Відмінності в доступності і реакції дофамінових рецепторів D2 на новинку в соціальних мавпах-чоловіках під час утримання від кокаїну (2010)

КОМЕНТАРІ: Демонструє, що домінуючі тварини мають більш високий рівень рецепторів D2 і займають більше часу, перш ніж досліджувати новий предмет, поміщений у їх клітку. У людях домінування перетворюється на почуття хорошого ставлення до себе і свого життя. Менш залучені до новизни означають меншу ймовірність того, що ви станете залежними і задоволені тим, що маєте.

Психофармакологія (Берл). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, Надер М.А..

абстрактний

обгрунтування

Дослідження в мавпах, які перебувають у соціальному житті, продемонстрували вплив позиції в ієрархії соціального домінування на рецептори D2 мозку дофаміну та посилення ефекту кокаїну, який розсіюється після тривалого самоконтролю кокаїну.

мета

Метою дослідження було вивчення наслідків утримання від кокаїну на рецепторах D2 у мавпах, що живуть у соціальному житті, та розширення поведінкових характеристик до заходів реактивності до нового об'єкта.

Матеріали та методи

Було використано дванадцять соціально розташованих чоловіків мавп cynomolgus з великим досвідом самоконтролю кокаїну (середній час прийому ~ 270 та 215 мг / кг для домінантних і підлеглих мавп відповідно). Утримання тривало протягом приблизно 8 місяців, після чого доступність рецепторів D2 оцінювали за допомогою позитронно-емісійної томографії та ліганду D2 [18F] флуороцелбоприд. Реакцію на новизну також оцінювали у цих суб'єктів, а також дев'ять індивідуально розміщених мавп.

результати

Під час абстиненції наявність рецепторів D2 у хвостовій ядрі була значно вищою у домінуючих проти підлеглих мавп. Середня затримка торкання нового об'єкта також була значно вищою у домінантних мавп порівняно з підлеглими або індивідуально розташованими мавпами. У соціально досвідчених мавп спостерігалася значна позитивна кореляція між наявністю і затримкою рецепторів D2 ядер хвостатого ядра, щоб доторкнутися до нового об'єкта.

Висновки

Хоча хронічне самоврядування кокаїну пригнічує здатність до соціального домінування, щоб змінити доступність і чутливість рецепторів D2 до посилюючих ефектів кокаїну, цей вплив знову виникає під час абстиненції. Крім того, дані свідчать про те, що попередній досвід соціального домінування може призвести до більш тривалих затримок у відповідь на новизну - риси особистості, пов'язаної з низькою вразливістю до зловживання кокаїном.

Ключові слова: Соціальний ранг, Реакція на новизну, ПЕТ-зображення, Вразливість, Нечеловецькі примати

Більш ранні роботи в приматах, які перебували в соціальному середовищі, виявили, що доступність дофамінових рецепторів D2, оцінена позитронно-емісійною томографією (PET), була вищою у домінантних мавп порівняно з підлеглими тваринами (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002). В одному з цих досліджень наявність рецепторів D2 збільшилася приблизно на 20% у мавп, які досягли панування, але не змінилися у підлеглих (Morgan et al. 2002). Ці зміни в доступності рецепторів D2 мали поведінкові наслідки, так що домінантні мавпи самостійно вводили значно менше кокаїну порівняно з підлеглими тваринами. Таким чином, виявляється, що високий рівень рецепторів D2 "захищав" домінуючих мавп від посилюючих ефектів кокаїну, що узгоджується з даними у людей і лабораторних тварин (Volkow et al. 1999; Thanos et al. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007).

Ці дослідження показали, що позиція в соціальній ієрархії може впливати на вразливість до підсилюючих ефектів кокаїну під час раннього опромінення; однак, менше відомо про вплив соціального рангу у мавп з великими історіями самоврядування кокаїну. У описаних вище мавпах, що перебували у групі, не спостерігалися соціальні відмінності в доступності рецепторів D2 і самоконтролю кокаїну, як тільки мавпи самостійно вводили кокаїн протягом декількох років (Czoty et al. 2004). Таким чином, вплив соціального середовища розсіювався з часом, нібито через непрямі фармакологічні ефекти кокаїну на рецептори D2. Основна мета цього дослідження полягала в тому, щоб вивчити, чи відзначатимуться соціальні відмінності в доступності рецепторів D2 під час утримання від кокаїну або, поперемінно, чи постійно довгострокове вплив кокаїну міняло головний мозок так, що нейропластичність, пов'язана з соціальним рангом, більше не була можливо.

