Qo'shadi: dopamin mukofot tizimidan tashqari (2011)

To'liq o'rganish

Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2011 Sentyabr 13; 108 (37): 15037-42. Epub 2011 Mart 14.

Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F.

mavhum

Dopamin (ULAR) giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning samarali samarasi uchun juda muhim hisoblanadi, ammo uning giyohvandlikdagi roli ancha kamroq. Ushbu qayta ko'rib chiqilgan modda, BUT ishlatib, tadqiqotlarga asoslangan bo'lib, miya DA tizimini odatdagidek mavzularda ifodalaydi. Ushbu tadkikotlar odamlarda dori-darmonlarni tezkor kuchaytirishda [shu jumladan yadroviy akumbenslar (NAc)] o'zlarining foydali samaralari bilan bog'liqligini tasdiqladi, ammo kutilmagan tarzda, giyohvand moddalar bilan bog'liq dori-darmonlar (masalan, subyektiv mustahkamlash kabi) ta'sirlari) nazorat qilish bilan solishtirganda sezilarli darajada blunted. Bunga qaramasdan, giyohvand moddalar giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan o'z-o'zidan xabar berish bilan bog'liq giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan so'rovlarga javoban striatumda A'lo darajada ALAR kattalashib boradi va preparatga qo'yilgan DA javoblaridan kattaroq darajada ko'rinadi. Dori ta'siri kutilganidan (shartli javoblar) kutilgan farqi bilan farmakologik effektlar o'rtasidagi kutilmagan farq kutilgan mukofotga erishish uchun dori olishga yordam beradi. Bundan tashqari, erta yoki uzoq muddat davomida olib tashlanganda sinovdan o'tkaziladimi, giyohvand moddalar striatumda (DNNKSni ham o'z ichiga olgan) D2 retseptorlari past darajasini ko'rsatmoqda, bu esa shoshilinch tasnifida (orbitofrontal korteks) va inhibitiv nazoratda (oldingi cingulate girus), buzilishi kompulsivlik va dürtüselliğe sabab bo'ladi. Ushbu natijalar mukofot va shamolga asoslangan dopaminergik davrlar o'rtasidagi muvozanatga va ijro funktsiyasi (emotsional nazorat va qarorlarni qabul qilish) ostida bo'lganlarni majburiy giyohvand iste'moliga va giyohvandlikda nazoratni yo'qotishiga hissa qo'shadi.

 

Qo'rqinchli giyohvand moddalar (alkogolni ham o'z ichiga oladi) tabiiy ravishda mukofotlanadi, shuning uchun ular inson tomonidan iste'mol qilinadi yoki laboratoriya hayvonlari tomonidan o'zini o'zi boshqaradi (1). Giyohvand moddalarga duchor bo'lgan shaxslarning atigi kichik bir qismi odatlanib qoladi, ya'ni giyohvand moddalarni iste'mol qilishning nazoratdan o'tkazilishidan salbiy oqibatlarga qaramay, iste'mol qilishni nazorat qilishni yo'qotib,2). Kimga qaram bo'lganligini aniqlaydigan omillar orasida genetik (50% xavf), rivojlanish (o'smirlik yoshi yuqori) va ekologik (masalan, giyohvand moddalarga kirish, stress) omillari2).

 

Mezolimbik dopamin (ULARNING) yo'llari [ventral tegmental sohada (VTA) yadroli akumbenslarga (NAc) ichiga kiruvchi VU hujayralari) preparatni mukofotlash uchun juda muhim1). Boshqa DA yo'llari [mesostriatal (fundamental nigra (SN) dorsal striatumga proektsiyalashgan) va mesokortikal (VTA ning oldingi korteksga aylanadigan DA kameralari)] dori-darmonlar va giyohvandlikka (1). ULARNING hujayra otish rejimi shuningdek giyohvand moddalarni (asosan, fosik DA hujayra olovi), giyohvandlikda (asosan, tonik DA hujayra otishida) sodir bo'lgan ijro funktsiyasidagi o'zgarishlarga qaramasdan,3, 4).

