Роль пептидів, пов'язаних з CRF і CRF, в темній стороні наркоманії (2014)

Brain Res. Авторський рукопис; доступний у PMC Feb 16, 2011.

Brain Res. Лютий 16, 2010; 1314C: 3.

Опубліковано онлайн листопада 11, 2009. doi:  10.1016 / j.brainres.2009.11.008

PMCID: PMC2819562

NIHMSID: NIHMS164224

абстрактний

Наркоманія є хронічним рецидивуючим розладом, що характеризується примусом до пошуку і прийому ліків, розвитком залежності і проявом негативного емоційного стану при видаленні препарату. Припускається, що активація мозкових стресових систем є ключовим елементом негативного емоційного стану, що виробляється залежністю, що стимулює пошук наркотиків через механізми негативного підкріплення, що визначається як «темна сторона» залежності. У центрі уваги цього огляду є роль кортикотропін-рилізинг-фактора (CRF) і пов'язаних з CRF пептидів у темній стороні наркоманії. ХНН є ключовим посередником гормональних, вегетативних і поведінкових реакцій на стресори. Особлива увага приділяється ролі ХНН у екстра-гіпоталамічних системах в розширеній мигдалині, включаючи центральне ядро ​​мигдалини, ядро ​​ліжка стрії, а також перехідну область в оболонці nucleus accumbens, в темній стороні залежності. Урокортин / CRF2 системи були менш вивчені, але результати свідчать про їхню роль у нейроадаптації, пов'язаній з хронічним вживанням наркотиків, іноді в опозиції до наслідків, що виникають в рамках CRF1 рецептор. Переконливі докази стверджують, що система CRF, включаючи її активацію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі, відіграє ключову роль у залученні переходу до залежності і підтримці залежності після її ініціювання. Розуміння ролі систем CRF у наркоманії не тільки дає уявлення про нейробіологію темної сторони наркоманії, але й надає нові цілі для виявлення вразливості до наркоманії та лікування наркоманії.

Концептуальні рамки: Наркоманія, Стрес і Темна Сторона

Наркоманія є хронічним рецидивуючим розладом, що характеризується (i) примус шукати і приймати препарат, (ii) втрата контролю при обмеженні споживання, і (III) виникнення негативного емоційного стану (наприклад, дисфорія, тривога, дратівливість), що відображає синдром мотиваційного відміни, коли доступ до препарату запобігається (тут визначається залежність) (Koob і Le Moal, 1997,Koob і Le Moal, 2008). Наркоманія була концептуалізована як еволюціонуючий розлад, що складається з трьох етапів -заклопотаність / очікування, випивка / інтоксикація та висновок / негативний вплив- у яких часто на початку стадії домінує імпульсивність і на термінальних етапах домінує компульсивність. Оскільки людина рухається від імпульсивності до компульсивності, відбувається зміна позитивного підкріплення, що веде мотивовану поведінку до негативного підкріплення, що веде мотивовану поведінку (Koob, 2004). Негативне підкріплення може бути визначено як процес, за допомогою якого видалення аверсивного стимулу (наприклад, негативний емоційний стан відміни лікарського засобу) збільшує ймовірність відповіді (наприклад, індукований залежністю прийом ліків). Ці три стадії концептуалізуються як взаємодіють один з одним, стають більш інтенсивними і в кінцевому підсумку призводять до патологічного стану, відомого як наркоманія (Koob і Le Moal, 1997).

Цей огляд фокусується на ролі кортикотропін-вивільняє фактора (CRF) в тому, що було описано як «темна сторона» циклу наркоманії (тобто висновок / негативний вплив Етап циклу наркоманії та елементи занепокоєння / очікування). Різні препарати виробляють різні моделі наркоманії з акцентом на різні компоненти циклу наркоманії, але всі наркотичні засоби, що викликають звикання, показують деякі загальні елементи, що мають відношення до темної сторони наркоманії. Загальні елементи включають глибоке нездужання, дисфорію та тривогу під час відміни, тривалий абстинентний синдром, який характеризується низьким рівнем тривожності / дисфоричного стану і високою вразливістю до рецидиву при гострому стресорі. Передбачається, що CRF відіграє ключову роль у тривожних / стресових ефектах гострого абстиненції, тривожних наслідків тривалої абстиненції та рецидиву прийому ліків під час тривалої абстиненції, викликаної стресорами.

Роль CRF у складі темної сторони циклу наркоманії ґрунтується на теорії процесів супротивника, яка була розширена в області нейробіології наркоманії з точки зору нейроциклу. Запропоновано аллостатическую модель мотиваційних систем мозку для пояснення стійких змін в мотивації, пов'язаних із залежністю в залежності (Koob і Le Moal 2001,Koob і Le Moal 2008). У цій постановці, наркоманія концептуалізується як цикл збільшення дисрегуляції механізмів нагородження / анти-винагороди мозку, що призводить до негативного емоційного стану, що сприяє компульсивному вживанню наркотиків. Контраадаптивні процеси, які є частиною нормального гомеостатичного обмеження функції винагороди, не повертаються в межах нормального гомеостатичного діапазону. Передбачається, що ці антиадаптивні процеси опосередковані двома механізмами: нейроадаптації в межах системи (зміни в шляхах винагороди) і міжсистемні нейроадаптації (набір систем мозкового стресу) (Koob and Bloom, 1988; Koob і Le Moal, 1997, 2008). Прийом систем стрес-мозку, з яких CRF є, мабуть, важливою складовою, є однією з ключових частин негативних процесів підкріплення, які зумовлюють примусову залежність (Koob, 2008).

Фактор вивільнення кортикотропіну

CRF являє собою амінокислотний поліпептид 41, який відіграє важливу роль у координації стресової реакції організму, опосередковуючи гормональні, вегетативні та поведінкові реакції на стресори. CRF (також названий кортикотропін-рилізинг гормон, хоча Міжнародне об'єднання фармакологічного позначення - CRF) було ідентифіковано класичними методами секвенування пептидів (Vale et al., 1981). Згодом гени, що кодують три паралогу CRF - урокортини 1, 2 і 3 (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), з Ucn 2 і Ucn3, також називаються відповідним чином пов'язаним з стрескопином пептидом і стрескопином. біологічні підходи. Агоністи CRF можна знайти в рибі (уротенсін), жабах (sauvagine) і ссавцях (урокортин). Урокортин був названий за схожістю послідовностей з карфом уротензином I (63%, «uro») і CRF (45%, «cort») ссавців. Два G-білкових рецептора (CRF1, CRF2), що пептиди CRF / Ucn, що зв'язуються і активуються з різною аффинностью, ідентично ідентифіковані (Bale і Vale, 2004; Fekete і Zorrilla, 2007). Фармакологічні та трансгенні дослідження показують, що головний мозок і гіпофіза CRF1 рецептори опосередковують багато функціональних стрес-подібних ефектів системи CRF (Генріхс і Кооб 2004). Попередні огляди самих себе та інших досліджували біологію систем CRF (Bale і Vale, 2004; Генріхс і Кооб 2004).

CRF має широке поширення по всьому мозку, але особливо високі концентрації клітинних тіл в паравентрикулярном ядрі гіпоталамуса, базальному передньому мозку (особливо розширеній амигдале) і стволі мозку (Swanson et al., 1983). Центральне введення CRF імітує поведінкову реакцію на активацію і стрес у гризунів, і введення конкурентних антагоністів рецептора CRF зазвичай має антистресові ефекти (Heinrichs et al., 1994; Menzaghi et al., 1994; Spina et al., 2000; за відгуками див Данн і Беррідж, 1990; Koob et al., 1994, 2001; Sarnyai et al., 2001) (Таблиця 1). З двох основних CRF-рецепторів, які були ідентифіковані, CRF1 активація рецептора пов'язана з підвищеною чутливістю до стресу (Koob і Heinrichs, 1999), і CRF2 активація рецептора пов'язана зі зниженням годівлі та зниженням реагування на стреси (Spina et al., 1996; Pelleymounter et al., 2000; але подивіться Ho et al., 2001; Takahashi et al., 2001; Fekete і Zorrilla, 2007). Численні крово-мозкові бар'єрно-проникаючі, селективні CRF1 антагоністи рецепторів були розроблені, але не малики молекули, що проникають в CRF2 антагоністи були розроблені (Zorrilla і Koob, 2007). В результаті було зроблено велику роботу з висвітлення ролі CRF1 рецептори в наркоманії з обмеженою роботою над CRF2 рецептор (див. нижче).

Таблиця 1

Поведінкові ефекти центрально введених пептидів CRF

Системи гормонального стресу: гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова вісь

Ключовим елементом реакції організму на стреси, що має відношення до залежності, є вісь гіпоталамо-гіпофізарної надниркової залози (ГПА), система в значній мірі контрольована CRF в паравентрикулярном ядрі гіпоталамуса (малюнок 1). Вісь ГПА складається з трьох основних структур: паравентрикулярного ядра гіпоталамуса, передньої частки гіпофіза і надниркової залози (для огляду див. Сміт і Вейл, 2006). Нейросекреторні нейрони в медіальному паркоцелюлярному підрозділі паравентрикулярного ядра синтезують і вивільняють CRF у портальні кровоносні судини, які входять в передню гіпофіз. Зв'язування CRF з CRF1 рецептор на кортикотропі гіпофіза індукує вивільнення адренокортикотропного гормону (АКТГ) в системний кровотік. АКТГ в свою чергу стимулює синтез і секрецію глюкокортикоїдів з кори надниркових залоз. Вісь HPA тонко налаштована за допомогою негативного зворотного зв'язку від циркулюючих глюкокортикоїдів, які діють на глюкокортикоидние рецептори в двох основних ділянках мозку: паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса і гіпокампі. Гіпофізіотропні нейрони паравентрикулярного ядра гіпоталамуса іннервуються численними афферентними проекціями, в тому числі від стовбура мозку, інших ядер гіпоталамусу і лімбічних структур переднього мозку.

