Narkobiznesning bosqichma-bosqich patologiyasi sifatida giyohvandlik (2007)

1. ¹Neurosciences kafedralari, Janubiy Karolina Tibbiyot Universiteti, Charleston, SC, AQSh
2. ²Pensilvaniya universiteti, Filadelfiya, Pensilvaniya, AQSH, Filadelfiya VA Tibbiyot markazi psixiatriya bo'limi

Xat yozish: doktor P Kalivas, nevrologiya kafedralari, Janubiy Karolina tibbiyot universiteti, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, AQSh. Tel: + 1 843 792 4400; Faks: + 1 843 792 4423; E-mail: [elektron pochta bilan himoyalangan]

mavhum

Neuroplastiklik va qo'shilish bosqichlari

Ushbu sharh uchun neuroplasticity operatsion ravishda ikki toifaga ajratiladi: birinchi bo'lib, neyronal funktsiyalarda haftalargacha davom etadigan va ikkilamchi, nisbatan barqaror o'zgarishlar haftalar davom etadigan nisbatan o'zgarmas o'zgarishlarga qadar davom etadigan neyronal funktsiyalarda nisbatan vaqtinchalik o'zgarishlar. Vaqtinchalik neuroplastiklik yangi xatti-harakatlarni rivojlanish uchun oldindan zarur bo'lgan o'zgarishlarga mos keladi, bunda barqaror neyroplastiklik o'rganilgan xatti-harakatlarning bajarilishini boshqaruvchi barqaror axborotga mos keladi. Narkomaniya uchun ushbu bosqichlar odatda rivojlanayotgan giyohvandlik (ya'ni, giyohvand bo'lishga o'rganish) va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni to'xtatgandan keyin qayta tiklanish uchun yuqori zaiflikning nisbiy barqaror holati sifatida tavsiflanadi. Narkomaniyaning rivojlanishi odatda preparatni takroran ijtimoiy qo'llash orqali erishiladi va miya kimyo va fiziologiyasining asosan preparatning molekulyar farmakologiyasiga asoslangan juda qisqa muddatli o'zgarishlarni o'z ichiga oladi (Nestler, 2005). In Shakl 1a, bu bosqich ijtimoiy foydalanish deb nomlanadi. Ikkinchi bosqich, takroriy dori havfini keltirib chiqaradi va miya davrlarining sinaptik fiziologiyasidagi o'zgarishlarga asoslanadi, bu esa muhim ekologik ogohlantirishlarga bilim va hissiy javob berishni tartibga soladi. Bu misolda ko'rsatilgan Shakl 1a relapsning ikki bosqichi sifatida baholanadi. Nafasning birinchi bosqichi regulatsiyalangan relaps, ikkinchi kompulsiv relaps sifatida aniqlanadi. Regulyatsiya qilingan retsepsiya nisbatan odatiy qaror qabul qilish jarayonini anglatadi, bunda odatdagidek ongli ravishda retseptsiyani qabul qiladi. Misol uchun, birov o'z farzandiga uy vazifasi bilan yordam berish yoki bir stakan sharob ichish o'rtasida tanlov qilishni tanlashi mumkin. Ushbu bosqichda odatdagidek ijtimoiy jihatdan to'g'ri tanlovni amalga oshiradi. Majburiy retsidivda, odatdagidek, ongli tanlov qilmaydi. Misol uchun, agar farzandiga uy vazifasini bajarishga yordam beradigan bo'lsa, kechqurun kunduzgi masalaga aylangan bo'lishi mumkin, ammo odamning turli giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan turli giyohvand moddalarni iste'mol qilishlari yoki giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan shug'ullanadigan giyohvand moddalarni iste'mol qilishni faollashtiradi, avtomatik ravishda qaytadi.

Shubhasiz, kompulsiv relaps - bu farmakoterapevtik tadbirlarni ishlab chiqish uchun potentsial nöropatologik maqsadlarni o'z ichiga oladigan yanada og'ir bosqichdir. Rasmda ko'rsatilganidek Shakl 1, kompulsiv relapsning neyropatologiyasiga asoslangan barqaror nevroplastikaning shakli bo'lgan ushbu tekshiruvning oxiriga kelganda, psixofarmakologiyaning giyohvandlikni davolashdagi asosiy roli - kompulsiv relapsni nazorat ostiga oladigan dorilarni ishlab chiqishdir. Boshqacha qilib aytganda, eng qimmatli farmakoterapiyalar orasida giyohvand moddalarni iste'mol qilmaslikni tanlashga imkon beradigan faol qaror qabul qilishni osonlashtiradi. Aksincha, tartibga solingan relapsdan ijtimoiy foydalanishga yoki to'xtatib turishga o'tish eng yaxshi tarzda to'g'ri qarorlarni qo'llab-quvvatlaydigan va qo'llab-quvvatlaydigan farmakologiya va xatti-harakatlarning aralashuvi bilan davolanadi (Centonze va boshq, 2005). Masalan, xulq-atvorga qarshi tadbirlar yo'qolib qolmaslik va bilish xatti-harakatlari kabi klassik yondashuvlardan, doimiy ish topish yoki yaqinlaringiz bilan qayta uchrashishga imkon beradi.

Adashishning bosqichlari va Oddiy mukofotni o'rganish bosqichlari

Shakl 1b biologik mukofot xotirasi va o'quv jarayonlarini giyohvandlik bosqichlariga nisbatan joriy tushunchasini xaritaga solish harakatlariKelley, 2004; LaLumiere va Kalivas, 2006). Shunday qilib, xotiralarni olish va muhim ogohlantiruvchilarga moslashuvchan xatti-harakatlarning rivojlanishi sotib olish deb ataladi va ijtimoiy giyohvandlikdan foydalanishga mos keladi. Regulyatsiya qilingan retseptga mos keluvchi deklarativ xotiralarni olish, ya'ni so'zlashtirilgan va xotirjam qaror qabul qilishda ishlatiladigan xotiralar. Nihoyat, kompulsiv relapse odatiy yoki protsessual xotiraga teng deb hisoblanishi mumkin. Protsessual xotiralarni olish og'zaki emas va moslashuvchan vosita harakatlarining ongsiz bajarilishini boshqaradi. Ushbu xatti-harakatlar yaxshi bilib, qaror qabul qilishni davom ettirmasdan (masalan, velosiped surish yoki och bo'lganda sovutgich eshigini ochishdan) eng samarali tarzda amalga oshiriladi.

O'tgan o'n yil mobaynida asosiy miya tuzilishi va neyrotransmitterlar haqida tushunchamizda katta yutuqlarga erishildi va motivatsion xotiralarni qanday qo'lga kiritishda muhim rol o'ynadi va o'rganilgan xatti-harakatlar amalga oshirildi. Qizig'i shundaki, bu ma'lumotlarning aksariyati an'anaviy o'rganish mexanizmlari va giyohvandlikka chalinganlarni normal o'rganishda patologiya sifatida o'rganadigan tadqiqotchilar o'rtasida izotopli kashfiyot jarayoni bilan bog'liq. Shakl 1b asosiy miya sxemasi va tegishli neyrotransmitterlarning giyohvandlikning bosqichlariga qanday ta'sir qilishini ko'rsatib beradi. Shunday qilib, ijtimoiy giyohvandlik vositalaridan foydalanishga o'rganish tanqidiy tarzda prefrontal korteks (PFK), amigdala va nukleus akumbens (NA) ga dopaminni chiqaradigan ventral tegmental sohada (VTA) dopamin hujayralarini o'z ichiga oladiBerridge va Robinson, 1998; Kelley, 2004; Shultz, 2004; Hikmatli, 2004; Jones va Bonci, 2005). Hayvon modellari tomonidan qo'llab-quvvatlanadigan bitta oqilona ketma-ketlik, giyohvand moddalarni qidirish yaxshi o'rganilganligi sababli, PFKdan NA ga glutamatergik proektsiyalar bo'yicha xulq-atvorning ishonchliligi (Pirs va Kalivas, 1997; Kardinal va Everitt, 2004; bo'ri va boshq, 2004). Shunday qilib, tartibga solingan retseptsiya dori bilan bog'liq xotiralarni olish va ushbu deklarativ xotiralarni PFK dan NA ga glutamatergik proektsiyalar orqali integratsiyasiga bog'liqdir. Glutamat ushbu modelda majburiy relapsda dominant rol o'ynashni davom ettirganda, glutamaterjik elektronlar klassik kortiko-striato-talamik vosita desa generatorlarini o'z ichiga olgan odatiy elektron tizimdan ko'proq deklarativ, prefrontal elektron devorlardan o'tkaziladi va yaxshi o'rganilgan xatti-harakatlar (Barnes va boshq, 2005; Everitt va Robbins, 2005).

Ushbu sharhning qolgan qismi giyohvandlikning bosqichlari ostida joylashgan neyroplastikaning chuqurlashishi va ushbu neyroplastikani narkomaniyalarni kompulsivdan regulyatsiya qilingan relapsga o'tish uchun yangi dori vositalarini ishlab chiqish istiqbollariga integratsiyasini o'z ichiga oladi.

QO'LLASH TARTIBDAGI QO'LLAB-QUVVATLAShTIRILGAN AYOLLASHNI QABUL QILISh

Ta'riflanganidek Shakl 1, takroriy dori sotib olish (ijtimoiy giyohvandlik) VTA ichidagi hujayralardagi dopaminni PFK, striatal kompleks (NA ni o'z ichiga oladi) va amigdala ichiga takroriy chiqarilishini o'z ichiga oladi. Ushbu elektron Shakl 2a. Motivatsion jihatdan tegishli biologik ogohlantirishlarga ega bo'lgan barcha aktseptiv dorilar, turli xil molekulyar ta'sir ko'rsatadigan mexanizmlar bilan birga, bu devordagi dopamin salınımını ziyoda (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Dopaminning uzatilishi va o'rganish xatti-harakati bilan ushbu munosabatlar mukofotni qo'lga kiritish uchun dopaminning tarqalishini o'rganishni engillashtiradigan muhim voqeadir. Shunday qilib, ko'plab tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, dopaminning tarqalishini inhibe qilish motivatsiyani va o'rganishni kamaytiradi, ammo dopaminni rag'batlantirish odatda o'rganilgan xatti-harakatlarning rivojlanishiga yordam beradi. Dopaminni chiqarib tashlash, xatti-harakatlarning oldini olish uchun, bu xatti-harakatlarning rivojlanishini talab qiluvchi nisbatan muhim voqea bo'lib, ichki sezgilarini keltirib chiqardiBerridge va Robinson, 1998). Diktaturali giyohvand moddalar chiqaradigan dopamin orasida muhim farqlar mavjud vs motivatsiya bilan bog'liq ekologik ogohlantirishlar va bu farqlar tartibga solinadigan va majburiy dori-darmonlarni ishlab chiqishda muhim ahamiyatga ega.

