- зважене зображення за допомогою стандартних алгоритмів сегментації мозку SPM (Ashburner і Friston 2000).

Для того, щоб проаналізувати характеристики ЧСС в міндалі для негативних емоційних відхилень, прості регресійні аналізи, використовуючи контрастні «негативні емоційні відбої проти нейтральних відрядків» та різні МТР та вік як регресорів. Жоден із цих SPM-аналізів не виявив значної кореляції на рівні значущості 0.005 (некоректований). Однак при більш детальному дослідженні ЧСС пікового вокселя в межах правої мигдалини на предмет негативної емоційної валентності (x, y, z = 28, 0, −22; див. додаткову таблицю S1B) та MTR правої мигдалини виявили кореляцію між обома змінними на однобічному рівні значущості (r = 0.376, P = 0.046, однохвостий). Навпаки, ЧСС у цьому піковому вокселі до негативної емоційної валентності не співвідносився з SN / VTA MTR, MTR гіпокампу або віком (всі P > 0.34).

На відміну від наших останніх спостережень у здорових молодих людей (Bunzeck і Duzel 2006), виявлення цілей та пов'язана з ними рухова реакція були пов'язані з чітким двостороннім HR не тільки в червоному ядрі, але і SN / VTA, включаючи SN / VTA вокселі, які показали пікові реакції на новинку. На відміну від новизни, однак цілеспрямованість HR цих вокселів не співвідноситься з SN / VTA MTR (P ≥ 0.5), але негативно корелював із часом реакції суб'єкта на цілі (r = −0.42, P = 0.056). Крім того, новизна HR в SN / VTA не співвідноситься з часом реакції (r = 0.16, P = 0.5), і не було кореляції між SN / VTA HR до цільовості та віку (P ≥ 0.5).

Обговорення

Модель гіпокампа-SN / VTA передбачає, що величина реакції SN / VTA людини та гіпокампу на новинку у дорослих дорослих повинна спільно визначатися цілісністю в межах SN / VTA та гіпокампу. На противагу цьому, враховуючи, що мигдалина не безпосередньо сприяє обробці новинок гіпокампа-SN / VTA, ні відповіді на новинки гіпокампа, ні SN / VTA не повинні впливати на цілісність всередині мигдалини. Це саме та картина, яку ми спостерігали. Розглядаючи MTRs SN / VTA, мигдалини та гіпокампу, ми спостерігали селективну залежність між структурою та функцією між SN / VTA та гіпокампу для обробки новинок. Відповіді на новизна у SN / VTA та гіпокампі були співвіднесені, і вони були співвіднесені з відповідними MTR (Рис. 5B,H). Що ще важливіше, відповіді на новинки гіпокампу також були співвіднесені з MTR SN / VTA (Рис. 5G), а відповіді щодо новизни в SN / VTA були співвіднесені з MTR гіпокампу (Рис. 5C). Цей взаємозв'язок міжрегіональною структурою та функцією навряд чи відображатиме регіонально неспецифічний ефект змін MTR, оскільки MTR міндалі не співвідноситься з відповіддю на новизна або SN / VTA (Рис. 5E) ні гіпокампу (Рис. 5J). Однак була слабка кореляція між MTR в мигдалині та ЧСС до негативної емоційної валентності в мигдалині за відсутності будь-якої кореляції зі змінами MTR у SN / VTA та гіпокампі. Ці висновки про вибіркове співвідношення структура та функція в межах SN / VTA та гіпокампу для обробки новинок забезпечують міцну підтримку петлі гіпокампа-SN / VTA в обробці новинок (Лісман і Грейс 2005).

MTR SN / VTA у старших дорослих було значно нижчим, ніж у молодої контрольної групи (Рис. 4), що дозволяє припустити, що наші висновки виходять за межі міжрегіональної кореляції і є актуальними для розуміння змін, пов'язаних з віком. Однак, зменшення ПТР SN / VTA у старших дорослих не виявило кореляції між віком та MTR у нашому дослідженні. Одне з правдоподібних пояснень цьому - відносно вузький віковий діапазон нашої вибірки старших предметів. Відомо, наприклад, що обсяги гіпокампа також не виявляють кореляції з віком у вузьких вікових зразках (Szentkuti та ін. 2004; Schiltz та ін. 2006), але показують кореляцію із зразками, починаючи від 20s до 80s (Raz і Rodrigue 2006). Можливо, що з віковим діапазоном, починаючи з 20, і починаючи з пізнього 80, наше виявлення значного зниження у дорослих людей також перетвориться на кореляцію між віком та SN / VTA MTR.

