Nucleus Accumbens da DeltaFosB jinsiy mukofotni kuchaytirish uchun keskindir. (2010)

Izohlar: Delta FosB har qanday xulq-atvorga va kimyoviy ta'sirga bog'liqlik uchun belgidir. Ushbu molekula mukofot pallasida ko'payganligi sababli, o'ziga qaram xususiyatlarga ega xatti-harakatlar. Bu neyroplastik o'zgarishlarda ishtirok etadigan molekulalardan biridir. Ushbu tajriba shuni ko'rsatadiki, u giyohvandlikka qanday o'xshash bo'lsa, xuddi jinsiy tajriba bilan ortadi. Eksperimentda ular "normal" darajadan yuqori darajaga ko'tarish uchun genetik muhandislikdan foydalanishdi. Buning natijasida jinsiy faoliyatni engillashtirish osonlashdi. Bizning fikrimizcha, bu pornografik giyohvandlik bilan sodir bo'ladi.

To'liq o'rganish

Qoyaklar KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman YN, Coolen LM.

Genlar Brain Behav. 2010 oktyabr; 9 (7): 831-40-doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 avgust 16.

Anatoliya va hujayra biologiyasi kafedrasi, Schulich tibbiyot va stomatologiya maktabi, G'arbiy Ontario Universiteti, London, Ontario, Kanada.

XULOSA

Erkak kalamushlarida jinsiy xatti-harakatlar foydali va mustahkamdir. Biroq, jinsiy mukofotni vositachilik qiladigan muayyan hujayralar va molekulyar mexanizmlar yoki mukofotning keyingi jinsiy xulq-atvorga ta'sirini kuchaytirish ta'siri haqida kam narsa ma'lum. Ushbu ishda FosBning barqaror ravishda ifodalangan kesilgan shakli bo'lgan FosB jinsiy xatti-harakatni kuchaytirishda va jinsiy turtki va ishlashning soddalashtirilgan tajribasini kuchaytirishda muhim rol o'ynaydigan gipotezasini sinab ko'radi.

Jinsiy tajribani DFOSB to'plamining bir nechta limbik miya hududlarida, shu jumladan, nukleus akumbenslari (NAc), medial prefrontal korteks, ventral tegmental maydoni va kaudat piteni, ammo medial preoptik nukleusga olib kelishi ko'rsatilgan.

Keyinchalik, DFOSB ning pastki (repressiya qilingan) maqsadiga ega bo'lgan c-Fosning indüksiyasini jinsiy va tajribasiz hayvonlarda o'lchadi. Jinsiy hayotga jalb qilingan hayvonlarda juftlik bilan bog'liq bo'lgan c-Fos-immunoreaktiv hujayralar soni sezilarli darajada kamaydi.

Nihoyat, DFF darajalari va uning NAcdagi faoliyati jinsiy tajriba va jinsiy samaradorlikning tajribasini keltirib chiqaradigan vositachilikda o'z potentsial rolini o'rganish uchun virus bilan bog'langan gen klubi yordamida manipulyatsiya qilingan. DFOSB eksperkspresiyasi bilan ajralib turadigan hayvonlar nazokatga nisbatan jinsiy tajriba bilan jinsiy ishlashni kuchaytirdilar. Bunga javoban, DFHning dominant salbiy majburiy hamkori bo'lgan DJunD ning ekspressioni jinsiy tajribani kuchaytiruvchi jinsiy tajribani kuchaytirdi va yashil flüoresans oqsili va DF-dan ortiq ekspress-pressing guruhlari bilan solishtirganda uzoq muddatli yordamni davom ettirdi.

Birgalikda, bu topilmalar jinsiy xatti-harakatlarning kuchaytiruvchi ta'sirlari va jinsiy tajribani keltirib chiqaradigan jinsiy ishlashni soddalashtirish uchun NAFda DFOSB ifodasi uchun muhim rol o'ynaydi.

Kirish

Jinsiy xatti-harakatlar erkak kemiruvchilar uchun juda foydali va kuchlidir (Coolen va boshq. 2004; Pfaus va boshq. 2001). Bundan tashqari, jinsiy tajriba keyingi jinsiy xulq-atvor va mukofotni o'zgartiradi (To'qmoq va boshq. 2009). Takrorlanayotgan juftlik tajribasi bilan jinsiy xatti-harakatlar osonlashtiriladi yoki "takomillashtiriladi", bu jinsiy ish faoliyatini uyg'unlashtirish va yordam ko'rsatishni boshlash uchun kechiktirilgan kechikishlar bilan tasdiqlanadi (Balfour va boshq. 2004; Pfaus va boshq. 2001). Biroq, jinsiy va mukofotning asosiy hujayrali va molekulyar mexanizmlari yomon tushunchaga ega emas. Jinsiy xatti-harakatlar va juftlashishni taxmin qiladigan shartli belgilar, erkaklar sichqonlarining mezolimbik tizimida tezda erta gen c-fos ifodasini keltirib chiqaradi (Balfour va boshq. 2004; Pfaus va boshq. 2001). Bundan tashqari, so'nggi paytlarda jinsiy tajriba erkak irillagan mezolimbik tizimida uzoq muddatli neyroplastiklikniFrohmader va boshq. 2009; Pichoqlar va boshq. 2010). Bundan tashqari, erkaklar kalamushlarida jinsiy tajribalar DFS, a Fosning oilaviy a'zolari, yadro gilamlarda (NAc) (Wallace va boshq. 2008). FosB ning kesilgan birikma variantlari bo'lgan FF, Fos oilasining o'ziga xos a'zosi bo'lib, uningCarle va boshq. 2007; Uler-Reynolds va boshq. 2008; Ulery va boshq. 2006) va giyohvandlik va giyohvandlik vositasida uzoq muddatli neytral plastika vositalarini (masalan,Nestler va boshq. 2001). DF-F ning heteromerik transkriptsion faktor kompleksi (aktivator oqsillari-1 (AP-1)) jun oqsillari, tercihen JunD (Chen va boshq. 1995; Xiroi va boshq. 1998). DFOSB ning haddan tashqari ifodalanganligi tufayli, asosan, bi-transgenik sichqon yordamida striatum bilan cheklangan, giyohvandlikka o'xshash davolovchi fenotip, oldingi dori ta'sirining yo'qligiga qaramasdan, ishlab chiqariladi (McClung va boshq. 2004). Ushbu xatti-harakat fenotipi kokainga sezgirli lokomotor ta'sir ko'rsatadi (Kelz va boshq. 1999), kokain uchun afzallik beriladi (Kelz va boshq. 1999) va morfin (Zachariou va boshq. 2006) va kokainning o'z-o'zini boshqarishColby va boshq. 2003).

Preparatning mukofotiga o'xshash, DFOSB tabiatni qutqarish ishlari bilan tartibga solinadi va bu xatti-harakatlarning ifodasidir. Kemirgen modellardan foydalangan holda NAFda DFOSB ning haddan tashqari ifodasi ixtiyoriy g'ildirak harakatini oshiradi (Werme va boshq. 2002), oziq-ovqat uchun javob berish vositasi (Olausson va boshq. 2006), sukrozni qabul qilish (Wallace va boshq. 2008), va erkaklarni osonlashtiradi (Wallace va boshq. 2008) va ayol (Bredli va boshq. 2005) jinsiy axloq. Shunday qilib, DFOSB tabiiy kechirish tajribasining ta'sirini mediatsiya qilishga jalb qilinishi mumkin. Tu hozirgi tadqiqot oldingi tadqiqotlar davomida, NAc ning DFOSB rolini jinsiy tajribaning uzoq muddatli natijalarida, keyinchalik juftlashish xulq-atvori va mezolimbik tizimda neyron faollashuvida o'rganish orqali kengaytiradi.