Shakl 2b motivatsion biologik stimuldan keyin dopaminning tarqalishi o'rtasidagi ikkita asosiy farqni ko'rsatadi vs giyohvand moddalar ta'siriga duchor bo'lganidan keyin. Birinchidan, dopaminning o'ziga qaram dori vositalari bilan chiqarilishi fiziologik mexanizmlar orqali erishish mumkin bo'lganidan ko'ra katta amplituda va muddatga ega. Qisqacha aytganda, dori farmakologiyasi dopaminning tarqalishini nazorat qilish uchun oddiy homeostatik mexanizmlarni bartaraf etish orqali fiziologik chegaralardan tashqari dopaminni chiqarib yuboradi. Masalan, amfetamin shunga o'xshash psixostimulyatorlar dopaminni sinapslardan olib tashlashni inhibe qiladi va ba'zi hollarda presinaptik dopaminning tarqalishiniSeiden va boshq, 1993), shuning uchun nikotin yoki opioidlar kabi boshqa dorilar dopamin hujayralarining qayta retseptorlarini o'zgartirishga harakat qiladi va dopamin hujayralarining faolligini oshiradi. Shunday qilib, nikotin VTA ichidagi eksitatori glutamat uzatilishini rag'batlantiradi, opioid esa dopamin neyronlaridagi GABA inhibitorini kamaytiradi (Nader va van der Kooy, 1997; Laviolette va van der Kooy, 2004; Pirs va Kumaren, 2006). Ikkinchi katta farq Shakl 2b giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan dopamin salınımı va biologik stimullar tomonidan ishlab chiqarilgan dorilar, dopaminin biologik ogohlantirgandan salınması uchun rivojlanadi, giyohvand moddalar har doim dopamine qo'shadi. Surunkali foydalanuvchilarda bardoshlik tufayli yuqori dozani talab qilish kerak, ammo etarli dozada dopamin o'sish ishonchli bo'ladi. Bunga istisno, amfetamin shunga o'xshash psixostimulyatorlarga ega binglarni o'z ichiga oladi, ular dopamin va surunkali ogohlantiruvchilarning qisqa muddatli susayishiga olib kelishi mumkin, bu esa o'z navbatida noma'lum mexanizmlar orqali preparatni faollashtiruvchi ta'siriga nisbatan haddan tashqari befarqlik yoki tolerantlik haqida xabar berganMartinez va boshq, 2007). Shunday qilib, biologik mukofot uchun, kishi mukofot olish uchun eng maqbul xatti-harakatni o'rganganidan so'ng, keyingi ta'limni osonlashtirish uchun dopaminning ajralishi kerak emas va yuzaga kelmaydi (Deutch va Roth, 1990; Shultz, 2004). Shunga qaramasdan, dopamin konditsioner stimulyator orqali mukofotning kelishini bildiradiShultz, 1998). Misol uchun, oziq-ovqat mukofotini konditsioner bir belgiga javob sifatida yetkazib berishga o'rgatilgan hayvonlarda dopamin transmissiyasini faollashtira olmaydi, bundan oldin oziq-ovqat etkazib berish bilan bog'liq bo'lgan belgining ko'rinishi dopamin hujayra olovini ko'paytiradi, ehtimol hayvonni moslashtirilgan ovqatni - javob berish. Shunday qilib, fiziologik parametrlarda dopamin ikkita funktsiyaga xizmat qiladi (1), muhim ogohlantirishlarga moslashuvchan javob berishning dastlabki o'rganilishini osonlashtirish uchun va (2) atrof-muhit sharoitida oziq-ovqat mahsuloti ekanligini tasdiqlaydigan adaptiv xulq-atvorni bajarish uchun zarur bo'lgan axborotni olish uchun (XNUMX) yaqin. Buning aksincha, giyohvandlikka qarshi preparatlarning har bir ma'muriyati yangi o'rganishni rag'batlantirishi mumkin bo'lgan (masalan, dori va atrof-muhit o'rtasidagi yangi uyushmalar) yoki oldindan o'rganishni kuchaytirishni talab qilishi mumkin bo'lgan dopaminning keng tarqalishi bilan bog'liq. giyohvand moddalarni qidirish harakatlarini amalga oshirish (ya'ni, relaps). Hayvon modellarida, belgilar ham stimulyatorlarga javobni kuchaytirishi mumkin, shuning uchun stimulyatorning ma'lum dozasiga sezgirlangan javobni ishlab chiqaradi. Shunday qilib, giyohvand moddalarni qayta ishlatish dori va hayot voqealari o'rtasidagi ortib borayotgan uyushmalarga yordam beradi, biologik ahamiyatga ega bo'lgan stimullar yo'q. Buning sababi, giyohvand moddalarni qayta ishlatish, giyohvandlikka oid xatti-harakatlarning kundalik hayotning barcha sohalariga tajovuz qilishiga sabab bo'lishi mumkin.

Yuqorida aytib o'tilganidek, turli molekulyar mexanizmlar orqali dopaminni suiiste'mol qilishning turli xil turlari. Etanolning harakatlaridan biri endogen opioid tizimining faollashuvi bo'lib, agar opiat retseptorlari naltrekson kabi antagonist tomonidan bloklansa, spirtli ichimlik dopamin o'sishining sodir bo'lmaydi va mukofot (Gonsales va Weiss, 1998). Shunday qilib, inson giyohvandliklarida plastisitivlikning xulq-atvori namoyon bo'lishi preparatga qarab farq qilishi mumkin. Giyohvand moddalarga qaram bo'lgan giyohvand moddalarda, masalan, takroriy giyohvand moddalarni iste'mol qilish, giyohvand moddalarga qarama-qarshi yoki ishlab chiqarishga o'xshash javoblarni (O'Brien, 1975; O'Brien va boshq, 1977). Kokainga qaram bo'lgan giyohvand iste'molchilari giyohning o'ziga xosligi va limbik faollashuvini (Childress va boshq, 1999) bilan bog'liq shartli dopaminning chiqarilishi (Volkow va boshq, 2006). Umuman olganda, inson odatdagidek bardoshlik kokainga qaram bo'lganlarda ham tez-tez uchraydiO'Brien va boshq, 2006). Bu dastlab olingan dori ta'siriga erishish uchun o'z-o'zini boshqarish vositalarining dozalarini ko'paytirishga olib keladi.

Tartibga solinadigan va majburiy qaytarilishni rivojlantirishga asoslangan dopaminning neyroplastikasi

D1 va delta-FosB signalizatsiya kaskadi

Dopaminning muhim ogohlantiruvchi yoki qo'shimchali dorilar tomonidan chiqarilishi neyronlarning eksitatori va inhibitori nörotransmisyonu qanday qilib integratsiya qilganini o'zgartiradi. Dopamin retseptorlari aktivatsiyasining ta'siri murakkab va D1-shunga o'xshash vs D2 shunga o'xshash retseptorlari ma'lum bir yadro lokal deviridagi pre-va postsinaptik lokalizatsiya mavjudligiga bog'liq. Dopamin signalizatsiyasi bilan bog'liq hozirgi holatini tasvirlaydigan bir qator ajoyib baholashlar mavjud, chunki u giyohvandlik va g'ayratli o'rganishga (Berk va Hyman, 2000; Nicola va boshq, 2000; El-G'undu, 2007). Bizning maqsadlarimiz uchun, Shakl 3 Neyronal fiziologiyada o'zgaruvchan o'zgarishlarni rag'batlantiruvchi xatti-harakatlarga asoslanadigan motivatsiya bilan bog'liq bo'lgan voqealarga, shuningdek, noqulay dori-darmonlar bilan bog'liq bo'lgan harakatlar uchun muhim ahamiyatga ega bo'lgan D1 retseptorlari aktivatsiyasiga to'g'ridan-to'g'ri ta'sir ko'rsatadigan ba'zi bir muhim voqealar tasvirlangan. Eng muhimi, bu signalizatsiya kasbi ijtimoiy qo'llanilishdan regulyatsiya va kompulsiv relapsga o'tishga asoslangan deb hisoblanadigan gen transkripsiyasi va kromatinni qayta tuzishda o'zgarishlar kiritishni o'z ichiga oladi. Shunday qilib, striatum va korteksdagi D1 retseptorlarini stimulyatsiya qilish kfos, deltaFosB, glyukoza, glyukoza, glyukoza, glyukoza kabi bir qator genlarning transkripsiyasini qo'llab-quvvatlaydigan cAMP, cAMPga qaram protein kinaz (PKA) va cAMP javob elementini bog'laydigan protein (CREB) Homer va preprodinorfin (Hurd va Herkenham, 1993; Nestler va boshq, 2001; McClung va Nestler, 2003; Benavides va Bibb, 2004). Eng muhimi, NAQdagi VKA ning va, eng kam darajada, VTA ning oshishi dori-darmonlarni kamaytirishning kamayishi bilan bog'langan (Carlezon va boshq, 1998; Nestler, 2005). Garchi giyohvand moddalarga qaramlik qiladigan barcha preparatlar,Pandey va boshq, 2004), akumbensdagi CREBning ortiqcha ifodasi psixostimulyatorlar, mu opioidlar va biologik mukofotlarning foydali samaralarini engillashtiradi, shuningdek, dominant-salbiy CREB mutantining haddan tashqari ekspluatatsiyasi preparatning mukofotlanishiga yordam beradi (Barrot va boshq, 2002; Lu va boshq, 2003; McClung va Nestler, 2003). Qizig'i shundaki, ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, CREB o'ziga qaram giyohvand moddalarni va biologik mustahkamlashniJin va boshq, 2005; Walters va boshq, 2005; Choi va boshq, 2006), CREBning aktiv tartibga solinishi harakatchan xatti-harakatlar uchun zarur bo'lsa-da, CREBning takroriy takomillashuvi stimulyatsiya beruvchi stimulyatorning mustahkamlovchi ta'siriga bag'rikenglik keltirib chiqaradi. Preprodinorfin, NAC-1 va Homer kabi ba'zi CREB-regulyatsiya qilingan genlar, shubhasiz, giyohvand mukofotini kamaytirish uchun CREBni oshiruvchi kompensator ta'sirga hissa qo'shadi. Masalan, ko'tarilgan dinorfin dopamin hujayralarining faolligini va presinaptik dopaminning tarqalishini inhibe qiladi (Carlezon va boshq, 1998; Chefer va boshq, 2000; Hyman va boshq, 2006) va akkumtsiyalarda NAC-1 yoki Homer1c ning virusli haddan tashqari ekspresiyasi takrorlangan kokain (sezgirlangan vosita harakatlarining rivojlanishiga to'sqinlik qiladi)Mackler va boshq, 2000; Szumlinski va boshq, 2006). Eng muhimi, bu proteynlarning ikkitasi preprodinorfin va NAC-1 dori-darmonlarning uzoq muddatli kompensatorlik inhibitatsiyasini ko'rsatib,Hurd va Herkenham, 1993; Cha va boshq, 1997). Afsuski, quyida batafsilroq aytib o'tilganidek, preparatning mukofotlanish darajasini devalvatsiya qilish ham biologik mukofotlar bilan ta'minlanishi mumkin.

CREB tomonidan boshqariladigan genlarning transkripsiya regulyatori, deltaFosB ning oshishi, ayniqsa, qiziqarli (Nestler va boshq, 2001). Ko'p transkripsiyaal regulyatorlar va darhol erta genlarning giyohvandlik vositalari yoki biologik motivatsion ogohlantirishlar, masalan, cfos, arc, Homer1a va narflarning ko'payishi, takroriy ta'sir qilishdan keyin kamayadi. Aksincha, deltaFosB korteks va striatumda dopamin-terminal maydonlarida to'planadi (Nestler va boshq, 2001; McClung va Nestler, 2003). Ushbu to'planish bugungi kunda sinovdan o'tgan barcha dorilarning surunkali administratsiyasiga, shuningdek takroriy biologik sabablarga asoslangan stimullarga javoban yuzaga keladi. Shunday qilib, deltaFosB to'planishi, odatda, motivasion xatti-harakatlarni o'rganish va rivojlantirish uchun juda muhimdir. Qo'shishqoq dori-darmonlar bilan kasallanishning farmakologik yoki genetik buzilishi, giyohvandlik bilan bog'liq yurish-turishning ma'lum shakllarini rivojlanishiga to'sqinlik qiladi, masalan, sezgir bo'lgan vosita harakati (Nestler va boshq, 2001; McClung va Nestler, 2003). CREB tomonidan boshqariladigan genlarga qaraganda, deltaFosB tomonidan to'g'ridan-to'g'ri boshqariladigan ba'zi genlar kompensatsiyaga olib kelishi mumkin va dori-darmonlarni kamaytirishga xizmat qiladi va ehtimol giyohvand moddalarni qidirish (Nestler, 2005). Shunday qilib, Cdk5 ning induktsiyasi dopamin-fosfataz DARPP-32ning phsophorilatlarini fosforillanish va PKA (Benavides va Bibb, 2004). Biroq, deltaFosB tomonidan boshqa genlarni indüksiyonu, dori mukofotini da'vat qilishi mumkin va tadqiqotlar ko'pchiligi deltaFosB'nin haddan tashqari ekspresyonunun, giyohvand mukofotini ziyoda (Kelz va boshq, 1999; Colby va boshq, 2003; Zachariou va boshq, 2006). Dori-darmonlarni oshirishga yordam beradigan deltaFosB genini tartibga solish misollari GluR2 ning akumbens qobig'idaTodtenkopf va boshq, 2006) va dynorphin ifodasini bostirish (Zachariou va boshq, 2006). Muhimki, deltaFosB va uning tartibga solgan gen mahsulotlarini indüksiyonu nisbatan vaqtincha bo'lib ko'rinadi va to'xtash vaqtida normallashadi. Shu sababli, dori-darmonlarni qidirish uchun muhim bo'lgan bo'lsa-da, DeltaFosB o'zi o'zi tomonidan boshqariladigan yoki kompulsiv relapsning bajarilishiga bevosita vositachilik qiladigan dori bilan bog'liq bo'lgan neyroplastikaning barqaror o'rnagidir. Darhaqiqat, bu deltaFosB ifodasi o'tkinchi tabiatidir, bu esa uni ijtimoiy ishlatishdan qaytadan giyohvand iste'moliga o'tishga vositachilik qiluvchi oqsil uchun ideal nomzod qilib qo'yadi (Nestler va boshq, 2001). Shunga ko'ra, DeltaFosB regüle qilingan gen ekspresyonunun o'zi vaqtinchalik bo'lsa, bu genlar tomonidan regüle qilingan nöroplastiklik, abstinans davomida juda barqaror bo'lishi mumkin. Misol uchun, surunkali psixostimulyatorli davolanishdan uzoq davom etadigan abstinentsiya vaqtida shilliq hujayralardagi dendritik o'mtoqning zichligiga doimiy oshganligi (Robinson va Kolb, 2004), va bu o'sish qisman Cdk5 (DeltaFosB stimulyatsiyasiNorrgolm va boshq, 2003).