Наші результати ставлять питання про те, чи є структурно-функціональні зміни SN / VTA та гіпокампу причинно-наслідкові. Анатомічні дані сприяють такій можливості. По-перше, SN / VTA проектує безпосередньо в гіпокамп (Лісман і Грейс 2005). По-друге, хоча гіпокамп не проектується безпосередньо на SN / VTA, він є головним і, можливо, єдиним джерелом сигналу новинки для SN / VTA (Лісман і Грейс 2005). Це пояснюється тим, що інші медіальні часові області, які були залучені до виявлення новинок (Коричневий і Агглтон 2001), такі як перирінальна кора, мають дуже слабкі проекції до вентральної смуги (Фрідман та ін. 2002), тому не вважається, що вони надають ефективний сигнал новинки для SN / VTA (Лісман і Грейс 2005).

Як у здорових молодих людей (Bunzeck і Duzel 2006), SN / VTA більше реагували на новизну стимулів, ніж на рідкість або негативну емоційну валентність. Однак на відміну від наших попередніх результатів у здорових молодих людей (Bunzeck і Duzel 2006), SN / VTA була значно активована цілеспрямованістю та пов'язаною з нею руховою реакцією у дорослих дорослих. ЧСС до цілеспрямованості негативно співвідносився з часом реакції, що дозволяє припустити, що розподіл ресурсів обробки, пов'язаних зі структурами SN / VTA, для здійснення поведінкових реакцій на цілі може відображати компенсаторні механізми легких рухових проблем. Слід зазначити, однак, що при більш високому статистичному порозі ми спостерігали ту саму якісну картину як у, так і поза середнім мозком, як у здорових молодих людей (Bunzeck і Duzel 2006). Зокрема, в межах середнього мозку відповіді цілеспрямованості були обмежені червоним ядром (Рис. 3H). Таким чином, видається, що розподіл SN / VTA у відповіді на цілеспрямованість у здорових літніх дорослих людей відображає кількісну зміну, особливо у тих старших дорослих людей, які мають повільний час реакції, але не якісну зміну реакції середнього мозку на цільовість. Нещодавно після посмертного аналізу щільності нейронів СН здорові літні дорослі люди без ПД показали втрату нейрона в СН, і ця втрата корелювалась з легкими паркінсонічними ознаками, такими як брадикінезія та дисбаланс ходи (Росс та ін. 2004). Можливо, що уповільнені реакційні часи відображають легку брадикінезію, що, у свою чергу, пов'язане із посиленням приводу до SN / VTA у спробі компенсації. Важливо відзначити, що залишається визначити, чи може завдання, яке вимагало «розумового підрахунку» або «розумової реєстрації» цілей за відсутності відвертої рухової реакції, призвело б до того, що середній мозок середнього мозку до цілей у молодих людей і у старих людей.

Гіпокамп та мигдалина старших дорослих зберігають свої властивості реакції, що спостерігаються у здорових молодих людей (Дивний і Долан 2001; Ямагучі та ін. 2004; Crottaz-Herbette та ін. 2005). Як у молодих дорослих (Bunzeck і Duzel 2006), гіпокамп був менш вибірковим, ніж SN / VTA, оскільки він відповідав новині (Рис. 3D,E), а також рідкість (Рис. 3G). Амігдала, з іншого боку, була єдиною областю, яка значно реагувала на негативну емоційну валентність (Рис. 3F). Попередні дослідження у старших дорослих показали, що нове страшне обличчя порівняно зі знайомими нейтральними обличчями асоціюється із сильною активацією мигдалини у здорових літніх дорослих (Райт та ін. 2006). Наведені дані поширюють цю знахідку, показуючи, що у здорових літніх дорослих людей також спостерігається сильна активація мигдалини до звичних страхітливих подразників (обличчя та сцени) у порівнянні зі звичними нейтральними стимулами (обличчя та сцени).