 

Ushbu sharhda DAning giyohvand moddalarni mukofotlash va giyohvandlikdagi rolini baholash uchun PETdan foydalanilgan tadqiqotlar umumlashtiriladi. Ushbu topilmalar shuni ko'rsatadiki, giyohvandlik nafaqat DA mukofot pallasida, balki konditsionerlik / odatlar, motivatsiya va ijro funktsiyalari bilan bog'liq bo'lgan davrlarga ta'sir qiladi (inhibitorlik nazorati, qat'iylik atributi va qaror qabul qilish). Boshqa nörotransmitterlar (va neyropeptidlar) giyohvand moddalarni mukofotlashda (ya'ni, kannabinoidlar, opioidlar) va takroriy giyohvand moddalarni iste'mol qilishda (ya'ni glutamat, opioidlar, GABA, kortikotropik-relezinli omil) neyroadaptatsiyalarda qatnashadilar. Bu erda muhokama qilinmaydi (glutamat bundan mustasno), lekin bir nechta sharhlar ularga murojaat qiladi (5, 6).

 

ULARNING va o'tkir giyohvand mukofoti

Narkomaniyaga olib kelishi mumkin bo'lgan barcha dorilar NAc ni ko'paytiradi, bu turli xil molekulyar maqsadlar bilan turli giyohvandlik sinflari6) (1 stol). Odamlarda PET tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, ko'p dori-darmonlar [7, 8), nikotin (9), spirt (10) va marixuana (11)] Dorsal va ventral striatumda (NAc joylashgan joyda) DAni oshiradi. Ushbu tadqiqotlar DA D2 retseptorlari (D2Rs) ga bog'laydigan radiotratserlardan foydalangan, ammo ular faqat DA tomonidan ishg'ol qilinmagan bo'lsa (masalan, [11C] rakloprid). Plasebodan so'ng va dori-darmonlardan so'ng ulanishni taqqoslab, ushbu tadqiqotlar D2R preparat tomonidan dori bilan ta'minlanganlik darajasini pasaytiradi.12). Ko'pgina tadqiqotlarga ko'ra, preparat bilan eng ko'p DTni ko'rsatadigan ishtirokchilar eng yuqori "yuqori" yoki "eforiya" (qar. 13).

Ushbu jadvalni ko'ring:

Jadval 1.

Narkotik moddalarni suiiste'mol qilishning asosiy sinflari, ularning asosiy molekulyar maqsadlari va NAc da DAni oshiradigan mexanizm (lar)44)

BUTR tadqiqotlari shuningdek, dorining miyasiga kiradigan va miya qoldiradigan tezligi (farmakokinetik profil) uning mustahkamlovchi ta'siri uchun juda muhim ekanligini ko'rsatdi. Xususan, pozitron emitr bilan etiketlenmiş dorilar miya farmakokinetiği PET faoliyatlari, inson miyasida tepalik darajalariga, iv ilovasidan keyin 10 daqiqada ulaştığını va bu tez dori qabul qilish, yuqori (13) (Anjir. 1). Darhaqiqat, kokain miyani tez (go'shtli va iv qo'llash) ga kiritganda, miyaga yetib boradigan munosib miqdordagi kokain darajasiga (mohiyatan DA transporterining blokadasi deb baholandi), u miyaga yana sekin kirib kelganidan ko'ra ancha kuchli edi ( xirillagan) (14). Bu preparatning miyaga tezroq kirib borishi, uning kuchaytiruvchi ta'siri kuchliroq ekanligini ko'rsatadigan klinikadan oldingi tadqiqotlar bilan mos keladi (15). Bu, ehtimol, miyada mo''jiza bilan bog'liq bo'lgan fasik DA olovi bilan bog'liq tez va katta DA koeffitsientlarini taqqoslab, dori-darmonlar bilan to'satdan keskin va katta DAT o'sishining haqiqatni aks ettiradi.16).

Shakl 1.