Іншою метою цього дослідження було вивчення взаємозв'язку між наявністю рецепторів D2 та вимірюванням ознак особистості у макак, досвідчених кокаїном. Доклінічні дослідження встановили зв'язок між аспектами особистості та вразливістю до зловживання психоактивними речовинами (Dawe та Loxton 2004; Verdejo-Garcia et al. 2008). У лабораторних тварин заходи різних аспектів імпульсивності, такі як реакція на новизну, можуть передбачати чутливість до зловживань, пов'язаних з поведінковими ефектами психостимуляторів (наприклад, Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007). Високі пошуки новизни, як правило, були пов'язані з меншою доступністю субкортикальних рецепторів D2, більш високими рівнями позаклітинного DA і підвищеною вразливістю до самостійного застосування препарату (Piazza et al. 1991; Hooks et al. 1991; Rouge-Pont et al. 1993; Dalley et al. 2007). В даному дослідженні ми оцінювали взаємозв'язок реакції на наявність новизни і рецепторів D2 в хвостатому ядрі і путамені досвідчених у кокаїні мавп, що перебувають у соціальному житті; латентність доторкатися до нового об'єкта порівнювалася з даними індивідуально розташованих контрольних мавп-кокаїнів. На підставі взаємозв'язку між наявністю рецепторів D2 і показниками пошуку новизни у щурів, ми припустили, що домінуючі мавпи будуть менш реактивними, ніж підлеглі (тобто більш довгі затримки доторкаються до нового об'єкта) і що соціальні відмінності, пов'язані з рангом у новинах, будуть паралельні відмінності в доступності рецепторів D2.

Матеріали та методи

Тематика

Двадцять один дорослий чоловік мавп cynomolgus (Macaca fascicularis) служили суб'єктами. Дванадцять з цих мавп мали історію розміщення в групах по три-чотири роки протягом 2 років (Czoty et al. 2004, 2005b). На початку нинішніх експериментів шість мавп жили в двох соціальних групах по три мавпи в групі, і шість мавп були розташовані між собою. Всі 12 самостійно вводили кокаїн кілька днів на тиждень протягом більше 2 років або за графіком фіксованого співвідношення (FR) для представлення кокаїну (Czoty et al. 2004) або паралельний графік подання продуктів харчування та кокаїну (Czoty et al. 2005b). Не було відмінностей у середньому терміні прийому кокаїну серед минулого року між домінантними та підлеглими мавпами, хоча перша була дещо вищою у домінантних мавп (Таблиця 1). Решта дев'ять мавп були індивідуально розміщені та не мали попереднього впливу на кокаїн. Ці тварини були включені для кращої оцінки впливу соціального житла на нашу первинну поведінкову кінцеву точку (реактивність до нового об'єкта). Кожна мавпа була оснащена нейлоновим коміром (Primate Products, Redwood City, CA, USA) і навчена спокійно сидіти на стандартному кріслі для примату (Primate Products), використовуючи спеціально розроблений полюс з нержавіючої сталі, прикріплений до комірця (Primate Products). . Мавп зважували щотижня і годували достатньо їжі щодня (Purina Monkey Chow і свіжі фрукти і овочі) для підтримки ваги тіла приблизно на рівні 95% від вільного годування. Маси тіла, які в середньому становили 5.3 кг (SEM, 0.7 кг), не змінювалися істотно під час абстиненції і не відрізнялися між домінантними і підлеглими мавпами. Вода була доступна ad libitum в домашній клітці.

Таблиця 1  

Опис історії кокаїну мавп (міліграмів на кілограм), тривалості абстиненції (днів) і оперантної поведінки під час абстиненції відповідно до соціального рангу

Мавпи жили в клітинах з нержавіючої сталі (0.71 × 1.73 × 1.83 м; Allentown Caging Equipment, Co., Аллентаун, штат Нью-Джерсі, США) зі знімними перегородками з дротяної сітки, які відокремлювали мавп на квадранти (0.71 × 0.84 × 0.84 м). Соціально розміщені мавпи розділялися щодня протягом декількох годин під час оперантних поведінкових сеансів і годівлі; Перегородки залишалися на місці для індивідуально розміщених мавп. Соціальний статус раніше визначався для кожної мавпи згідно з результатами агоністичних зустрічей з використанням процедур, аналогічних описаним раніше (див. Kaplan et al. 1982; Czoty et al. 2005b, 2009). Коротше кажучи, два спостерігачі окремо провели кілька сеансів спостереження 15-min за перо. Агресивні, покірні та прихильні поведінки були зафіксовані відповідно до описаної раніше етограми (див. Таблицю 1 у Morgan et al. 2000) з використанням програмного забезпечення Noldus Observer (інформаційні технології Noldus; Wageningen, Нідерланди). У цих сесіях фокусних груп були записані як ініціатори, так і реципієнти поведінки. Мавпа в кожній ручці, що агресивно ставилася до всіх інших і не підкорялася жодному, була класифікована #1 (найбільш домінуючою). Мавпа, призначена найбільш підлеглою, показала низьку частоту агресивної поведінки і була представлена ​​всім іншим мавпам в ручці. У кожній ручці трьох мавп мавпа, що займає # 2, передана домінуючій мавпочці і агресивно ставиться до найбільш підлеглих мавп; таким чином, ієрархії в загонах, що складалися з трьох мавп, були лінійними і транзитивними. Для нинішніх досліджень, # 1-рангових мавп вважалися домінуючими (n= 5), а всі інші мавпи вважалися підлеглими (n= 7). Утримання та обробка тварин, а також всі експериментальні процедури проводилися відповідно до Національної дослідницької ради 2003 Методичні рекомендації щодо догляду та використання ссавців у неврології та поведінкових дослідженнях і були схвалені Комітетом з догляду за тваринами та Університетом Wake Forest. Збагачення навколишнього середовища було надано, як зазначено в Комітеті з догляду за тваринами та використання Вейк-Форест Університетського плану з екологічного збагачення.