малюнок 1

Діаграма, що ілюструє множинні дії CRF в опосередкуванні стресових реакцій в організмі. ХПН веде до гіпоталамо-гіпофізарної осі надниркових залоз, діючи для вивільнення адренокортикотропного гормону (АКТГ) у портальній системі гіпофіза. Активується CRF ...

Системи CRF з екстрахіталами

CRF також знаходиться поза осі HPA для контролю вегетативних і поведінкових реакцій на стресори. Істотна CRF-подібна імунореактивність присутня в неокортексі, розширеній мигдалині, медіальній перегородці, гіпоталамусі, таламусі, мозочку, і ядрах вегетативного середнього мозку і заднього мозку, включаючи вентральну область (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). Розподіл проекцій Ucn 1 перекривається з CRF, але також має різний розподіл, включаючи зорові, соматосенсорні, слухові, вестибулярні, моторні, тегментальні, парабрахіальні, понтинські, серединні рапші і ядра мозочка (Zorrilla і Koob, 2005). CRF1 Рецептор має величезну, поширену експресію в мозку, що значно перекривається з розподілом CRF і Ucn 1.

Ендогенна селективна CRF2 агоністи — урокортини типу 2 Ucn 2 (Reyes et al., 2001) і Ucn 3 (Lewis et al., 2001) - відрізняються від Ucn 1 і CRF у своїх нейрофармакологічних профілях. Ucn 2 і Ucn 3 демонструють високу функціональну селективність для CRF2 і мають нейроанатомічні розподіли, які відрізняються від тих, що мають CRF і Ucn 1 (малюнок 2). Ucn 2 і Ucn 3 особливо помітні в ядрах гіпоталамусу, які експресують CRF2 рецептор, включаючи супрапоптическое ядро, магніоцелюлярні нейрони паравентрикулярного ядра і передній мозок, включаючи вентромедіальний гіпоталамус, латеральну перегородку, ядро ​​ліжка Stria terminalis і медіальну і кортикальну мигдалину (Li et al., 2002). CRF2 (a) ізоформа рецептора локалізована нейронально в ділянках головного мозку, відмінних від тих, які мають CRF / Ucn 1 / CRF1 рецепторні системи, такі як вентромедіальное ядро ​​гіпоталамуса, паравентрикулярне ядро ​​гіпоталамуса, надоптическое ядро, nucleus tractus solitarius, область постремах, латеральна перегородка і ядро ​​ліжка stria terminalis.

малюнок 2

Схема рецепторів кортикотропін-рилізинг-фактора (CRF) ссавців (червоні полігони), їх передбачуваних природних лігандів (зелені овали) і синтетичних антагоністів рецепторів (сині квадрати). Чорні стрілки позначають афінність рецептора. Згруповані ліганди широко ...

Побудова розширеної амігдали: інтерфейс CRF і темної сторони наркоманії

Недавні нейроанатомічні дані та нові функціональні спостереження дали підтримку гіпотезі, що нейроанатомічні субстрати для багатьох мотиваційних ефектів, пов'язаних з темною стороною залежності, можуть включати загальну нейронну схему, що утворює окрему сутність в межах базального переднього мозку, що називається «розширеним мигдалина »(Alheid і Heimer, 1988). Розширена амігдала являє собою макроструктуру, що складається з декількох базальних структур переднього мозку: ядра ліжка stria terminalis, центральна медіальна мигдалина і перехідна зона в задній частині медіального ядра accumbens (тобто задня оболонка) (Джонстон, 1923; Heimer і Alheid, 1991). Ці структури мають схожість у морфології, імуногістохімії та зв'язності (Alheid і Heimer, 1988), і вони отримують аферентні сполуки з лімбічних кори, гіпокампу, базалатеральної мигдалини, середнього мозку і латерального гіпоталамуса. Еферентні з'єднання цього комплексу включають задню медіальну (сублентикулярну) вентральну паллідум, вентральну тегментальну область, різні проекції стовбура мозку і, можливо, найбільш інтригуючий з функціональної точки зору, значну проекцію на бічний гіпоталамус (Heimer et al., 1991). Ключовими елементами розширеної амігдали є не тільки нейротрансмітери, пов'язані з позитивним посилюючим ефектом лікарських засобів, таких як дофамінові та опіоїдні пептиди, але також і основні компоненти екстраготаламічних CRF-систем, пов'язаних з механізмами негативного посилення (Koob і Le Moal, 2005; Дивись нижче).

CRF, вісь HPA та наркоманія

З точки зору залежності, прогресивні зміни осі ГПА спостерігаються під час переходу від гострого введення до хронічного введення наркотичних засобів. Гострий прийом більшості препаратів зловживань у тварин активізує осі ГПА і може спочатку полегшити активність мотиваційних ланцюгів мозку і винагороду за ліки і, як наслідок, полегшити набуття наркотичної поведінкиPiazza et al., 1993; Годери, 1997; Площа і Ле-Моал, 1997; Fahlke et al., 1996). Що стосується ролі CRF у темній стороні залежності, ці гострі зміни затупляються або порушуються при повторному введенні кокаїну, опіоїдів, нікотину та алкоголю (Kreek і Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Годери, 2002; Koob and Kreek, 2007; Sharp і Matta, 1993; Semba et al., 2004). Передбачається, що атипова реакція на стресори сприяє збереженню та рецидиву циклів опіоїдної залежності, і в подальшому ця гіпотеза поширюється на інші наркотичні засоби (Kreek і Koob, 1998).

Важливим для ролі CRF в темній стороні процесу наркоманії, високий рівень циркулюючих глюкокортикоїдів може зворотний зв'язок для відключення осі HPA, але може "сенсибілізувати" CRF систем в центральному ядрі мигдалини і basolateral amygdala відомо, що залучені в поведінкові реакції на стресові ситуації (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Суонсон і Сіммонс, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Таким чином, хоча активація осі ГПА може характеризувати початкове вживання наркотиків і випивка / інтоксикація стадії наркоманії, така активація також може призводити до подальшої активації екстра- \ t висновок / негативний вплив етап (Kreek і Koob, 1998; Koob і Le Moal, 2005; Koob and Kreek, 2007).

Роль CRF у моделях тваринного звикання

Хронічне введення препаратів із залежним потенціалом порушує регуляцію стресових відповідей, опосередкованих ХНН, включаючи не тільки вісь ГПА, але й стрес-систему екстра-фагомалічного головного мозку. Відповіді, загальні для всіх лікарських засобів та алкоголю, включають, під час гострого відміни, активована реакція стресу ГПА, що відображається в підвищених АКТГ і кортикостероїдах, і активовану реакцію на стрес мозку зі збільшеним вивільненням амігдальної ХСН. Проте, при повторних циклах наркоманії відбувається притуплений відповідь на ГПА, але з сенсибілізованою реакцією на стрес-синдром екстрасипоталамічної CRF (Koob and Kreek, 2007; Koob, 2008).

В природних умовах мікродіаліз під час гострого абстиненції після хронічного введення або самостійного введення препаратів зловживання виробляє збільшення позаклітинної ХНН в розширеній мигдалині, стрес-подібний відповідь (Merlo-Pich et al., 1995; Richter et al., 2000). Під час відміни алкоголю системи екстрахіталамічної CRF стають гіперактивними, із збільшенням позаклітинного CRF в межах центрального ядра мигдалини і ядра ліжка стрії терміналісу залежних щурів (Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Позаклітинна CRF також збільшувалася в центральній амигдалі під час осадження з хронічного нікотину (George et al., 2007), відмова від самозаймання кокаїномРіхтер і Вайс, 1999), а також осаджений відхід від опіоїдів (Weiss et al., 2001) і каннабіноїди (Родрігес де Фонсека та ін., 1997). Вміст тканин CRF у Amygdala зменшувався під час гострого відмови від впливу етанолу та від самостійного прийому препаратів кокаїнуZorrilla et al., 2001; Funk et al., 2006; Koob, 2009).

Інший поширений відповідь на гострий абстинентний і тривалий утримання від всіх основних препаратів зловживання - це прояв негативного емоційного стану, включаючи реакції, подібні до тривожних. Тваринні моделі, в яких залежною змінною часто є пасивний відповідь на новий та / або аверсивний стимул, такий як відкрите поле, підвищений плюс лабіринт, захисний тест на відкликання або тест соціальної взаємодії, або активна відповідь на аверсний стимул, такі як захисне захоронення електрифікованого металевого зонда, виявили тривожні реакції на гострий відхід від всіх основних наркотиків. Відмова від повторного введення кокаїну, алкоголю, нікотину, каннабіноїдів і бензодіазепінів викликає анксиогенно-подібну відповідь у підвищеному плюс лабіринті, захисному відкликанні або захисному тесті поховання, і ці ефекти скасовуються шляхом введення антагоністів CRF (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999; Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Tucci et al., 2003; George et al., 2007; Родрігес де Фонсека та ін., 1997; Skelton et al., 2007).