Inson miyasida ogohlantiruvchi dorilarning farmakokinetikasi va "yuqori" bilan aloqasi (A) Aksiyal miya tasvirlari [11C] kokain, [11C] MP va [11C] metamfetaminni turli vaqtlarda (daqiqalar) qo'llangandan keyin amalga oshiriladi. (B) [11C] kokain, [11C] MP va [11C] metamfetamini striatumda va bu dorilarni ivdan keyin tajribali yuqori vaqtlarda olib borishi mumkin. Ushbu dorilar uchun tezkor miya olish yuqori temporal yo'lga mos keladi, bu esa yuqoridagi "DA koeffitsienti" ga bog'liq ekanligini anglatadi. Aksincha, ularning klirensi kokain uchun yuqori va metamfetamin uchun ammo deputat uchun emas. MP va kokain orasidagi farq oraliqdagi farqni aks ettirishi mumkin va MP va metamfetamin o'rtasida ularning turli xil mexanizmlarini aks ettirishi mumkin. Xususan, MP va kokain DA transport vositalarini to'sib, DAni oshirganligi sababli, DA artirgichlari DA relizini inhibe qiluvchi autoreseptor faollashuvi bilan tugatiladi. Kokain uchun tezkorlik tezligi (20-min miya yarim umrida) qisqa muddatli autoreseptorlarni faollashtirishga olib keladi, MP uchun uning sekinroq masofa (60-min yarim umr) DA ning uzoq muddat inhibisyoniga olib keladi dori hali miyasida bo'lsa-da, yuqori darajada yakunlovchi autoreseptorlar tomonidan. Buning aksincha, bir dona releaser bo'lgan metamfetamin, otorizgetik faollashuviga sezgir emas; shuning uchun, DA ning ortishi bu mexanizm tomonidan tugatilmaydi, bu uzoq davomiy davomiylikni hisobga oladi. Ref. 18. Mualliflik huquqi (1995) Amerika tibbiyot assotsiatsiyasi. Barcha huquqlar himoyalangan. Qayta nashr qilingan. 43. Mualliflik huquqi (2008), Elsevier ruxsati bilan.

NAc kasalligida giyohvand moddalarni iste'mol qilishning kuchayib borishi, giyohvandlik bilan bog'liq masalalar bilan bog'liq bo'lib, ular giyohvandlik bilan qanday aloqadorligi masalasini ko'taradi.

Dastlab, DA-ning mustahkamlashdagi roli shunchaki mukofotni kodlashdan ko'ra murakkabroq ekanligi (hedonik zavq) va tez va katta DA o'sishini keltirib chiqaradigan stimullar, shuningdek, shartli javoblarni keltirib chiqaradi va ularni sotib olish uchun rag'batlantiruvchi motivlarni keltirib chiqaradi (17). Kondensatsiya orqali reinforator bilan bog'liq bo'lgan neytral ogohlantiruvchi (ya'ni, tabiiy dori-darmon, dori) o'z-o'zidan o'zi mukofotni kutib, striatumda (shu jumladan, NAc) kuchaytirish uchun qobiliyatga ega bo'ladi va bu narkotikni qidirish17). Kerakli ogohlantirguvchi (CS) ta'siriga duchor bo'lgan tabiiy dazmollashni (ovqatni) kutish uchun tayyorlangan hayvonlarda, DA neyronlari asosiy reinforcerga javob bermayapti va o'rniga CS (16). Dori-darmonlar ularning farmakologik harakatlar yo'li bilan to'g'ridan-to'g'ri DA neyronlarni (masalan, nikotinni) faollashtirishi yoki DA ning chiqishi (masalan, amfetamin) (masalan, amfetamin) ni keltirib chiqarishi mumkinligi1 stol).