Зображення MR та PET

Анатомічне уявлення мозку було придбано для кожної соціально розташованої мавпи за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ). Приблизно 20 хв до сканування, суб'єкти анестезировали кетаміном (15 мг / кг, im) і транспортували до МРТ. Анестезія підтримувалася під час процедури сканування з добавками кетаміну при необхідності. 3D зіпсований градієнт нагадав придбання в стаціонарних зображеннях мозку були отримані (ехо-час 5, час повторення 45, кут нахилу 45, смуга пропускання приймача 15.6 кГц, поле зору (FOV) 18 см, 256 × 192 матриця, товщина шару 2 мм, кількість збуджень 3) з допомогою 1.5-T GE Signa NR сканера (GE Medical Systems). T1-зважені зображення цілого мозку були використані для анатомічного визначення сферичних областей, що представляють інтерес (ROI), включаючи правий і лівий хворобливе ядро, путамен (радіус 0.5 мм) і мозочок (радіус 0.8 мм), для подальшого оформлення з ПЕТ-зображеннями. Індивідуально вміщених тварин не досліджували з використанням ПЕТ.

Під час абстиненції в кожній мавпі проводили сканування ПЕТ для вимірювання доступності рецепторів D2 з використанням радіоліганда рецепторів D2 [18F] флуороцебопрід (FCP), який не диференціює серед підтипів D2-подібного суперсемейства (тобто D2, D3і D4 рецептори; Мах та ін. 1996). Тривалість утримання від кокаїну істотно не відрізнялася між домінантними та підлеглими мавпами (Таблиця 1). Перед кожним дослідженням мавп анестезували кетоміном 10 мг / кг і транспортували до центру PET. Подробиці щодо [18F] синтез FCP, протокол збору даних PET, процедура забору крові і аналіз метаболітів були повністю описані раніше (Мах та ін. 1993a, b, 1996, 1997; Nader et al. 1999). Коротко, артеріальний і венозний катетер вставляли через шкірну паличку для забору крові та ін'єкції індикатора відповідно. Вводили паралітичну речовину (0.07 мг / кг векуронію Br, iv) і вентиляцію підтримували респіратором протягом всього сканування 3-h PET. Упродовж дослідження вводили додаткові дози векуронію (0.1 мг / год). Температуру тіла підтримували на рівні 40 ° C, і під час процедури сканування спостерігали за життєвими ознаками (частота серцевих скорочень, артеріальний тиск, частота дихання і температура).

Зображення були отримані на сканері PET Electric General Advance NXi. При одноразовому скануванні Advance NXi забезпечив поперечні зрізи 35 з інтервалом між центрами 4.25-мм і осьовим полем зору 15.2-см. Трансаксиальная роздільна здатність сканера коливається від 3.8 мм у центрі FOV до 7.3 мм радіальних і 5.0 мм до дотичних у радіусі 20 cm при реконструкції за допомогою фільтра для рампи. Його осьова роздільна здатність коливається від 4.0 мм у центрі до 6.6 мм при радіусі 20 см при реконструкції за допомогою рампового фільтра. Докладнішу інформацію про продуктивність цього сканера див DeGrado та ін. (1994). На початку сканування приблизно 5 mCi18F] FCP вводили, потім 3 мл гепаринизированного сольового розчину. Були проведені сканування та були зареєстровані зображення до МРТ кожного суб'єкта (див Czoty та ін. 2005a). Криві тканини-часу-активності були сформовані для концентрацій радіоактивних ізотопів у ROI, визначених на МРТ кожного суб'єкта. Розрахунок об'ємних співвідношень (DVR) для хвостатого ядра і путамена розраховували з використанням мозочка як еталонної області та графічного методу Логан та ін. (1996). Таким чином, відеореєстратор служив індексом специфічних18F] зв'язування FCP в кожній ROI.