Xulosa sifatida, D1, CREB va deltaFosB signalizatsiya kaskadini faollashtirish, biologik g'ayratga asoslangan ta'limni va giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan xatti-harakatlarni rivojlanishini asoslagan nevroplastikani boshqarishdaNestler, 2001; Hyman va boshq, 2006). Shu bilan birga, giyohvand moddalarni qidirishni amalga oshirishda yoki relapse zaifligida giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan moslamalarning bu kaskaddagi rollari murakkabdir. Masalan, CREBning faollashuvi natijasida kelib chiqqan qisqa muddatli va uzoq davom etuvchi neyroplastiklik ko'pincha aksumbenslarda dopamin yoki glutamatning uzatilishini kamaytirish uchun kompensator funktsiyaga xizmat qiladi, shuning uchun deltaFosB ortishi gen ekspiratsiyasini ham kompensatsiyaga olib keladi (Cdk5 ) va preparatni mukofotlashni qo'llab-quvvatlash (GluR2ni ko'paytirish, dynorphinni kamaytirish). Umuman olganda, ushbu adaptatsiyalar motivatsion biologik stimullarning nisbiy qiymatini pasaytiradi va bu bevosita giyohvand moddalarni izlashda davom etishi mumkin bo'lgan zaiflikka yordam berishi mumkin. Shunday qilib, kompensatsiya asosida barcha mukofotlarni devalvatsiya qilish orqali D1-CREB signalizatsiya kaskadining tranzitor potentsialining (masalan, kattalashgan dinorfin, NAC1 va Homer1c) doimiy molekulyar oqibatlari biologik mukofotlar olish foydasiga dori-darmon izlashga yordam beradi.

Narkotrofik omillarning mohiyatiga bog'liqligi

Fiziologik va dori-darmonli nevroplastikani aniqlashda ayniqsa muhim ahamiyatga ega bo'lgan oqsil sintezida dopaminga bog'liq yana bir o'zgarish miya manbalaridan kelib chiqqan neyrotrofik omil (BDNF) ning oshishi hisoblanadi. BDNF psixostimulyatsiya bilan boshqariladigan darhol erta genlar sinfida, jumladan, Arc, c-fos va zif / 268 (Dunais va MakGinty, 1994; Moratalla va boshq, 1996). Shu bilan birga, BDNF va arqonlar noyob ko'rinadi, chunki ularning mRNAlari kuchli ta'sirga ega bo'lib, hujayralar faoliyati bilan dendritlarga ko'chiriladi (Stewart va Worley, 2001). DeltaFosB tomonidan boshqariladigan genlar va psostostimulyatorlar tomonidan regulyatsiya qilingan boshqa faoliyatga qaram bo'lgan genlar alohida qiziqish bilan farqlanadi, BDNFda doimiy o'zgarishlarning ko'payishi,Grimm va boshq, 2003; Lu va boshq, 2004a; Filip va boshq, 2006). Shuningdek, amygdala, NA yoki VTA da BDNF retseptorlarini rag'batlantirishHorger va boshq, 1999; Lu va boshq, 2004b; Graham va boshq, 2007; Pu va boshq, 2006), ammo BDNFning PFCga mikroenektsiyasi preparatni izlashga to'sqinlik qiladi (Berglind va boshq, 2007), deltaFosB ning faollashuvini ko'rsatadigan BDNF, neyroplastikani qo'llab-quvvatlovchi umumiy fiziologik rolga xizmat qiladi va natijada tartibga soluvchi va kompulsiv relapsni o'rnatish uchun qo'shadi dorilar tomonidan olinadi.

BDNF erta va kech fazli uzoq muddat potensiatsiyalash (LTP) kabi uyqusirash sinaptik plastisiyani shakllantirishni yaxshi biladi, shuningdek, dendritik orqa miya hosil bo'lishiga yordam beradi (Bramham va Messaoudi, 2005). Umuman olganda, oshqozon-ichak yo'lining uzatilishi bilan bog'liq bo'lgan mexanizmlar o'zgaruvchan bo'lib, sinaptik vazikulyar birikmaning ortishi, glutamatning tarqalishini oshirish va postsinaptik NMDA signalizatsiyasini rivojlantirishni o'z ichiga oladi. Ushbu uyali mexanizmlarni hisobga olgan holda, BDNF oddiy o'rganish va xotira jarayonlari ostida joylashgan neyroplastikada ishtirok etishi ajablanarli emas. Giyohvandlikka qaramasdan, BDNF eksitatori transmissiyani doimiy takrorlashni keltirib chiqaradigan VTA ichidagi dopamin hujayralariga doimiy ta'sirini kuchaytiradi (Pu va boshq, 2006) va orksinni chiqarib yuborish bilan birga (Borgland va boshq, 2006), VTA dopamin hujayralarida kuchsizlantirilgan LTP ning o'ziga qaram qilgan giyohvand moddalarni birlamchi tatbiq qilishdan so'ng kuzatuvlarini uyushtirishga yordam berishi mumkin (bu topilmalarni ko'rib chiqish va relaps bilan bog'liq bo'lgan nevroplastikaning doimiy turlarini kiritish uchun qanday yordam berishi mumkin). Jones va Bonci, 2005). Eng muhimi, VTAdagi BDNF darajasi, shuningdek, NA va amigdala miqdori muttasil ravishda to'xtash vaqtida oshib boradi (Grimm va boshq, 2003). Ushbu ilg'or o'sish, giyohvand moddalarni olib tashlash jarayonida yuzaga keladigan giyohvand moddalarni qidirishning progressiv o'sishiga asoslanadi, bu qisman dopamin D3 retseptorlari ifodasini oshiradi (Guillin va boshq, 2001; Le Foll va boshq, 2005). BDNFning o'tkir dori-darmon bilan davolanish darajasi ko'tarilgani va muayyan miya hududlarida uzoq davom etmasdan keyin balandligi saqlanib qolishi, bu proteinni dori-darmon izlashni o'zlashtirishga yordam beradigan barqaror neyroplastikalik nomzodi sifatida belgilab qo'yadi va giyohvand moddalarni qidirishni kengaytganidan keyin amalga oshiriladi uzilish davri.

Molekulyar giyohvand moddalar harakati bilan bog'liq transvertal neyroplastiklik

Shuningdek, giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan boshqa neyroplastiklikning nisbiy o'tish shakllari ham tavsiflangan. Biroq, D1-CREB-deltaFosB signalizatsiya yo'lidan farqli o'laroq, ushbu signalizatsiya voqealari alohida dorilarga nisbatan o'ziga xosdir. Masalan, dopamin tashuvchilaridagi o'zgarishlar amfetaminga o'xshash psixostimulyatorlarni (masalan,Daws va boshq, 2002), GABA-A retseptorlari o'zgarishi surunkali spirt (keyinchalik)Charlton va boshq, 1997) va nikotin nikotinik retseptorlariMansvalder va McGhee, 2000). Bu dori-darmonlarga xos o'zgarishlar har bir dori-darmonga bog'liq giyohvandlikning muhim nuktalarini keltirib chiqarmoqda, xususan, sindromning echimi har bir giyohvand sinfiga xos xususiyatlarni o'z ichiga oladi. Bundan tashqari, dori-darmonlarga xos o'zgarishlar elektr savodxonligi uchun odatiy mukofot va giyohvand moddalarni o'rganish uchun juda muhimdir. Umuman olganda, dori-o'ziga xos ta'sirlar ko'plab yoki ko'pincha giyohvand moddalarni iste'mol qilishda va umuman olganda, motivatsion biologik hissiyotlar bilan taqsimlanadigan miya plastinkasining umumiy xususiyatlariga o'xshab ketadigan narsalarga qaratilgan ushbu o'rganish doirasidan tashqarida.

Giyohvand moddalarni iste'mol qilishni va ijtimoiy giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan o'tishni tartibga soluvchi neyroplastikaning qisqacha tavsifi

Shakl 4 qo'shimchadagi dori-darmonlarni takroriy qo'llash va keyinchalik to'xtatib turish bilan bog'liq bo'lgan turli xil vaqtinchalik neuroplastik toifalarni tasvirlab beradi. Shuni ta'kidlash kerakki, takrorlangan psixostimulyatorli amaliyot bilan va ozgina darajada opioidlar bilan o'tkazilgan eksperimentlar, ma'lumotlarning aksariyat qismini Shakl 4a. Uchta umumiy toifalar taklif etiladi. Birinchi toifaga aktivga qarab faollikka bog'liq genlarni indüksiyalash va bu usulni takroriy qo'llanishni takomillashtirishga bag'rikenglikning rivojlanishi kiradi. Ushbu toifadagi proteinlar orasida c-fos, arc, homer1a, narp va zif / 268 kiradi. Eng muhimi, bartaraf etish muddati tugagach, bardoshlik pasayadi va bu oqsillar, odatda, birinchi dori ta'sirida paydo bo'lganidan farqli darajalarda yoki iboralar bilan o'tadigan psixostimulyatorli davolanish orqali yana paydo bo'lishi mumkin. Ushbu oqsillarni yangi xatti-harakatlarga erishish uchun kerak bo'lgan nevroplastikani boshlash, shuningdek, giyohvand moddalarni izlashni o'z ichiga olgan o'rganilgan xatti-harakatlarini takomillashtirish uchun juda muhimdir.

Ikkinchidan, ifoda iborasi takrorlab, dori ta'sirida ko'payishi yoki kamayishi bilan ajralib turadigan va har xil davrda davom etadigan oqsillar bilan xarakterlanadi. Ikki pastki turkumda ko'rsatiladi Shakl 4b. Birinchisi, bir necha soatdan bir necha kungacha davom etadigan va odatda preparatning molekulyar ta'sir doirasi bilan chambarchas bog'liq bo'lgan o'zgarishlarga mos keladigan oqsil o'zgarishlarini o'z ichiga oladi. Boshqa pastki toifa deltaFosB to'planishi bilan tavsiflanadi, bu erda yuqori darajalar bir necha kun yoki hafta davom etishi mumkin. Ushbu oxirgi kategoriya motivatsiyali o'rganishni o'zlashtirishga hissa qo'shadi deb o'ylashadi, ammo eng muhimi, giyohvand moddalarni takroran iste'mol qilishga javoban deltaFosB ijtimoiy giyohvand moddalarni iste'mol qilishni qayta tiklanishiga o'tishda vositachilik qilish uchun faraz qilingan (Nestler, 2005).

Uchinchi toifaga uzoq muddat qolmasdan keyin ko'tarilgan yoki kamaytirilgan oqsillar kiradi. Ikki kichik toifalar ko'rib chiqilgan Shakl 4c. Birinchisi, takroriy psixostimulyatorli amaliyotdan keyin ma'lum miya hududlarida to'plangan BDNF tomonidan tavsiflanadi va bu to'planish uzaytirilishning davomiyligi (Grimm va boshq, 2003; Lu va boshq, 2004a). Ikkinchi kichik kategoriya quyida batafsilroq ko'rib chiqiladi va preparatni qo'llash davomida sezilarli darajada o'zgarib ketmaydigan oqsillarni o'z ichiga oladi, ammo ular bekor qilingan paytda ko'tariladi yoki kamayadi. Ushbu turkumda neyroplastik hodisalarni o'z ichiga oladi, ehtimol, ular zaiflik holatini qayta tiklashga majbur. Ushbu doimiy o'zgarishlarning aksariyati takrorlanadigan biologik ogohlantirishlarga ta'sir qilishda namoyon bo'lmadi va giyohvandlikning nevropatologiyasi uchun biomarkerlar bo'lishi mumkin.

QO'ShIMChA YoZG'IZLIKNI QO'LLAB-QUVVATLASh MUMKINMI?

Yuqorida aytib o'tganimizdek, mukofot olish yoki salbiy natijadan qochish uchun mo'ljallangan xatti-harakatlar o'rganilgandan so'ng, yangi bilimlarni ilgari surishdan birida dopamin o'zgarishlarining o'rni ma'lumotlardan foydalanishga moslashtirilgan xatti-harakatlarning samarali amalga oshirilishiga imkon beradiShultz, 2004). Aksincha, korteks va distorteksdan (masalan, amigdala va hippokampus) glutamatning striatal vosita devoriga (NA ni o'z ichiga oladi) o'tkazilishi o'rganilgan xatti-harakatlarning bajarilishi uchun juda muhimdir (Kalivas va Volkow, 2005). Bundan tashqari, xatti-harakatlar bir necha bor bajarilganligi sababli, KFK va amigdaldan NA ga kortikofugal glutamatning roli sezgir vosita kortikal joylaridan dorsal striatumga (masalan, glyutamat)Everitt va Robbins, 2005). Shunday qilib, xatti-harakat, prefrontal ijro funktsiyalarini o'z ichiga olgan deklaratsiya jarayoni bo'lib, ishlaydigan xotira davri (odatda,Barnes va boshq, 2005). Fiziologik jihatdan, deklarativdan avtomatlashtirilgan xatti-harakatlarga o'tish bu yaxshi tushunilgan xatti-harakatlarning ongli ravishda ishtirok etmasdan samarali ishlashiga imkon berib, moslashuvchan bo'lishi mumkin va agar motivatsiya sifatida muhim ahamiyatga ega yoki kontekst o'zgargan bo'lsa, ijro etuvchi funktsiyalar yangi odatiy harakatlarning atrof-muhit o'zgarishiga mos keladi. Preparatni izlashda prefrontal devorlardan odatiy vosita devoriga o'tish bu nazorat va kompulsiv relapsning yo'qolishini anglatadi. Narkomaniyaning patologiyasi uchun prefrontal, deklarativ sxemani ishlab chiqish va uning oldini olish uchun giyohvandlik odatiga zid bo'lganligi sababli, ijroiya qarorining giyohvand moddalarni qidirishda (masalan,Everitt va Robbins, 2005; Kalivas va Volkow, 2005). Ushbu noqulay o'tishni tartibga soluvchi kompulsiv dori vositasiga o'tishni kuchaytiradigan neyrofizyologiyani tushunish va giyohvand moddalarni qidirishda prefrontal nazoratni kuchaytirishdagi buzilishlar takroriy giyohvandlik bilan qo'llaniladigan doimiy uyali nöroplastikani tushunishni talab qiladi. Ayniqsa, bu glutamatning uzatilishidagi o'zgarishlarni aniqlash va giyohvand moddalarni qidirishning ongli aralashuvisiz davom etishiga imkon beruvchi hipofrontalitaning paydo bo'lishi (Jentsch va Taylor, 1999; Goldstein va Volkow, 2002).