Birinchidan, mukofot tizimi va jinsiy xatti-harakatga daxldor bo'lgan miya hududlari jinsiy tajribani ifodalovchi DFB ekanligi aniqlandi.
Keyinchalik, jinsiy tajribaning ta'siri - DFosB ning c-Fosning juftlashuvi bilan bog'liq ifodalangan ta'siri natijasida, DFosB (Renthal va boshq. 2008), tekshirildi.
Va nihoyat, jinsiy xatti-harakatlar va jinsiy turtki va tajribaga asoslangan jinsiy motivatsiya va ishlashga NAc (FV) ning ekspozitsiyasi va dominant salbiy majburiy sheriklik ifodasi DFOSB faoliyatida manipulyatsiyani ta'siri virusli vektorlarni yetkazib berish texnologiyasi yordamida aniqlandi.

Uslublar

Hayvonlar

Kattalar erkak Sprague Dawley kalamushlari (200-225 gramm) Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) dan olingan. Hayvonlar eksperimentlar davomida bir jins juftlari ichida tunnel trubasi bilan Plexiglas hujayralarida joylashtirilgan. Koloni xonasi haroratni tartibga solib, 12 / 12 soatlik engil qorong'i davrda oziq-ovqat va suv bilan ta'minlangan ad libitum xulq-atvorda testdan tashqari. Juftlik sessiyalari uchun (210-220 gramm) qorong'u anesteziya ostida (5g ketamine / 95g Xylazine) ikki tomonlama ovariektomiyadan so'ng 0.35% estradiol benzoat va 0.052% xolesterinni o'z ichiga olgan teri osti implantlari qabul qilindi. 500mg progesteronning 0.1 ml susam yog'ida testdan taxminan 4 soat oldin buyurilishi bilan jinsiy retseptivlik keltirildi. Barcha protseduralar G'arbiy Ontario universitetining Hayvonlarni parvarish qilish va foydalanish bo'yicha qo'mitalari tomonidan tasdiqlangan va umurtqali hayvonlarni tadqiq qilishda ishtirok etgan KQMQ ko'rsatmalariga muvofiq keltirilgan.

Jinsiy xatti-harakatlar

Mating seanslari qorong'u davr boshlangandan so'ng (qorong'u davrning boshlanishidan 2-6 soat orasida) erta zulmatli bosqichda sodir bo'ldi. Tajribaning boshlanishidan oldin hayvonlar tasodifiy guruhlarga bo'lindi. Sichqoncha seanslari davomida erkaklarda kaltaklanish yoki 1 soatlik jinsiy hujayralar bilan bog'lanib, jinsiy xatti-harakatlarning parametrlari qayd etilgan, shu jumladan: kechikish vaqti (ML, ayolning birinchi tirnoqgacha kirish vaqti), intromission kechikish (IL; (Vaginal penetratsiyali dastlabki tolgangacha ayol), bo'shashish kechikishi (QO'Q, birinchi intromiladan zaryadga qadar), so'ng bo'shatish oralig'i (PEI, bo'shashishdan keyingi birinchi intromissiongacha), tayanchlar soni (M; vaginal holda pelvic thrusting penetrasyon), intrüsyon soni (IM, vaginal penetrasyonu o'z ichiga olgan) va kopyalama samaradorligini (CE = IM / (M + IM)) ()Agmo 1997). Zaryadga uchragan hayvonlarning tahlili natijasiga ko'ra, ularning yig'indilari va intromitsiyalari soni kiritilmagan. Tog' va intromilatsiya kechikishlar jinsiy motivatsiyani ko'rsatuvchi parametrlardir, bunda bo'shatilish kechikishi, yig'uvchilar sonining soni va samaradorlik samarasi jinsiy ko'rsatkichlarni aks ettiradi (Hull 2002).

1ni sinash: DFOSB ifodasi

Jinsiy erkaklardagi erkak kalamushlarni toza sinov qafasida o'stirishga ruxsat berildi (60 × 45 × 50 sm) 5 ketma-ket, kunlik juftlashuv seanslari uchun yoki jinsiy aloqada bo'lib qoldi. Qo'shimcha Jadval 1 (NNS; n = 5), naif jins (NS; n = 5), tajribasiz jinsiy aloqa (ENS; n = 5) va tajribali jinsiy aloqa (ES; n = 4) uchun tajribali guruhlar uchun qiziqishning paradigmasini belgilab beradi. NS va ES hayvonlari juftlashtirilgan indikatorli c-Fos ifodasini o'rganish uchun juftlashning oxirgi kuni ejakulyatsiyadan keyingi 1 soatdan keyin qurbon bo'lishdi. NNS hayvonlari ENS hayvonlari bilan bir vaqtning o'zida qurbonlik qildilar. 24 soatdan so'ng, juft-juftlik suhbati o'tkazilgach, jinsiy tajribani o'rganish uchun DFB bor edi. Jinsiy jihatdan tajribali guruhlar keyingi sinovdan oldin jinsiy axloqsizlikka moslashgan. Tegishli juftlashuv seansi doirasida har qanday xatti-harakatlar uchun guruhlar o'rtasida sezilarli farqlar aniqlanmadi va jinsiy xatti-harakatlarning jinsiy tajribasini keltirib chiqarishi ham tajribali guruhlar (Qo'shimcha Jadval 2). Tekshiruvlarga jinsiy a'zolar, shuningdek, ayollarning hidini va bevosita ayol aloqasi bo'lmagan ovozlarni etkazib berishni ta'minlaydigan hayvonlar bilan birgalikda ishlagan.

Qurbonlik uchun hayvonlar natriy pentobarbital (XNUMxmg / kg; ip) yordamida chuqur nafas qilindi va 270 ml 50% salin bilan intrasardial tarzda perfuze qilindi, keyin 0.9 M fosfat tamponida (PB) 500 ml 4% paraformaldehid bilan o'tdi. Brainlar 0.1 h uchun xona haroratida bir xil fiksatifte chiqarildi va 1% sukrozga va 20% natriy azidga tushirildi va 0.01 ° C da saqlandi. (0.1% sakkaroz va 4% etilen glikol), 35 ° C da saqlanadigan to'rtta parallel seriyali yig'ilgan muzlatish mikrotomlari (H400R, Micron, Germaniya) bilan koronal qismlar (30 mm) kesilgan. Erkin bo'shliqlar 30 M fosfat tamponli sho'rlanishi (PBS, pH 0.1-20) bilan inkubatsiyalar o'rtasida keng tarqalgan edi. Bo'limlar 0.1% ga ta'sirlangan₂O₂ endogen peroksidazlarni yo'q qilish uchun xona haroratida 10 min uchun, keyin 0.1% bo'rdoqli sarum albomini (005-000-121, Jekson ImmunoResearch laboratoriyalari, West Grove, PA) va 0.4% Triton X -100 (KNXXX-151 mahsulot katalogi, Sigma-Aldrich) - 500 soat. Keyin bo'limlar PNP-FosB quyon poliklonal antikorunda (1: 4K; SC-1 Santa Cruz Biotexnology, Santa Cruz, KA, AQSh) 5 ° C da kecha davomida inkübe qilindi. Pan-FosB antikoru FosB va DFB bilan birgalikda foydalaniladigan ichki hududga nisbatan ko'tarildi. DFosB-IQ hujayralari maxsus DFOSB pozitivligi bo'lganligi sababli, post-stimulyatsiya vaqtida (48 soat) barcha aniqlanadigan stimulyatsiya-indikatsiyalangan FosB degradatsiyasi (Perrotti va boshq. 2004; Perrotti va boshq. 2008). Bundan tashqari, ushbu tajribada oxirgi kuni (NS, RaI) juftlashuvchi hayvonlarni juftlashdan keyin 1 soatda qurbon qilingan, shuning uchun FosB ifodasi oldidan. Western blot tahlillari taxminan 37 kD da DFB ni aniqlashni tasdiqladi. Birlamchi antikor inkubatsiyasidan so'ng, sektsiyalar biotin konjugatsiyalangan echki quyonlarga qarshi IgG (1: 1 in PBS +, Vector Laboratories, Burlingame, CA, AQSh) va undan keyin avidin-biotin-hoseradish peroksidaza (ABC elitida) 500 h uchun inkübe qilindi 1: PBS-da 1K; Vektor laboratoriyalari, Burlingame, CA, AQSh). Ushbu inkubatsiya bo'limlari quyidagi usullardan birida qayta ishlangan:

1. Bitta peroksidaza yorliqli

NNS va ENS hayvonlarining bo'linmalari jinsiy tajribalarning miya tahlilini tahlil qilish uchun ishlatilgan - DFSB to'planishi. ABC inkubatsiyasidan so'ng 10-daqiqada 0.02-3,3-diaminobenzidin tetrahidroklorid (DAB, Sigma-Aldrich, Sent-Luis, miloddan avvalgi) ni o'z ichiga olgan xromogenli eritma bilan 0.02 nikel sulfat bilan 0.1 M PBda yaxshilangan holda peroksidaza kompleksi aniqlandi. vodorod periks (0.015%). Reaksiya tugatish va Superfrost plus shisha slaydlarida (Fisher, Pitsburg, Pensilvaniya shtati, AQSh) ustiga o'rnatilgan qilingan va bo'limlarda xNUMX% jelatin bilan ddH₂0. Suvsizlanishdan so'ng, barcha slaydlar DPX (dibutil fitalat ksilen) bilan qoplangan.