Bunga javob berish uchun biz giyohvand moddalar metilfenidat (MP) tomonidan kokainga qaram bo'lgan predmetlar va tekshiruvlar o'rtasida paydo bo'lgan DAning kuchayishini taqqosladik. Qo'qon singari, MP DA transporterlarini to'sib, DAni oshiradi; har ikkala dori ham inson miyasida o'xshash taqsimlanadi va iv (18). Detoksifikatsiya qilingan kokainga bog'liq moddalarda (n = 20, detoxified 3-6 wk), biz striatumda (50% pastroq) MP-indikatsion kuchayishi va sezilarli darajada yuqori hisobotlardagi o'sishning sezilarli darajada kamayganligini ko'rsatdik.n = 23). Xuddi shunday topilmalar yaqinda detoksifikatsiya qilingan kokainni buzuvchi (ivtilgan 2 wk) iv amfetamin (boshqa ogohlantiruvchi dorilar) ni qo'llashdan keyin ham bildirildi, bu shuningdek striatumda DA ning kamayib ketishini ko'rsatdi va eforiya19). Ushbu tadqiqotlar chalkashib ketganligi sababli, giyohvand moddalarni olib tashlash zaiflashtirilgan DA javoblarini hisobga olishi mumkin edi, biz ushbu tadqiqotni faol kokainga bog'liq sub'ektlarda (n = 19, nondetoksifikatsiyalangan) (20). Faol kokainni buzuvchilarda MP-indikatorli DA o'zgarishi platsebodan farq qilmadi va DA o'zgarishlari nazoratdan (80%) kamroq edin = 24); yuqori hisobotlar ham zaiflashdi (Anjir. 2). Striatal QShning markalashtirilishi, depressiya yoki amfetamin uchun ikkinchi darajaga ko'tariladi, shuningdek detoksifik alkogolizmda hujjatlashtirilgan (ref. 13). Agar hozirgi holatga kelsak, giyohvand moddalar bilan bog'liq dori-darmonlar preparatni to'ldirishga asoslanmagan bo'lsa, nima uchun giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan DAning sezilarli darajada susayishini ko'rsatadigan kokainga qaram bo'lgan subklinik preparatlarni majburiy ravishda qabul qilish kerak?

Shakl 2.

Dori almashinuvida IV MP tomonidan nazorat qilinadigan va faol kokainga bog'liq sub'ektlarda o'zgarishlar yuzaga keladi. (A) O'rtacha nondis quyilishi mumkin bent potensiali (BPND) rasmlari [11C] rakloprid faol kokainga bog'liq sub'ektlarda (n = 19) va boshqarish (n = 24) platsebo va iv MP dan keyin testdan o'tkazildi. (B) D2R mavjudligi (BPND) platsebo (ko'k) dan keyin kaudat, putamen va ventral striatumda va nazorat qilish va kokainga bog'liq moddalarda MP (qizil) dan keyin. MP nazoratlarda D2R ni kamaytirdi, ammo kokainga qaram bo'lmagan predmetlarga emas. Qo'qon foydalanuvchilari, dastlabki striatal D2R mavjudligi (platsebo o'lchovi) da kamayib ketishi va iv MP (berilganda D2R mavjudligi kamayishi bilan o'lchanadigan) berilganida, VO erkin qo'yilishida kamayishini ko'rsating. Garchi giyohga qaram bo'lgan substansiyada mavjud bo'lgan past striatal D2Rning mavjudligi MPdan keyingi pasayishlarni aniqlash qobiliyatini cheklab qo'yishi mumkin bo'lsa ham, kokainga qaram bo'lgan predmetlar D2Rning kokainga oid ko'rsatmalariga ta'sir etganda,Anjir. 3) MP ning zayıflatan ta'sirini ko'rsatadi [11C] rakloprid ulanishi kamayib boradi.

 

ULARNING va giyohvand moddalarni iste'mol qilish uchun shartlar

Izoh, dori ta'siriga uchragan dastlabki neuroadaptationsdan biri bo'lgan va odatda NMDA va AMPA retseptorlari (glutamat bilan modulyatsiya qilingan) da DA fazik signalizatsiya (asosan D1Rs) va sinaptik o'zgarishlarni o'z ichiga olgan shamollash jarayonidan kelib chiqishi mumkin (21, 22). Ushbu shartli javoblar, giyohvand moddalar (giyohvandlik) va giyohvand moddalar giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan narsalarga duchor bo'lganda yuzaga keladigan majburiy ishlatish uchun kuchli intilishga asoslangan deb hisoblashadi.