Kortikal glutamat sutkasida doimiy neyroplastiklik: Inson neyroimaging

Kortikal davrda neyroplastikaning ko'p qismi bevosita neyroimaging yondashuvlaridan foydalangan holda bevosita ko'zga tashlanadi. Shunday qilib, giyoh moddalar almashinuvi va qon oqimining prefrontal kortikal o'lchovlarida kokaindan opioidlarga spirtli ichimliklargacha bo'lgan turli xil dorilarga qaram bo'lgan shaxslarda umumiy pasayish kuzatiladiGoldstein va Volkow, 2002). Bunga oldingi singulat va ventral orbital korteks kabi hududlar kiradi. Old singulatning faollashuvi va biologik ahamiyatga ega bo'lgan motivatsion xatti-harakatlarningRilling va boshq, 2002) va ventral orbital korteksning faollashuvi va yangi adaptiv xulq-atvorga yaxshi o'rganilgan xatti-harakatni o'zgartirish qobiliyati (Kolb va boshq, 2004), bu hipofrontalilik, giyohvand moddalarni qidirishni tartibga solishni qisqartirish qobiliyatining kuchli ko'rsatkichi sifatida tavsiflanadi. Frontal kortikal neyronlarning kamayishi, shuningdek, giyohvand moddalarga qaram bo'lmagan giyoh giyohvand moddalaridaFranklin va boshq, 2002), ammo hipofrontalitenin bu funktsional va anatomik ko'rsatmalari, giyoh foydalanishdan oldin mavjud bo'lgan yoki surunkali ogohlantiruvchi moddalar foydalanish ta'siri bo'lgan zaiflik omillari bo'lib emasligi noma'lum. Qizig'i shundaki, ilgari giyohvand moddalar iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan belgilarga duch kelganida, preparatning istagini kuchaytiruvchi PFC-da aktivlashtirilgan, jumladan, oldingi singulat va ventral orbital kortekslari (Goldstein va Volkow, 2002; Wilson va boshq, 2004; Kalivas va Volkow, 2005). Ko'pgina tadqiqotlarda, PFKdagi faollikning oshishi dorivor preparatning istak paydo bo'lishining intensivligi bilan ijobiy bog'liqdir. Shunday qilib, giyohvand moddalar yordamida ogohlantiruvchi bazalar va darajalar o'rtasidagi prefrontal faoliyatning differentsiasi, jinsiy evolyutsion ko'rinishdagi ogohlantiruvchi ogohlantirish kabi biologik mukofot bilan bog'liq bo'lgan narsalarga javoban, nazorat subyektida sodir bo'ladigan narsalardan ko'ra katta. Bundan tashqari, giyohvandlik bilan bog'liq giyohvand moddalarni jinsiy ogohlantirish bilan taqdim etilgan giyohvandlikning qisman biologik reaktsiyalarga javobini qisqartirish bilan tavsiflanadi, prefrontal faollashuv tekshiruvlarga nisbatan ancha pastGaravan va boshq, 2000). Kokainga oid ogohlantirishlarga nisbatan qarshilik ko'rsatishga qaratilgan sa'y-harakatlarda frontal lob faolligini kuchaytirishChildress va boshq, 2007), zaiflashuvchi frontal funktsiyani relaps holatiga dosh berishga qodir emasligi bilan izohlash mumkin.

Neuroimaging tadqiqotlaridan olingan yana bir ajoyib topilma, giyohvandlardagi biologik mukofotga nisbatan javobning kamligi, past dozada psixostimulyatorlarga javoban dopamin retseptorlari faollashuvining kamayishidir (Volkow va boshq, 2004, 2005). Shunday qilib, striatuma metilfenidat bilan bog'langan dopamin salınması, nazorat ostiga olingan moddalarga nisbatan giyoh bağımlılarında bozulmaktadır. Bundan tashqari, giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan qat'iy nazar, giyohvandlar striatumda D2 retseptorlari darajasini kamaytiradi (Volkow va boshq, 2004). D2 retseptorlari dopaminning uzatilishini kuchaytirganligini ko'rsatganidek, giyohvandlar metilfenidataga nisbatan yuqori yoki past darajada hisobga olishni nazorat sub'ektlariga nisbatan hisoblashlari ajablanarli emas. Aksincha, metilfenidat, giyohvandlar ichida kuchli istaklarni keltirib chiqarsa, taqqoslanadigan mavzularda hech qanday ehtiros yo'q. Shu bilan birga, giyohvand moddalarni iste'mol qilishni boshqarish sub'ektlari striatal D2 retseptorlari zichligiga ko'ra farqlanadi. D2 zichligi kam bo'lganlar metilfenidatdan ijobiy, yoqimli ta'sir ko'rsatadilar, D2ning yuqori zichligi yuqori bo'lganlar esa ogohlantiruvchi ta'siriniVolkow va boshq, 2002). Oddiy inson subyektlarida ushbu topilma insonsiz primatlardagi o'xshash topilma bilan parallelNader va Czoty, 2005).

Birgalikda olib borilgan ushbu nöroimaging tadqiqotlari mezokortikolimbik davrda doimiy o'zgarishga ishora qilmoqda. Shunday qilib, dastlabki holatida, odatdagidek, biologik motivatsion stimullarga nisbatan giperopressivdir, chunki ikkita neyroxodializatsiya tomonidan tasdiqlangan (1) PFCdagi faoliyatni kamaytiradi va (2) driftamin D2 retseptorlarining striatal darajalarini kamaytiradi. Ehtimol, giyohvandlik patologiyasi uchun ham tanqidiy bo'lishi mumkin, PFKni faollashtirish uchun biologik jihatdan tegishli ogohlantiruvchilar salohiyati buziladi. Xuddi shu tarzda, striatumda dopaminning farmakologik tarzda ta'sirlangan relefi va yuqori yoki zavqli sub'ektiv hissiyot buziladi. Biroq, giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan stimullar giyohvand moddalar iste'mol qilish bilan bog'liq tarzda giyohvand moddalarni iste'mol qilish vositalarini sezilarli darajada faollashtiradi. Birgalikda olingan ushbu neyroimaging ma'lumotlar giyohvandlikning asosiy xususiyatlari uchun neyrokimyasal shablonni taqdim etadi; giyohvandlik uchun ortiqcha, nazoratsiz javob berish va biologik ahamiyatga ega bo'lgan stimulyatsiyalar uchun yomon yoki noto'g'ri javob berish.

Kortikal glyutamat sutkasida doimiy neyroplastiklik: hayvon modellari

Kortikolimbik davrda bu o'zgarishlarning uyali asosini tushunish va umid qilamanki, bu o'zgarishlarni qaytarish yoki unga qarshi kurash mexanizmlarini aniqlab olish uchun ko'proq mexanik tahlillarni amalga oshirish imkonini beradigan hayvon modellaridan foydalanish kerak. Eng muhimi, hayvonlarda odamlarda o'ziga xos bo'lgan dori-darmonlarni o'zlashtiradi va dori vositalarini dopaminga bog'liq holda dori-darmonlarni qabul qilishni glutamatga bog'liq preparatga o'tkazishga asoslangan elektronikaga asoslangan dori-darmonlar hayvonlarni o'rganishda aniq ko'rinadi.

Noptestaning eng ko'p ishlatiladigan modeli preparatni o'zlashtirish uchun preparatni o'z ichiga oladi, hayvonni yo'qotish yoki yo'qotishsiz majburiy ravishda qo'yib yuboradi, so'ngra hayvonlarni dori tarkibiga qaytarish, dori-darmonlarni etkazib berish, stress va preparatning o'zi (Epstein va boshq, 2006). Ushbu ogohlantirishlarga javoban giyohvand moddalar bilan o'qitilgan hayvon dori-darmon olishning iloji bo'lmagan taqdirda ham giyohvand moddalarni qidirish bilan shug'ullanadi.

Hayvonlarda relapslarni erta o'rganish nalokson yoki naltrekson bilan davolash qilingan opiatga bog'liq sichqonlardan foydalanishni o'z ichiga oladi. Opiate mukofotini to'sib qo'ydi va dastlabki tarzda javob berilgach, tez kamaytirildi (Davis va Smit, 1974). Yaqin o'tmishda spirtli ichimliklarni o'z-o'zidan administratsiya qilish NA ning dopamin salınımını ishlab chiqaruvchi endojen opioid tizimini va jonivor ichidagi spirtli ichimliklarni (Gonsales va Weiss, 1998). Spirtli ichimliklarni o'z-o'zini boshqarish va keyinchalik naltrekson berish uchun tayyorlangan kalamushlar NA ning dopamin o'sishini to'xtatishni va spirtli ichimliklarni o'z-o'zini boshqarishni to'xtatishni ko'rsatadi. Ushbu oddiy halokat modeli naltrekson bilan davolashda spirtli ichimlik mukofotini kamaytirish yoki yo'qotish haqida xabar bergan odam alkogolizmida aks etadiVolpikelli va boshq, 1995).

Yaqinda turli miya nukleuslarini GABA agonistlari yoki aralashmalari ta'sir etuvchi potentsiallarni inhibe qiluvchi aralashmalarni inaktivatsiya qilish, dori izlashni amalga oshirish uchun zarur bo'lgan miya yadrolariMcFarland va Kalivas, 2001; Qarang: 2002; McFarland va boshq, 2004). O'tgan o'n yil mobaynida o'tkazilgan ushbu tadqiqotlar natijalari yuqorida eslatib o'tilgan insoniy ko'rish ishlariga parallel ravishda. Dorsolateral striatum - bu dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan usul yoki moddaning yo'q bo'lishidan qat'i nazar, miya mintaqasi. Bu odatdagi vosita devorlarini giyohvand moddalarni qidirish kabi yaxshi tarbiyalangan xatti-harakatlarda ishtirok etishni belgilaydi. Ajablanarlisi shundaki, agar hayvonlarni yo'qotish ta'limidan o'tmagan bo'lsa, hayvonlarni dori tarkibiga qaytarish orqali kelib chiqadigan dori-darmonlar, giyohvand moddalarni neyroimaging tadqiqidagi (masalan, hududlar) motivatsion o'rganish bilan bog'liq bo'lgan boshqa miya tuzilishini oldini olishga ta'sir qilmaydi PFC, amigdal yoki NA) (Fuchs va boshq, 2006). Biroq, agar hayvon nobud bo'ladigan ta'limga duchor etilsa, ogohlantirishlar, stresslar yoki dori vositalaridan kelib chiqadigan dori-darmonlar, giyohvand moddalar bilan bog'liq odamlarni aniqlashda aniqlangan devorlarni o'z ichiga olgan juda ko'p boyitilgan devrededir. Misol uchun, agar eksperiment mahalliy sifatida VTA'dan dopamin projektorini o'z ichiga olgan ketma-ketlikdagi yadrolarning har qanday yadrosini inhibe qiladigan bo'lsa, PFC'dan glutamat proektsiyasini NA ga yoki GABA / peptid proektsiyasini akumbenslardan ventral pallidga (VP), söndürülmüş hayvonlarda dori-darmon blokirovka qilinadi. Shunday qilib, yo'qotish ta'limida giyohvand moddalarni qidirish harakatlarida deklarativ va hissiyotlarni qayta ishlashga jalb qilingan miya hududlariMcFarland va Kalivas, 2001; Qarang: 2002; McFarland va boshq, 2004), ma'muriy xatti-harakatlar modulatsiyasini tasdiqlashni nazarda tutadi. Xulq-atvori nazoratini olib keladigan yo'qotish ta'limiga mos kelmasa, tashqaridagi hayvonlarda dori tarkibiga kiritilgan giyohvand moddalarni qidirish (masalan, qo'lni bosib olish) miqdori söndürülmüş hayvonlarda (Fuchs va boshq, 2006). Birgalikda, elektronlar va xatti-harakatlar ma'lumotlari söndürülen mavzularda giyohvand moddalarni qidirish bilan bog'liq bo'lgan yanada boyitilgan devorni narkotikka qarshi kurashni tartibga solishga xizmat qiladi. Ushbu imkoniyatni qo'llab-quvvatlash, yo'qolish ta'limining maqsadi GO1 va GluR2 glutamat retseptorlari bo'linmalarini NA kokaina o'qitilgan kalamushlarda (Sutton va boshq, 2003). Xuddi shunday, qo'rqinchli hayvonlarda yo'qolish bo'yicha trening mashg'ulotlari NA ga tegishli bo'lgan infraqizil korteksiningSierra-Mercado va boshq, 2006). Shunday qilib, inson narkomanlaridagi psixo-ijtimoiy tashabbuslar giyohvandlikka qarshi odatlarni boshqaruvchi nazoratni qayta tiklashga intilib bo'lgani kabi, hayvonlarni yo'qotish bo'yicha mashg'ulotlar dori-darmonlarni nayranglarni, stressni yoki preparatning o'ziga mos ravishda modullashtiradigan yanada boyitilgan prefrontal devorni egallaydi.