2. Ikkala immunofloresans

NAF va mPFC ni o'z ichiga olgan to'rtta tajriba guruhining bo'limlari DF va SFos tahlillari uchun ishlatilgan. ABC inkubatsiyasidan so'ng, bo'limlar biotinli tiramid bilan (10: 1, PBS + 250% H ichida 0.003 min uchun inkübe qilindi₂O₂ Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) va Alexa 30-konjugated strepavidin (488: 1, Jekson Immunorezadi Laboratories, West Grove, PA) bilan 100 min uchun. Keyinchalik bo'limlarda quyon poliklonal antikor, xususan, c-Fos (1: 150; SC-52; Santa Cruz Biotexnologiya, Santa Cruz, KA) ni tanigan, echkilarga qarshi quyon Cy30-konjugatsiyalangan ikkilamchi antikor bilan 3 min inkubatsiyasi (1: 200; Jekson Immunorezadi Laboratoriyalari, West Grove, PA, AQSh). Bo'yinlardan so'ng, bo'limlar 0.1 M PBda yaxshilab yuvilgan, ddH ichida xNUMX% jelatinli kodli shisha slaydlarga o'rnatilgan qilingan₂(0) oktan (DABCO, 1,4 mg / ml, Sigma-Aldrich, Sent-Luis, MO) dan iborat suvli erituvchi vosita (Gelvatol) bilan qoplangan. Immunohistokimyoviy tekshiruvlar asosiy antikorlardan biri yoki har ikkalasini ham buzmagan, natijada tegishli to'lqin uzunligida yorliqning yo'qligi.

Ma'lumotlarni tahlil qilish

DFOSBning miya tahlili

Ikkala eksperimentchi ko'r-ko'rona siqilgan slaydlarda miya keng skanerni o'tkazdi. Miyaning har tarafidagi DF-immunoreaktiv (-IR) hujayralar yarim o'lchovli bo'lib, DFOSB-pozitiv hujayralar sonini ifodalash uchun taqdim etilgan. 1 stol. Bundan tashqari yarim yarim miqdordagi topilmalar asosida DFOSB-IR hujayralari soni Leica DMRD mikroskopiga (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Germaniya): NAc (yadro (C) va qobiq (S), 400 × 600sim) uch rostral-kaudal darajasida tahlil qilingan (Balfour va boshq. 2004); ventral tegmental hududi (VTA; 1000 × 800sim) uch rostral-kaudal darajasida tahlil qilindi (Balfour va boshq. 2004) va VTA quyruq (Perrotti va boshq. 2005); prefrontal korteks (oldingi kinglovli hudud (ACA), prelimbotik korteks (PL), infralimbik korteks (IL), har biri 600 × 800sim; kaudat pusamen (CP; 800 × 800mm); va medial preoptik yadro (MPN; 400 × 600 μm) (Qo'shimcha raqamlar 1-3). Har bir pastki mintaqada ikki qism hisoblangan va guruh uchun o'rtacha hisoblash uchun hayvonlarda o'rtacha hisoblangan. DF-IX hujayralarining jinsiy or-nomusli va tajribali guruhlari har bir subregion uchun taqqoslanmagan t-testlari bilan taqqoslangan.

Jinsiy hayotda va tajribali hayvonlarda DFOSB ifodasini qisqacha tavsifi

DF va SFos tahlillari

Barcha ob'ektlar (5000x maqsadlaridan foydalangan holda) uchun doimiy kamera parametrlari bilan Leica mikroskopiga (DM10B, Leica Microsystems, Wetzlar, Germaniya) va Neurolucida dasturiga (MicroBrightfield Inc) biriktirilgan sovutilgan CCD kamerasi (Microfire, Optronics) yordamida tasvirlar olingan. NAc yadro va qobig'idagi standart joylarda c-Fos-IR yoki DFosB-IRni ko'rsatadigan hujayralar soni (har biri 400 × 600sim; Qo'shimcha 1 shakl) va mPFC ning ACA (600 × 800μm; Qo'shimcha 3 shakl) tajriba guruhlari bilan ko'r bo'lgan kuzatuvchi, qo'lda 2 bo'limida Neurolucida dasturidan (MBF Bioscience, Williston, VT) foydalanilgan va har bir hayvon uchun o'rtacha hisoblangan. C-Fos yoki DFOSB hujayralarining o'rtacha ortalamalari 0.05ning muhim darajasida post-hoc taqqoslashlar uchun ikki tomonlama ANOVA (Faktlar: jinsiy tajriba va jinsiy faoliyat) va Fisher LSD yordamida taqqoslandi.

2ni sinash: DFOSB ifodasi manipulyatsiyasi

Virusli vektor vositachiligining gen protsessi

Jinsiy noyob erkak Sprague Dawley kalamushlari tasodifiy stereotaksik jarrohlikdan oldin guruhlarga bo'lingan. Barcha hayvonlarga GFP (control, n = 12), yovvoyi tipdagi DF (n = 11) yoki DJunD (n = 9) deb atalgan DFOSBning dominant-salbiy ulash sherigi kodlovchi rekombinat adeno bilan bog'liq virusli (rAAV) NAc ichiga. DjunD AP-1 hududini gen promoterlari ichida ulashdan oldin DFosB bilan raqobatdoshlik bilan heterodimerizatsiya orqali DFosB vositachiligida transkripsiyani kamaytiradi (Winstanley va boshq. 2007). Virus titer qPCR tomonidan aniqlandi va baholandi ning Vivo jonli tadqiqot boshlanishidan oldin. Titer 1-2 × 10 edi¹¹ ml ta infektsion zarralar. 1.5-daqiqada 7-daqiqada 1.5-daqiqada (koordinatalar: Bregma'dan AP + 1.2, ML +/- 7.6, Paxinos va Watson, 1998-ga ko'ra, bosh suyagi yuzasidan DV-5) Hamilton ukol yordamida XNUMX mL , Harvard Apparatus, Holliston, MA, AQSh). Tekshiruvchi infuzionlardan faqat vektorlarda katta toksiklik yo'q (Winstanley va boshq., 2007; AAV tayyorgarlik tafsilotlari uchun qarang Hommel va uning hamkorlari, 2003). Xulq-atvor tajribalari 3 hafta davomida vektor enjeksiyonlarından optimal va barqaror virusli infeksiya (Wallace va boshq. 2008). Nozik turdagi transgen ekspresiyasi 10 kun ichida cho'kadi va kamida 6 oy davomidaWinstanley va boshq. 2007). Tajribaning oxirida hayvonlarning transkardal perfüze qilingan va NAc qismlari ABF-peroksidaz-DAB reaktsiyasi (yuqorida aytib o'tilganidek) yordamida GFP (1: 20K, quyon anti-GFP antikoru, Molecular Probes) uchun immunga ishlov berishdi GFPni marker sifatida ishlatish orqali qarshi saytlarni tekshiring (Qo'shimcha 4 shakl). DFosB va DJunD vektorlari, shuningdek, barcha jonli hayvonlarga GFP vizualizatsiyasi orqali in'ektsiya joyini tekshirish imkonini beradigan ichki ribozomal kirish joylari bilan ajratilgan GFPni ifodalovchi segmentni o'z ichiga oladi. Statistik tahlillarga faqat NAc bilan chegaralangan viruslar tarqalishi va tarqalishi bilan faqat hayvonlar kiritilgan. Virus tarqalishi umuman NAcning bir qismi bilan cheklangan va rostral-kaudal yadro atrofida tarqalmagan. Bundan tashqari, virus tarqalishi asosan qobiq yoki yadro bilan cheklangan. Shu bilan birga, qarshi maydonlarining o'zgarishi va NAc ichida tarqalishi xatti-harakatlariga ta'sir qilmadi. Nihoyat, GFP in'ektsiyasi jinsiy xatti-harakatga yoki jinsiy xulq-atvorga ta'sir etmasligiga sabab bo'lmagan.Balfour va boshq. 2004).