Ряд попередніх досліджень досліджував вікові зміни в обробці новинок за допомогою потенційних потенціалів (ERP). Коли дозволено добровільно приділяти увагу новим візуальним зображенням під час самостійного перегляду темпів, високопродуктивні дорослі дорослі не виявляють жодних ознак зменшених відповідей P300, пов'язаних із новинкою (Даффнер та ін. 2006). Насправді їх амплітуди P300 можна навіть збільшити, можливо, що дозволяє більш орієнтуватися на нові подразники у дорослих дорослих (Даффнер та ін. 2006). Це поняття сумісне з дослідженнями ураження, які дозволяють припустити, що бічна префронтальна кора бере участь у поколінні новинки P300 (Солтані та лицар 2000) і що здорові літні дорослі люди часто виявляють меншу затримку півсфери в когнітивних завданнях, таких як епізодичне кодування, можливо, вказуючи на вправні компенсаторні механізми (Dolcos та ін. 2002). Наші дані сумісні з таким описом ERP-досліджень щодо оброблення новинок, оскільки вони демонструють зменшені реакції новинок на мезолімбічні засоби у дорослих людей з менш недоторканими SN / VTA та бегемотами. Можливо, що старші дорослі компенсують зменшені реакції на новинки мезолімбічних засобів більш ретельними передфронтальними орієнтаціями на нові стимули. Якщо правда і якщо відповідь на новинки P300 у дорослих людей пов'язана з такою напруженою орієнтацією, можна передбачити, що новизна P300 у цих суб'єктів повинна збільшуватися по амплітуді зі зменшенням MTR в SN / VTA та гіпокампі. Важливо, що це передбачає, що цілісність префронтальної кори при нормальному старінні дозволяє компенсувати зниження функціонування мезолімбічного. Однак це може бути не так, якщо існує кореляція між втратою префронтального коркового та мезолімбічного функціонування та / або цілісності.

Добре повторювана аномалія в обробці новинок у здорових людей похилого віку полягає в зменшенні звикання новинки P300 шляхом повторення (Фрідман та ін. 1998; Даффнер та ін. 2006; Вайс і Czigler 2006). Наші дані показують, що відповіді на мезолімбічну новинку самі по собі зменшуються стосовно структурних змін SN / VTA та гіпокампу, але ми не вивчали звикання, враховуючи, що нові дивні кулі у нашому дослідженні не повторювалися. Наші дані, таким чином, є нейтральними щодо можливості того, що, крім зменшення нижчих показників MTR у SN / VTA та гіпокампу, відповіді на новинки у цих регіонах також демонструють зменшення звикання.

Крім скроневої частки, широкий спектр електрофізіологічних записів, дослідження пацієнтів (Баудена та ін. 1995; Даффнер та ін. 2000) та візуальні дослідження (Opitz та ін. 1999; Clark et al. 2000) виділили роль префронтальної та орбітофронтальної кортиків (Правило та ін. 2002) в обробці новинок (Ямагучі та ін. 2004). У той час, як ХР до новизни, рідкісності та цілеспрямованості анатомічно відрізнялися в межах нашого обмеженого обсягу зображень, роль лобової кори в обробці новинок виходить за межі цієї роботи. Повний обсяг придбання необхідний для оцінки функціональної залежності між префронтальною та орбітофронтальною кортиками та мезолімбічними структурами під час обробки новинок.

Підсумовуючи, закономірність вікових структурних та функціональних змін, що спостерігаються тут у межах мезолімбічної системи, забезпечує підтримку гіппокампа-SN / VTA петлі обробки новинок. Зараз залишається визначити, як структурні та функціональні зміни цього циклу впливають на епізодичну роботу пам'яті у дорослих дорослих. Крім того, ці результати свідчать про те, що дорослі дорослі з низькими показниками МТР SN / VTA та зменшеними мезолімбічними реакціями на новинку можуть отримати користь від заміщення дофамінергічних препаратів. Леводопа-попередник дофаміну (L-DOPA) здебільшого приймається і перетворюється дофамінергічними нейронами, а потім може фазово вивільнятися в синаптичну щілину, тоді як агоністи дофаміну будуть активізувати більш тонічну активацію постсинаптичних рецепторів дофаміну. Таким чином, L-DOPA є особливо цікавим препаратом для посилення фазового вивільнення дофаміну у відповідь на новинку. Вже було показано, що покращує вивчення нового словника за допомогою повторів у здорових молодих людей (Кнехт та ін. 2004; Брейтенштейн та ін. 2006) і обробка пам'яті слів (Ньюман та ін. 1984), а також формування рухової пам'яті у здорових людей старшого віку (Floel та ін. 2005, 2006). Фармакологічні дослідження необхідні для оцінки переваг L-DOPA та агоністів дофаміну у дорослих людей із низьким рівнем MTR у SN / VTA.

Додатковий матеріал

Додатковий матеріал можна знайти за адресою http://www.cercor.oxfordjournals.org/.