Відповідаючи на харчування

Під час утримання від кокаїну вісім мавп не отримували інших наркотиків. Три мавпи (C-6528, C-6628 і C-6629) отримували ін'єкції агоніста рецептора серотоніну 1А 8-OH-DPAT (<0.4 мг / кг загалом протягом декількох тижнів) перед поведінковими сеансами, в яких вони відповідали за одночасний графік FR щодо наявності їжі та сольового розчину (Czoty et al. 2005b). Протягом декількох місяців C-6526 піддавався впливу 4.7 мг / кг бензодіазепінового мідазоламу за одночасною схемою прийому їжі і мідазоламу (неопубліковані дослідження). Принаймні 4.5 місяці пройшли після цього впливу препарату перед скануванням ПЕТ. Протягом цього часу і протягом тривалого часу утримання у всіх тварин мавпи брали участь у поведінкових дослідженнях приблизно один раз на тиждень з метою підтримки оперантного поведінки після припинення сеансів самоврядування. Кожен день мавп розділяли, розділяючи клітку на квадранти. Потім кожна мавпа сиділа в обмежувальному кріслі і поміщена у вентильовану звукопоглинальну камеру (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT, USA). Під час сеансу відповіді 50 на оперантному важелі (FR50) призвели до доставки харчових гранул 1-g. Сесії тривали до тих пір, поки не було отримано підсилювачів 30 або не пройшло 60 хв.

Відповідь на новинку

Під час утримання від кокаїну у мавп, що перебували в соціальному житті, та у всіх індивідуально розміщених тваринах, було визначено затримку доторкнутися до нового об'єкта. По-перше, мавпа в клітці, що прилягає до домашньої клітини суб'єкта, була видалена, перегородка була видалена між клітинами, і суб'єкт був переміщений в сусідню клітку. Далі розділ був замінений, а новий об'єкт, ящик, що вимірює 30.5 × 20.3 × 20.3 см, виконаний з чорного оргскла, був поміщений в пусту домашню клітку мавпи. Нарешті, розділ знову був видалений, і була зафіксована затримка мавпи до об'єкта. Якщо мавпа не торкнулася об'єкта протягом 15 хв, було присвоєно рахунок 900. Всі сеанси були записані на відеозапис і забиті спостерігачем, сліпим до соціального звання мавпи. Хоча дещо довільно, максимальна тривалість 900-х була заснована на попередніх даних (A Bennett і P Pierre, не опублікована) і була створена до початку цього експерименту.

Аналіз даних

DVR в хвостатому ядрі і путаменах порівнювалися з використанням домінантних і підлеглих мавп t тести. Що стосується реактивності нових об'єктів, оскільки деякі домінуючі мавпи не торкалися об'єкта в межах 900s і тому їм присвоювалася оцінка 900, використовувався (непараметричний) односторонній дисперсійний аналіз (ANOVA) Крускаля – Уолліса, за яким слідував пост-хок Манн –Вітні U тести. Нарешті, у мавпах, що перебувають у соціальному житті, кореляції між затримками до дотику до нового об'єкта і [18F] FCP DVR в хвостовому ядрі і путамене розраховували за допомогою (непараметричного) коефіцієнта рангової кореляції Спірмена. У всіх випадках відмінності вважалися статистично значущими, коли p

результати

Візуалізація ПЕТ під час абстиненції

Середній DVR в хвостовому ядрі був значно вищим у домінантних мавп порівняно з підлеглими мавпами (t10= 2.96, p<0.05; Рис. 1). Домінуючі мавпи також мали більш високий середній рівень DVR в путамені, але ця різниця не досягала статистичної значущості (p= 0.121).

Рис. 1  

Наявність рецепторів D2 ([18F] FCP DVR) в хвостатому ядрі і путамені в п'яти домінантних (D) і сім підлеглих (S) мавп. літери вказують окремі мавпи (див Таблиця 1). горизонтальна лінія вказує на середнє значення18F] FCP DVR. *p

Під час абстиненції відповідає їжа

Середнє (± SEM) кількість підсилювачів і середніх (± SEM) частот відповіді (відповіді за секунду) за останні п'ять поведінкових сеансів до сканування ПЕТ мавп показано в Таблиця 1. Жодна з цих змінних не відрізнялася в різних рангах t тести

Відповідь на новинку

ANOVA Крускала – Уолліса вказувала на основний вплив групи на латентність, що стосується нового об'єкта (K= 8.73, p<0.05). Як показано в Рис. 2, затримки домінуючих мавп доторкнутися до нового об'єкта були значно довші, ніж у підлеглих (Mann – Whitney) U= 3.00, p<0.05) та мавп, що розміщуються окремо (Манн – Уїтні U= 2.00, p<0.01). Дві останні групи суттєво не відрізнялися одна від одної. Більше того, у соціально досвідчених мавп спостерігали значну позитивну кореляцію між затримкою дотику до нового предмета та наявністю рецепторів D2 в хвостатому ядрі (Рис. 3; Spearman rho = 0.663, p<0.05), але не в путамені (Spearman rho = 0.4718, p= 0.122).