Jinsiy xatti-harakatlar

Virusli vektor etkazib berishdan keyingi uch hafta davomida hayvonlarni 1 ketma-ket, seksual tajriba (tajriba mashg'ulotlari) olish uchun bir juftlikda (yoki 4 soat uchun) birlashtirildi va keyinchalik 1 jinsiy xulq-atvorini tezlashtiruvchi tajribani uzoq muddatli ifoda qilish uchun sinov qilindi va yakuniy tajriba mashg'ulotidan so'ng 2 haftalik (test sinovlari 1 va 2). Jinsiy xatti-parametrlari yuqorida tavsiflangan barcha juftlashuv seanslarida qayd etilgan. Har bir juftlashuv paytida har bir parametr uchun statistik farqlar ikki tomonlama takroriy chora-tadbirlar (Faktorlar: davolash va juftlashuv seansi) yoki bir tomonlama ANOVA (zaryadning kechikishi, Fisher LSD yoki Newman-Keuls testlari 0.05ning ahamiyatli darajasida post-hoc taqqoslashlari uchun testdan o'tkazildi. Ayniqsa, jinsiy aloqa tajribasining juftlik parametrlari bo'yicha ta'sirchan ta'sirlari 1 (naif) tajriba mashg'ulotlari va 2, 3 yoki 4 tajriba sessiyalari bilan har tajriba seansida tajriba guruhlari o'rtasida taqqoslangan. Bundan tashqari, davolashning (vektor) uzoq muddatli jinsiy xulq-atvorga ta'sirini tahlil qilish uchun juftlik parametrlari har bir davolash guruhida 4 va 1 tajriba mashg'ulotlari bilan sinash xisoboti o'rtasida taqqoslangan va har bir test seansida eksperimental guruhlar o'rtasida taqqoslangan.

Natijalar

Jinsiy tajriba DFOSB to'planishiga olib keladi

Dastlab jinsiy yo'l bilan tajribali erkaklarda miya bo'ylab DFB to'planishining yarim-miqdoriy tekshiruvi jinsiy o'lim nazorati bilan taqqoslaganda o'tkazildi. Umumiy topilmalar xulosasi 1 stol. DFOSI-IQ tahlil qilish standart tahlil qilish usullaridan foydalangan holda, limbik bilan bog'liq bo'lgan bir nechta hududlarda DFOSB-IQ hujayralarining sonini aniqlash orqali oshirildi. Shakl 1 jinsiy noyob va tajribali hayvonlar NAc ning DAB-Ni bo'yashining vakillik suratlarini namoyish etadi. MPFC sub-maydonlaridagi DFOSB regulyatsiyasiShakl 2A), NAc yadrosi va qobig'i (2B), kaudat piteni (2B) va VTA (2C). NAc-da NAc yadrosida va qobiqdagi barcha rostral-kaudal darajalarda sezilarli farqlar mavjud bo'lib, Shakl 2 barcha rostro-kaudal darajalariga nisbatan o'rtacha. Aksincha, hipotalamik medial preoptik yadroda (NNS: Avg 1.8 +/- 0.26, ENS: Avg 6.0 +/- 1.86) DFOSB-IRda sezilarli o'sish kuzatilmadi.

VFOSB-IQ hujayralarini (qora) ko'rsatadigan vakillik suratlari na a toza (A) jinsida va jinsiy (B) guruhlari bilan ishlamaydi. Aco: oldingi kommissura o'lchov paneli 100 mm ni bildiradi.

Medial prefrontal korteksdagi A. infralimbik (IL), prelimbik (PL) va oldingi singulat korteksi (ACA) pastki mintaqalarida DFOSB-IH hujayralari soni; B. Nucleus accumbens yadrosi va qobig'i va kaudat piteni (CP); Rostral, o'rta, kaudal va quyruq ...

Jinsiy tajriba juftlashishni keltirib chiqaradigan c-Fosni kamaytiradi

NAcdagi DFOSB darajasida jinsiy tajribaning ta'siri floresans binoni texnikasi yordamida tasdiqlangan. Bundan tashqari, jinsiy tajribani c-Fos ifodalagiga ta'siri tahlil qilindi. Shakl 3 barcha eksperimental guruhlarda (A, NNS, B, NS, C, ENS, D, ES) DF-B (yashil) va c-Fos (qizil) -IR hujayralarining vakillik suratlarini namoyish etadi. Jinsiy tajriba NAc yadrosida DFOSB ifodasini sezilarli darajada oshirdi (Shakl 4A: F_1,15 = 12.0; p = 0.003) va qobiq (Shakl 4C: F_1,15 = 9.3; p = 0.008). Aksincha, perfuziyadan oldingi 1 soat bilan juftlashganda, DFOSB ifodasini ta'siri yo'q edi (Shakl 4A, C) va jinsiy tajriba va perfusiyadan darhol juftlashish o'rtasida hech qanday shovqin aniqlanmadi. NAc yadrosida c-Fos ifodasi bo'yicha perfuziyadan oldin juftlashning umumiy ta'siri bo'lgan (Shakl 4B: F_1,15 = 27.4; p <0.001) va qobiq (Shakl 4D: F_1,15 = 39.4; p <0.001). Bundan tashqari, NAc yadrosida jinsiy tajribaning umumiy ta'siri aniqlandi (Shakl 4B: F_1,15 = 6.1; p = 0.026) va qobiq (Shakl 4D: F_1,15 = 1.7; p = 0.211) va NAc yadrosida (F_1,15 = 6.5; p = 0.022), qobiqdagi (F._1,15 = 1.7; p = 0.211; F._1,15 = 3.4; p = 0.084). Post hoc tahlillari jinsiy a'zolardagi jinsiy a'zolar jinsida jinsiy aloqa bilan bog'liq bo'lgan c-Fos ifodasini ko'rsatdi (Shakl 4B, D.). Ammo, jinsiy jihatdan tajribali erkaklarda, c-Fos NAc yadrosida sezilarli darajada oshmagan (Shakl 4B) va qobiqda sezilarli darajada zayıflatılmış (Shakl 4D). Shunday qilib, jinsiy tajriba juftlik bilan bog'liq bo'lgan c-Fos ifodasini kamaytirishga olib keldi. P-qadriyatlar ma'lum juftlik bilan taqqoslash uchun rasm afsonalarida.

Har bir tajriba guruhi uchun NAc'de DFosB (yashil) va c-Fos (qizil) ko'rsatadigan vakillar. O'lchamli satrda 100 mm ko'rsatiladi.

Jinsiy tajriba - DFOSB va juftlashtirilgan indikatorli c-Fos. NNS (n = 5), NS (n = 5) har bir guruh uchun DFosB (Core, A; Shell, C, ACA, E) yoki c-Fos (Core, B; Shell, D; ACA, F) 5), ENS (n = 4) yoki ES (n = XNUMX). Ma'lumotlar ifodalangan ...