Подяки

Це дослідження було підтримано грантами Deutsche Forschungsgemeinschaft (Klinische Forschergruppe „Kognitive Kontrolle”, TP1) та BMBFT (CAI) від Університету Магдебурга. Ми дякуємо Майклу Шолцу за допомогу в розробці fMRI та Ульріке Малецькі та Ана Бланко за допомогу у збиранні даних. зіткнення інтересів: Не оголошено.

посилання

  1. ↵
    1. Adcock RA,
    2. Thangavel A,
    3. Вітфілд-Габріелі,
    4. Кнутсон Б,
    5. Габріелі JD

    . Навчання, мотивоване винагородою: мезолімбічна активація передує формуванню пам'яті. Нейрон 2006; 50: 507-517.

  2. ↵
  • ↵
    1. Ashburner J,
    2. Фрістон KJ

    . Морфометрія на основі Вокселя - методи. Neuroimage 2000; 11: 805-821.

  • ↵
    1. Audoin B,
    2. Fernando KT,
    3. Swanton JK,
    4. Томпсон, Дж. Дж.
    5. Plant GT,
    6. Міллер DH

    . Зниження коефіцієнта селективної намагніченості в зоровій корі після оптичного невриту. Brain 2006; 129: 1031-1039.

  • ↵
    1. Audoin B,
    2. Раньєва JP,
    3. Au Duong MV,
    4. Ibarrola D,
    5. Малікова I,
    6. Confort-Gouny S,
    7. Soulier E,
    8. Viout P,
    9. Алі-Шериф А,
    10. Пелеттьє J,
    11. та ін

    . На основі Фокселя аналіз MTR-зображень: метод виявлення порушень сірої речовини у пацієнтів на самій ранній стадії розсіяного склерозу. J Magn Reson Imaging 2004; 20: 765-771.

  • ↵
    1. Бах МЕ,
    2. Барад М,
    3. Син Н,
    4. Чжуо М,
    5. Лу ЮФ,
    6. Shih R,
    7. Mansuy I,
    8. Хокінс RD,
    9. Kandel ER

    . Вікові дефекти просторової пам’яті співвідносяться з дефектами в пізній фазі гіпокампа довготривалими потенціалами in vitro та ослаблені препаратами, що посилюють сигнальний шлях цАМФ. Proc Natl Acad Sci США 1999; 96: 5280-5285.

  • ↵
    1. Backman L,
    2. Ginovart N,
    3. Діксон Р.А.,
    4. Валін ТБ,
    5. Валін А,
    6. Halldin C,
    7. Farde L

    . Віковий когнітивний дефіцит, опосередкований змінами смугастої дофамінової системи. Am J Psychiatry 2000; 157: 635-637.

  • ↵
    1. Баудена П,
    2. Халгрен Е,
    3. Heit G,
    4. Кларк Дж. М.

    . Внутрішньомозкові потенціали до рідкісних цільових та дистракторних слухових та зорових подразників. ІІІ. Лобова кора. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1995; 94: 251-264.

  • ↵
    1. Бенедетті Б,
    2. Charil A,
    3. Роваріс М,
    4. Джудіка Е,
    5. Валсасіна П,
    6. Сормані МП,
    7. Філіппі М

    . Вплив старіння на зміни сірого та білого речовини головного мозку оцінюють за допомогою звичайної, МТ та ДТ МРТ. Неврологія 2006; 66: 535-539.

  • ↵
    1. Брейтенштейн С,
    2. Floel A,
    3. Корсукевіц С,
    4. Wailke S,
    5. Бушувен S,
    6. Кнехт S

    . Зміна парадигми: від норадренергічної до допамінергічної модуляції навчання? J Neurol Sci 2006; 248: 42-47.

  • ↵
    1. Коричневий МВт,
    2. Aggleton JP

    . Пам'ять розпізнавання: які ролі кори перирінальної та гіпокампу? Nat Rev Neurosci 2001; 2: 51-61.

  • ↵
    1. Bunzeck N,
    2. Duzel E

    . Абсолютне кодування новизни стимулу в людській речовині nigra / VTA. Нейрон 2006; 51: 369-379.

  • ↵
    1. Кларк В.П.,
    2. Fannon S,
    3. Lai S,
    4. Benson R,
    5. Бауер Л

    . Відповіді на рідкісні зорові стимули та дистрибутори, використовуючи фМР, пов’язані з подіями. J нейрофізіол 2000; 83: 3133-3139.