Більш того, знижена функція винагороди мозку, пов'язана з відміною лікарського засобу, є CRF1 залежний від рецептора. Підвищення порогів винагороди під час виведення нікотину блокується CRF1 антагоністи (Bruijnzeel et al., 2007, 2009). Використання моделі аверсії місця, CRF1 антагоніст також блокував розвиток відхилення від умовного місця, індукованого осадженим опіоїдним відходом у опіоїд-залежних щурів (Stinus et al., 2005). Дослідження з мікроін'єкціями норадренергічних і CRF антагоністів свідчать про роль ядра ліжка Stria terminalis (Delfs et al., 2000) і центральне ядро ​​мигдалини (Heinrichs et al., 1995), відповідно, у місці аверсії, що виникає при осадженні опіоїдного відміни.

Значні докази з нашої лабораторії та інших досліджень показали ключову роль CRF у мотиваційному впливі етанолу в залежності. Під час вилучення етанолу екстрагіталамічні CRF-системи стають гіперактивними, із збільшенням позаклітинного CRF в центральному ядрі мигдалини і ядра ліжка Stria terminalis в залежних щурах (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Передбачається, що порушення регуляції CRF-систем головного мозку лежить в основі як посиленої поведінки, подібної до тривоги, так і посиленого самоврядування етанолом, пов'язаного з видаленням етанолу. Підтримуючи цю гіпотезу, підтипи неселективні антагоністи рецептора CRF, такі як α-спіральний CRF9-41 і D-Phe CRF12-41 (інтрацеребровентрикулярно вводяться) зменшують тривожну поведінку, викликану вилученням етанолу (Baldwin et al., 1991; Дивись вище).

Експозиція повторюваних циклів хронічних парів етанолу призводить до значного збільшення споживання етанолу у щурів, як під час гострої абстиненції, так і при тривалій абстиненції (2 тижня або більше післяосткового відміни) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Інтрацеребровентрикулярне введення ХНН1/ CRF2 антагоніст блокував залежність від індукованого збільшення етанолу при самостійному введенні при гострому знятті (Valdez et al., 2004). Антагоністи CRF не впливали на самостійне введення етанолу у незалежних тварин (Valdez et al., 2004). При введенні безпосередньо в центральне ядро ​​мигдалини, антагоністи CRF також послаблюють тривожну поведінку, що виробляється вилученням етанолу (Rassnick et al., 1993) і самостійне введення етанолу в залежних щурах (Funk et al., 2006, 2007). Знову ж таки, не спостерігали впливу антагоністів CRF на самостійне застосування етанолу у незалежних тварин. CRF1 антагоністи малих молекул селективно знижували підвищений самостійний прийом лікарських засобів, пов'язаних з розширеним доступом до внутрішньовенного самостійного введення кокаїну (Specio et al., 2008), нікотин (George et al., 2007), і героїн (Greenwell et al., 2009). Ці дані свідчать про важливу роль CRF, перш за все в центральному ядрі мигдалини, в опосередкуванні підвищеного самоврядування, пов'язаного з залежністю.

Антагоністи CRF вводять интрацеребровентрикулярно або системно і блокують потенційовані реакції на тривогу на стресори, що спостерігаються під час тривалої абстиненції (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) і підвищене самоврядування етанолу, пов'язане з тривалою абстиненцією (Sabino et al., 2006; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008; Chu et al., 2007; Gilpin et al., 2008; Sommer et al., 2008; Gehlert et al., 2007). Ці результати свідчать про те, що залишкове порушення регуляції CRF-систем продовжується у затяжному утриманні, пов'язаному з заклопотаність / очікування етап. Підтримуючи цю гіпотезу, обидві етанол- та кокаїн-вилучені тварини показали знижену CRF-подібну імунореактивність в мигдалині з подальшим прогресивним збільшенням, що досягає підвищених рівнів 6 тижнів після виведення (Zorrilla et al., 2001).

Таким чином, система CRF головного мозку відіграє важливу роль у посередництві переходу від позитивного до негативного підкріплення, пов'язаного з розвитком мотиваційних аспектів залежності, відображених у збільшенні надходження наркотиків з розширеним доступом (див. Koob і Le Moal, 2008для подальшої розробки цієї концептуальної основи). Дані з мікродіалізу, реакцій, подібних до тривоги, кондиціонування місця (спричинене схильність до місця) і розширений доступ до внутрішньовенного самостійного застосування препарату збіглися для забезпечення нейрофармакологічної основи для цієї гіпотези.

Урокортин і наркоманія

Обмежена кількість досліджень досліджувала роль систем урокортина, незалежних від рецепторів CRF, в залежності. Ряд досліджень свідчить про те, що системи урокортину можуть відігравати певну роль у саморегулюванні етанолу (Ryabinin і Weitemier, 2006). Миші і щурячі штами, які п'ють етанол, надмірно мають більш високі кількості експресують урокортин клітин в ядрі Едінгера-Вестфала порівняно з штамами, які не п'ють надмірно (Bachtell et al., 2002, 2003; Turek et al., 2005). Висока активність індукованої алкоголем в клітинах урокортина ядра Едінгера-Вестфала (Ryabinin et al., 2003). Мікроін'єкція Ucn 1 в область проекції клітин урокортина в ядрі Едінгера-Вестфаля послаблює збільшення питної кількості обмеженого доступу у мишей (Ryabinin et al., 2008). Напруга ліпополісахариду також підвищило активність клітин урокортина в ядрі Едінгера-Вестфала (Kozicz, 2003). Подальші дослідження показали, що інші стресори і гостре введення психостимуляторів активують клітини урокортина в ядрі Едінгера-Вестфалу, тепер називають pIIIu, що свідчить про те, що численні препарати зловживання і стресори можуть активувати систему Ucn 1 в цьому регіоні (Spangler et al., 2009). Однак локомоторна сенсибілізація, що спостерігається у мишей при повторному введенні етанолу, блокувалася CRF1 антагоністів, а не Ucn 1 або CRF2 миші-нокаути (Pastor et al., 2008). CRF2 нокаутних мишей також не вдалося показати зниження споживання етанолу як у виборі двох пляшок 24, так і в парадигмах з обмеженим доступом (Sharpe et al., 2005). У цілому, ці результати дозволяють припустити, що система Ucn 1, що походить від pIIIu в області ядра Едінгера-Вестфалу, активується надмірним споживанням етанолу. Однак його дія може бути опосередковано більшою мірою за допомогою CRF1 рецепторів, ніж CRF2 рецепторів.

В області підвищеного споживання етанолу, пов'язаної з етаноловою залежністю, сильно селективна CRF2 агоніст, Ucn 3, при ін'єкції внутрішньомозково-шлуночно або безпосередньо в центральне ядро ​​мигдалини, мав ефект, подібний до CRF1 антагоніст у зниженні збільшення в етанолі самостійного введення, пов'язаного з гострим відміном у залежних щурів. Однак не спостерігалося ефекту у невідповідних щурів (Valdez et al., 2004; Funk і Koob, 2007). Ucn 3 також вибірково послаблює прийом споживання етанолу, який спостерігався у мишей C57BL / 6J під час обмеженого доступу до етанолу (Шарп і Філліпс, 2009). Ці результати показують, що система Ucn 3 може блокувати надмірне вживання в ряді умов і запропонувати роль для CRF2 рецептори, що протилежні ролі CRF і Ucn 1 через CRF1 рецептори в модулюванні споживання етанолу в залежних тварин.

Посилене довгострокове потенціювання знятої індукції у зрізах гіпокампа, пов'язане з хронічною високою дозою кокаїну, було блоковано обома ХПН1 і CRF2 антагоністи рецепторів (Guan et al., 2009). У мозку зрізи записують з латеральної перегородки після гострого відміни від хронічного кокаїну, зміщення в CRF2 спостерігалася активність рецептора від інгібування до фасилитирования (Liu et al., 2005). Спонтанний соматичний відхід від прийому хронічних опіоїдів був блокований в CRF2 миші-нокаути (Papaleo et al., 2008), в той час як мотиваційні ефекти відміни опіоїдів, виміряні за допомогою умовного відхилення місця, були блоковані в CRF1 миші-нокаути (Contarino і Papaleo, 2005). У цілому, ці результати свідчать про те, що під час вилучення з наркотиків зловживання, CRF2 Система може стати залученою до нейропластичності, що передає соматичний відхід, мотиваційний відхід і аспекти змін у навчанні. Однак конкретні ділянки, які беруть участь (наприклад, перегородка, мигдалина, гіпокамп), залишаються для визначення.