Jinsiy tajribani juftlashuvga bog'liq bo'lgan c-Fos darajalariga ta'siri NAc bilan chegaralanmagan. C-Fos ifodasini shunga o'xshash susaytirishi jinsiy a'zolardagi jinsiy a'zolardagi jinsiy a'zolar jinsiy a'zolar bilan solishtirganda ACAda kuzatilgan. Jinsiy tajriba ACAda DFOSB ifodasini sezilarli darajada ta'sir qildi (Shakl 4E: F_1,15 = 154.2; p <0.001). Perfüzyondan oldin juftlashish DFOSB ekspresyonuna ta'sir ko'rsatmadi (Shakl 4C), ammo c-Fos (Shakl 4F: F_1,15 = 203.4; p <0.001) ACAda. Bundan tashqari, ACA-da uyg'unlashtirilgan c-Fos ekspressioni jinsiy tajriba bilan sezilarli darajada kamaydi (Shakl 4F: F_1,15 = 15.8; p = 0.001). C-Fos ifodasi uchun jinsiy tajriba va perfuziya oldidan juftlashuvning ikki tomonlama o'zaro ta'siri aniqlandi (Shakl 4F: F_1,15 = 15.1; p <0.001). Ikkala juftlik bilan taqqoslash uchun P qiymatlari shakl afsonalarida keltirilgan. Va nihoyat, medial preoptik yadroda juftlashishga bog'liq c-Fos ekspressionida sezilarli pasayish kuzatilmadi (NS: Avg 63.5 +/− 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), bu juftlashish tajribasi sezilarli darajada sabab bo'lmadi. DFosB ekspressionining ko'payishi, bu uyg'otadigan c-Fos ekspressioni barcha miya sohalarida ta'sirlanmaganligini ko'rsatmoqda.

NAcdagi FosB jinsiy axloqni kuchaytirishga yordam beradi

Jinsiy xatti-harakatni kuchaytirish tajribasi asosida namoyon bo'lgan jinsiy xatti-harakatni kuchaytirish uchun potensial molekulyar mexanizmni o'rganish, DFF darajalarining mahalliy manipulyatsiyasi va uning transkripsiyalik faoliyati ta'siri aniqlandi. To'rt marta ketma-ket tajriba mashg'ulotlari davomida jinsiy tajriba kechiktirilishga katta ta'sir ko'rsatdi (Shakl 5A: F_1,23 = 13.8; p = 0.001), intromission kechikish (Shakl 5B: F_1,23 = 18.1; p <0.001) va bo'shashish kechikishi (Shakl 5C: GFP, F_11,45 = 3.8; p = 0.006). GFP nazorat hayvonlari jinsiy xatti-harakatlarning kutilgan tajribasini ko'rsatdi va tajriba sessiyasida 4 tajriba sessiyasi bilan taqqoslaganda birinchi montaj qilish, birinchi intromission va ajralish uchun sezilarli darajada kam past kechikishlar namoyish qilindi. 1 (Shakl 5A-C; p-qiymatlari uchun rasm afsonasiga qarang). Ushbu tajriba natijasida jinsiy xatti-harakatlarning soddalashuvi DFF guruhida montaj va intrasivatsiyaning kechikishi uchun kuzatildi, ammo bo'shashish kechikishida sezilarli farq yo'q edi (Shakl 5A-C). Aksincha, DJunD hayvonlari noqulay uslubni namoyish qildilar; 1 va 4 (tajriba seanslari bilan taqqoslaganda, bu parametrlarning hech biri statistik ahamiyatga ega emas edi)Shakl 5A-C). Har bir tajriba mashg'uloti uchun guruh taqqoslashlar orasida DJunD ning DFOSB va GFP bilan taqqoslaganda tajriba mashg'ulotlari davomida,Shakl 5A-C). Bundan tashqari, jinsiy tajriba va davolanish natijalari samaradorligiShakl 5F: jinsiy tajriba, F_1,12 = 22.5; p <0.001; davolash, F_1,12 = 3.3; p = 0.049). DFOSB erkaklar 4 tajriba sessiyasida 1 (tajriba sessiyasi bilan solishtirganda)Shakl 5F). Bundan tashqari, tajriba sessiyasi kunida 4 paytida DFOSB hayvonlarida bo'shashishdan oldingi darajada kamroq ulushlar bo'lgan, tajriba sessiyasi 1 (Shakl 5D: F_10,43 = 4.1; p = 0.004), va DJunD erkaklar oldingi zaryadga sezilarli darajada ko'proq qo'shimchalar yotqizildi, shuning uchun boshqa ikki guruhga nisbatan (masalan,Shakl 5D va F). Shunday qilib, GFP va DFB hayvonlari jinsiy xulq-atvorni boshlash va jinsiy ishlashni boshdan kechirishga yordam berdi, ammo DJunD hayvonlari yo'q edi.

GFP (n = 12), DFosB (n = 11) va DJunD (n = 9) hayvonlardagi jinsiy xatti-harakatlar: kechikish (A), intromission kechikish (B), ejekulyatsiya latentligi (S) (E) va koplanish samaradorligi (F). Ma'lumotlar ifodalangan ...

DFOSB ifodasi jinsiy xatti-harakatni boshdan kechirishga yordam bergan uzoq muddatli eksperiment uchun muhim bo'lgan gipotezasini test qilish uchun hayvonlar so'nggi tajriba mashg'ulotidan so'ng 1 haftasi (test-sessiya 1) va 2 hafta (test sessiyasi 2) sinovdan o'tkazildi. Haqiqatan ham, GFP va DFB guruhlarida osonlashtirilgan jinsiy xatti-harakatlar davom ettirildi, chunki xatti-harakatlar parametrlarining hech biri 1 yoki 2 test sinovlari bilan oxirgi tajriba sessiyasi 4 o'rtasida, GFP va DFB guruhlarida (Shakl 5A-C; DFF hayvonlari uchun 1 test sessiyasida bo'shatilish kechiktirilishi va samaradorligini oshirishdan tashqari). Barcha jinsiy xatti-harakatlar parametrlari uchun test sessiyalarida DJunD hayvonlari bilan GFP yoki DFB guruhlari o'rtasida sezilarli farqlar aniqlandi (Shakl 5A-F). Guruhlar o'rtasida yoki guruhlar ichida farqli o'laroq, intensivligi, PEI yoki hayvonlarning foizlari bilan solishtirganda farq yo'q edi (barcha to'rtta juftlashuv seanslarida yig'ilgan barcha guruhlarda erkaklarning 100%).

Munozara

Hozirgi o'rganish shuni ko'rsatadiki, jinsiy tajriba DFOSB ning bir nechta limbik bilan bog'liq miya hududlarida, jumladan, NAc yadrosi va qobig'i, mPFC, VTA va kaudat plyamen birikmasini keltirib chiqaradi. Bundan tashqari, jinsiy tajriba NAc va ACA-da c-Fosning juftlashuvi bilan bog'liq ifodasini kamaytirdi. Nihoyat, NAcdagi DFSB jinsiy tajribani sotib olish jarayonida jinsiy aloqa vositalarini vositachilik qilishda va jinsiy xatti-harakatlarning tajribaga asoslangan holda soddalashtirilishida uzoq muddatli ifodalashda muhim ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatdi. Ayniqsa, DFOSB vositasida transkripsiyadan foydalanishni kamaytiruvchi tajriba, jinsiy motivatsiya va ishlashning soddalashtirilishi, shuningdek, DF-ning ortiqcha ifodasi. NAc, kam tajribaga ega jinsiy samaradorlikni oshirish nuqtai nazaridan jinsiy xulq-atvorni yaxshilashga yordam berdi. Birgalikda, hozirgi kashfiyotlar DFOSning uzoq muddatli neyrozlik va jinsiy tajriba bilan bog'liq bo'lgan qiziqishlariga moslashuvchanligi uchun kritik molekulyar vositachi bo'lgan farazini qo'llab-quvvatlaydi.