  • ↵
    1. Cortes R,
    2. Gueye B,
    3. Pazos A,
    4. Пробст А,
    5. Паласіос Дж

    . Дофамінові рецептори в мозку людини: авторадиографическое розподіл D1-сайтів. Неврологія 1989; 28: 263-273.

  • ↵
    1. Crottaz-Herbette S,
    2. Лау КМ,
    3. Glover GH,
    4. Менон V

    . Участь гіпокампа у виявленні девіантних слухових та зорових подразників. Гіпокамп 2005; 15: 132-139.

  • ↵
    1. Дафнер КР,
    2. Месулам М.М.
    3. Скінто Л.Ф.,
    4. Acar D,
    5. Calvo V,
    6. Фауст R,
    7. Шабрерія А,
    8. Кеннеді Б,
    9. Холкомб Р

    . Центральна роль префронтальної кори в спрямуванні уваги на нові події. Brain 2000;123(Pt 5):927-939.

  • ↵
    1. Дафнер КР,
    2. Райан К.К.,
    3. Williams DM,
    4. Будсон А.Є.,
    5. Rentz DM,
    6. Вулк DA,
    7. Holcomb PJ

    . Вікові відмінності уваги до новизни серед когнітивно високопродуктивних дорослих. Biol Psychol 2006; 72: 67-77.

  • ↵
    1. Шановний IJ,
    2. Бастін МЕН,
    3. Патті А,
    4. Clayden JD,
    5. Whalley LJ,
    6. Starr JM,
    7. Вардлав Дж

    . Цілісність і пізнання білої речовини в дитинстві та старості. Неврологія 2006; 66: 505-512.

  • ↵
    1. Dolcos F,
    2. Райс HJ,
    3. Cabeza R

    . Півсферична асиметрія та старіння: зниження правої півкулі або зменшення асиметрії. Neurosci Biobehav Rev 2002; 26: 819-825.

  • ↵
    1. Eckert T,
    2. Вітрильник М,
    3. Kaufmann J,
    4. Schrader C,
    5. Пешель Т,
    6. Бодаммер N,
    7. Хайнце HJ,
    8. Шенфельд М.А.

    . Диференціація ідіопатичної хвороби Паркінсона, множинна атрофія системи, прогресуючий над'ядерний параліч та здоровий контроль за допомогою візуалізації передачі намагніченості. Neuroimage 2004; 21: 229-235.

  • ↵
    1. Екман П,
    2. Фрізен WV

    . Пало Альто (Каліфорнія): Консультація Психологів Прес; 1976. Картини впливу обличчя [слайди].

  • ↵
    1. Фасано М,
    2. Бергамаско В,
    3. Лопіано L

    . Модифікації залізо-нейромеланінової системи при хворобі Паркінсона. J Neurochem 2006; 96: 909-916.

  • ↵
    1. Fazekas F,
    2. Ropele S,
    3. Enzinger C,
    4. Горані F,
    5. Seewann A,
    6. Петрович К,
    7. Шмідт Р

    . MTI гіперінтенсивності білої речовини. Brain 2005; 128: 2926-2932.

  • ↵
    1. Фірнлі Дж. М.,
    2. Lees AJ

    . Старіння та хвороба Паркінсона: регіональна вибірковість чорної субстанції. Brain 1991;114(Pt 5):2283-2301.

  • ↵
    1. Fernando KT,
    2. Tozer DJ,
    3. Мішкель К.А.,
    4. Гордон Р.М.,
    5. Swanton JK,
    6. Далтон CM,
    7. Баркер GJ,
    8. Plant GT,
    9. Томпсон, Дж. Дж.
    10. Міллер DH

    . Магнітизація переносить гістограми в клінічно ізольованих синдромах, що свідчать про розсіяний склероз. Brain 2005; 128: 2911-2925.

  • ↵
    1. Floel A,
    2. Брейтенштейн С,
    3. Hummel F,
    4. Celnik P,
    5. Gingert C,
    6. Савакі Л,
    7. Кнехт S,
    8. Коен LG

    . Дофамінергічний вплив на формування рухової пам’яті. Ann Neurol 2005; 58: 121-130.

  • ↵
    1. Floel A,
    2. Гарро G,
    3. Сю Б,
    4. Брейтенштейн С,
    5. Кнехт S,
    6. Герскович П,
    7. Коен LG

    . Леводопа збільшує кодування пам’яті та вивільнення дофаміну у стриатумі у літніх людей. Старіння нейробіолу. Epub до друку листопада 10 2006; 200: 6.