Відновлення стресу

Стан стресу та вплив стресора довгий час пов'язаний з рецидивом і вразливістю до рецидиву (Koob and Kreek, 2007; Марлат і Гордон, 1980). У алкоголіків людини численні симптоми, які можуть характеризуватися такими негативними емоційними станами, як дисфорія, нездужання, дратівливість і тривожність, зберігаються довго після гострого фізичного відмови від алкоголю (Alling et al., 1982). Ці симптоми, після загострення, часто передують рецидиву (Хершон, 1977; Annis et al., 1998). Негативні емоції, включаючи елементи гніву, розчарування, смутку, тривоги і провини, є ключовим фактором рецидиву (Zywiak et al., 1996) і був провідним приводом рецидиву в масштабній реплікації таксономії Марлатта (Lowman et al., 1996). Негативний вплив, стрес або дистрес, пов'язаний з відміною, також збільшує тягу наркотиків (Childress et al., 1994; Cooney et al., 1997; Sinha et al., 2000).

Роль CRF в індукованому стресом відновлення пошуку наркотиків слідує за шаблоном результатів, паралельних ролі CRF у тривожних наслідках гострого відміни і індукованої залежністю збільшення споживання лікарських засобів (див. Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). Змішаний CRF1/ CRF2 антагоністи вводять интрацеребровентрикулярно і / або CRF1 антагоністи з малими молекулами блокували індуковане стресом відновлення кокаїну, опіоїдів, алкоголю та нікотинової поведінки (див. Лю і Вайс, 2002; Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003; Le et al. 2000; Shaham et al. 1998; Gehlert et al., 2007; Bruijnzeel et al., 2009; Marinelli et al., 2007). Ці ефекти реплікувалися інтрацеребральними ін'єкціями змішаного CRF1/ CRF2 антагоніста або маломолекулярного CRF1 антагоніст в ядро ​​ліжка stria terminalis, серединне ядро ​​raphe і вентральна тегментальна область, але не мигдалеподібний або nucleus accumbens (див. Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003), припускаючи, що різні ділянки, такі як ядро ​​ліжка stria terminalis, серединне ядро ​​raphe і вентральна тегментальна область, можуть бути важливими для рецидиву, викликаного стресом, на відміну від ролі CRF у індукованому залежністю збільшення самостійності -адміністрація, яка до теперішнього часу була локалізована переважно до центрального ядра мигдалини (Funk et al., 2006). Зверніть увагу на те, що індуковане стресом відновлення відбувається незалежно від індукованої стресом активації осі HPA (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997).

Наприклад, CRF-системи також були ідентифіковані у вентральній тегментальній області, а напруга footshock може вивільнити CRF у вентральну тегментальную область і відіграє роль в індукованому стресом відновлення (Wang et al., 2005). Індуковані інвазією відновлення кокаїну, зумовлене шоком, було заблоковано внаслідок застосування CRF2 антагоніст рецептора, і агоністи CRF з високою спорідненістю до білка, що зв'язує CRF, імітували ефекти, індуковані footshock, що свідчить про участь обох CRF2 рецептори і зв'язуючий білок CRF у вентральній сегментарній області при індукованому стресом відновлення (Wang et al., 2007). Ці результати доповнюють роль CRF1 система в розширеній амигдалі в стрес-індукованому відновленніShaham et al., 1998). Інші мозкові стрес-системи, пов'язані зі стрес-індукованим відновленням, можливо пов'язані з CRF-системами головного мозку, включають норадреналін, орексин, вазопресин і ноцицептин (див. Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003).

Таким чином, мозкові стресові системи можуть впливати як на висновок / негативний вплив етап і заклопотаність / очікування Стадія циклу наркоманії, хоча і за рахунок залучення різних компонентів розширеної емфонічної системи мигдалини (центральне ядро ​​мигдалини) проти ядро ліжка stria terminalis; див. вище), а порушення регуляції, що містять негативний емоційний стан наркотичної залежності, зберігаються під час тривалого утримання, щоб встановити тон вразливості до “тяги”, що обумовлено активізацією нейрохірургів, що викликаються наркотиками, cue та стресом.

CRF, Темна сторона і Наркоманія: Концептуальні рамки для зв'язування стрес-систем і наркоманії

Всі препарати зловживання залучають вісь ГПА під час прийому препарату і знову під час гострого виведення з препарату через активацію ХНН ​​в паравентрикулярном ядрі гіпоталамуса. Оскільки цикл прийому ліків і відміни продовжується, відповідь на вісь ГПА стає затупленою, але повторне опромінення головного мозку високим рівнем глюкортикоїдів може продовжувати мати глибокий вплив на стрес-системи екстраготаламічного мозку (малюнок 3). Достовірні дані свідчать про те, що глюкокортикоїди "сенсибілізують" систему CRF в мигдалині (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Суонсон і Сіммонс, 1989). Таким чином, першим компонентом внеску CRF в темну сторону є активація осі HPA і глюкокортикоїдів, які спочатку пов'язані з високою чутливістю до новизни і полегшенням винагороди. Згодом відбувається сенсибілізація CRF-систем в розширеній мигдалині, в якій вони сприяють стресовому компоненту переходу від гомеостазу до патофізіології, пов'язаної з наркоманії. Цей компонент стресу може відображати компонент реакції противника на надмірну активацію системи винагород, що називається антиреалізацією (Koob і Le Moal, 2008).

малюнок 3

Мозкові схеми передбачають, що вони будуть набрані на різних стадіях циклу наркоманії, оскільки звикання переходить від позитивного підсилення до негативного підкріплення. Верхній правий контур відноситься до гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (HPA) осі, яка (i) канали ...

Протилежний процес, міжрегіональні нейроадаптації передбачають залучення нейрохімічних систем, відмінних від тих, які беруть участь у позитивних ефектах від зловживань, які набираються або порушуються хронічною активізацією системи винагороди (Koob and Bloom, 1988). Міжсистемна нейроадаптація - це зміна схеми, в якій інша схема (схема анти-винагороди) активується схемою винагород і має протилежні дії, знову обмежуючи функцію винагороди. Таким чином, набір системи CRF під час розвитку залежності від всіх наркотичних засобів має ключове мотиваційне значення. Додаткові міжрегіональні нейроадаптації, пов'язані з мотиваційним відходом міжсистемного супротивного процесу, включають активацію системи динорфін / κ-опіоїд, систему мозкового стресу норепінефрину, систему екстра-протопластичного вазопресину і, можливо, систему орексину. Антистресові системи головного мозку, такі як нейропептид Y і ноцицептин, також можуть бути скомпрометовані під час розвитку залежності, таким чином видаляючи механізм для відновлення гомеостазу (Koob і Le Moal, 2008). Крім того, активація мозкових стресових систем може не тільки сприяти негативному мотиваційному стану, пов'язаному з гострою абстиненцією, але також може сприяти нездужанню, стійкій дисфорії та вразливості до стресових факторів, що спостерігаються під час тривалого утримання у людей. Ці результати показують, що мотивація продовжувати вживання наркотиків під час залежності не тільки включає зміну функції нейротрансмітерів, пов'язаних з гострим посилюючим ефектом наркотичних засобів під час розвитку залежності, таких як допамін, опіоїдні пептиди, серотонін і γ- аміномасляна кислота, а також рекрутинг мозкових стресових систем та / або порушення мозкового антистрессових систем (Koob, 2008; Koob і Le Moal, 2008).

Таким чином, активність нейронних ланцюгів, що включають CRF, зазвичай беруть участь у відповідних реакціях на гострі стресори, сприяє аверсивному емоційному стану, що викликає негативне підсилення залежності. The висновок / негативний вплив вищезазначена стадія складається з ключових мотиваційних елементів, таких як хронічна дратівливість, емоційна біль, нездужання, дисфорія, алекситімія і втрата мотивації для природних винагород, і характеризується у тварин збільшенням порогів винагороди під час вилучення з усіх основних наркотиків (Koob, 2008). Ключовим компонентом темної сторони наркоманії є концепція анти-винагороди (тобто процеси, призначені для обмеження винагороди) (Koob і Le Moal, 1997,Koob і Le Moal, 2005,Koob і Le Moal, 2008). Як розвивається залежність і відміни, системні антиреактивні системи головного мозку, такі як CRF, припускають, що вони будуть набиратися для того, щоб виробляти стрес-подібні аверсивні стани (Koob і Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999).

Загальна концептуальна основа в цьому огляді полягає в тому, що залучення ключової системи мозкового стресу, опосередкованого CRF, є більш ніж простим розривом гомеостазу в контексті наркоманії, а розвиток аллостазу. Аллостаз визначається як «стабільність через зміну» і відрізняється від гомеостазу, оскільки передбачається, що задіяні механізми подачі, а не негативний зворотний зв'язок (Стерлінг і Ейер, 1988). Проте саме ця здатність швидко мобілізувати ресурси та використовувати механізми подачі інформації призводить до алостатичного стану, якщо системи не мають достатньо часу для відновлення гомеостазу. An алостатичний стан можна визначити як стан хронічного відхилення регуляторної системи від її нормального (гомеостатичного) операційного рівня.