Hozirgi ma'ruza jinsiy tajribani ko'rsatuvchi oldingi tadkikotlarni, ya'ni erkaklar kalamushlarida NAc ning DFOSB ni keltirib chiqaradi (Wallace va boshq. 2008) va ayol hamsters (Hedges va boshq. 2009). Wallace va boshq. (2008) rAAV-NSFda DFOSBning haddan tashqari ifoda etilishi birinchi juftlashuv paytida jinsiy o'jar hayvonlarda jinsiy xulq- zaryadga uchrashi va ejakulyatsion oraliqni qisqartirishning qisqarishi bilan bog'liq, ammo jinsiy tajribaga ega bo'lgan erkaklardaWallace va boshq. 2008).

Aksincha, ushbu tadqiqot birinchi test davomida jinsiy irsiy erkaklarda DFBning ortiqcha ifodalanganligini ko'rsatmadi, balki jinsiy tajribani qo'lga kiritishda va kuzatishda davom etdi. DFF ekspressionerlari GFP hayvonlari bilan solishtirganda jinsiy samaradorlikni oshirdi (samaradorlikni oshirish samaradorligi).

Bundan tashqari, ushbu ish DFosB orqali mediatsiya qilingan transkripsiyani DJunD-ifodalangan virusli vektor yordamida blokirovkalash orqali DFOSning rolini sinab ko'rdi. DFOSB eksperimentsiyasida yuzaga keladigan tajribaning ortishi, jinsiy motivatsiya (jinsiy kuchlanish va intromissiya kechikishlarini kuchaytiruvchi) va jinsiy ishlash (jinsiy kuchayishning ko'payishi va ko'paytirilishi) va keyinchalik uzoq muddatli jinsiy xulq-atvorni ifodalash tajribasini keltirib chiqardi.

Shunday qilib, bu ma'lumotlar DFOSB uchun jinsiy xatti-harakatni boshdan kechirishga ko'maklashishda majburiy rolni ko'rsatadigan birinchi shaxsdir. Bundan tashšari, bu ma'lumotlar DFOSBning tajriba asosida ḱulay ḱolgan xatti-ḱarakatlarning uzoq muddatli ifodasini ḱo'llab-ḱuvvatlashga ḱaratilganligini ko'rsatadi. Biz ushbu uzoq muddatli qulaylashtirilgan xatti-harakatlarning tabiiy mukofot uchun xotira shaklini taklif qilamiz, shuning uchun NAc-da DFB mukofot xotirasining vositachisi hisoblanadi. Jinsiy tajriba, VTA va mPFC da, FOSB darajalariga, mukofot va xotiraga taalluqli bo'lgan joylarni ham oshirdi (Balfour va boshq. 2004; Phillips va boshq. 2008). Kelajakdagi tadqiqotlar, bu fosforlarning yuqoridagi regulyatsiya darajasini mukofot xotirasi uchun potentsial ahamiyatini aniqlash uchun talab qilinadi.

DFOSB ifodasi yuqori darajada barqarordir, shuning uchun surunkali bezovtaliklarni kuzatib, miyaning doimiy moslashuvchanligi molekulyar vositachisi sifatida katta potentsialga ega (Nestler va boshq. 2001). DFOSB ning ko'plab giyohlarning in'ektsiyalari bo'yicha NAc-da asta-sekin o'sib borishi va bir necha haftagacha davom etishi ko'rsatilgan. (umid va boshq. 1992; umid va boshq. 1994). NAc DFOSB ifodasini o'zgartirish bu dori-darmonlarni sezuvchanlik va giyohvandlik bilan bog'liq (Chao va Nestler 2004 yil; McClung & Nestler 2003 yil; McClung va boshq. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler va boshq. 2001; Zachariou va boshq. 2006). Buning aksincha, tabiiy mukofotga vositachilik qilishda DFBning roli tushunilgan. So'nggi ma'lumotlarga ko'ra, NAFdagi DFSG indüksiyonu tabiiy mukofot bilan bog'liq. Sakroz iste'moli va g'ildirak harakatidan keyin NAFda DFOSB darajalari xuddi shunday tarzda oshadi. Sichqoncha ichida bitransgen sichqonlar yoki virusli vektorlarni qo'llash orqali DFOSB ning haddan tashqari ifodasi sükroz qabul qilinishining o'sishiga olib keladi, Oziq-ovqat mahsulotlarini ishlab chiqarish uchun rag'batlantiruvchi vosita va spontan g'ildirakning harakatlanishi ortdi (Olausson va boshq. 2006; Wallace va boshq. 2008; Werme va boshq. 2002). Mavjud ma'lumotlar ushbu hisobotlarga asosan qo'shiladi va DFOSB mukofotni mustahkamlash va tabiiy mukofot xotirasi uchun muhim vositachi bo'lgan tushunchani qo'llab-quvvatlaydi.

DFOSB mezolimbik tizimda plastisiyani indüksiya qilish yo'li bilan jinsiy axloqni kuchaytirishga yordam beradi. Haqiqatan ham, jinsiy tajriba mezolimbik tizimga bir nechta o'zgarishlarni keltirib chiqaradi (Bredli va Meisel 2001 yil; Frohmader va boshq. 2009; Pichoqlar va boshq. 2010). AAmfetamin uchun sezuvchan lokomotor reaktsiya va xatti-harakatlar darajasi, jinsiy tajribali erkak ratlarda (amfetaminning yuqori darajali mukofotlari) ko'rsatildiPichoqlar va boshq. 2010); amfetaminga o'zgaruvchan lokomotor javob ham ayol hamsterlar bilanBredli va Meisel 2001 yil). Bundan tashqari, dendritik spinler va dendritik çubukların murakkabligi sonida ortish, erkak sıçanlarda jinsiy tajribadan qolganPichoqlar va boshq. 2010). Hozirgi tadqiqotda DFB jinsiy tajribaning uzoq muddatli natijalarini muayyan molekulyar vositachisi bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Shartnomada DFOSB yaqinda surunkali giyoh qo'llanilishiga javoban dendritik o'mtoqning o'zgarishini inobatga olish uchun muhim ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatdi (Dietz va boshq. 2009; Maze va boshq. 2010).

NAc-da DFOSB indüklenmesinden qanday yuqori Nörotransmitter (lar) ning mas'ul ekanligi aniq emas, lekin DA, nomzod (Nye va boshq. 1995). Kokain, amfetamin, opiatlar, kannabinoidlar va etanolni qo'shib hisoblaganda, giyohvand moddalarning deyarli barcha turlari, shuningdek, tabiiy foyda, NAc (Perrotti va boshq. 2005; Wallace va boshq. 2008; Werme va boshq. 2002). Har ikkala giyohvandlik va suiiste'mollik dori-darmonlari NAc ichida sinaptik ULARNING konsentrasiyasini oshiradi (Damsma va boshq. 1992; Hernandez va Hoebel 1988a, b; Jenkins va Beker 2003 yil). Do'zaxda dorilarning DFOSB indüksiyonu DA retseptorlari tarkibidagi hujayralar bilan ko'rsatildi va kokain bilan indikatsiyalangan DFBB D1-DA retseptorlari antagonisi tomonidan bloklandit (Nye va boshq. 1995). Shunday qilib, DA ning relefi DFB ekspresyonini rag'batlantirish uchun va shu bilan reward-related neuroplasticity. DFOSB darajasiga DA-qaram ekanligi haqidagi fikrni qo'llab-quvvatlovchi boshqa omillardan biri shundaki, jinsiy tajriba o'zgartirilgan jinsiy tajribalar DFOSB darajasini VTA dan kuchli dopaminerjik usulda oladi, shu jumladan medial prefrontal korteks va bazolateral amigdala.