  • ↵
    1. Фолштейн М.Ф.,
    2. Робінс Л.Н.,
    3. Хельцер JE

    . Міні-психічний стан експертизи. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 812.

  • ↵
    1. Фрідман Д,
    2. Казмерський В.А.,
    3. Cycowicz YM

    . Вплив старіння на новинку P3 під час відвідування та ігнорування дивних завдань. Психофізіологія 1998; 35: 508-520.

  • ↵
    1. Фрідман Д.П.,
    2. Aggleton JP,
    3. Saunders RC

    . Порівняння гіппокампа, мигдалини та перигінальної проекції на ядро ​​ядер: комбіноване антероградне та ретроградне дослідження трасування в мозку Макака. J Comp Neurol 2002; 450: 345-365.

  • ↵
    1. Фрістон К.Д.,
    2. Флетчер П,
    3. Йосиф О,
    4. Холмс А,
    5. Rugg MD,
    6. Тернер Р

    . FMRI, пов'язаний з подіями: характеризуючи диференційні відповіді. Neuroimage 1998; 7: 30-40.

  • ↵
    1. Фрістон К.Д.,
    2. Холмс А.П.,
    3. Worsley KJ,
    4. Poline JP,
    5. CD з фрітом,
    6. Franckowiak RSJ

    . Статистичні параметричні карти у функціональній візуалізації: загальний лінійний підхід. Hum Brain Mapp 1994; 2: 189-210.

  • ↵
    1. Гасбарі А,
    2. Саллі А,
    3. Innocenzi R,
    4. Pacitti C,
    5. Brioni JD

    . Погіршення просторової пам’яті, викликане ураженням допамінергічної системи мезохіпокампа у щура. Неврологія 1996; 74: 1037-1044.

  • ↵
    1. Ге Y,
    2. Гроссман Р.І.,
    3. Babb JS,
    4. Рабін М.Л.,
    5. Mannon LJ,
    6. Kolson DL

    . Зміна вікової сукупності сірої речовини та білої речовини нормального мозку дорослої людини. Частина II: аналіз кількості гістограми відношення перенесення намагніченості. Am J Neuroradiol 2002; 23: 1334-1341.

  • ↵
    1. Ханью Н,
    2. Асано Т,
    3. Івамото Т,
    4. Такасакі М,
    5. Shindo H,
    6. Абе К

    . Вимірювання передачі намагніченості гіпокампу у пацієнтів із хворобою Альцгеймера, судинною деменцією та іншими типами деменції. Am J Neuroradiol 2000; 21: 1235-1242.

  • ↵
    1. Ханью Н,
    2. Асано Т,
    3. Kogure D,
    4. Сакурай Н,
    5. Івамото Т,
    6. Такасакі М

    . Зв'язок між пошкодженням гіпокампа та мозковою кортикальною функцією при хворобі Альцгеймера. Ніппон Ронен Ігаккай Зассі 2000; 37: 921-927.

  • ↵
    1. Ханью Н,
    2. Shimizu S,
    3. Танака Я,
    4. Канетака Н,
    5. Івамото Т,
    6. Абе К

    , редактори. Різниця в коефіцієнтах передачі намагніченості гіпокампу між деменцією з тілами Леві та хворобою Альцгеймера. Neurosci Lett 2005; 380: 166-169.

  • ↵
    1. Гінріхс Н,
    2. Scholz M,
    3. Темпельман С,
    4. Woldorff MG,
    5. Дейл А.М.,
    6. Хайнце HJ

    . Деконволюція пов'язаних з подіями фМР-відповідей у ​​швидкодіючих експериментальних конструкціях: відстеження змін амплітуди. J Cogn Neurosci 2000;12 Suppl 2:76-89.

  • ↵
    1. Iannucci G,
    2. Черепаха С,
    3. Роваріс М,
    4. Сормані МП,
    5. Comi G,
    6. Філіппі М

    . Прогностичне значення результатів МР та передачі намагніченості у пацієнтів із клінічно ізольованими синдромами, що свідчать про розсіяний склероз. Am J Neuroradiol 2000; 21: 1034-1038.

  • ↵
    1. Кнехт S,
    2. Брейтенштейн С,
    3. Бушувен S,
    4. Wailke S,
    5. Кемпінг S,
    6. Floel A,
    7. Zwitserlood P,
    8. Рінгельштайн EB

    . Леводопа: швидше і краще навчання слова у звичайних людей. Ann Neurol 2004; 56: 20-26.