Системи мозкового стресу швидко реагують на очікувані виклики гомеостазу, але повільно звикають або не охоче припиняють роботу після залучення (Koob, 1999). Таким чином, сам фізіологічний механізм, який дозволяє швидко і стійко реагувати на екологічні проблеми, стає двигуном патології, якщо достатній час або ресурси не доступні для відключення відповіді. Наркоманія, подібна до інших хронічних фізіологічних розладів, таких як високий кров'яний тиск, погіршується з плином часу, схильна до значних впливів навколишнього середовища (наприклад, зовнішні стресори), і залишає залишковий нейронний слід, що дозволяє швидко "повторно залежність" навіть місяці і роки після детоксикації і абстиненції. Ці характеристики наркоманії призвели до переосмислення наркоманії як більш, ніж просто гомеостатичної дисрегуляції емоційної функції, а скоріше як алостатичного стану з активацією CRF як ключового фактора. Такий стан компульсивного пошуку наркотиків являє собою комбінацію хронічного піднесення точки нагородження, що підживлюється численними нейробіологічними змінами, включаючи знижену функцію схем винагороди, втрату префронтального контролю виконавчої кори, сприяння асоціаціям стриатулярного стимулу-відповіді і рекрутингу головного мозку. система стресу (Koob і Le Moal, 2008). Нарешті, стає все більш очевидним, що генетична вразливість також може відігравати певну роль в осі компульсивності на темній стороні.

Було знайдено зв'язок між галотиповими мітками однонуклеотидних поліморфізмів CRF1 ген з закономірностями вживання алкоголю при пияцтві у підлітків та дорослих, які залежать від алкоголю (Treutlein et al., 2006). У наступному дослідженні підлітки, гомозиготні за аллелем C полікарфізму R1876831, випили більше алкоголю в кожному випадку і мали більш високі показники часу пияцтва по відношенню до негативних життєвих подій, ніж предмети, що несуть Т-алель (Blomeyer et al., 2008). У подальшому дослідженні гомозиготи аллелю C rs1876831, а також носії алеля А rs242938, піддані впливу стресу, виявили значно вищу питну активність, ніж носії інших алелей (Schmid et al., 2009). У генетично відібраній лінії Марцигіан-Сардінія, що володіє перевагою, висока перевага етанолу корелює з генетичним поліморфізмом crhr1 промотор і збільшення CRF1 щільність в мигдалині, а також підвищена чутливість до стресу і підвищена чутливість до ХНН1 антагоніста (Hansson et al., 2006). У негенетично відібраних щурах піддавалися багаторазовим циклам етанолу інтоксикації і залежності, CRF1 антагоніст блокував збільшення споживання етанолу, пов'язане з тривалою абстиненцією, ефект, що збігся з підвищенням регуляції CRF1 гену і регуляцію CRF2 ген в мигдалині (Sommer et al., 2008). У цілому ці результати свідчать про цікаву можливість того, що певні однонуклеотидні поліморфізми в людській популяції можуть передбачати вразливість до певних підтипів надмірних синдромів питної, пов'язаних з темною стороною.

Подяки

Підготовку цього рукопису підтримали Національні інститути охорони здоров'я DK26741 з Національного інституту з питань діабету і травних і ниркових хвороб, а також Центр досліджень алкоголізму та наркоманії Пірсона. Автор хотів би подякувати Майклу Арендсу за допомогу у підготовці та редагуванні цього рукопису.

Виноски

Заява видавця: Це PDF-файл неозброєного рукопису, який був прийнятий до публікації. Як послугу нашим клієнтам ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис буде підданий копіюванню, набору тексту та перегляду отриманого доказу до його опублікування в остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі правові застереження, які стосуються журналу, стосуються.