Рис. 2  

Затримка в секундах для дотику до нового об'єкта з п'яти домінуючихDOM), сім підлеглих (SUB), та дев'ять індивідуально розміщенихIND) мавп. літери вказують окремі мавпи (див Таблиця 1), *p
Рис. 3  

Зв'язок між наявністю рецепторів D2 ([18F] FCP DVR) в хвостовому ядрі або путамені і реакція на новинку (затримка в секундах для дотику до нового об'єкта) у соціально розташованих мавпах

Обговорення

Попередні дослідження в мавп показали, що досягнення соціального домінування пов'язане з підвищенням доступності рецепторів D2 в базальних гангліях і більш низькою чутливістю до посилюючих ефектів кокаїну порівняно з підлеглими мавпами (Morgan et al. 2002). Дані далі продемонстрували зворотну залежність між наявністю і чутливістю до рецепторів D2 до посилюючих ефектів кокаїну, як показано в інших дослідженнях на лабораторних тваринах і людях (Volkow et al. 1999; Thanos et al. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007). Після того, як мавпи протягом декількох років самостійно вводили кокаїн, наявність рецепторів D2 у хвостатому ядрі та путамені більше не відрізнялася між домінантними та підлеглими мавпами, незважаючи на продовження соціального житла (Czoty et al. 2004). У даному дослідженні зв'язані з рангом відмінності в доступності рецепторів D2 знову з'явилися, тоді як мавпи залишалися соціально розташованими під час утримання від самоконтролю кокаїну. Після приблизно 8 місяців утримання від кокаїну середня наявність рецепторів D2 у хвостатому ядрі домінантних мавп була 26% вище, ніж у підлеглих - статистично значущий ефект. Наявність D2 в путаменах була 15% вищою у домінантних мавп у порівнянні з підлеглими, але мінливість між людьми була достатньо великою, щоб виключити статистичну значущість. Ці дані свідчать про те, що нейропластичність така, що, незважаючи на кілька років опромінення кокаїном 5 днів / тиждень, рецептори мозку D2 залишалися чутливими до факторів навколишнього середовища при припиненні дії кокаїну. Крім того, домінуючі мавпи були менш реакційноздатні до новизни, ніж підлеглі, і цей захід позитивно корелював з наявністю рецепторів D2 у хвостовому ядрі.

Наше оригінальне дослідження показало, що доступність рецепторів D2 зросла у мавп, які стали домінуючими, але не змінилися у підлеглих (Morgan et al. 2002). Ми концептуалізували ієрархію домінування як континуум соціального досвіду, починаючи від однозначного стресу, який відчувають підпорядковані мавпи до збагачення навколишнього середовища, яке переживають домінуючі тварини (Надер і Czoty 2005). Таким чином, одна з інтерпретацій нинішніх результатів полягає в тому, що різниця в доступності рецепторів D2, що спостерігається після 8 місяців абстиненції, була наслідком впливу на навколишнє середовище домінуючих мавп. З самого початку цих експериментів ми мали на меті більш точно оцінити цю гіпотезу, визначивши процентну зміну окремих мавп.18F] відеореєстратори FCP безпосередньо перед (тобто, Czoty et al. 2005b) і під час утримання. На жаль, це порівняння ускладнювалося змінами в соціальному рангу, що сталися під час утримання деяких мавп. Цілком можливо, що на поточні результати можуть впливати індивідуальні відмінності в показниках або ступені відновлення від зниження доступності рецепторів D2, що є результатом тривалого самоконтролю кокаїну, явище, яке ми раніше продемонстрували в індивідуально розташованих макаках-резусах (Nader et al. 2006). Варто відзначити, однак, що середній минулий рік споживання кокаїну мавпами в Росії Nader et al. (2006) Дослідження було майже в десять разів вище, ніж у мавп в даному дослідженні (787.8 ± 128.0 мг / кг проти 84.4 ± 29.7 мг / кг). Хоча ці проблеми ускладнюють розуміння механізмів, за яких домінантні і підпорядковані мавпи відрізняються в доступності рецепторів D2, після приблизно 8 місяців утримання, відеореєстратори домінантних мавп були значно вищими, ніж у підлеглих. Клінічна значимість цього знахідки полягає в демонстрації пластичності систем рецепторів DA мозку, керованих навколишнім середовищем, що свідчить про те, що мозок кокаїн-залежного індивідуума може залишатися чутливим до позитивних змін у навколишньому середовищі.