  • ↵
    1. Lang PJ,
    2. Бредлі М.М.,
    3. Катберт Б.Н.

    . Технічний звіт A-5. Гейнсвілль (штат Флорида): Центр досліджень психофізіології, Університет Флориди; 2001. Міжнародна система афективних зображень (IAPS): інструкція з експлуатації та оцінки афективності.

  • ↵
    1. Лимон N,
    2. Manahan-Vaughan D

    . Дофамінові D1 / D5 рецептори забезпечують отримання нової інформації за рахунок довготривалого потенціювання гіпокампи та тривалої депресії. J Neurosci 2006; 26: 7723-7729.

  • ↵
    1. Li S,
    2. Cullen WK,
    3. Anwyl R,
    4. Роуан MJ

    . Допамінозалежне полегшення індукції LTP у гіпокампі CA1 шляхом впливу просторової новинки. Nat Neurosci 2003; 6: 526-531.

  • ↵
    1. Лісман Ж.Є.
    2. Грейс А.А.

    . Цикл гіпокампа-VTA: контроль введення інформації в довготривалу пам'ять. Нейрон 2005; 46: 703-713.

  • ↵
    1. Newman RP,
    2. Вайнгартнер Н,
    3. Smallberg SA,
    4. Calne DB

    . Працьовита і автоматична пам'ять: вплив дофаміну. Неврологія 1984; 34: 805-807.

  • ↵
    1. Opitz B,
    2. Меклінгер А,
    3. Friederici AD,
    4. фон Крамон DY

    . Функціональна нейроанатомія обробки новинок: інтеграція результатів ERP та fMRI. Cereb Cortex 1999; 9: 379-391.

  • ↵
    1. Отмахова Н.А.,
    2. Лісман Ж.Є.

    . Активація дофамінових рецепторів D1 / D5 збільшує масштаби ранньої тривалої потенціації при синапсах гіпокампа CA1. J Neurosci 1996; 16: 7478-7486.

  • ↵
    1. Packard MG,
    2. Cahill L,
    3. McGaugh JL

    . Амігдалова модуляція процесів пам'яті, залежних від гіпокампа та хвостатого ядра. Proc Natl Acad Sci США 1994; 91: 8477-8481.

  • ↵
    1. Rademacher J,
    2. Енгельбрехт V,
    3. Бургель У,
    4. Freund H,
    5. Zilles K

    . Вимірювання мієлінізації in vivo волоконних волокон білої речовини людини з перенесенням намагніченості MR. Neuroimage 1999; 9: 393-406.

  • ↵
    1. Raz N,
    2. Rodrigue KM

    . Диференціальне старіння мозку: закономірності, когнітивні кореляти та модифікатори. Neurosci Biobehav Rev 2006; 30: 730-748.

  • ↵
    1. Rinne JO,
    2. Lonnberg P,
    3. Мар’ямакі П

    . Вікове залежність зниження дофамінових D1 та D2 рецепторів мозку людини. Brain Res 1990; 508: 349-352.

  • ↵
    1. Росс GW,
    2. Петрович Н,
    3. Abbott RD,
    4. Нельсон Дж,
    5. Markesbery W,
    6. Девіс Д,
    7. Hardman J,
    8. Launer L,
    9. Масакі К,
    10. Танер CM,
    11. та ін

    . Паркинсонні ознаки та щільність нейрону субстанції nigra в старійшинах оманщиків без ПД. Ann Neurol 2004; 56: 532-539.

  • ↵
    1. Правило RR,
    2. Шимамура А.П.,
    3. Knight RT

    . Орбітофронтальна кора і динамічна фільтрація емоційних подразників. Когон впливає на Бехав Нейрочі 2002; 2: 264-270.

  • ↵
    1. Schiltz K,
    2. Szentkuti A,
    3. Гудеріан S,
    4. Kaufmann J,
    5. Munte TF,
    6. Хайнце HJ,
    7. Duzel E

    . Зв'язок між структурою гіпокампа та функцією пам'яті у літніх людей. J Cogn Neurosci 2006; 18: 990-1003.