посилання

  1. Альхеід Г.Ф., Хаймер Л. Нові перспективи в організації базального переднього мозку, що мають особливе значення для нейропсихічних розладів: стриатопаллидние, амігдалоїдні та кортикопетальні компоненти substantia innominata. Неврологія. 1988: 27: 1 – 39. [PubMed]
  2. Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Дослідження тривалості пізнього періоду відновлення після хронічного зловживання етанолом: перехресне дослідження біохімічних та психіатричних показників. Acta Psychiatr Scand. 1982: 66: 384 – 397. [PubMed]
  3. Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Гендерний аспект у відношенні рецидивів кризових ситуацій, копінгу та результату серед лікуваних алкоголіків. Addict Behav. 1998: 23: 127 – 131. [PubMed]
  4. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Ядро ліжка stria terminalis: цільова ділянка для норадренергічних дій при виведенні опіатів. У: McGinty JF, редактор. Просування від вентрального стриатума до розширеної амігдали: наслідки для нейропсихіатрії та зловживання наркотиками. Vol. 877. Нью-Йоркська академія наук; Нью-Йорк: 1999. С. 486 – 498. Назва серії: Аннали Нью-Йоркської академії наук. [PubMed]
  5. Бахтелл Р.К., Цівковська Н.О., Рябінін А.Е. Відмінності в деформації експресії урокортина в ядрі Едінгера-Вестфаля та його зв'язок з індукованою алкоголем гіпотермією. Неврологія. 2002: 113: 421 – 434. [PubMed]
  6. Bachtell RK, Weitemier AZ, Galvan-Rosas A, Цивковська NO, Risinger FO, Phillips TJ, Grahame NJ, Ryabinin AE. Едінгер-Вестфал-латеральний перегородковий шлях урокортина і його зв'язок із вживанням алкоголю. J Neurosci. 2003: 23: 2477 – 2487. [PubMed]
  7. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Антагоніст CRF змінює «анксиогенную» реакцію на виведення етанолу у щурів. Психофармакологія. 1991: 103: 227 – 232. [PubMed]
  8. Bale TL, Vale WW. CRF і CRF-рецептори: роль у стресовій реакції та інших поведінках. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004: 44: 525 – 557. [PubMed]
  9. Бассо AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Антагоніст кортикотропін-рилізинг-фактора послаблює «анксиогенно-подібний» ефект у захисній парадигмі поховання, але не в підвищеному лабіриті після хронічного кокаїну у щурів. Психофармакологія. 1999: 145: 21 – 30. [PubMed]
  10. Blomeyer D, Treutlein J, Ессер G, Шмідт MH, Шуман G, Laucht М. Взаємодія між CRHR1 генних і стресових подій життя прогнозує підлітків важке вживання алкоголю. Біол Психіатрія. 2008: 63: 146 – 151. [PubMed]
  11. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Наварро М. До багаторазового вилучення етанолу підвищують стрес-індуковану тривожну поведінку: інгібування CRF1- і антагоністи рецепторів бензодіазепіну та 5-НТ1aагоніст рецептора. Нейропсихофармакологія. 2005: 30: 1662 – 1669. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  12. Bruijnzeel AW, Prado M, Isaac S. Активація рецептора вивільняючого кортикотропін-1 опосередковує дефіцит, викликаний відходом нікотину, у функцію винагороди мозку і рецидив, викликаний стресом. Біол Психіатрія. 2009: 66: 110 – 117. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  13. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, Gold MS. Антагонізм рецепторів CRF запобігає дефіциту функції винагороди головного мозку, пов'язаної з випаданням обложеного нікотину у щурів. Нейропсихофармакологія. 2007: 32: 955 – 963. [PubMed]
  14. Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Розподіл кортикотропін-вивільняє фактор-імунореактивності в мозку людини. Нейропептиди. 1987: 10: 329 – 334. [PubMed]
  15. Childress AR, Ehrman R, McLellan AT, MacRae J, Natale M, O'Brien CP. Чи можуть індуковані настрої викликати відповіді, пов'язані з наркотиками, у пацієнтів, які страждають від опіатів? J Забороняти підпорядкування. 1994: 11: 17 – 23. [PubMed]
  16. Чу К, Кооб Г.Ф., Коул М., Зоррілла Е.П., Робертс А.Ю. Залежність від індукованого збільшення самостійного введення етанолу у мишей блокується CRF1 антагоніст рецептора анталармина і CRF1 рецептор нокауту. Pharmacol Biochem Behav. 2007: 86: 813 – 821. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  17. Contarino A, Papaleo F. Шляхи рецептора-1 кортикотропін-рилізинг-фактора опосередковують негативні афективні стани припинення опіатів. Proc Natl Acad Sci США. 2005: 102: 18649 – 18654. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  18. Куні Н.Л., Літт М.Д., Морзе П.А., Бауер Л.О., Гаупп Л. Реактивність алкогольного кия, негативна реактивність на настрої і рецидив у лікуваних чоловіків. J Abnorm Psychol. 1997: 106: 243 – 250. [PubMed]
  19. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Норадреналін у вентральному передньому мозку має критичне значення для відхилення від опіатів. Природа. 2000: 403: 430 – 434. [PubMed]
  20. Dunn AJ, Berridge CW. Фізіологічні та поведінкові реакції на адміністрування кортикотропін-вивільняє фактора: чи є CRF медіатором тривожних або стресових реакцій? Brain Res Rev. 1990, 15: 71 – 100. [PubMed]
  21. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Роль кортикотропін-рилізинг-фактора і кортикостерону при рецидиві індукованого стресом і кокаїном кокаїну у щурів. J Neurosci. 1998: 18: 5529 – 5536. [PubMed]
  22. Fahlke C, Hard E, Hansen S. Спрощення споживання етанолу при внутрішньомозково-шлуночкових інфузіях кортикостерону. Психофармакологія. 1996: 127: 133 – 139. [PubMed]
  23. Фекете Е. М., Зоррілла Е.П. Фізіологія, фармакологія та терапевтична значимість урокортинов у ссавців: древні паралоги CRF. Передній нейроендокринол. 2007: 28: 1 – 27. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  24. Funk CK, Koob GF. CRF2 Агоніст, введений в центральне ядро ​​мигдалини, знижує самовведення етанолу в етанол-залежних щурах. Brain Res. 2007: 1155: 172 – 178. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  25. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Кортикотропін-рилізинг-фактор в межах центрального ядра мигдалини опосередковує посилене самостійне введення етанолу у вилучених, залежних від етанолу щурів. J Neurosci. 2006: 26: 11324 – 11332. [PubMed]
  26. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Антагоністи кортикотропін-рилізинг-фактора 1 селективно знижують самостійне введення етанолу у етанол-залежних щурів. Біол Психіатрія. 2007: 61: 78 – 86. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  27. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2) -морфолин-ХНУМХ-іл-тіазол-ХНУМХ-іл) -ХНУМХ- (ХНУМХ-етилпропіл) -КНУМХ-диметил-імідазо [ХНУМХ-b] піридазін: новий антагоніст рецептора 4 кортикотропін-вивільнюючого фактора, що пропускає мозок ефективність у моделях алкоголізму на тваринах. J Neurosci. 5: 8: 1 – 2,6. [PubMed]
  28. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF1 активація системи опосередковує індуковане виведенням збільшення самоконтролю нікотину в щурах, залежних від нікотину. Proc Natl Acad Sci США. 2007: 104: 17198 – 17203. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  29. Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF. Вплив CRF1антагоністи рецепторів і опіоїдних рецепторів на індуковане залежністю збільшення алкоголю, вживання алкоголем, що віддає перевагу (Р) щурам. Алкоголь Clin Exp Res. 2008: 32: 1535 – 1542. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  30. Гедери NE. Роль нейроендокринів у підкріпленні кокаїну. Психонейроендокринологія. 1997: 22: 237 – 259. [PubMed]
  31. Гедери NE. Стрес і кокаїнова залежність. J Pharmacol Exp Ther. 2002: 301: 785 – 789. [PubMed]
  32. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Zorrilla EP, Koob GF. Антагоністи рецептора, що вивільняє кортикотропін-фактор-1, зменшують самоуправління героїном у щурів довгого, але не короткого доступу. Addict Biol. 2009: 14: 130 – 143. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  33. Гуань Х, Чжан Р, Сюй Y, Лі С. Зняття кокаїну посилює довгострокове потенціювання гіпокампу щурів за допомогою зміни активності рецептора підтипу 2 кортикотропін-рилізинг-фактора. Неврологія. 2009: 161: 665 – 670. [PubMed]
  34. Heimer L, Alheid G. Зібравши разом головоломку базальної анатомії переднього мозку. У: Напье ТЦ, Каливас П.В., Ханін І., редактори. Базальний передній мозок: анатомія до функції. Vol. 295. Пленум Прес; Нью-Йорк: 1991. С. 1 – 42. Назва серії: Досягнення в експериментальній медицині та біології.
  35. Heimer L, Zahm DS, Черчілль L, Kalivas PW, Wohltmann C. Специфічність в проекції структури набухового ядра і оболонки у щура. Неврологія. 1991: 41: 89 – 125. [PubMed]
  36. Генріха С.С., Кооб Г.Ф. Кортикотропін-рилізинг-фактор у мозку: роль в активації, збудженні і впливає на регуляцію. J Pharmacol Exp Ther. 2004: 311: 427 – 440. [PubMed]
  37. Генріха С.С., Мензагі Ф., Мерло Піч Е, Болдуін Г.А., Расснік С, Бріттон К.Т., Кооб Г.Ф. Антистресовий вплив антагоніста кортикотропін-рилізинг-фактора на поведінкову реактивність до стресорів різного типу та інтенсивності. Нейропсихофармакологія. 1994: 11: 179 – 186. [PubMed]
  38. Генріха С.С., Мензагі Ф., Шультез Г., Кооб Г.Ф., Стінус Л. Придушення кортикотропін-висвобождающего фактора в мигдалині послаблює аверсивні наслідки виведення морфіну. Behav Pharmacol. 1995: 6: 74 – 80. [PubMed]
  39. Hershon HI. Симптоми відміни алкоголю та поведінка алкоголю. J Стад Алкоголь. 1977: 38: 953 – 971. [PubMed]
  40. Хо С.П., Такахаші Л.К., Ліванов В.С., Спенсер К, Лешер Т., Масаг С, Сміт М.А., Рорбах К.В., Харріг П.Р., Арнерик С.П. Послаблення кондиціонування страху антисмисловим інгібуванням рецептора вивільняє кортикотропіну мозку рецептора 2. Mol Brain Res. 2001: 89: 29 – 40. [PubMed]
  41. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Диференціальна регуляція кортикотропін-вивільняє фактора мРНК в областях головного мозку щурів за допомогою глюкокортикоїдів і стресу. J Neurosci. 1991: 11: 585 – 599. [PubMed]
  42. Джонстон Дж. Подальший внесок у вивчення еволюції переднього мозку. J Comp Neurol. 1923: 35: 337 – 481.
  43. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, флумазеніл і CRA1000 блокують тривогу, викликану відходом етанолу, у щурів. Алкоголь. 2004: 32: 101 – 111. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  44. Koob GF. Кортикотропін-рилізинг-фактор, норадреналін і стрес. Біол Психіатрія. 1999: 46: 1167 – 1180. [PubMed]