Giyohvand moddalarni iste'mol qilishning kokainlarga bog'liq moddalarda DA miqdorini oshirishi mumkinligini baholash uchun biz faol kokainga bog'liq moddalarni (n = 18) kokain-nishon videolarni tomosha qilganlar (tabiatni sotib olayotgan va chekadigan kokaindan olingan sahnalarni) tomosha qilganlar23). Kokainga oid ma'lumotlar dorsal striatumda DAni sezilarli darajada oshirdi va bu o'sishning katta miqdori intilishning sub'ektiv tajribasi bilanAnjir. 3); shunga o'xshash topilmalar boshqa laboratoriya (24). Dorsal striatumda eng ko'p miqdorda ta'sir ko'rsatadigan DTga ega bo'lganlar, shuningdek, giyohvandlik darajasining o'lchovlari bo'yicha eng yuqori ball olgan. Dorsal striatum odat o'rganish bilan bog'liq bo'lgani sababli, bu uyushma odatning mustahkamlanishini giyohvandlikning surunkali holatini aks ettiradi. Bu, giyohvand iste'moliga olib keladigan odatlarga olib keladigan odatiy munosabatlarning asosiy sababi bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Kokainga qaram bo'lgan predmetlar bilan shartli ogohlantiruvchi vositalar tomonidan tetiklanadigan DQ kuchayishi ogohlantiruvchi dorilar tomonidan ishlab chiqarilgan mahsulotlardan kattaroq bo'lib chiqadi, bu shartli javoblar Dori signalini olib kelishi mumkinligini ko'rsatadi va bu preparatni qabul qilishda turtki bo'ladi. Giyohvand moddalar (agar uning ta'sirini kuchaytiruvchi ta'sirlar kamaytirilsa) mukofotni oldindan belgilab qo'yadi, uning tatbiq etilishi (masalan, in'ektsiya, chekish) shartli belgilarga aylanishi mumkin va shuning uchun u DAni oshirishi mumkin. Shunday qilib, giyohvand moddalar dastlab striatumda (signal berish mukofotiga) DA ning chiqarilishiga olib kelishi mumkin bo'lsa-da, takroriy qo'llanilishi va odatlarning rivojlanishi bilan tabiiy dori-darmonlar uchun xabar berilganidek, preparatning CS ga koeffitsienti ko'tariladi16). Preklinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, prefrontal korteksdan VTA / SN va NAc ga glutamaterjik proektsiyalar ushbu shartli javoblarga (5).

Shakl 3.

Faol kokainga qaram bo'lgan predmetlardagi shartli ogohlantiruvchi vositalar bilan bog'liq. (A) O'rtacha nondis quyilishi mumkin bent potensiali (BPND) rasmlari [11C] raklopridni kokainga bog'liq sub'ektlarda (n = 17) neytral video (tabiat manzarasi) va koinot-videolar (kokainni boshqaruvchi sub'ektlar) videolarini ko'rishda sinovdan o'tgan. (B) D2R mavjudligi (BPND) neytral video (ko'k) va kokain-videolar (qizil) uchun kaudat, putamen va ventral striatumda. Kokainga oid maslahatlar D2R ni kaudat va putamenka tushirdi. (C) D2R (DA koeffitsientini aks ettiruvchi) va kokain-kuylar videolari tomonidan uyg'un bo'lgan kokainga bo'lgan o'z-o'zidan xabarlarni o'zgartirish o'rtasidagi munosabatlar. Ref. 23.

 

ULARNING va giyohvandlikdagi inhibitor nazorati

Oldindan ta'sirlangan reaktsiyalarni inhibe qilish qobiliyati, ehtimol, odamning giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan tiyilish qobiliyatiga va shu bilan uning giyohvandlikka moyilligiga yordam beradi (25).