Додаткова мета цих досліджень полягала в дослідженні взаємозв'язку між соціальним досвідом, наявністю рецепторів D2 і реакцією на новизну - характеристикою, яка була пов'язана з підвищеною вразливістю до посилюючих ефектів зловживаних наркотиків (наприклад, Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996). У даному дослідженні середня затримка домінуючих мавп доторкнутися до нового об'єкта, розміщеного у домашній клітці, була значно більшою, ніж у підлеглих та індивідуально розміщених мавп, що свідчить про те, що досвід домінуючого (тобто збагачення навколишнього середовища) зменшив цей показник реакція на новинку. Важливо відзначити, що попередні дослідження вивчали початковий досвід суб'єктів з кокаїном, тоді як мавпи в цих дослідженнях мали великий досвід самоконтролюючого кокаїну. Таким чином, одним з важливих наслідків цих результатів є те, що вплив соціального домінування на реакцію на новинку не було усунено через історію вживання макак. Одним з альтернативних пояснень є те, що індивідуальні відмінності, можливо, передували соціальному житлу і вплинули на встановлення кінцевого рангу. Тобто, цілком можливо, що мавпи, які схильні проявляти більш високу реакційну здатність на новинку, частіше стануть підлеглими. Підтримуючи цю можливість, затримки мавп-кіномольгів для дотику до нового об'єкта, оціненого до соціального житла, передбачали можливе соціальне ранжування, а напрям ефектів був подібний до тих, що спостерігалися в даному дослідженні (Riddick et al. 2009). У цьому дослідженні, однак, затримки індивідуально розміщених чоловічих мавп були низькими з невеликою мінливістю між суб'єктами, щоб припустити, що вони можуть передбачати майбутнє соціальне звання. Насправді, коли ці мавпи були врешті-решт поміщені в соціальні групи, кінцевий ранг не був передбачений затримками, щоб торкнутися нового об'єкта (не показаний). Слід, однак, зазначити, що в даному дослідженні пряме порівняння мавп з соціальним досвідом і без нього може бути змішане досвідом самоврядування кокаїном. Фактори, що лежать в основі різниці результатів у чоловічих і жіночих мавп, залишаються вивченими, але можуть бути пов'язані з відносно невеликим розміром вибірки в даному дослідженні.

Враховуючи, що домінантні мавпи мали значно більшу доступність рецепторів D2 і більш високі затримки для дотику до нового об'єкта, не дивно, що останні два заходи були позитивно корельовані. Ці дані узгоджуються з даними PET у людини, що свідчить про зворотній залежності між пошуком новизни та наявністю рецепторів D2 (Zald et al. 2008) і надалі підтримувати зв'язок між дофаміновими рецепторами D2 і темпераментними змінними, відображеними в лабораторних оцінках різних вимірів імпульсивності, включаючи пошук новизни. Радіотрактор, використаний у цьому дослідженні, FCP, зв'язується з D2, D3і D4 підтипи сімейства рецепторів D2; генетичні дослідження залучили ці підтипи до опосередкування реакції на новизну та інші заходи, пов'язані з імпульсивністю (наприклад, Retz et al. 2003; Mufano et al. 2008). Більше того, Dalley та його колеги (2007) повідомили про відносно меншу доступність рецепторів D2 в ядрі accumbens щурів, які виявилися більш імпульсивними і згодом самостійно вводили більшу кількість кокаїну. Хоча когнітивні процеси, виміряні різними лабораторними тестами «імпульсивності» і перекриття між цими аспектами темпераменту, як оцінюється у людей і тварин, незрозумілі (Dellu et al. 1996; Стоффель і Каннінгем 2007), передбачувальна здатність цих заходів свідчить про те, що вони являють собою надійний фенотип поведінки, що відображає підвищену вразливість до наслідків психостимуляторів, пов'язаних з зловживанням. Більше того, нинішні та попередні дослідження в соціально розташованих мавпах (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2004, 2005b) демонструють, що на ці три характеристики можуть впливати змінні середовища. Зокрема, вони підтримують інтригуючу гіпотезу про те, що соціальне домінування є формою збагачення навколишнього середовища, що може призвести до збільшення доступності рецепторів D2, зменшується у відповідь на новизну (тобто більш довгі затримки підходу та дотику до нового об'єкта), а також зменшення чутливості вплив кокаїну на зловживання. Для клініцистів ці дослідження показують, що позитивні зміни в оточуючому середовищі, що відновлює наркотики, може бути ефективним компонентом лікування наркоманії.

Подяки

Це дослідження було підтримано Національним інститутом з протидії наркоманії R37 DA10584. Автори повідомляють про відсутність конфлікту інтересів і хотіли б відзначити допомогу, надану Drs. Allyson Bennett та Peter Pierre та технічна допомога Kimberly Black, Robert W. Gould та Michelle Icenhower.