  • ↵
    1. Schott BH,
    2. Seidenbecher CI,
    3. Fenker DB,
    4. Lauer CJ,
    5. Bunzeck N,
    6. Bernstein HG,
    7. Tischmeyer W,
    8. Gundelfinger ED,
    9. Хайнце HJ,
    10. Duzel E

    . Дофамінергічний середній мозок бере участь у формуванні епізодичної пам'яті людини: свідчення генетичної візуалізації. J Neurosci 2006; 26: 1407-1417.

  • ↵
    1. Schultz W

    . Прогнозний нагородний сигнал дофамінових нейронів. J нейрофізіол 1998; 80: 1-27.

  • ↵
    1. Семан П,
    2. Bzowej NH,
    3. Гуан ХК,
    4. Бергерон С,
    5. Беккер Л.Е.,
    6. Reynolds GP,
    7. Bird ED,
    8. Рідерер Р,
    9. Джеллінгер К,
    10. Watanabe S,
    11. та ін

    . Дофамінові рецептори мозку людини у дітей та дорослих людей. Синапс 1987; 1: 399-404.

  • ↵
    1. Seppi K,
    2. Шокке М.Ф.

    . Оновлення звичайних та вдосконалених методів магнітно-резонансної томографії в диференційній діагностиці нейродегенеративного паркінсонізму. Curr Opin Neurol 2005; 18: 370-375.

  • ↵
    1. Сніг BJ,
    2. Tooyama I,
    3. McGeer EG,
    4. Ямада Т,
    5. Calne DB,
    6. Такахаші Н,
    7. Кімура Н

    . Томографічні дослідження томографічної емісії позитронного випромінювання [18F] флуородопи співвідносяться з кількістю та рівнями клітин дофаміну. Ann Neurol 1993; 34: 324-330.

  • ↵
    1. Солтані М,
    2. Knight RT

    . Нейронні джерела P300. Crit Rev Neurobiol 2000; 14: 199-224.

  • ↵
    1. Дивний BA,
    2. Dolan RJ

    . Адаптивна відповідь переднього гіпокампа на подразники. Гіпокамп 2001; 11: 690-698.

  • ↵
    1. Szentkuti A,
    2. Гудеріан S,
    3. Schiltz K,
    4. Kaufmann J,
    5. Munte TF,
    6. Хайнце HJ,
    7. Duzel E

    . Кількісний МР аналіз гіпокампу: неспецифічні обмінні зміни в старінні. J Neurol 2004; 251: 1345-1353.

  • ↵
    1. Трабулзе А,
    2. Дехмешки J,
    3. Brex PA,
    4. Далтон CM,
    5. Чард D,
    6. Баркер GJ,
    7. Plant GT,
    8. Міллер DH

    . Гістограми MTR тканини головного мозку нормальної появи у клінічно відокремлених синдромах, що свідчать про МС. Неврологія 2002; 59: 126-128.

  • ↵
  • ↵
    1. Вайс Дж.
    2. Czigler I

    . Вік і новизна: потенційні потенціали мозку та вегетативна діяльність, пов'язані з подіями. Психофізіологія 2006; 43: 261-271.

  • ↵
    1. Вітманн до н.е.,
    2. Schott BH,
    3. Гудеріан S,
    4. Фрей JU,
    5. Хайнце HJ,
    6. Duzel E

    . Нагороджена FMRI активація дофамінергічного середнього мозку пов’язана з посиленим формуванням довготривалої пам'яті гіпокампу. Нейрон 2005; 45: 459-467.

  • ↵
    1. Wolff SD,
    2. Балабан РС

    . Контраст перенесення намагніченості (MTC) та релаксація протонової водної тканини in vivo. Magn Reson Med 1989; 10: 135-144.

  • ↵
    1. Wright CI,
    2. Ведіг М.М.,
    3. Вільямс Д,
    4. Рауч С.Л.,
    5. Альберт МС

    . Нові страхітливі обличчя активізують мигдалину у здорових молодих та літніх людей. Старіння нейробіолу 2006; 27: 361-374.

  • ↵
    1. Ямагучі,
    2. Хейл Л.А.,
    3. Д'Еспозіто М,
    4. Knight RT

    . Швидке префронтально-гіпокампальне звикання до нових подій. J Neurosci 2004; 24: 5356-5363.

  • ↵
    1. Yesavage JA,
    2. Бринк TL,
    3. Роза TL,
    4. Lum O,
    5. Хуан V,
    6. Адей М,
    7. Лерер В.О.

    . Розробка та затвердження шкали перевірки геріатричної депресії: попередній звіт. J Psychiatr Res 1982; 17: 37-49.

    • Статті з посиланням на цю статтю