BUTR tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, giyohvand moddalarning D2R-da mavjudligi uzoq davom etadigan detoksifikatsiyadan keyin davom etadigan striatumda sezilarli pasayishiga ega (ref. 13). Striatal D2R pasayishining funktsional ahamiyatini tekshirish uchun miya glyukoza metabolizmasi (miya funktsiyasini belgisi) ning dastlabki o'lchovlari bilan o'zaro munosabatlarini baholadik. Striatal D2Rdagi pasayish orbitofrontal korteks (OFK), old singulat gyrus (ACC) va dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC)26-28) (Anjir. 4). OFC, CG va DLPFC diqqat bilan ta'qib etilishi, inhibitorlik nazorati / tuyg'ularni tartibga solish va qaror qabul qilish bilan shug'ullanganligi sababli biz giyohvand moddalar bo'yicha DA tomonidan noto'g'ri tartibga solish ularning giyohvand moddalarining o'zlarining xatti-harakatlarida va nazoratdan mahrum bo'lishiga sabab bo'lishi mumkinligini taxmin qildik. giyohvand moddalarni iste'mol qilish (29). Bundan tashqari, OFC va ACCdagi buzilishlar kompulsiv xatti-harakatlar va impulsivlik bilan bog'liq bo'lganligi sababli, biz ushbu mintaqalarning DA ning buzilgan modulyatsiyasi giyohvandlikda ko'rilgan kompulsiv va impulsiv giyohvand moddalarni iste'mol qilishiga asos bo'lishi mumkin (30, 31). Haqiqatan ham, metamfetamin bilan og'rigan bemorlarda kam striatal D2R dürtüsellik bilan bog'liq (32) va kam striatal D2R kemirgenlerde dürtüsellik va taxmin qilingan kompulsif giyoh ilovasi bilan bog'liq (33).

Shakl 4.

Prefrontal miya hududlarida striatal D2R mavjudligi va metabolizm o'rtasidagi korrelyatsiya. (A). D2R ning striatum holatidagi boshlang'ich rasmlarni uchun nazorat uchun aksiyali miya tasvirlari va kokainga qaram bo'lgan predmet uchun [11C] rakloprid) va miya glyukoza metabolizmini OFC ([18F] FDG). (BKokainga bog'liq va metamfetaminga bog'liq subklinikalarda striatal D2R bilan metabolizm va OFR o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik. Qayta nashr qilingan. 13, Mualliflik huquqi (2009), Elsevier ruxsati bilan.

Bundan tashqari, giyohvand moddalarni iste'mol qilishning dastlabki zaifligi prefrontal hududlarda uchraydi va takroriy giyohvand moddalarni iste'mol qilish striatal D2Rdagi pasayishni keltirib chiqarishi mumkin. Haqiqatan ham, alkogolizm (alkogolizmning ijobiy oilasi) uchun xavfli bo'lishiga qaramasdan, spirtli ichimliklar bo'lmaganligi uchun subklinik ishlarni olib borgan bir ishda OFC, ACC va DLPFC da oddiy metabolizm bilan bog'liq normal striatal D2R mavjudligi yuqori ekanligini ko'rsatdik. (25). Biz buni oddiy prefrontal funktsiya bu sub'ektlarni spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilishdan himoya qilgan bo'lishi mumkin deb hisoblaymiz.

 

DA va giyohvandlikda turtki

DA shuningdek, bir nechta maqsadli hududlarni, jumladan, NAc, ACC, OFC, DLPFC, amigdala, dorsal striatum va ventral pallidumni (masalan, kuchlanishni kuchaytirishga intilishga harakat qilish)34).

Giyohvand moddalarni sotib olishning ilg'or g'ayrati giyohvandlikning ajralmas qismidir. Giyohvand moddalarga qaram bo'lgan shaxslar giyohvand moddalarni olish uchun haddan tashqari xulq-atvorga boradi, hatto jiddiy salbiy oqibatlarga olib keladi (2). Giyohvand moddalarni iste'mol qilish va giyohvand moddalarni iste'mol qilish ularning asosiy motivatsion haydovchi bo'lib, ular boshqa faoliyatni35). Shunday qilib, giyohvand moddaga dori vositasini sotib olishga intilib, giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lmagan faoliyatga duchor bo'lgan holda olib tashlanishi va beparvo bo'lishga intilib, odatiy mavzudir. Ushbu siljish, miya faollashtiruvchi naqshlarni konditsioner qaydlar bilan ifodalash bilan taqqoslash orqali o'rganildi.

