Giyohvandlik: mukofot sezgirligining pasayishi va kutish sezgirligining oshishi miyani boshqarish sxemasini engib o'tish uchun fitna uyushtiradi (2010)

Kirish

Oxirgi 25 yil nevrologiya tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, giyohvandlik miya kasalligi bo'lib, giyohvand shaxsga tibbiy yordamning bir xil standartlarini himoya qilish uchun kuchli omil bo'lib, katta ijtimoiy ta'sirga ega bo'lgan boshqa kasalliklarga o'xshash diabet. Darhaqiqat, giyohvandlik bo'yicha tadqiqotlar hodisalar ketma-ketligini va o'ziga qaram qo'shuvchi moddadan doimiy ravishda suiiste'mol qilinish natijasida yuzaga kelishi mumkin bo'lgan uzoq davom etadigan misollar paydo bo'lishiga olib keldi. Ushbu tadqiqotlar, giyohvand moddalarni qayta ishlatishning asosiy molekulalari va miya davrlarini qanday maqsadga keltirishi va oxir-oqibat his-tuyg'ular, idrok va xulq-atvor ostida bo'lgan yuqori tartibdagi jarayonlarni buzishi mumkinligini ko'rsatdi. Biz, giyohvandlik miyada mushaklarining kengayib borayotgan tsikli bilan tavsiflanganligini bilib oldik. Nosozlik odatda evolyutsion tarzda miyadagi mukofotga ega bo'lgan yana ibtidoiy sohalarda boshlanadi va keyinchalik murakkab kognitiv funktsiyalarni bajaradigan boshqa sohalarga o'tadi. Shunday qilib, mukofotga qo'shimcha ravishda, odatdagidek shaxslar ta'lim (xotira, shovqin, odatiylik), ijro funktsiyasi (impuls inhibitsiyasi, qaror qabul qilish, kechiktirilgan qoniqish), bilimga oid tushuncha (interaksiyon) va hatto hissiy (ruhiy va stress reaktivligi) vazifalari.

Ko'pincha pozitron emissiya tomografiyasini (PET) ishlatadigan miya tomografiyasining natijalaridan olingan surunkali giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishdan kelib chiqqan asosiy miya davrlarini tanishtiramiz va so'ngra aniq bir natija sifatida paydo bo'layotir. bu davrda va ularning o'rtasida muvozanatsiz axborotni qayta ishlash. Ushbu asta-sekin moslashuvchan (neyroplastik) miya jarayoni va ularning ehtimolligiga ta'sir qiluvchi biologik va ekologik zaiflik omillari haqida to'liq tushunish giyohvandlikka qarshi kurashishning yanada samarali oldini olish va davolash usullarini rivojlantirish uchun juda muhimdir.

Odatlanish uchun yuqori, ammo qisqa muddatli dopamin portlashlari talab etiladi

Giyohvandlik, birinchi navbatda, miyaning mukofot tizimining kasalligidir. Bu tizim ma'lumot uzatish uchun asosiy valyuta sifatida neyrotransmitter dopamin (DA) dan foydalanadi. Miya DA muhimlik [ 1 , 2 ] haqidagi ma'lumotlarni qayta ishlashda muhim rol o'ynaydi, bu uning mukofotni [ 3 , 4 ], mukofotni kutish [ 5 ], motivatsiya, his-tuyg'ular va zavqlanish tuyg'ularini tartibga solish yoki ta'sir qilish qobiliyatining markazida turadi . Miyaning ventral striatumida DA ning vaqtinchalik chiqarilishi mukofot hissiyotini keltirib chiqaradigan murakkab jarayonlarda zarur, ammo yetarli bo'lmasa ham, hodisadir: DA ning oshishi sub'ektlar boshdan kechiradigan "yuqori" intensivligi bilan ijobiy bog'liq ko'rinadi. Shartli javoblar faqat DA giyohvand moddalar yoki giyohvand moddalar bilan bog'liq signallarga javoban bu o'tkir, vaqtinchalik, ko'tarilishlar sifatida qayta-qayta chiqarilganda paydo bo'ladi.