Dori-darmonli hayvonlar va insonga qaram bo'lgan giyohvandlar o'rtasidagi prefrontal devorlardagi o'xshashliklar, shuningdek, söndürülmüş dori-darmonlar davomida glutamat uzatishda dramatik yuksalish bilan namoyon bo'ladi. Shunday qilib, kokain yoki geroinni o'z-o'zini boshqarish uchun tayyorlangan kalamushlar, NA-da sinaptik glutamat salınımının sezilarli darajada o'sishiga va giyohvand yoki stress bilan uyuşturucuya qarabMcFarland va boshq, 2003, 2004). Bundan tashqari, bu o'sish dorsal PFK ning inhibisyonu bilan bekor qilinadi va yoki yokolmuş sho'r yoki kokain yoki geroin nazorat guruhlarida bo'lmaydi. Boshqacha qilib aytganda, agar dori-darmonlarni qayta ishlatishdan qat'i nazar, hayvonlar dori-darmon bilan shug'ullanmasa, sinaptik glutamatning ajralib chiqishi yo'q. Shunga ko'ra, o'tkir dori-darmonlarni yuborish nafaqat prefrontal akumbenslar glutamat yo'lini faollashtirish uchun etarli emas, balki bu yo'lni dori-darmon izlashni o'rganuvchi hayvonlar tomonidan olib boriladi. Muhimi, oziq-ovqat mahsulotlarini oziq-ovqat mahsulotlarini oziq-ovqat mahsulotlarini oziq-ovqat mahsulotlarini o'z-o'zini boshqarish uchun o'rgatilgan oziq-ovqat mahsulotlarini ishlab chiqarishda noaniqlik kuzatilmadi, bu esa, bu neyroplastiklikning biologik yutuqlarni izlashni o'rganib,McFarland va boshq, 2003). Glyutamat antagonistlarini haydashda glutamatni ajratishda muhim ahamiyatga ega bo'lgan vositalarni qo'llash, dori vositalarini qo'llashni oldini oladi, chunki PFK inaktivatsiyasi (Cornish va Kalivas, 2000; Di Ciano va Everitt, 2001). So'nggi paytlarda prefrontal glutamat proeksiyonunun NA'ya bo'lgan regresyonuna vositachilik qilgan molekulyar nöroplastisitenin bir qismi berilgan. Bundan tashqari, giyohvand moddalarni qidirish vaqtida glutamatni qayta tiklashning ayrim natijalari o'rganildi.

Nekroplastiklik regulyatsiya qilingan glutamatning uzatilishiga yordam beradi

Glutamatning kengaytirilganligi susayib borayotganligi sababli, tegishli molekulyar plastinka ham davom etmoqda. Ushbu molekulyar moslashuvlar orasida sistin-glutamat almashinuvining (xc-) (novvoy ayol va boshq, 2003). xc - hujayralardagi hujayra ichidagi antioksidant glutationni yaratish uchun sistin bilan ta'minlanadigan, va hujayralararo glutamatning bir molekulasini hujayradan tashqaridagi bo'shliqqa chiqarish evaziga bir sistinni olish bilan almashinish natijasida paydo bo'ladigan,McBean, 2002). Odatda, ushbu nonsynaptic glutamat salınımı, inhibitör presinaptik metabotropik glutamat otorezeptörlerini (mGluR) ogohlantirish uchun etarli bo'lgan hujayra tashqari bo'shliqqa darajalariga olib keladi va shu bilan sinaptik glutamat salınımını (Moran va boshq, 2005). Biroq, surunkali kokaindan so'ng NAda xc- ni kamaytirish bu tonik inhibisyonini bartaraf qiladi va sinaptik glutamat salınma ehtimolini oshiradi. Tonnaning bu qisqarishi presinaptik mGluRs orqali kamayib boruvchi signal bilan birlashtirildi, bu esa ortdi retseptorlari fosforillanishidanXi va boshq, 2002) va G-protein signalizatsiyasi 3 (AGS3) faollashtiruvchisi deb ataladigan oqsilni indüksiyon, bu G ni orqali retseptorlari signalini chegaralashga xizmat qiladi.α G oqsillari klassi (Blumer va Lanier, 2003; Budda va boshq, 2004; Yao va boshq, 2005). Bu munosabatlarda tasvirlangan Shakl 5.

Takroriy dori-darmonli epizodlarda sinaptik glutamatning qayta-qayta regulyatsiyalangan susayishi bir qator postinaptik o'zgarishlarga hissa qo'shadi. Ulardan birinchisi NA va prefrontal kortikal joylarda ko'rilgan dendritik orqa miya zichligi aniqlandi.Robinson va Kolb, 2004). Glyutamatani madaniyatdagi neyronlarga qo'llash glutamat retseptorlari stimulyatsiyasi miqdoriga qarab, ortib borayotgan yoki kamayib borayotgan orqa miya zichligini o'zgartiradi va, ehtimol, subtipalarLippman va Dunaevskiy, 2005; Richards va boshq, 2005). Shunday qilib, qaysi preparatning surunkali tarzda qo'llanilishiga qarab, umurtqa pog'onasida (psixostimulyator) yoki pasayish (opioid) mavjudligi ehtimoldan yiroq emas (Robinson va Kolb, 1999, 2004; Jedynak va boshq, 2007). Orqa miya morfologiyasini tartibga soluvchi neyroplastiklikning asosiy hujayrali mexanizmlari juda jadal tadqiqot faoliyatining paydo bo'lishi. Shu bilan birga, o'murtqa morfologiyasini barqarorlashtirish yoki o'zgartirishga qodir bo'lgan aktin tsitoskeletini tartibga solish, orqa miya zichligiRao va Kreyg, 2000; Lisman, 2003; Blanpied va Ehlers, 2004; Matus, 2005). Shunga mos ravishda, surunkali psixostimulyant davolanishni olib tashlangandan keyin aktin velosipedida barqaror o'sish kuzatilmoqda (Hammasi va boshq, 2006). Aktin velosipedida o'sish, hech bo'lmaganda qisman, Lim kinazidagi pasayishdan kelib chiqadi, bu F-aktinni depolimerizatsiyani tanqidiy ravishda boshqaradi, shuningdek, umurtqa pog'onasi (Meng va boshq, 2002; Soosairajah va boshq, 2005). O'ta omurilik morfologiyasidagi o'zgarishlar bilan bir qatorda, o'simtani artib yuborishning boshqa natijasi proteynlardagi postsinaptik membranaga (masalan,Kasai va boshq, 2003). Amaldagi velosiped velosipedining ko'payishi natijasi bo'lmasa-da, postinaptik retseptorlari savdosi potentsial jihatdan muhim bo'lgan o'zgarish AMPA glutamat retseptorlarining membranani kiritilishini doimiy ravishda oshiradi (Mangiavacchi va Wolf, 2004; quyosh va boshq, 2005; Boudreau va Wolf, 2005). Biroq, AMPA retseptorlari sonining ko'payishi, uzoq muddatli depressiyani (odatda AMPA retseptorlarining kamayishi bilan bog'liq) keltirib chiqarishi mumkin emasligi bilan bog'liq.Martin va boshq, 2006). Garchi ushbu topilma so'nggi paytlarda kokaindan chiqarilgandan so'ng AMPA oqimining ayanchli hujayralardagi (masalan,Kourrich va boshq, 2007). Umuman olganda, shoshilinch hujayralardagi giyohvandlikning elektrofizyolojik aloqasi adabiyotda ba'zi bir chalkashliklarning (Kalivas va Hu, 2006).

Qizig'i shundaki, BDNFning retseptorlari rag'batlantiruvchi aktin velosipedini rivojlanishiga yordam beradi va orqa miya zichligini modulyatsiya qiladi (Bramham va Messaoudi, 2005), yuqorida qayd etilgan BDNFning ko'tarilish vaqtida yuqorida ko'rsatilgan yuksalishi to'g'ridan-to'g'ri eksitatory uzatishdagi doimiy moslashuvlarga yordam berishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Ushbu gipotezaga zid qarama-qarshi bo'lib, BDNF qabul qiluvchi a'zolarida ogohlantiruvchi vositalar kokaingaGraham va boshq, 2007), shuningdek, NA ning ta'sirida aktin velosipedni inhibe qilish orqali kelib chiqadigan ta'sirHammasi va boshq, 2006). Shu bilan birga, yaqinda olib borilgan bir tekshiruv natijasiga ko'ra, PFKga kiritilganidan keyin BDNFning akumbenlarga chiqarilishi, kokainga asoslangan dori izlashni va kokainni qidirish bilan bog'liq glutamatningBerglind va boshq, 2007). PFKga kiritilgan BDNF anterogradely ko'chirib o'tkazildi va ushbu ta'sirga ta'sirni ishlab chiqarish uchun NA ga chiqarildiQurbongoh va boshq, 1997). Shunday qilib, BDNFning prefrontal afferentlardan NA ga endogen tarqalishi mikroiqtisodiy farmakologik miqdorlarga qaraganda boshqa ta'sirga ega bo'lishi mumkin.

NA va striatumda doimiy neyroplastiklik neuroimaging narkomanlardagi hipofrontalitni aks ettirishi mumkin bo'lsa-da, doimiy nevroplastiklik to'g'ridan-to'g'ri PFKda yuzaga keladi deb taxmin qilinadi. Haqiqatan ham takrorlangan psixostimulyatorli davolash prefrontal piramidal hujayralardagi dendritik orqa miya zichligini oshiradi (Robinson va Kolb, 2004). Orqa miya zichligi kamroq ichki membrana qo'zg'aluvchanligi bilan bog'liq bo'lgan akumbensdagi ayanchli hujayradan farqli o'laroq (Zhang va boshq, 1998), prefrontal piramidal hujayralar osonroq ogohlantirgandek ko'rinadi (Dong va boshq, 2005). Bu, preparatni qabul qilish vaqtida ishlab chiqarilgan NAda sinaptik ravishda erkin chiqarilgan glutamatning ko'payishi bilan mutanosib bo'ladi va qisman AGS3 (GSQNUMX)Kalivas va boshq, 2005). Shunga mos ravishda, D2 retseptorlari vositasida o'zgarishlar prefrontal hujayra otishida surunkali kokaindan chiqarilgandan so'ng blunted ko'rinishida, faollashtiruvchi Gs-bog'langan D1 retseptorlarining ta'siri oshadi (Nogueira va boshq, 2006). Surunkali giyohdan keyin prefrontal neyronlarda bildirilgan membrana bistolligi kuchayib ketishi va yo'qotilishiga yordam berishi mumkin (Trantham va boshq, 2002), chunki D1 retseptorlari stimulyatsiyasi AMPA retseptorlarini membranaga kiritishga yordam beradi (quyosh va boshq, 2005). DFXda D1 retseptorlarini stimulyatsiya qilish, giyohvand moddalarni qidirishni qayta tiklash uchun zarur bo'lishi, bu imkoniyatga mos keladi (Capriles va boshq, 2003; Quyosh va Rebek, 2005).

Regulyatsiya qilingan va majburiy nogironlikning bajarilishiga asoslangan neyroplastikaning xulosasi

Ko'rsatilganidek Shakl 4c, asabiylashish davrida davom etadigan nevroplastikaning shakllari giyohvandlikda davom etishi mumkin bo'lgan zaiflik ostida joylashgan neyroplastik substratlarni ta'minlaydi. Turli tadqiqotlar, preparatni prekrontal glutamatni narkobiznesning kritik vositachisi sifatida NA ga oshirdi. Shunga o'xshab, postsinaptik glutamat signalizatsiya tizimidagi sezilarli o'zgarishlar, shu jumladan striatal neyronlarning morfologik o'zgarishlari ham o'zgarishlarga olib kelishi mumkin. Dori-darmonlar yoki dori-darmonlar paytida boshlang'ich davrda ham, PFKning kuchli ta'sirida ham NA ga ta'sir ko'rsatadigan hipofrontalitning asosini tashkil etuvchi hujayrali plastinka oshkor etila boshlanadi va quyida aytib o'tilganidek, davolash uchun farmakoterapiyalarni rivojlantirish uchun yangi potentsial joylar tashkil etadi giyohvandlik.