  45. Koob GF. Алостатичний погляд на мотивацію: наслідки для психопатології. У: Бевінс Р.А., Бардо МТ, редактори. Мотиваційні фактори в етіології зловживання наркотиками. Vol. 50. Університет Небраски Прес; Лінкольн NE: 2004. С. 1 – 18. серія: Небраска Симпозіум з мотивації.
  46. Koob GF. Роль мозкових стресових систем в залежності. Нейрон. 2008: 59: 11 – 34. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  47. Koob GF. Системи мозкового стресу в мигдалині в залежності. Brain Res. 2009 в пресі. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  48. Koob GF, Bartfai T, Roberts AJ. Використання молекулярно-генетичних підходів у нейрофармакології кортикотропін-рилізинг-фактора. Int J Comp Psychol. 2001: 14: 90 – 110.
  49. Koob GF, Bloom FE. Клітинні і молекулярні механізми лікарської залежності. Наука. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
  50. Koob GF, Heinrichs SC. Роль кортикотропін-рилізинг-фактора і урокортина в поведінкових реакціях на стресори. Brain Res. 1999: 848: 141 – 152. [PubMed]
  51. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Фактор вивільнення кортикотропіну, стрес і поведінка. Семінари Neurosci. 1994: 6: 221 – 229.
  52. Koob GF, Kreek MJ. Стрес, порушення регулювання шляхів залучення наркотиків, перехід до наркотичної залежності. Am J Psychiatry. 2007: 164: 1149 – 1159. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  53. Koob GF, Le Moal M. Зловживання наркотиками: гедонічна гомеостатична дисрегуляція. Наука. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
  54. Koob GF, Le Moal M. Наркоманія, дисрегуляція винагороди та аллостаз. Нейропсихофармакологія. 2001: 24: 97 – 129. [PubMed]
  55. Koob GF, Le Moal M. Наркоманія і аллостаз. У: Шулькін J, редактор. Аллостаз, гомеостаз і витрати на фізіологічну адаптацію. Преса Кембриджського університету; Нью-Йорк: 2004. С. 150 – 163.
  56. Koob GF, Le Moal М. Пластичність нагороди нейроконтролю і темна сторона наркоманії. Nat Neurosci. 2005: 8: 1442 – 1444. [PubMed]
  57. Кооб Г.Ф., Ле Моал М. Наркоманія і антиреверсивна система мозку. Annu Rev Psychol. 2008: 59: 29 – 53. [PubMed]
  58. Козич Т. Нейрони, що колокалізують урокортин і кокаїн і імунореактивність, регульовану амфетаміном, індукуються гострим ліпополісахаридним стресом в ядрі Едінгера-Вестфаля у щурів. Неврологія. 2003: 116: 315 – 320. [PubMed]
  59. Kreek MJ, Koob GF. Наркотична залежність: Стрес і порушення регуляції шляхів нагородження мозку. Алкоголь залежить від наркотиків. 1998: 51: 23 – 47. [PubMed]
  60. Le AD, Harding S, Juzytsch W., Watchus J, Шалев U, Shaham Y. Роль кортикотропін-рилізинг-фактора в стрес-індукованому рецидиві до пошуків алкоголю у щурів. Психофармакологія. 2000: 150: 317 – 324. [PubMed]
  61. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Дональдсон C, Воган J, Reyes TM, Гуляс J, Фішер W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Ідентифікація урокортина III, додаткового члена сімейства кортикотропін-рилізинг-фактора (CRF) з високою аффинностью до рецептора CRF2. Proc Natl Acad Sci США. 2001: 98: 7570 – 7575. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  62. Лі С, Воган Я., Савченко П.Є., Вале WW. Урокортин III-імунореактивні проекції в головному мозку щура: часткове перекриття з сайтами експресії рецептора рецептора кортикотропіну типу 2. J Neurosci. 2002: 22: 991 – 1001. [PubMed]
  63. Лю J, Ю. Б., Ороско-Кабаль Л, Григоріадіс Д., Рів'є J, Вейл WW, Шінік-Галлахер Р, Галлахер Дж. Призначення хронічного кокаїну перемикає кортикотропін-рилізинг-фактор2 опосередковану рецептором депресію для полегшення глутаматергічної передачі в латеральну перегородку. J Neurosci. 2005: 25: 577 – 583. [PubMed]
  64. Лю Х, Вайс Ф. Адитивний ефект стресу і лікарських засобів на відновлення пошуку етанолу: загострення в анамнезі залежності і роль паралельної активації кортикотропін-рилізинг-фактора і опіоїдних механізмів. J Neurosci. 2002: 22: 7856 – 7861. [PubMed]
  65. Лоуман С, Аллен Дж, Стаут Р.Л. Реплікація та розширення таксономії рецидивів рецидивів Марлатта: огляд процедур та результатів. Наркоманія досліджень групи рецидивів. 1996; 91 (suppl): s51 – s71. [PubMed]
  66. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. Вплив екологічних стресорів на підкріплення опіатів та психостимуляторів, відновлення та дискримінацію у щурів: огляд. Neurosci Biobehav Rev. 2003, 27: 457 – 491. [PubMed]
  67. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Вплив кортикостерону на мРНК кортикотропін-рилізинг гормону в центральному ядрі мигдалини і парвоклітинній області паравентрикулярного ядра гіпоталамуса. Brain Res. 1994: 640: 105 – 112. [PubMed]
  68. Марінеллі PW, Funk D, Juzytsch W, Harding S, Rice KC, Shaham Y, Lê AD. Анталонін антагоніста рецептора CRF1 послаблює індуковане йохімбіном збільшення оперантного самостійного введення алкоголю і відновлення пошуку алкоголю у щурів. Психофармакологія. 2007: 195: 345 – 355. [PubMed]
  69. Marlatt G, Gordon J. Детермінанти рецидиву: наслідки для підтримки поведінкових змін. У: Davidson P, Davidson S, редактори. Поведінкова медицина: зміна способу життя. Brunner / Mazel; Нью-Йорк: 1980. С. 410 – 452.
  70. Мензагі Ф, Говард Р.Л., Генріхс СК, Вале В, Рів'є Дж, Кооб Г.Ф. Характеристика нового і потужного антагоніста фактора кортикотропін-вивільнення у щурів. J Pharmacol Exp Ther. 1994: 269: 564 – 572. [PubMed]
  71. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Родрігес де Фонсека F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Підвищення рівня позаклітинної кортикотропін-вивільняє фактор імунореактивності в мигдалині неспалими щурів під час обмежувального стресу і виведення етанолу як виміряна шляхом мікродіалізу. J Neurosci. 1995: 15: 5439 – 5447. [PubMed]
  72. Nestler EJ. Чи існує загальний молекулярний шлях для залежності? Nat Neurosci. 2005: 8: 1445 – 1449. [PubMed]
  73. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Підвищений рівень самозастосування алкоголю після переривчастого впливу проти постійного опромінення спиртом, алкоголь. Clin Exp Res. 2004: 28: 1676 – 1682. [PubMed]
  74. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Підвищені рівні позаклітинного CRF в ядрі пласта stria terminalis під час відміни етанолу і зменшення наступного споживання етанолу. Pharmacol Biochem Behav. 2002: 72: 213 – 220. [PubMed]
  75. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Модуляція багаторазового індукованого тривожною поведінкою тривоги, пов'язаної з вилученням етанолу, за допомогою CRF і CRF1 рецептори. Pharmacol Biochem Behav. 2004: 77: 405 – 413. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  76. Papaleo F, Ghozland S, Ingallinesi M, Робертс AJ, Koob GF, Contarino А. Зрив CRF2 Рецепторний шлях знижує соматичну експресію опіатного виведення. Нейропсихофармакологія. 2008: 33: 2678 – 2887. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  77. Пастор Р., МакКінон С.С., Шібеллі А.С., Буркхарт-Каш С., Рід С., Рябінін А.Є., Косте SC, Стензель-Пуер М.П., ​​Філліпс Т.Я. Залучення рецептора вивільняє кортикотропін-1 в поведінкову нейроадаптацію до етанолу: урокортин1-незалежний механізм. Proc Natl Acad Sci США. 2008: 105: 9070 – 9075. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  78. Pelleymounter М.А., Joppa M, Carmouche M, Cullen MJ, Brown B, Мерфі B, Григоріадіс DE, Ling N, Foster AC. Роль рецепторів кортикотропін-рилізинг-фактора (CRF) в анорексическом синдромі, індукованому CRF. J Pharmacol Exp Ther. 2000: 293: 799 – 806. [PubMed]
  79. Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Кортикостерон у діапазоні індукованих стресом рівнів володіє підсилюючими властивостями: наслідки для поведінки, що шукає відчуття, Proc. Natl Acad Sci США. 1993: 90: 11738 – 11742. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  80. Piazza PV, Le Moal M. Глюкокортикоїди як біологічний субстрат винагороди: фізіологічні та патофізіологічні наслідки. Brain Res Rev. 1997, 25: 359 – 372. [PubMed]
  81. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Хронічний щоденний етанол і виведення: 1. Довгострокові зміни гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі. Алкоголь Clin Exp Res. 2000: 24: 1836 – 1849. [PubMed]
  82. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Мікроін'єкція антагоніста вивільняє кортикотропін-фактора в центральне ядро ​​мигдалини змінює анксиогенно-подібні ефекти виведення етанолу. Brain Res. 1993: 605: 25 – 32. [PubMed]
  83. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Воган J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Урокортин II: член сімейства нейропептидів кортикотропін-рилізинг-фактора (CRF), який селективно пов'язаний рецепторами CRF типу 2, Proc. Natl Acad Sci США. 2001: 98: 2843 – 2848. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  84. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: новий невеликий молекулярний рецептор кортикотропін-вивільняє фактора типу 1 (CRF1) антагоніст. Pharmacol Biochem Behav. 2008: 88: 497 – 510. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  85. Richter RM, Weiss F. Вивільнення CRF in vivo у мигдалині щурів збільшується під час виведення кокаїну у щурів, які самостійно призначаються. Синапс. 1999: 32: 254 – 261. [PubMed]
  86. Ріхтер Р. М., Зоррілла Е. П., Бассо А. М., Кооб Г. Ф., Вайс Ф. Виправлено вивільнення амигдалярной ХСН і підвищення поведінки, подібної до тривожності, у щурів, що віддають перевагу алкоголю: мікродіаліз і поведінкове дослідження, алкоголь. Clin Exp Res. 2000: 24: 1765 – 1772. [PubMed]
  87. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Тривале збільшення добровільного споживання етанолу і регуляції транскрипції в мозку щурів після переривчастого впливу на алкоголь. FASEB J. 2002, 16: 27 – 35. [PubMed]
  88. Родрігес де Фонсека Ф, Каррера МРА, Наварро М, Кооб Г.Ф., Вайсс Ф. Активація кортикотропін-рилізинг-фактора в лімбічній системі під час виведення канабіноїдів. Наука. 1997: 276: 2050 – 2054. [PubMed]