Dori-darmonlar bilan giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarga nisbatan dori-darmonlar yoki giyohvand moddalar bilan ogohlantirilganda prefrontal faoliyatning kamayishiga qaramay (ref. 13), ushbu prefrontal hududlar giyohni zo'ravonlik qiluvchilarning istaklari (dorilar yoki nayranglar) ta'siriga duchor bo'lganda faollashadi (36-39). Shu singari, kokain bingingi epizodidan keyin ko'p vaqt o'tgach o'rganilgan giyoh zo'ravonliklari OFC va ACC (shuningdek, dorsal striatum) ning intizorlik bilan bog'liq bo'lgan metabolik faolligini ko'rsatdi40).

Bundan tashqari, biz giyohvand moddalarga qaram bo'lgan va natsistlar bo'lmaganlar orasida iv MP ga javobni solishtirganda, biz depressiyaning nafaqat giyohvand moddalarga qaram bo'lganida ventral ACC va medial OFC (qon ketish ta'siriga) ta'sirida metabolizmni oshirganligini ko'rsatdik, bu hududlarda metabolizm kamaydi noaniq mavzular (41). Bu shuni ko'rsatmoqdaki, ushbu prefrontal mintaqalarning giyohvand moddalarga ta'sir etishi bilan bog'liqligi giyohvandlikka xos bo'lishi mumkin va preparatning rivojlangan istagi bilan bog'liq. Bundan tashqari, biz giyohvand moddalarni giyohvand moddalarni iste'mol qilishni to'xtatishga intilishni oldini olish maqsadida biz kokainga qaram bo'lgan predmetlarni istakni inhibe qilishda muvaffaqiyatli bo'lgan sub'ektlar medial OFC (metodik qiymatini takomillashtirish) va NAc sovrin) (42).

Ushbu topilmalar AFB, ACC va striatumning giyohvandlikka duchor bo'lishiga yordam beradigan rag'batlantirishda ishtirok etishini tasdiqlaydi.

 

Bag'ishlanish tizimlarining modeli

Yuqorida aytib o'tilganidek, giyohvandlikning neyrobiologiyasida bir necha miya sxemalari o'rinli. Bu erda biz ushbu to'rtta davrni nazarda tutganmiz: mukofot / motivatsiya, motivatsiya / haydovchi, shamollash / odatlar va inhibitiv nazorat / ijro funktsiyasi (Anjir. 5). Voqeani tartibga solish davri (stress reaktivligini boshqarishga hissa qo'shadi) va interfaevlar o'chog'i (giyohvandlik hissi va kayfiyatni anglashda hissa qo'shadi), shuningdek, giyohvandlikda ishtirok etadi, ammo ularning inson miyasiga aloqasi kamroq o'rganildi. Ushbu mexanizmlarning buzilishining oqibatlari boshqa nazoratchilar hisobiga (mukofot tizimining sezuvchanligini kamaytirishga bog'liq) va giyohvandlikka qarshi harakatlarning oldini olish qobiliyatining ta'siri ostida preparatning motivatsion qiymati (o'rganilgan assotsiatsiyalarni shamollatish va odatlar orqali takomillashtirish) giyohvand moddalarni iste'mol qilishni kuchaytirishi (giyohvandlik darajasining yomonlashuvi darajasiga qarab) kuchli ta'sirga ega bo'lib,35).

Shakl 5.

Niqob ostida bo'lgan interaktiv elektronlar tarmog'ini taklif qiluvchi model: mukofot (nukleus akumbens, VTA va ventral pallidi), konditsionerlik / xotira (amigdala, hipokampus va odatdagi dorsal striatum uchun medial OFC), ijro etuvchi nazorat (DLPFC, ACC , pastki frontal korteks va lateral OFK), va motivatsiya / haydovchi (ventil ACC, VTA, SN, dorsal striatum va vosita korteksini aniqlash uchun medial OFC). Naj, yadro akumbenslari. (A) Ushbu kontaktlarning zanglashiga muvofišligi muvaffašiyatli bœlsa, bu in- sanitsiyalarni nazorat šilish va qaror qabul šilishga olib keladi. (BGiyohvandlik va xotira davrlarini nazorat qilish o'chirib qo'yilsa, bu preparatning iste'moli bilan boshlangan va motivatsiyaning kuchayishi bilan davom etadigan ijobiy-geribildirim loopini qo'llab-quvvatlaydi. drayv va xotira sxemalari. Bu davralar ruhiy ahvolni tartibga solish bilan shug'ullanuvchi davrlar bilan (shu jumladan, amigdala va gipotalamusni o'z ichiga olgan) stress reaktivligi va interaksiyalar (interaktiv va ACC-ni o'z ichiga oladi va o'zboshimchalikdan xabardor bo'lishga hissa qo'shadi) bilan o'zaro ta'sir qiladi. Glutamat, GABA, norepinefrin, kortikotropik ajratuvchi omil va opioid retseptorlari kabi neyrokatalogiyadagi bir nechta neyrotransmitterlar qo'llaniladi. CRF, kortikotropik ajratuvchi omil; SH, norepinefrin. Qayta ruxsatnoma bilan o'zgartirilgan. 35; ruxsatnoma mualliflik huquqi markazi, Inc.