FOYDALANISh BO'YIChA YO'RIQNOMALAR VA KLIKLI TA'MINOT

Takroriy dori ta'sirining takrorlanish ehtimoli oshib borayotgan sxema va hujayra mexanizmlari haqidagi tushunchamizni oshirsak, yangi potentsial narkotik maqsadlar aniq ko'rinadi. Rejalangan va kompulsiv relapse o'rtasidagi bu zaiflikning o'tishlari yangi dorilarning rivojlanishi uchun mantiqiy asoslarni yaratadi, shuningdek, dori vositalarining psixososyal davolanish natijalarini yaxshilash usullarini tushunishni oshiradi.

Majburiy tartibga solinadigan regeneratsiyaga aylantirish

Narkomaniya qobiliyatini osonlashtiradigan farmakoterapiya yordamida dekompilyatsiya qilish, retseptsiyada qaror qabul qilish jarayonlari kompulsiv relapsni kamaytirish uchun juda muhimdir. Yuqorida qayd etilganidek, relapsga o'tishni behuda ishlaydigan xotira tizimiga asoslangan odat bo'lib, prefrontal tartibga solishni yo'qotishni o'z ichiga oladi. Ba'zi giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan birga, bu e'tibor, dürtüsellik va yangi ma'lumotlarga asoslangan xulq-atvorni o'zgartirish qobiliyati bilan bog'liq funktsiyalarda bilim kamchiliklari bilan namoyon bo'ladi. Ushbu topilmalarga asoslanib, farmakologik me'yoriylashtiruvchi yoki striatal odat sistemasini tartibga solish uchun PFKda ishlab chiqarilgan nöroplastikaga qarshi turish qimmatli yondashuv kabi ko'rinadi. Yuqorida qayd etilganidek, molekulyar o'zgarishlar biopropeniyani past dopamin transplantatsiyasi orqali pastga tushirishni o'z ichiga oladi va glyutamat transmissiyasini oldinga yo'naltirish uchun oldinga yo'naltiriladi. Shunday qilib, dopamin yuborish, glutamat yuborish yoki GABA transmissiyasini o'zgartiruvchi preparatlar mumkin bo'lgan nomzodlardir. Bundan tashqari, NA'dan GABA projeksiyonu, turli xil nöropeptidler bilan kolokalleşir (McGinty, 2007) va bu peptidlar, shuningdek, kortikolimibik tarkibidagi boshqalar ham preparatni ishlab chiqishga nomzodlardir.

Dopaminergiklar

Dopamin transmissiyasi retseptorlari pastki turiga qarab differensial o'zgarishlarga uchraydi. Shunday qilib, D2 retseptorlari signalizatsiyasi (Volkow va boshq, 2004), D1 signalizatsiyasi mumkin bo'lgan o'sish (Kalivas va boshq, 2005) va D3 retseptorlarida BDNFda (masalan,Neisewander va boshq, 2004). Bu esa, dopamin yuborishning eng yaxshi usulini qanday bo'lishini oldindan aytib berishni qiyinlashtiradi. Shu bilan birga, D3 antagonistlaridan narkotikni qidirishni taqiqlash uchun (masalan,Xi va boshq, 2006).

Glutamatergiklar

Yuqorida keltirilgan neyroplastiklikka asoslanib, dori-darmon izlash bilan bog'liq bo'lgan sinaptik glutamatning tarqalishini blokirovka qilish, relapse sababini kamaytirish uchun ajoyib yondashuv kabi ko'rinadi. Biroq, ionotropik glutamat retseptorlarining to'liq antagonistlarini qabul qilinishi mumkin bo'lmagan yon ta'siridan foydalanish mumkin emas. Shunga ko'ra, glutamat uzatish taqiqlash o'rniga, modülasyon uchun turli xil farmakolojik mexanizmlar paydo bo'ladi. Ushbu birikmalarning ba'zilari allaqachon klinik tadkikotlarni kiritgan va kam samaradorlik ko'rsatgan. Misol uchun, akamprosat va topiramat AMPA retseptorlari antagonistlari (masalan,Myrick va Anton, 2004; Cubelllar, 2006). Topiramat giyoh giyohvand moddalaridagi relaps miqdorini kamaytirishKampman va boshq, 2004). Bundan tashqari, modafinil va Nhujayra ichidagi glutamatni kuchaytirish uchun harakat qilayotgan va shu bilan sinabtik glutamatning mGluR tomonidan indikatsiyalanishini rag'batlantiruvchi vosita kokainning nüksini yoki kuyikish sababli o'zboshimchalikni samarasini ko'rsatdiDakkis va boshq, 2005; LaRowe va boshq, 2007). Uchta mustaqil laboratoriya (Dackis, 2004; Malkolm va boshq, 2006; Hart va boshq, 2007), modafinil, yuqorida ta'rif etilganidek, hujayra ichidagi glutamat va faollashtiruvchi inhibitör mGluR'yi arttırarak, ehtimol, yuqori darajada giyohiyi kamaytiradi. Bundan tashqari, preklinik modellarda mGluR2 / 3 agonistlari dori-darmonlarni (Baptista va boshq, 2004; Peters va Kalivas, 2006).

GABAergiklar

Kokaindan va geroinning preklinal modellari NA ta'siridagi VP ga GABAning kamayishi, giyohvand moddalarni qidirish (Caille va Parsons, 2004; Tang va boshq, 2005). Ushbu moslashuvning muhimligini qo'llab-quvvatlaydigan GABA uzatilishini ilgari suradigan preparatlar preklinik va klinik tadqiqotlar, vigabatrin (GABA transferaz inhibitörü), gabapentin (mexanizm aniq emas) va baklofen (GABAb agonisti) da va'da etilgan. O'quvchi GABAergikani giyohvandlikka qarshi davolashda yaqinda ko'rib chiqilgan.O'Brien, 2005; Vokchi va Ling, 2005).

Peptidergiklar

Ko'pgina neyropeptidlar GABA bilan neytrotsin, modda R, dynorphin va CART (shu jumladan NA) dan proektsiyada kolokalizatsiyalanadiMcGinty, 2007). Ushbu peptidlar qanday qilib pallidum proektsiyasiga chidamli dori-darmon vositalarini boshqarishni boshqarishga hissa qo'shganligi yoki yo'qligini bilishimizga qaramasdan, VPdagi enkephalin retseptorlarini blokirovkalash hayvon modellarida kokain izlanishni oldini oladi (Tang va boshq, 2005), ta'sir etarlicha naltreksonning o'rganish qo'shilishida foydali bo'lishi mumkin (Vokchi va Ling, 2005).

Xulosa

Garchi giyohvandlikning rivojlanishi va qayta tiklanish uchun doimiy zaiflikning negizidagi nevroplastikani tushunishimizda muhim yutuqlar mavjud bo'lsa-da, biz ushbu yangi bilimlarni giyohvandlar bilan davolashda qo'llashimiz mumkin bo'lgan juda ko'p bosqichli bosqichda bo'lamiz. Biz ko'rsatadigan elektronlardagi neyronlarning neyron almashinishini tartibga solish uchun farmakologik nomzodlar tashkil etgan bo'lsak-da, giyohvandlik signalizatsiyasi natijasida paydo bo'lgan neyroplastiklikni man qilish, bu giyohvandlik uchun juda muhimdir. Ushbu yangi ma'lumotlardan foydalanib signalizatsiya yo'llarida maqsadli oqsillar uchun selektiv aralashmalarning rivojlanishi kutilmoqda va bundan ham muhimi, moddalarni etkazib berish demakdir. Shunga qaramasdan, bugungi kunda aniqlangan nevroplastikaning shakllari, etkazib berish texnologiyasi rivojlanishida mavjud bo'ladigan kelajakdagi terapiya usullariga yo'naltirilgan.

Eslatmalar

E'LON

Doktor O'Brayen so'nggi uch yil ichida Alkermes, Cephalon, Forest va McNeil laboratoriyalarida maslahatchi bo'lib ishlagan. Doktor Kalivasning oshkor qiladigan narsasi yo'q.