  89. Ryabinin AE, Galvan-Rosas A, Bachtell RK, Risinger FO. Високе споживання алкоголю / сахарози під час темної циркадной фази у мишей C57BL / 6J: залучення гіпокампу, латеральної перегородки та урокортин-позитивних клітин ядра Едінгера-Вестфалу. Психофармакологія. 2003: 165: 296 – 305. [PubMed]
  90. Ryabinin AE, Weitemier AZ. Урокортина 1 нейроциклічна: чутливість до етанолу та потенційне залучення до споживання алкоголю. Brain Res Rev. 2006, 52: 368 – 380. [PubMed]
  91. Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Mark GP, Finn DA. Урокортин 1 мікроін'єкція в мишачу бічну перегородку регулює придбання і експресію споживання алкоголю. Неврологія. 2008: 151: 780 – 790. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  92. Сабіно В., Котон П., Кооб Г. Ф., Стардо Л, Лі МДж, Райс КС, Зоррилла Е.П. Дисоціація між опіоїдним і CRF1 антагоністом чутливого пиття в сардинських спиртов-переважних щурах. Психофармакологія. 2006: 189: 175 – 186. [PubMed]
  93. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Фактор кортикотропіну, що вивільняє мозок, опосередковує «подібну до тривоги» поведінку, викликану виведенням кокаїну у щурів. Brain Res. 1995: 675: 89 – 97. [PubMed]
  94. Sarnyai Z, Shaham Y, Heinrichs SC. Роль кортикотропін-рилізинг-фактора в наркоманії. Pharmacol Rev. 2001; 53: 209 – 243. [PubMed]
  95. Шмід Б, Бломейер Д., Треутлейн Дж., Циммерманн США, Бухманн А.Ф., Шмідт М.Г., Ессер Г., Рітшель М., Банашевський Т., Шуман Г., Лаухт М. CRHR1 гени і стресові події, пов'язані з ініціацією та прогресуванням пиття серед 19-річних. Int J Neuropsychopharmacol 2009. 2009 в пресі. [PubMed]
  96. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Аллостаз, мигдалина, і попереджувальний запал. Neurosci Biobehav Rev. 1994, 18: 385 – 396. [PubMed]
  97. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara Т. Нікотиновий відхід індукує підсилення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі до стресу у щурів: наслідки для осадження депресії під час припинення куріння. Психонейроендокринологія. 2004: 29: 215 – 226. [PubMed]
  98. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Стюарт J. CP-154,526, селективний непептидний антагоніст рецептора кортикотропін-вивільняє фактор1 послаблює стрес-індукований рецидив до пошуку ліків у щурів, підготовлених кокаїном і героїном. Психофармакологія. 1998: 137: 184 – 190. [PubMed]
  99. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Стюарт Дж. Фактор кортикотропін-вивільнення, але не кортикостерон, бере участь у стрес-індукованому рецидиві до пошуку героїну у щурів. J Neurosci. 1997: 17: 2605 – 2614. [PubMed]
  100. Шахам У, Шалев У, Лу Л, де Віт Х, Стюарт Дж. Модель відновлення наркотиків: історія, методологія і основні висновки. Психофармакологія. 2003: 168: 3 – 20. [PubMed]
  101. Sharp BM, Матта С.Г. Виявлення за допомогою in vivo мікродіалізу нікотин-індукованої секреції норадреналіну з гіпоталамічного паравентрикулярного ядра вільно рухаються щурів: доза-залежність і десенсибілізація. Ендокринологія. 1993: 133: 11 – 19. [PubMed]
  102. Шарп А.Л., Косте SC, Бурхарт-Кас S, Li N, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ. Миші з дефіцитом рецептора кортикотропін-вивільняє фактора типу 2 демонструють нормальну поведінку, пов'язану з етанолом. Алкоголь Clin Exp Res. 2005: 29: 1601 – 1609. [erratum: 32, 2028]PubMed]
  103. Sharpe AL, Phillips TJ. Центральне введення урокортина 3 зменшує споживання етанолу з обмеженим доступом в незалежних мишах. Behav Pharmacol. 2009 в пресі. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  104. Шепард Д.Д., Баррон К.В., Майерс Д.А. Поставка кортикостерону в мигдалину збільшує мРНК, що вивільняє кортикотропін, в центральному ядрі амигдалоїда і тривожному поведінці. Brain Res. 2000: 861: 288 – 295. [PubMed]
  105. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Психологічний стрес, пов'язані з наркотиками підказки та тяга до кокаїну. Психофармакологія. 2000: 152: 140 – 148. [PubMed]
  106. Skelton KH, Gutman DA, Thrivikraman KV, Nemeroff CB, Owens MJ. Антагоніст рецептора CRF1 R121919 послаблює нейроендокринні та поведінкові ефекти випадання обложеного лоразепаму. Психофармакологія. 2007: 192: 385 – 396. [PubMed]
  107. Сміт С.М., Vale WW. Роль гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі в нейроендокринних реакціях на стрес. Dialog Clin Neurosci. 2006: 8: 383 – 395. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  108. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Регулювання добровільного споживання алкоголю, поведінкова чутливість до стресу і мигдалина crhr1 вираз після історії залежності. Біол Психіатрія. 2008: 63: 139 – 145. [PubMed]
  109. Spangler E, Cote DM, Anacker AM, Mark GP, Ryabinin AE. Диференціальна чутливість періокуломоторних урокортинсодержащих нейронів до етанолу, психостимуляторів і стресу у мишей і щурів. Неврологія. 2009: 160: 115 – 125. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  110. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 антагоністи рецептора послаблюють ескалацію самоконтролю кокаїну у щурів. Психофармакологія. 2008: 196: 473 – 482. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  111. Spina M, Merlo-Pich E, Chan RKW, Basso AM, Rivier J, Vale W, Koob GF. Ефекти пригнічення апетиту урокортину, пов'язаного з CRF нейропептидом. Наука. 1996: 273: 1561 – 1564. [PubMed]
  112. Spina MG, Basso AM, Zorrilla EP, Heyser CJ, Rivier J, Vale W, Merlo-Pich E, Koob GF. Поведінкові ефекти центрального введення нового антагоніста CRF астрессину у щурів. Нейропсихофармакологія. 2000: 22: 230 – 239. [PubMed]
  113. Стерлінг П, Ейер Дж. Аллостаз: нова парадигма для пояснення патології збудження. У: Fisher S, Reason J, редактори. Довідник з життєвого стресу, пізнання і здоров'я. Джон Вайлі; Чичестер: 1988. С. 629 – 649.
  114. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Бупренорфін і антагоніст CRF1 блокують придбання індукованої зняттям опіатів умовної відхилення місця у щурів. Нейропсихофармакологія. 2005: 30: 90 – 98. [PubMed]
  115. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Організація імунореактивні клітини кортикотропін-рилізинг-фактора і волокна у мозку щурів: імуногістохімічне дослідження. Нейроендокринологія. 1983: 36: 165 – 186. [PubMed]
  116. Swanson LW, Simmons DM. Диференціальний стероїдний гормон і нервовий вплив на рівні пептидних мРНК у клітинах CRH паравентрикулярного ядра: гістохімічне дослідження гібридизації у щурів. J Comp Neurol. 1989: 285: 413 – 435. [PubMed]
  117. Такахаші Л.К., Хо С.П., Ліванов В.І., Грациані Н.І. Антагонізм CRF2 Рецептори продукують анксіолітичну поведінку в тваринних моделях тривоги. Brain Res. 2001: 902: 135 – 142. [PubMed]
  118. Treutlein J, Kissling C, Frank J, Wiemann S, Донг L, Depner M, Saam C, Ласкорц J, Сойка М, Preuss UW, Rujescu D, Skowronek MH, Rietschel М, Spanagel R, Heinz A, Laucht M, Mann K , Шуман Г. Генетична асоціація рецептора 1 (CRHR1), що вивільняє людський кортикотропін, з двома незалежними зразками. Психіатрія Мол. 2006: 11: 594 – 602. [PubMed]
  119. Tucci S, Cheeta S, Сет P, Файл SE. Антагоніст вивільняючого кортикотропіну, α-спіральний CRF9-41, перевертає нікотин-індуковане умовно, але не безумовне, тривожність. Психофармакологія. 2003: 167: 251 – 256. [PubMed]
  120. Турек В.Ф., Цівковська Н.О., Гійтія П., Хардінг С, Лек А.Д., Рябінін А.Е. Експресія урокортина 1 у п'яти парах ліній щурів селективно розводили для відмінностей у вживанні алкоголю. Психофармакологія. 2005: 181: 511 – 517. [PubMed]
  121. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Підвищена поведінка, подібна до тривоги, і самостійне введення етанолу у залежних щурів: реверсія через активацію рецептора кортикотропін-фактора-2. Алкоголь Clin Exp Res. 2004: 28: 865 – 872. [PubMed]
  122. Вальдес Г.Р., Зоррілла Е.П., Робертс А.Ю., Кооб Г.Ф. Антагонізм кортикотропін-рилізинг-фактора послаблює підвищену чутливість до стресу, що спостерігається під час тривалої абстиненції етанолу. Алкоголь. 2003: 29: 55 – 60. [PubMed]
  123. Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Характеристика гіпоталамічного пептиду 41-залишок овець, який стимулює секрецію кортикотропіну та бета-ендорфіну. Наука. 1981: 213: 1394 – 1397. [PubMed]
  124. Ван Б, Шахам Я, Зітцман Д, Азарі С, Мудрий РА, Ти ЗБ. Досвід кокаїну встановлює контроль над глутаматом середнього мозку і дофаміном за допомогою кортикотропін-вивільняє фактора: роль у рецидиві, викликаному стресом, до пошуку наркотиків. J Neurosci. 2005: 25: 5389 – 5396. [PubMed]
  125. Wang B, Ви ZB, Рис KC, Wise RA. Стрес-індукований рецидив до пошуку кокаїну: ролі для CRF2 рецептор і CRF-зв'язуючий білок в вентральній тегментальной області щура. Психофармакологія. 2007: 193: 283 – 294. [PubMed]
  126. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Лю X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Компульсивное поведінка і рецидив наркотиків: нейроадаптація, стрес і кондиціонуючі фактори. У: Quinones-Jenab V, редактор. Біологічна основа кокаїнової залежності. Vol. 937. Нью-Йоркська академія наук; Нью-Йорк: 2001. С. 1 – 26. Назва серії: Аннали Нью-Йоркської академії наук. [PubMed]
  127. Zorrilla EP, Koob GF. Ролі урокортинов 1, 2 і 3 в мозку. У: Штеклер Т, Калін Н.Х., Реул JMHM, редактори. Довідник зі стресу і мозку. Vol. 15. Elsevier Science; Нью-Йорк: 2005. С. 179 – 203. Назва серії: Техніка в поведінковій і нейронній науках.
  128. Zorrilla EP, Tache Y, Koob GF. Віджимання при рецепторах CRF контролюють харчування та гастроколонній моторики. Trends Pharmacol Sci. 2003: 24: 421 – 427. [PubMed]
  129. Zorrilla EP, Valdez GR, Weiss F. Зміни в рівнях регіональної CRF-подібної імунореактивності і кортикостерону в плазмі під час затяжного відміни препарату у залежних щурів. Психофармакологія. 2001: 158: 374 – 381. [PubMed]
  130. Zorrilla EP, Zhao Y, Koob GF. Анти-CRF. У: Fink H, редактор. Енциклопедія стресу. 2. Vol. 1. Elsevier; Амстердам: 2007. С. 206 – 214. AE.
  131. Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Дослідження рецидивів і Причини анкетування: факторний аналіз таксономії рецидивів Марлатта. Наркоманія. 1996; 91 (suppl): s121 – s130. [PubMed]