Ammo, aksincha, bu mintaqada hipotalamik manbalardan bo'lsa-da, dopaminerjik kirishni olgan bo'lsa-da, DFOSB mediyal preoptik sohada oshmagan (Miller va Lonstein 2009 yil). Kelajakda olib boriladigan tadqiqotlarda DFOSB ifodasi va jinsiy tuyg'ularning jinsiy turtki va ta'sirga ta'siri DA harakatiga bog'liqligini tekshirish uchun kerak. Erkak kalamushlarida erkaklar jinsiy mukofotiga DA ning roli hozircha aniq emas (Agmo va Berenfeld 1990 yil; Pfaus 2009). Xotin-qizlar jinsiy a'zolarining jinsiy a'zolarining ta'siriga duchor bo'lganda NA ning chiqarilishi haqida ko'p dalillar mavjud (Damsma va boshq. 1992) va DA neyronlari jinsiy xatti-Balfour va boshq. 2004). Shunga qaramay, DA retseptorlari antagonistlarining tizimli in'ektsiyalari jinsiy imtiyozlarni keltirib chiqaradigan shartli joyni afzal ko'rishiga to'sqinlik qilmaydi (Agmo va Berenfeld 1990 yil) va juftlikning tajribaga asoslangan mustahkamlash uchun DA muhimligi haqidagi gipotezasi tekshirilmagan.

Bundan tashqari, DFFning jinsiy axloqqa ta'sirining past oqimdagi mediatorlari nima ekanligi noma'lum. DFOSB ning AP-1ga qaram mexanizm orqali transkripsiya aktivatori va repressor sifatida ishtirok etishi ko'rsatilgan (McClung & Nestler 2003 yil; Peakman va boshq. 2003). Ko'pgina maqsadli genlar, jumladan, erta gen c-fos (umid va boshq. 1992; umid va boshq. 1994; Morgan va Curran 1989 yil; Renthal va boshq. 2008; Zhang va boshq. 2006), cdk5 (Bibb va boshq. 2001), dynorphin (Zachariou va boshq. 2006), sirtuin-1 (Renthal va boshq. 2009), NFKB subunitsiyalari (Ang va boshq. 2001), AAMPA glutamat retseptorlari GluR2 bo'limi (Kelz va boshq. 1999). Hozirgi natijalar mushaklarda mushaklarda jinsiy tajribaga ega bo'lgan C-Fos darajasining kamayganligini ko'rsatadi. Bu esa, DF (NAc va ACA) qiymatini oshiradi. C-Fosni bostirish jarayoni avvalgi tadqiqotlardagidek, oxirgi marta juftlashtirilgan va qayta takrorlanadigan suhbatlardan keyingi davrga bog'liq bo'lib, oxirgi sindirganlik seansidan keyingi 1 haftada test qilingan erkak ratlarda c-Fosning bunday pasayishi aniqlanmadi (Balfour va boshq. 2004) yoki jinsiy tajribadan keyin faqat bir juftlashtirilgan suhbatdan iboratLopez va Ettenberg 2002 yil). Bundan tashqari, hozirgi topilma DFOSB surunkali amfetamin ta'siridan keyin c-fos genini repressiya qilganligi haqidagi dalillar bilan mos keladi (Renthal va boshq. 2008). Ushbu topilmalarga muvofiq, bir nechta erta gen mRNAslarini (c-fos, fosB, cun, junB va zif268) induktsiyalash o'tkir giyohvand moddalarni inyeksiya bilan taqqoslaganda takrorlangan kokain inyeksiya (umid va boshq. 1992; umid va boshq. 1994) va surunkali amfetaminni yuborishdan so'ng amfetamin bilan indikatsiyalangan c-fos bastırıldı (Jaber va boshq. 1995; Renthal va boshq. 2008). Surunkali dori-darmonlarni yoki jinsiy tajribani takomillashtirishdan keyin C-Fos ifodasini past darajada tartibga solish funktsionalligi aniq emas va hayvonning takroran qaytarilish marosimiga nisbatan sezgirligini tartibga solish uchun muhim bo'lgan gomeostatik mexanizm deb hisoblanadiRenthal va boshq. 2008).

Xulosa qilib aytganda, ushbu tadqiqot NAc'dagi DFSBning jinsiy mukofot xotirasida ajralmas roli bo'lib, DFOSning umumiy mukofotlar bilan ta'minlash va xotira uchun muhimligini qo'llab-quvvatlaydi. Hozirgi tadqiqot natijalaridan kelib chiqqan holda, jinsiy mukofot va motivatsiya vositalarini uyg'unlashtirgan hujayrali va molekulyar mexanizmlar haqidagi tushunchamiz oshkor etilib, DFOSB tabiiy giyohvandlikda DF uchun rolni namoyon etib, DFOSning o'ziga xoslikning rivojlanishida muhim rol o'ynaganligini ko'rsatadigan adabiyotlar to'plamiga qo'shiladi kuchaytirish.

Qo'shimcha materiallar

Shakl S1-S4 va jadval S1-S2

Ko'rish uchun bu yerni bosing.^{(167K, pdf)}

Rahmatlar

Tadqiqotlar Kanadaning Sog'liqni saqlash tadqiqotlari institutlaridan LMC, Milliy ruhoniy salomatlik institutiga EJN ga, Kanada tabiiy fanlari va muhandislik tadqiqotlari kengashi tomonidan KKP va LMC ga grantlar bilan qo'llab-quvvatlandi.