Manbalar

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL va boshq (1997). Miyadan kelib chiqqan neyrotrofik omilning anterograd transporti va uning miyadagi roli. Tabiat 389: 856-860. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Ruhiy kasalliklar diagnostikasi va statistik qo'llanmasi. Uchinchi nashr, qayta ko'rib chiqilgan (DSM III-R). Amerikalik psixiatriya uyushmasi: Vashington, DC.
3. Baker ULARNING, McFarland K, Leyk RW, Shoh X, Tang XC, Toda S. va boshq (2003). Sistin-glutamat almashinuvidagi neyroadaptatsiyalar kokainning qaytalanishi asosida yotadi. Nat Neurosci 6: 743-749. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Vayss F (2004). Metabotropik glutamatning 2 / 3 retseptorlari agonisti LY379268 ning shartli tiklanishiga ustun ta'sirlari vs birlamchi mustahkamlash: kokain va kuchli an'anaviy kuchaytirgichni taqqoslash. J Neurosci 24: 4723-4727. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barns TD, Kubota Y, Xu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Striatal neyronlarning faoliyati protsessual xotiralarni dinamik kodlash va qayta kodlashni aks ettiradi. Tabiat 437: 1158–1161. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ va boshq (2002). Akumbens qobig'idagi CREB faoliyati hissiy ogohlantirishlarga nisbatan xulq-atvor javoblarining eshigini boshqaradi. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Maqola | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishda va plastisitda Cdk5 ning roli Ann NY Acad Sci 1025: 335-344. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind V, R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S va boshq (2007). Medial prefrontal korteksga BDNF infuzioni kokainga mo'ljallangan xatti-harakatni bostiradi. Eur J Neurosci 26: 757-766. BDNFning transinaptik salınması, dori-darmonlarni yaxshilashga imkon beradi. | Maqola | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Giyohvandlik, dofamin va xotiraning molekulyar mexanizmlari. Neyron 25: 515-532. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berrij K, Robinzon T (1998). Dopaminning mukofotdagi o'rni qanday: hedonik ta'sir, mukofotni o'rganish yoki rag'batlantiruvchi g'ayrati? Brain Res Rev 28: 309-369. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Dendritik tizmalarning mikroanatomiyasi: psixiatrik va nevrologik kasalliklarda sinaptik patologiyaning paydo bo'lish tamoyillari. Biol psixiatriyasi 55: 1121-1127. | Maqola | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). G oqsillari signalizatsiya tizimlari uchun qo'shimcha oqsillar: G oqsillari signalizatsiyasi faollashtiruvchilari va G oqsillarining faollashuv holatiga ta'sir qiluvchi boshqa retseptor bo'lmagan oqsillar. Retseptorlari kanallari 9: 195–204. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). VTA tarkibidagi Orexin A sinaptik plastika va kokainga nisbatan xatti-harakatlarning sezgirligi induksiyasi uchun juda muhimdir. Neyron 49: 589-601. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Kokainga nisbatan xatti-harakatlarning sezgirligi yadro akumbensida AMPA retseptorlari sirtining ko'payishi bilan bog'liq. J Neurosci 25: 9144-9151. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Leyk RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregorilar ml va boshq (2004). G-oqsil signalizatsiyasi 3-ning faollashtiruvchisi: giyoh sezgirligi va giyohvand moddalarni qidiruvchi. Neyron 42: 269-281. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramxem CR, Messaoudi E (2005). Voyaga etganlarning sinaptik plastisiyasida BDNF funktsiyasi: sinaptik konsolidatsiya gipotezasi. Prog Neurobiol 76: 99-125. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Intravenöz eroin o'z-o'zini boshqarish ventral pallidumda GABA oqimini pasaytiradi ning Vivo jonli kalamushlarda mikrodializni o'rganish. Eur J Neurosci 20: 593-596. | Maqola | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Sichqonchani izlayotgan kokainni stress va kokain ta'siridan tiklashda prefrontal korteksning roli. Psixofarmakologiya (Berl) 168: 66-74. | Maqola | PubMed | ChemPort |
19. Kardinal RN, Everitt BJ (2004). Ishtahani o'rganishga asoslangan asab va psixologik mexanizmlar: giyohvandlikka bog'liqlik. Curr Opin Neurobiol 14: 156-162. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N va boshq (1998). CREB tomonidan kokain mukofotini tartibga solish. Ilmiy 282: 2272–2274. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Patogen xotiralarni olib tashlash: psixoterapiyaning neyrobiologiyasi. Mol neyrobiol 32: 123-132. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pirs RC, Kalivas PW, Makler SA (1997). NAC-1, kalamush miyasi mRNK, surunkali kokainni o'z-o'zini boshqarishidan uch hafta o'tgach, akumbens yadrosida ko'payadi. J Neurosci 17: 6864-6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Surunkali o'rganish GABA ifodasini tartibga soladi_A retseptorlari ₁ va ₅ ventral tegmental sohada va hipokampustagi subbirliklar. J Neurochem 68: 121-127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Umid B, Rea V, Shippenberg TS (2000). Kappa-opioid retseptorlari faollashishi kokaindan voz kechish paytida yuzaga keladigan mezokortikal dopamin nörotransmisyonidagi o'zgarishlarni oldini oladi. Neuroscience 101: 619-627. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin V, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Kokainga ishtiyoq bo'lgan limbik faollashuv. Am J Psixiatriya 156: 11-18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Vang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M va boshq (2007). Mashina tasniflagichini o'rganish natijasida kashf etilgan kokainga xoslikning (Go) va uni taqiqlash (STOP) uchun miya substratlari. Giyohvandlikka qarshi kurash muammolari bo'yicha kollejning yillik yig'ilishi, Quebec City (mavhum).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Yadro akumbensining tsiklik AMP reaksiya elementini bog'laydigan oqsilni antisens ta'sirida kamayishi kokainni kuchaytiradi. Nörobilim 137: 373-383. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). DeltaFosB ning striatal hujayra turiga xos ortiqcha ekspressioni kokain uchun rag'batni kuchaytiradi. J Neuroscience 23: 2488-2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Akumbens yadrosidagi glutamat uzatilishi kokainga qaramlikning qaytalanishiga vositachilik qiladi. J Neurosci 20 (RC89): 81-85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Kokainga qaramlik uchun topiramat. Curr Psixiatriya Rep 8: 130-131. | Maqola | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Kokainga qaramlik farmakoterapiyasining so'nggi yutuqlari. Curr Psixiatriya Rep 6: 323-331. | Maqola | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Kokainga qaramlik uchun modafinilning ikki marta ko'r, platsebo nazorati ostida tekshiruvi. Nöropsikofarmakologiya 30: 205-211. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Devis WM, Smit SG (1974). Naloksondan afyun qidiradigan xatti-harakatlarni yo'q qilish uchun foydalanish: shartli mustahkamlashni yo'q qilish zarurati. Biol psixiatriyasi 9: 181-189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA va boshq (2002). Kokain dopaminni qabul qilishni va dopamin tashuvchilarning hujayra yuzasi ekspresiyasini oshiradi. Biokimyo Biofiz Res Commun 290: 1545-1550. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Prefrontal kortikal dopamin tizimining stress ta'sirida faollashuvining determinantlari. Prog Brain Res 85: 357-393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Yadro va akkumulyator yadrosidagi NMDA va AMPA / KA retseptorlari antagonizmining kokain izlash xatti-harakatlariga ajraladigan ta'siri. Nöropsikofarmakologiya 25: 341-360. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT va boshq (2005). Prefrontal korteks piramidal neyronlaridagi ichki membrana xususiyatlarining kokainga bog'liq plastisitivligi: kaliy oqimlarida moslashuv. J Neurosci 25: 936-940. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dyunais JB, McGinty JF (1994). O'tkir va surunkali kokain administratsiyasi striatal opioid va yadro transkripsiyasi omil mRNKlarini turlicha o'zgartiradi. Sinaps 18: 35-45. | Maqola | PubMed | ChemPort |
39. El-Gundi M, O'Dowd BF, Jorj SR (2007). Dopaminning o'rganish va xotirada tutgan o'rni to'g'risida tushunchalar. Rev Neurosci (matbuotda).
40. Epstein DH, Preston KL, Styuart J, Shaham Y (2006). Giyohvand moddalarni qayta tiklash modeliga qarab: qayta tiklash protsedurasining haqiqiyligini baholash. Psixofarmakologiya (Berl) 189: 1-16. | Maqola | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Narkomaniya uchun neyronli kuchlanish tizimlari: harakatlardan tortib to majburiyatlarga qadar. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Prefrontal glutamatdan kortiko-striatal glutamatga o'tishning birinchi aniq belgilari, regresslangan kompulsiv relaps tufayli. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). BDNF va trkB mRNA-laridagi o'tkir yoki sezgirlashtiruvchi kokainni davolash va olib tashlashdan keyingi o'zgarishlar. Brain Res 1071: 218-225. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjyan JA, Grey JD, Croft JR, Dackis KA va boshq (2002). Kokain bilan kasallangan bemorlarning insular, orbitofrontal, singulat va temporat kortekslarida kulrang moddalar konsentratsiyasining pasayishi. Biol psixiatriyasi 51: 134-142. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, RE (2006) ga qarang. Turli xil neyro substratlari kokainni vasvasadan keyin izlashga vositachilik qiladi vs yo'qolish bo'yicha trening: dorsolateral kaudat-pitamen uchun muhim rol. J Neurosci 26: 3584-3588. Yo'qolib ketish ta'limining giyohvand moddalarga bo'lgan talabni qayta tiklash uchun ko'proq boyitilgan devor qo'yganini keskin namoyish qilish. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankevich J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ va boshq (2000). Iste'mol qilinadigan kokain istagi: giyohvand moddalar va giyohvand moddalar uchun neyroanatomik o'ziga xoslik. Am J Psixiatriya 157: 1789-1798. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Giyohvandlik va uning asosidagi neyrobiologik asos: frontal korteksning ishtiroki uchun neyroimaging dalillar. Am J Psixiatriya 159: 1642-1652. | Maqola | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Vayss F (1998). Naltrekson yordamida etanol bilan kuchaytirilgan xatti-harakatni bostirish, yadro akumbensidagi dializat dopamin darajasining etanol bilan bog'liq o'sishini susaytirishi bilan. J Neuroscience 18: 10663-10671. | ISI | ChemPort |
48. Grem DI, Edvards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Kokaindan foydalangan holda akumbens yadrosidagi dinamik BDNF faolligi o'z-o'zini boshqarish va qayt qilishni kuchaytiradi. Nat Neuroscience 10: 1029-1037. | Maqola | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Umid BT, Su TP, Shaham Y (2003). Kokolindan voz kechgandan so'ng mezolimbik dopamin tizimidagi miyadan kelib chiqadigan neyrotrofik omil oqsillari darajasining vaqtga bog'liq ravishda o'sishi: kokain istagi inkubatsiyasi. J Neurosci 23: 742-747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Kerrol P, Griffon N, Shvarts JK, Sokoloff P (2001). BDNF dopamin D3 retseptorlari ekspresiyasini boshqaradi va xatti-harakatlarning sezgirligini keltirib chiqaradi. Tabiat 411: 86-89. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M., Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Qo'ziqorinning o'zini ichish idishi Modafinil tomonidan kamayadi. Nöropsikofarmakologiya (onlayn nashr qilish, 13 iyun 2007).
52. Horger BA, Iyasere, CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Teylor JR (1999). Miyadan kelib chiqadigan neyrotrofik omil tomonidan lokomotor faollikni oshirish va kokainga shartli mukofot. J Neurosci 19: 4110-4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Odam kokainiga qaram bo'lganlarning neostriatumidagi molekulyar o'zgarishlar. Sinaps 13: 357-369. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Giyohvandlikning asabiy mexanizmlari: mukofot bilan bog'liq o'rganish va xotiraning roli. Annu Rev Neurosci 29: 565-598. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jey TM (2003). Dopamin: sinaptik plastika va xotira mexanizmlari uchun potentsial substrat. Prog Neurobiol 69: 375-390. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Dorsal striatumda metamfetamin tomonidan tuzilgan plastika. Eur J Neurosci 25: 847-853. | Maqola | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Teylor J (1999). Giyohvand moddalarni iste'mol qilishda frontostriatal disfunktsiyadan kelib chiqadigan impulsivlik: xatti-harakatni mukofot bilan bog'liq stimulyatorlar tomonidan nazorat qilish. Psixofarmakol 146: 373-390. | Maqola | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Tomas SA (2005). Onalikni normal tarbiyalash uchun tsiklik AMP javob elementini bog'laydigan oqsil talab qilinadi. Nörobilim 133: 647-655. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonji A (2005). Synaptic plastisite va giyohvandlik. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Ushbu sharh qisqa va uzoq muddatli nevroplastiklik o'rtasida o'tishda VTA rolini yaxshi ifodalaydi. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Xu XT (2006). Psixostimulyatorli giyohvandlikda hayajonli inhibisyon. Trendlar Neurosci 29: 610-616. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Giyohvandlikda boshqarilmaydigan turtki: prefrontal-akumbens glutamat tarqalishidagi patologiya. Neyron 45: 647-650. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Giyohvandlikning asabiy asoslari: motivatsiya va tanlov patologiyasi. Am J Psixiatriya 162: 1403-1413. | Maqola | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati X, Lynch kg, Dakis C, Sparkman T, Weigley C va boshq (2004). Kokainga qaramlikni davolash uchun topiramat sinovi. Giyohvand alkogol 75: 233-240 ga bog'liq. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Dendritik tikanlarning struktura-barqarorlik-funktsiya munosabatlari Trendlar Neurosci 26: 360-368. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Xotira va giyohvandlik: birgalikda neyron devorlar va molekulyar mexanizmlar. Neuron 44: 161-179. Oddiy g'ayratli ta'lim va qaramlikning rivojlanishi o'rtasidagi ketma-ketlikning juda aniq bayonoti. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Karlezon Jr VV, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM va boshq (1999). Miyada transkripsiya omil deltaFosB ning ifodalanishi kokainga sezgirlikni nazorat qiladi. Tabiat 401: 272-276. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinzon TE (2004). Orbital frontal korteksning plastisiyasi va vazifalari. Brain Cogn 55: 104–115. | Maqola | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Tomas MJ (2007). Kokain tajribasi yadro akumbensidagi ikki tomonlama sinaptik plastisitni boshqaradi. J Neurosci 27: 7921-7928. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Mukofot va giyohvandlik vositalari. Ichida: Kesner R, Martinez J (eds). Xotira va ta'limning neyrobiologiyasi, 2nd edn. Academic Press: Nyu-York. pp 459-483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M va boshq (2007). Kokain iste'moli kamayadi N-atsetilsistein. Am J Psixiatriya 164: 1115–1117. | Maqola | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Nikotin giyohvandligining neyrobiologiyasi: molekulalardan xulq-atvorgacha bo'lgan bo'shliqni bartaraf etish. Nat Rev Neurosci 5: 55-65. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Bitta kokain ta'sirida BDNF va D3 retseptorlari ekspressioni kuchayadi: dori-darmonlarni davolash. Neyroport 16: 175–178. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevskiy A (2005). Dendritik o'murtqa morfogenez va plastika. J Neurobiol 64: 47-57. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). LTP ta'sirida sinaps o'sishida Aktinning harakatlari. Neyron 38: 361-362. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsi J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Ventral tegmental maydonga miyadan kelib chiqqan neyrotrofik omilning bitta infuzioni kokainni olib tashlashdan keyin uzoq muddatli kuchaytirishni keltirib chiqaradi. J Neurosci 24: 1604-1611. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Umid BT, Shaham Y (2004a). Chiqib ketganidan keyin kokainga ehtirosni inkubatsiya qilish: preklinik ma'lumotni ko'rib chiqish. 47 nevroparmakologiyasi (Suppl 1): 214-226. Qashshoqlik va progressiv plastisitiyaning xatti-harakati oqibatida rivojlanayotgan nevroplastikaning ahamiyatini yaxshi tasavvur qilish. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Umid BT (2003). Kalamushlarda kokainni o'z-o'zini boshqarishdan majburan voz kechish dastlabki 90 kun davomida akumbens va ventral tegmental sohada molekulyar neyroadaptatsiya. J Neurochem 85: 1604-1613. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS va boshq (2000). NAC-1 - bu miyaning POZ / BTB oqsilidir, bu kalamushda kokain ta'sirida sezuvchanlikning oldini oladi. J Neurosci 20: 6210-6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N va boshq (2006). Modafinil va kokainning o'zaro ta'siri. Am J Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish 32: 577-587. | Maqola | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). D1 dofamin retseptorlari stimulyatsiyasi AMPA retseptorlari madaniylashtirilgan yadro akumbens neyronlari yuzasiga kiritish jarayonini oqsil kinaz A ga bog'liq bo'lgan yo'l orqali oshiradi. J Neurochem 88: 1261-1271. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Nikotin bilan miya mukofotlash joylariga qo'zg'atuvchi kirishni uzoq muddatli kuchaytirish. Neyron 27: 349-357. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Kokainni o'z-o'zini boshqarish yadro akumbensining yadrosidagi LTDni tanlab bekor qiladi. Nat Neurosci 9: 868-869. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A. va boshq (2007). Amfetamin ta'sirida paydo bo'lgan dopaminning chiqarilishi kokainga bog'liqlikda sezilarli darajada xiralashgan va kokainni o'z-o'zini boshqarish tanlovini bashorat qiladi. Am J Psixiatriya 164: 622-629. | Maqola | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Dendritik tikanlarning o'sishi: davom etadigan voqea. Curr Opin Neurobiol 15: 67-72. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Miya sistinasini qabul qilish: ikkita transportyor haqidagi ertak. Trends Pharmacol Sci 23: 299-302. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). CREB va DeltaFosB tomonidan gen ekspressioni va kokain mukofotini tartibga solish. Nat Neurosci 6: 1208-1215. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Kokainga intiluvchan xatti-harakatlarning tiklanishiga asoslangan limbik va motorli sxemalar. J Neurosci 24: 1551-1560. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Giyohvand moddalarni iste'mol qilish xatti-harakatlarini tiklashda vositachilik qiluvchi kokain. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontal glutamat yadrosi akumbensining yadrosiga chiqarilishi giyohvand moddalarni qidirish xatti-harakatlarini tiklashga vositachilik qiladi. J Neurosci 23: 3531-3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). GABA ning bazal ganglionlardagi boshqa neyroaktiv moddalar bilan birgalikda lokalizatsiyasi. Prog Brain Res 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus S, Cruz L, Jekson M va boshq (2002). LIMK-1 nokautli sichqonlarda g'ayritabiiy o'murtqa morfologiya va rivojlangan LTP. Neyron 35: 121-133. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Sistin / glutamat almashinuvi metabotropik glutamat retseptorlari qo'zg'atuvchi uzatishni presinaptik inhibisyonini va kokain izlashga qarshi zaifligini tartibga soladi. J Neurosci 25: 6389-6393. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Surunkali kokainni davolash va olib tashlash paytida striatumda induktiv fos-jun oqsillari ekspresiyasining tarmoq darajasidagi o'zgarishlari. Neyron 17: 147-156. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Alkogolizm farmakoterapiyasining so'nggi yutuqlari. Curr Psixiatriya Rep 6: 332-338. | Maqola | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Yo'qotish holati ventral tegmental sohada opiat mukofotiga vositachilik qiladigan neyrobiologik substratlarni almashtiradi. J Neurosci 17: 383-390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader Ma, Czoty PW (2005). Kokainni suiiste'mol qilishning maymun modellarida dopamin D2 retseptorlarini PET ko'rsatish: genetik moslashuv vs atrof-muhitni modulyatsiya qilish. Am J Psixiatriya 162: 1473-1482. | Maqola | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Kokainni o'z-o'zini boshqarishidan keyin turli vaqtlarda kokain chaqiruvini olgan kalamushlarda dopamin D3 retseptorlari bilan bog'lanishining ko'payishi: kokain izlash xatti-harakatlari. Nöropsikofarmakologiya 29: 1479-1487. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Giyohvandlikning uzoq muddatli plastisiyasining molekulyar asoslari. Nature Rev 2: 119–128. | Maqola | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Narkomaniya uchun umumiy molekulyar yo'l bormi? Nat Neurosci 8: 1445-1449. Giyohvand moddalar orasida umumlashtiradigan plastisitni aniqlashga qaratilgan qo'shadi dorilar tomonidan ishlab chiqarilgan molekulyar plastisitaning mukammal ko'rinishi. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: giyohvandlik uchun barqaror molekulyar kalit. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046. | Maqola | PubMed | ChemPort |
101. Nikola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Striatum va yadro akumbenslarida neyronlarning qo'zg'aluvchanligini dopaminerjik modulyatsiyasi. Annu Rev Neurosci 23: 185-215. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Takroriy giyoh davolashdan voz kechish natijasida hosil bo'lgan uzoq muddatli neyroadaptatsiyalar: kortikal qo'zg'aluvchanlikni modulyatsiya qilishda dopaminerjik retseptorlarning roli. J Neurosci 26: 12308–12313. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrxolm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Teylor JR, Greengard P (2003). Akkumbens yadrosidagi dendritik tikanlarning kokain ta'sirida ko'payishi siklinga bog'liq kinaz-5 faolligiga bog'liq. Nörobilim 116: 19-22. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brayen CP (1975). Insonning giyohvandlikdagi konditsioner omillarini eksperimental tahlil qilish. Farmakol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brayen CP (2003). Giyohvandlikni tushunish va davolashdagi tadqiqot yutuqlari. Am J Addict 12 (2-qo'shimcha): S36-S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brayen CP (2005). Qayta tiklanishning oldini olish uchun antikraving dorilar: psixoaktiv dorilarning mumkin bo'lgan yangi klassi. Am J Psixiatriya 162: 1423–1431. | Maqola | PubMed | ISI |
107. O'Brayen CP, Brady JP, Uells B (1977). Jumanlarda giyohvand moddalarni olib tashlash. Ilm 195: 1000-1002. | Maqola | PubMed | ChemPort |
108. O'Brayen CP, Volkow N, Li TK (2006). Bir so'zda nima bor? Giyohvandlik vs DSM-V ga bog'liqlik. Am J Psixiatriya 163: 764-765. | Maqola | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Chjan X, Xu T (2004). CAMP reaktsiyasi elementini bog'laydigan oqsil genini qisman yo'q qilish spirtli ichimliklarni iste'mol qilishga yordam beradi. J Neurosci 24: 5022-5030. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). II guruh metabotropik glutamat retseptorlari agonisti, LY379268, kalamushlarda ham kokain, ham oziq-ovqat izlash harakatlarini inhibe qiladi. Psixofarmakologiya (Berl) 186: 143-149. | Maqola | PubMed | ChemPort |
111. Pirs RC, Kalivas PW (1997). Amfetaminga o'xshash psixostimulyatorlarga nisbatan xatti-harakatlarning sezgirligini ifodalash sxemasi modeli. Brain ResRev 25: 192-216. | Maqola | ChemPort |
112. Pirs RC, Kumaresan V (2006). Mezolimbik dopamin tizimi: giyohvand moddalarni iste'mol qilishni kuchaytiradigan yakuniy umumiy yo'lmi? Neurosci Biobehav Rev 30: 215-238. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Kokainni olib tashlaganidan keyin o'rta miya dopamin neyronlarida BDNFga bog'liq sinaptik sezgirlik. Nat Neurosci 9: 605-607. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Kreyg AM (2000). Aktin sitoskeletasi va dendritik umurtqalarning postsinaptik zichligi orasidagi signal. Gipokampus 10: 527-541. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, ham Paola V, Caroni P, Gahwiler BH va boshq (2005). Glutamat hipokampal tilim madaniyatida umurtqa pog'onasi o'simtalarining tez shakllanishiga turtki beradi. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166-6171. | Maqola | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Ijtimoiy hamkorlik uchun asabiy asos. Neyron 35: 395-405. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfin kalamushlarning yadrosi va neokorteksidagi neyronlarning tuzilishini o'zgartiradi. Sinaps 33: 160–162. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Dori-darmonlarni ishlatish bilan bog'liq bo'lgan strukturaviy plastika. 47 nevroparmakologiyasi (Suppl 1): 33-46. Odatdagicha giyohvand moddalarni surunkali iste'mol qilish bilan bog'liq omurgada zichlikdagi o'zgarishlarni ko'rib chiqish. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz V (1998). Dopamin neyronlarining bashoratli mukofot signallari. Am J Physiol 80: 1-27. | ChemPort |
120. Schultz V (2004). Hayvonlarni o'rganish nazariyasi, o'yin nazariyasi, mikroiqtisodiyot va xulq-atvor ekologiyasining asosiy mukofot shartlarini neyron kodlash. Curr Opin Neurobiol 14: 139-147. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
121. RE (2002) ga qarang. Konditsionerli relapsning neytral substratlari giyohvand moddalarni iste'mol qilish harakatlariga. Farmakol biokimyosi Behav 71: 517-529. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Rikuart GA (1993). Amfetamin: katekolamin tizimiga ta'siri va xulq-atvori. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639-677. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Ventromedial prefrontal korteksning faolsizlanishi shartli qo'rquvning namoyon bo'lishini pasaytiradi va keyinchalik yo'q bo'lib ketishni esga soladi. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Maqola | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B va boshq (2005). Yangi LIM kinaz-slingot fosfataza kompleksining tarkibiy qismlari o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik kofilinni boshqaradi. EMBO J 24: 473-486. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Styuard O, Worley PF (2001). Yangi sintezlangan mRNKlarni dendritlardagi sinaptik joylarga yo'naltirish uchun uyali mexanizm. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062-7068. | Maqola | PubMed | ChemPort |
126. Sun V, Rebek GV (2005). Sichqonlardagi kokainga intilishdagi prefrontal korteks D1 va D2 o'xshash retseptorlarining roli. Psixofarmakologiya (Berl) 177: 315-323. | Maqola | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Dopamin retseptorlari stimulyatsiyasi prefrontal korteks neyronlarida AMPA retseptorlari sinaptik qo'shilishini modulyatsiya qiladi. J Neurosci 25: 7342-7351. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton Ma, Shmidt EF, Choi KH, Shad KA, Whisler K, Simmons D va boshq (2003). AMPA retseptorlari ichida ekstraktsiyadan kelib chiqadigan upregulatsiya kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarni kamaytiradi. Tabiat 421: 70-75. Yo'qolgan jonzotning yo'qolib borayotganligini ko'rsatadigan kashfiyot bo'lib, u glyutamatergik transmissiyaga. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernati KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, U DY va boshq (2006). Gomer izoformlari kokainga bog'liq neyroplastikani differentsial ravishda boshqaradi. Nöropsikofarmakologiya 31: 768-777. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Kokainga sabab bo'lgan tiklash ventral pallidumda mu-opioid retseptorlarini endogen stimulyatsiyasini talab qiladi. J Neurosci 25: 4512-4520. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen XV, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokain aktin velosipedini oshiradi: dori izlashni tiklash modelidagi ta'sir. J Neurosci 26: 1579-1587. Narkomaniyada eksitator ta'sir o'tkazishni tartibga solish bo'yicha faol aktsin velosipedining rolini tavsiflovchi qog'oz. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Yadro akumbenslari qobig'idagi AMPA retseptorlari subbirliklari tomonidan boshqariladigan miya mukofoti. J Neurosci 26: 11665–11669. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Kokainni takroriy yuborish prefrontal kortikal neyronlarning elektrofizyologik xususiyatlarini o'zgartiradi. Nörobilim 113: 749. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling V (2005). Dori vositalarini rivojlantirish: muvaffaqiyatlar va qiyinchiliklar. 108: 94-108ning farmakollari. Narkomaniya uchun ko'plab potentsial davolanishlarning hozirgi holatini ustun ko'rib chiqish. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ, Swanson JM (2004). Dori vositalari va giyohvandlikda dopamin: ko'rish ishlari va davolanish natijalari. Mol Psixiatriya 9: 557-569. Ushbu maqolada turli xil dori-darmonlar bilan bog'liq giyohvandlik bilan birga bo'lgan striatumda dopamin transmissiyasining sezilarli darajada pasayishi ko'rsatilgan.. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ va boshq (2002). Miya DA D2 retseptorlari odamlarda stimulyatorlarning kuchaytiruvchi ta'sirini taxmin qiladi: replikatsiya tadqiqotlari. Sinaps 46: 79-82. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Vang GJ, Ma Y, Fowler JS, Vong S, Ding YS va boshq (2005). Kokilga qaram bo'lgan sub'ektlarda metilfenidat bilan orbital va medial prefrontal korteksning faollashishi, ammo boshqaruvda emas: giyohvandlikka bog'liqlik. J Neurosci 25: 3932-3939. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Vang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR va boshq (2006). Dorsal striatumdagi kokain signallari va dopamin: kokainga qaramlik istagi mexanizmi. J Neuroscience 26: 6583-6588. | Maqola | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Naltreksonning alkogolizmdagi "yuqori" alkogolga ta'siri. Am J Psixiatriya 152: 613-615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Nikotin mukofoti uchun mu-opioid retseptorlari va CREB faollashuvi talab qilinadi. Neyron 46: 933-943. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Uilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Dori vositalariga prefrontal javoblar: neyrokognitiv tahlil. Nat Neurosci 7: 211-214. | Maqola | PubMed | ISI |
142. Dono RA (2004). Dopamin, o'rganish va motivatsiya. Nat Neuro Rev 5: 483-494. | Maqola | ChemPort |
143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psixomotor stimulyatorlar va neyronlarning plastisiyasi. Neyrofarmakologiya 47 (Qo'shimcha 1): 61-79. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Feliks JG, Pak AK, Peng XQ, Ashby Jr CR va boshq (2006). Yangi dopamin D3 retseptorlari antagonisti NGB 2904 kokainning foydali ta'sirini va kalamushlarda giyohvand moddalarni qidirish xatti-harakatlarini tiklashni inhibe qiladi. Nöropsikofarmakologiya 31: 1393-1405. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Surunkali kokain bilan signalizatsiya II guruh metabotropik glutamat retseptorlari modulyatsiyasi. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615. | Maqola | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). G oqsil signalizatsiyasi 3 aktivatori oqsil kinaz A signalini va geroin izlash xatti-harakatlarining qaytalanishini opiat faollashishini tartibga soladi. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746-8751. | Maqola | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB va boshq (2006). DeltaFosB uchun morfin ta'sirida akumbens yadrosida muhim rol o'ynaydi. Nat Neuroscience 9: 205-211. | Maqola | ISI | ChemPort |
148. Chjan XF, Xu XT, Oq FJ (1998). Kokainni olib tashlashda butun hujayra plastisitivligi: yadro akumbens neyronlarida natriy oqimlarining kamayishi. J Neurosci 18: 488-498. | PubMed | ISI | ChemPort |