посилання

  1. Bardo MT, Donohew RL, Harrington NG. Психобіологія пошуків новизни та поведінки пошуку наркотиків. Behav Brain Res. 1996: 77: 23 – 43. [PubMed]
  2. Czoty PW, Morgan D, Шеннон Е.Е., Gage HD, Nader MA. Характеристика дофамінових рецепторів D1 і D2 в соціально розміщених мавпах, що самоконтролюють кокаїн. Психофармакологія. 2004: 174: 381 – 388. [PubMed]
  3. Czoty PW, Gage HD, Надер М.А. Візуалізація ПЕТ в полосках рецепторів дофамінових D2 у приматів, що не належать до людини: зростає доступність, що виробляється при хронічному лікуванні раклопридом. Синапс. 2005: 58 – 215. [PubMed]
  4. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Оцінка зміцнюючої сили кокаїну в мавпах, що перебувають у соціальному житті, з використанням процедури вибору. J Pharmacol Exp Ther. 2005: 312: 96 – 102. [PubMed]
  5. Czoty PW, Gould RW, Nader MA. Зв'язок між соціальним рангом і концентрацією кортизолу та тестостерону у чоловіків мавп cynomolgus (Macaca fascicularis) J Neuroendocrinol. 2009: 21: 68 – 76. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  6. Даллі JW, Фрайер Т.Д., Бришард Л., Робінсін Е.С., Теобальд Д.Е., Лаане К, Пенья Я., Мерфі Е.Р., Шах Я., Пробст К, Абакумова І., Айгбірхіо Ф.І. . Рецептори Nucleus accumbens D2 / 3 прогнозують імпульсивність і підсилення кокаїну. Наука. 2007: 315: 1267 – 1270. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  7. Dawe S, Loxton NJ. Роль імпульсивності в розвитку зловживання психоактивними речовинами і розладами харчування. Neurosci Biobehav Rev. 2004, 28: 343 – 351. [PubMed]
  8. ДеГрадо Т.Р., Туркінгтон Т.Г., Вільямс Дж. Дж., Стерннс С.В., Хоффман Дж.М., Коулман Р.Е. Характеристики сканеру ПЕТ цілого тіла. J Nucl Med. 1994: 35: 1398 – 1406. [PubMed]
  9. Dellu F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Саймон H. Новизна-шукає у щурів-поведінкові характеристики і можливі відносини з сенсацією-шукає риси в людині. Нейропсихобіологія. 1996: 34: 136 – 145. [PubMed]
  10. Грант К.А., Шиле В.А., Надер М.А., Еренкауфер Р.Л., Лінія SW, Мортон Т.Е., Gage HD, Mach RH. Вплив соціального статусу на стриатические характеристики зв'язування з рецепторами дофаміну D2 у мавп cynomolgus оцінювали за допомогою позитронно-емісійної томографії. Синапс. 1998: 29: 80 – 83. [PubMed]
  11. Гачки MS, Джонс GH, Сміт AD, Neill DB, юстиції JB., Jr Відповідь на новинку прогнозує локомоторні і nucleus accumbens відповідь на кокаїн. Синапс. 1991: 9: 121 – 128. [PubMed]
  12. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Соціальний статус, середовище і атеросклероз у мавп cynomolgus. Атеросклероз. 1982: 2: 359 – 368. [PubMed]
  13. Логан Дж., Фаулер Ю.С., Волков Н.Д., Ван Г.Я., Дін Ю.С. Об'ємні співвідношення розподілу без забору крові з графічного аналізу даних ПЕТ. J Метабр крові Cereb. 1996: 16: 834 – 840. [PubMed]
  14. Mach RH, Elder ST, Мортон Т.Е., Новак П.А., Евора Р.Н., Скрипко Ю.Г., Лудтке Р.Р., Унсуорт CD, Filtz T, Rao AV, et al. Застосування [18F] 4-фторбензилйодида (ФБР) у синтезі ПЕТ-радіотрансформатора: моделювання досліджень алкілування та його застосування в розробці агентів візуалізації на основі рецепторів дофаміну D1 і D2. Nucl Med Biol. 1993: 20 – 777. [PubMed]
  15. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, Elder ST, Jackson JR, Hoffman PL, Evora PH, et al. Бензаміди, позначені 18F, для вивчення дофамінових рецепторів D2 з позитронно-емісійною томографією. J Med Chem. 1993: 36: 3707 – 3720. [PubMed]
  16. Mach RH, Надер М.А., Ehrenkaufer RL, лінійний SW, Smith CR, Luedtke RR, Kung MP, Kung HF, Ліон D, Мортон ТЕ. Порівняння двох похідних бензаміду, мічених бензоаміном фтор-18, які оборотно зв'язуються з рецепторами дофамінових D2: дослідження зв'язування in vitro і позитронно-емісійна томографія. Синапс. 1996: 24: 322 – 333. [PubMed]
  17. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, лінійний SW, Smith CR, Gage HD, Мортон Т.Е. Використання позитронно-емісійної томографії для вивчення динаміки індукованого психостимулятором вивільнення дофаміну. Pharmacol Biochem Behav. 1997: 57: 477 – 486. [PubMed]