Adabiyotlar

Agmo A. Erkaklar jinsiy aloqada bo'lishadi. Brain qobig'i Brain qoldiqlari protokoli. 1997;1: 203-209. [PubMed]
Agmo A, Berenfeld R. Erkak ratidagi ejekulyatsiya kuchaytiruvchi xususiyatlari: opioidlarning va dopaminning ahamiyati. Behav Neurosci. 1990;104: 177-182. [PubMed]
Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Gollandiya J, Schaeffer E, Nestler EJ. Surunkali giyoh qo'llanishi orqali yadroviy akumbenslarda yadroviy omil-kappaBni indüksiyalash. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Jinsiy xulq-atvor va jinsga bog'liq ekologlar erkakning kalamushlarida mezolimbik tizimni faollashtiradi. Nöropsikofarmakologiya. 2004;29: 718-730. [PubMed]
Bibb JA, Chen J, Teylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Kokainga surunkali ta'sir qilish ta'siri nöronal protein Cdk5 tomonidan belgilanadi. Tabiat. 2001;410: 376-380. [PubMed]
Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. Ayollar xamirlarida (Mezocricetus auratus) 6-Hydroxydopamine lesions jinsiy tajribaning sensizlangan ta'sirini erkaklar bilan almashinuv ta'sirida yo'q qiladi. Behav Neurosci. 2005;119: 224-232. [PubMed]
Bradley KC, Meisel RL. C-Fosning yadroviy akumbenlarda jinsiy xatti-harakati va amfetamin-stimulyatsiya qilingan lokomotorlik faoliyati ayollardagi ayol hamstersida oldingi jinsiy tajribalar bilan sezgirlanadi. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
Carle sh.b., Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. FosB stabilizatsiyasi uchun proteazomega bog'liq va mustaqil mexanizmlar: FosB degron ta'sir maydonlarini aniqlash va DeltaFosB barqarorligi uchun ta'sir. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
Chao J, Nestler EJ. Giyohvandlikning molekulyar neyrobiologiyasi. Annu Rev Med. 2004;55: 113-132. [PubMed]
Chen J, Nye HE, Kelz MB, Xiroi N, Nakabeppu Y, Umid BT, Nestler EJ. Delta FosB va FosB-shunga o'xshash oqsillarni elektrokonsivulseptiv tutilish va kokain bilan davolash orqali tartibga solish. Molekulyar farmakologiya. 1995;48: 880-889. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosBning striatal hujayra tipidagi maxsus ekspressionlari kokain uchun rag'batlanishni kuchaytiradi. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
Coolen LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Bezirishni markaziy tartibga solish. Fiziol Behav. 2004;83: 203-215. [PubMed]
Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Jinsiy xatti-harakatlar erkak sichqonlarning yadroidagi akumbenslar va striatomlarda dopaminning uzatilishini oshiradi: yangilik va lokomotiv bilan taqqoslash. Behav Neurosci. 1992;106: 181-191. [PubMed]
Dietz DM, Maze I, Mexanik M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. Nukleus akumbens neuronlarining dendritik uzunchoqlarini kokainni boshqarishda DFOSB uchun muhim rol. Nöroloji Jamiyati Xulosa. 2009
Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour ME, Coolen LM. Aralashtirib lazzatlanish: Dori vositalarining inson va hayvon modellarida jinsiy xatti-harakatlariga ta'sirini ko'rib chiqish. Horm Behav. 2009 Matbuotda.
Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB yadroidagi akumbenslarda haddan oshiq namoyishlar ayollar Suriyalik hamsterlarda jinsiy mukofotni oshiradi. Genlar Brain Behav. 2009;8: 442-449. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Hernandez L, Hoebel B.G. Oziqlantirish va hipotalamik stimulyatsiya, akumbenslarda dopamin aylanishini oshiradi. Fiziol Behav. 1988a;44: 599-606. [PubMed]
Hernandez L, Hoebel B.G. Oziq-ovqat mukofoti va kokain mikrodializ bilan o'lchanadigan yadrodagi akumbenslarda hujayra dopaminini oshiradi. Hayot sci. 1988b;42: 1705-1712. [PubMed]
Xiroy N, Marek GJ, Jor JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ. Surunkali elektrokonsivulseptiv izotoplarning molekulyar, hujayrali va xatti-harakatlarida fosb genining muhim roli. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
Hommel JD, Sears RM, Georgesku D, Simmons DL, DiLeone RJ. Virus orqali vositachilik qilgan RNK aralashuvidan foydalanib miyada mahalliy genlarni nok. Nat Med. 2003;9: 1539-1544. [PubMed]
Hope B, Kosofskiy B, Hyman SE, Nestler EJ. Surunkali kokaindan surunkali erta gen ekspiratsiyasini va AP-1 ulanishini rat yadrosidagi accumbenslar bilan tartibga solish. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1992;89: 5764-5768. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, O'z DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Surunkali kokain va boshqa surunkali muolajalarda miyada mushakdagi o'zgargan Fos kabi oqsillardan tashkil topgan uzoq muddatli AP-1 kompleksining paydo bo'lishi. Neyron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Erkak jinsiy axloq. Horm Behav. 2002;1: 1-139.
Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. O'tkir va surunkali amfetaminli davolanishlar rat striatal neyronlarda nevropeptid xabarchi RNK darajasini va Fos immunoreaktivligini boshqacha tartibga soladi. Neuroscience. 1995;65: 1041-1050. [PubMed]
Jenkins WJ, Becker JB. Sichqoncha ratidagi tez-tez pulsatsiyalanish davrida dopaminda dinamik o'sish. Eur J Neurosci. 2003;18: 1997-2001. [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon VV, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen S, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Miya ichidagi transkripsiyon faktor deltaFosB ning ifodasi kokainga sezgirlikni nazorat qiladi. Tabiat. 1999;401: 272-276. [PubMed]
Lopez X., Ettenberg A. Sichqoncha ayollarga ta'sir qilish jinsiy aqlga sig'magan va tajribali erkaklar o'rtasida sanktsiyalarni keltirib chiqarmoqda. Brain Res. 2002;947: 57-66. [PubMed]
Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal Vt, Russo SJ, Mexanik M, Mouzon E, Neve RL, Xaggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Taraxovskiy A, Schaefer A, Nestler EJ. Giyoxin bilan bog'liq bo'lgan plastisitivada histon metiltransferaza G9a ning asosiy roli. Ilmiy. 2010;327: 213-216. [PMC bepul maqola] [PubMed]
McClung CA, Nestler EJ. CREB va DeltaFosB tomonidan gen ekspression va kokain mukofotini tartibga solish. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: miyada uzoq muddatli moslashish uchun molekulyar kalit. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
Miller SM, Lonshteyn JS. Postpartum sichqonlarning medial preoptik maydoniga dopaminerjik proektsiyalar. Neuroscience. 2009;159: 1384-1396. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Morgan JI, Curran T. Neyronlarda simptom-transkripsiyali birikma: hujayrali tezda va erta genlarning roli. Trends Neurosci. 1989;12: 459-462. [PubMed]
Nestler EJ. Giyohvandlikning molekulyar mexanizmlari. Neyrofarmakologiya. 2004;47 1 ilovasi: 24-32. [PubMed]
Nestler EJ. Kokainga qaramlikning neyrobiologiyasi. Ilmiy-amaliy tajriba. 2005;3: 4-10. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Nestler EJ. Ko'rib chiqish. Narkomaniyaning transkripsiya mexanizmlari: DeltaFosB ning ahamiyati. Filos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: giyohvandlik uchun doimiy molekulyar kalit. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2001;98: 11042-11046. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Striatum va nukleus akumbenslaridagi kokain tomonidan FOSga bog'liq surunkali antijenni induksiyalash to'g'risidagi farmakologik tadqiqotlar. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Teylor JR. Nucleus accumbens-da DeltaFosB oziq-ovqatni kuchaytirish vositasi xatti-harakatini va motivatsiyasini boshqaradi. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Uliya R, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Transgenik sichqonlardagi c-Jun ning dominant mutatsion mutatsiyasiga moslashgan, miya mintaqasiga xos ekspresiyasi kokainga sezuvchanlikni pasaytiradi. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edvards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB psixostimulyatorli davolanishdan keyin ventral tegmental sohasidagi posterior quyruqdagi GABAerjik hujayra populyatsiyasida to'planadi. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Surunkali stressdan so'ng mukofot bilan bog'liq miya strukturasida deltaFosB ning paydo bo'lishi. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal V, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosBning turli xil nayranglari miyadagi suiiste'mollik bilan bog'liq. Sinaps. 2008;62: 358-369. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Pfaus JG. Jinsiy istakning yo'llari. J Jinsiy Med. 2009;6: 1506-1533. [PubMed]
Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Shifo va jinsiy xatti-harakatlar: baholash. Horm Behav. 2001;40: 291-321. [PubMed]
Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Dopamin, motivatsiya va xotiraga oid yuqoridan pastga qarash. Farmakol Biochem Behav. 2008;90: 236-249. [PubMed]
Qoyalar KK, Balfour ME, Lehman YN, Rikhtand NM, Yu L, Coolen LM. Mezolimbik tizimda neyroplastiklik darajasi tabiiy mukofot bilan va keyinchalik mukofotni bekor qilishdan kelib chiqadi. Biol psixiatriyasi. 2010;67: 872-879. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Renthal Vt, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB surunkali amfetamin ta'siridan keyin c-fos genining epigenetik desensitizatsiyasiga vositachilik qiladi. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [PMC bepul maqola] [PubMed]
X, X, NX, X, X, N, X, N, X, X, X, N, Nestler EJ. Kokaindan kromatinni boshqarishni genom-keng tahlil qilish sirtuinlar uchun ahamiyatga ega. Neyron. 2009;62: 335-348. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Erkak kalamushlarida jinsiy mukofotlar: jinsiy tajribaning bo'shliq va aralashuv bilan bog'liq shartli joyga bog'liq imtiyozlarga ta'siri. Horm Behav. 2009;55: 93-97. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Uler-Reynolds PG, Castillo Ma, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. DeltaFosB ning fosforillanish darajasi uning in vivo jonli muvozanatini ta'minlaydi. Neuroscience. 2008
Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. DeltaFosBning barqarorligini fosforillanish bilan tartibga solish. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
Wallace DL, Vialou V, Rios L, Karle-Florens TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. DeltaFosB ning yadroga ta'sirini tabiiy mukofot bilan bog'liq xatti-harakatlariga ta'siri. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC bepul maqola] [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brenen shahri Rabva mahallasi Delta FosB g'ildirakni boshqaradi. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Orbitofrontal korteksdagi DeltaFosB induktsiya kokainga sabab bo'lgan kognitif disfunktsiyaga bardoshlik bilan ishlaydi. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton U, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. DeltaFosB uchun morfin ta'siridagi yadrodagi akumbenslar uchun muhim rol. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
Jang J, Jang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos kokainga sabab bo'lgan qat'iy o'zgarishlarni olish va yo'q qilishga yordam beradi. J Neurosci. 2006;26: 13287-13296. [PubMed]