Garchi DAning o'zgarishi odatdagi ayrim xatti-harakatlarga asoslansa-da, ayrim DA o'zgarishlari boshqa neyrotransmitirlardagi kamchiliklarni bartaraf etishga urinishi mumkin, ayniqsa DA ning glutamat bilan modulyatsiyalanishi (GABA kam o'rganilgan). Kortikostriatal glutamaterjik klemenslar yaxshi ma'lum bo'lgan xatti-harakatlarni o'rganish va bu harakatlarning adaptiv bo'lmaganda o'zgarishini va bu proektsiyalarda (va amygdalostriatal glutamat yo'llarida) takroriy giyohvandlik bilan (shu jumladan, glutamatning sinaptik relefining buzilgan regulyatsiyasi) ta'sirini o'zgartirish uchun javobgardir giyohvand moddalarni iste'mol qilishni kuchaytirishga qaratilgan5). Surunkali dori ta'sirida glutamat bilan bog'liq neyroplastik ta'sirga duchor bo'lgan bemorlarda prefrontal funktsiya defitsitlari, giyohvand moddalarni inhibitiv nazorat qilishdagi nuqsonlarga olib keladigan va maladaptiv xatti-harakatlarning o'zgartirilmasligi va giyohvand moddalarning iste'mol qilinishining salbiy oqibatlaridan o'rganish mumkin.

Ushbu model dori-darmon vositalarini kuchaytiruvchi xususiyatlarini pasaytirish, tabiiy nazorat organlarining foydali xususiyatlarini oshirish, shartli o'rganilgan assotsiatsiyalarni inhibe qilish, giyohvand moddalarga aloqador bo'lmagan faoliyatni rag'batlantirishni kuchaytirish va inhibitiv nazoratni mustahkamlash uchun giyohvandlikka qarshi juda ko'p terapevtik yondashuvni taklif qiladi.

 

rahmat

Linda Tomasga muharrirlik yordami uchun minnatdormiz.

 

Izohlar

  • Muallif hissasi: NDV, G.-JW va JSF tadqiqotlarni ishlab chiqdi; NDV, G.-JW, JSF, DT va FT tadqiqotlarni amalga oshirdi; NDV, G.-JW, JSF, DT va FT ma'lumotlarni tahlil qildi; va NDV qog'ozni yozdi.

  • Mualliflar hech qanday manfaatlar to'qnashuvini e'lon qilmaydi.

  • Ushbu maqola, Nakam Volkow tomonidan iyun 11 da Vashington shahridagi AAAS Auditoriyasida taqdim etilgan "Sakkl" ma'ruzasida, "Qo'shquv: miya davrlari o'rtasidagi to'qnashuv" dan kelib chiqadi. Ma'ruzada Milliy Fanlar Akademiyasining Artur M. Sackler Kolokolsiyasi "Davolanish Kantifi" mavzusida ma'ruza qildi. Ko'pchilik prezentatsiyalarning to'liq dastur va audio fayllari NAS veb-saytida www.nasonline.org/quantification. 3 hajmdagi 108 ilovasiga qo'shimcha ravishda ushbu kolokiyumdagi barcha hujjatlarni ko'rib chiqing.

  • Ushbu maqola PNAS To'g'ridan-to'g'ri yuborilgan.

 

Manbalar

 

 

 

HighWire Ushbu maqolga asoslanib maqolalar chop etildi