  18. Morgan D, Grant KA, Prioleau О.А., Nader SH, Kaplan JR, Nader MA. Прогнози соціального статусу у мавп cynomolgus (Macaca fascicularis) після групового утворення. Am J Primatol. 2000: 52: 115 – 131. [PubMed]
  19. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Соціальне домінування у мавп: рецептори дофамінових D2 і кокаїн самоврядування. Nat Neurosci. 2002: 5: 169 – 174. [PubMed]
  20. Mufano MR, Yalcon B, Wills-Owen SA, Flint J. Асоціація генів дофамінових рецепторів D4 (DRD4) і особистісних рис, пов'язаних з підходом: мета-аналіз і нові дані. Біол Психіатрія. 2008: 63: 197 – 206. [PubMed]
  21. Надер М.А., Czoty PW. Дослідження ПЕТ-зображення рецепторів дофамінових D2 в моделях мавп зловживання кокаїном: генетична схильність проти модуляції навколишнього середовища. Am J Psychiatry. 2005: 162: 1473 – 1482. [PubMed]
  22. Nader MA, Grant KA, Gage HD, Ehrenkaufer RL, Kaplan JR, Mach RH. Візуалізація ПЕТ-дофамінових рецепторів D2 з [18F] флуороклебоприд у мавп: ефекти ізофлуранової та кетамінової анестезії. Нейропсихофармакологія. 1999: 21: 589 – 596. [PubMed]
  23. Надер М.А., Морган D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. Візуалізація ПЕТ-рецепторів дофамінових D2 при хронічному самоконтролі кокаїну у мавп. Природа Neurosci. 2006: 9: 1050 – 1056. [PubMed]
  24. Перрі JL, Ларсон Е.Б., німецький JP, Madden GJ, Керролл ME. Імпульсивність (затримка дисконтування) як предиктор придбання IV самоконтролю кокаїну у самок щурів. Психофармакологія. 2005: 178: 193 – 201. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Фактори, які передбачають індивідуальну вразливість до амфетамінового самоврядування. Наука. 1989: 245: 1511 – 1513. [PubMed]
  26. Piazza PF, Rouge-Pont F, Deminiere JM, Kharoubi M, Le Moal M, Siman H. Активність допаміну знижується в префронтальній корі і збільшується в ядрі accumbens щурів, схильних до розвитку самостійного застосування амфетаміну. Brain Res. 1991: 567: 169 – 174. [PubMed]
  27. Piazza PV, Deroche-Gamonet V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Вертикальні зрушення у функціях доза-реакція самостійного адміністрування прогнозують фенотип, схильний до наркоманії. J Neurosci. 2000: 20: 4226 – 4232. [PubMed]
  28. Retz W, Rosler M, Supprian T, Retz-Junginger Р, Thome J. Поліморфізм гена рецептора дофаміну D3 і насильницька поведінка: відношення до імпульсивності та пов'язаної з ADHD психопатології. J Нейронна трансмісія. 2003: 110: 561 – 572. [PubMed]
  29. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Каплан JR, Надер SH, Icenhower М, П'єр PJ, Беннетт А, Гарг ПК, Надер М.А. Поведінкові та нейробіологічні характеристики, що впливають на формування соціальної ієрархії у жінок-мавп cynomolgus. Неврологія. 2009: 158: 1257 – 1265. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Підвищення концентрації дофаміну в ядрі accumbens тварин, схильних до самостійного застосування амфетаміну, вищою і більш довгою. Дослідження мікродіалізу Brain Res. 1993: 602: 169 – 174. [PubMed]
  31. Stoffel EC, Каннингем К.А. Взаємозв'язок між опорно-руховим відповіддю на нове середовище і поведінковою розрідженням у щурів. Алкоголь залежить від наркотиків. 2007: 92: 69 – 78. [PubMed]
  32. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umrgaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Надлизова експресія рецепторів дофамінових D2 знижує самоврядування алкоголю. J Neurochem. 2001: 78: 1094 – 1103. [PubMed]
  33. Verdejo-Garcia A, Laerence AJ, Clark L. Імпульсивність як маркер уразливості для порушень у вживанні речовин: Огляд отриманих даних утворює дослідження з високим ризиком, проблемні гравці та дослідження генетичних асоціацій. Neurosci Biobehav Rev. 2008, 32: 777 – 810. [PubMed]
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Прогнозування підсилюючих відповідей на психостимулятори у людей дофаміновими рецепторами D2. Amer J Psychiatry. 1999: 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  35. Залд Д.Х., Кован Р.Л., Ріккарді П., Болдуін Р.М., Ансарі М.С., Лі Р., Шелбі Е.С., Сміт СЕ, Маккуго М, Кесслер Р.М. Доступність рецепторів дофаміну середнього мозку обернено пов'язана з ознаками пошуку новизни у людини. J Neurosci. 2008: 28: 14372 – 14378. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]