Qizig'i shundaki, to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita, barcha giyohvand moddalar mukofot (limbik) tizimining asosiy mintaqasida [ 6 , 7 ], xususan, ventral striatumda joylashgan yadro akumbenslarida (Nac) hujayradan tashqari DA ning bo'rttirilgan, ammo vaqtinchalik o'sishini qo'zg'atish orqali ishlaydi. Bunday DA ko'tarilishlari tabiiy ravishda yoqimli stimullar (odatda tabiiy kuchaytirgichlar yoki mukofotlar deb ataladi) tomonidan qo'zg'atilgan fiziologik o'sishga o'xshaydi va ba'zi hollarda ulardan ancha ustun turadi. Biz kutganimizdek, pozitron emissiya tomografiyasi (PET) yordamida inson miyasini tasvirlash tadqiqotlari ventral striatumda turli xil dorilar sinflari ( masalan , stimulyatorlar ( 1A-rasm ), [ 8 , 9 ], nikotin [ 10 ] va alkogol [ 11 ]) tomonidan qo'zg'atilgan DA o'sishi intoksikatsiya paytida eyforiya (yoki yuqori) sub'ektiv tajribasi bilan bog'liqligini aniq ko'rsatdi [ 12 , 13 , 14 ]. PET tadqiqotlari uyg'oq inson sub'ektlarida o'tkazilishi mumkinligi sababli, dori ta'sirining sub'ektiv hisobotlari va DA darajasidagi nisbiy o'zgarishlar o'rtasidagi bog'liqlikni ham chizish mumkin. Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, giyohvand moddalar ta'siridan keyin [amfetamin, nikotin, alkogol, metilfenidat (MPH)] eng katta DA oshishini ko'rsatadiganlar ham eng kuchli yuqori kayfiyat yoki eyforiya haqida xabar berishadi ( 1B-rasm ).

Hayvonlar va odamlar ustida o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, preparatning miyaga kirishi, ta'sir qilishi va chiqib ketishi tezligi ( ya'ni uning farmakokinetik profili) uning kuchaytiruvchi ta'sirini aniqlashda asosiy rol o'ynaydi. Darhaqiqat, miya farmakokinetikasi PET (kokain, MPH, metamfetamin va nikotin) bilan o'lchangan har bir giyohvand modda vena ichiga yuborilganda ham xuddi shunday profilni namoyon qiladi, ya'ni inson miyasida eng yuqori darajaga 10 daqiqa ichida erishiladi ( 2A-rasm ) va bu tez qabul qilish "yuqori" bilan bog'liq ( 2B-rasm ). Ushbu bog'liqlikka asoslanib, giyohvand moddaning miyaga iloji boricha sekin kirishiga ishonch hosil qilish uning kuchaytiruvchi potentsialini minimallashtirishning samarali usuli bo'lishi kerak, shuning uchun uning suiiste'mol qilish javobgarligi. Biz ushbu gipotezani MPH stimulyatori bilan aniq sinab ko'rish uchun tajriba ishlab chiqdik, u kokain singari presinaptik neyronga qayta tashishni sekinlashtirish orqali DA ni oshiradi ( ya'ni DA tashuvchilarini blokirovka qilish orqali) va shu bilan DA signalini kattalashtiradi. Darhaqiqat, biz MPH ni vena ichiga yuborish ko'pincha eyforik bo'lsa-da, og'iz orqali yuboriladigan MPH, bu ham striatumda DA ni oshiradi [ 15 ], ammo farmakokinetikasi 6-12 baravar sekinroq bo'lgani uchun odatda kuchaytiruvchi sifatida qabul qilinmaydi [ 16 , 17 ]. Shunday qilib, og'iz orqali MPH ning - yoki amfetaminning [ 18 ] - yuqori darajaga olib kelmasligi, ehtimol, ularning miyaga sekin so'rilishini aks ettiradi [ 19 ]. Shuning uchun, giyohvand moddaning miyaga kirish tezligi, bu ventral striatumda DA ning o'sish tezligini belgilaydi va uning kuchaytiruvchi ta'siri o'rtasida yaqin bog'liqlik mavjudligini taklif qilish oqilona [ 20 , 21 , 22 ]. Boshqacha qilib aytganda, dori kuchaytiruvchi ta'sir ko'rsatishi uchun u DA ni to'satdan oshirishi kerak. Nima uchun bunday bo'lishi kerak?

Neyronlarning otish hajmi va davomiyligiga asoslanib, DA signalizatsiyasi ikkita asosiy shakldan birini olishi mumkin: fazali yoki tonik. Fazali signalizatsiya yuqori amplituda va qisqa portlash bilan tavsiflanadi, tonik signalizatsiya esa odatda past amplituda va uzoqroq yoki uzoqroq vaqtga ega. Bu farq muhim, chunki fazali DA signalizatsiyasi giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish uchun "shartli javoblar" ni keltirib chiqarishi uchun zarur bo'lib chiqadi, bu kuchaytiruvchi stimullarga (shu jumladan, dori vositasiga) ta'sir qilishdan keyin paydo bo'ladigan dastlabki neyroadaptatsiyalardan biridir. Fazali signalizatsiyani konditsionerlash bilan bog'laydigan farqlovchi jihatlardan biri D2R va glutamat n -metil- d -aspartik kislota (NMDA) retseptorlarining ishtirokidir [ 23 ]. Boshqa tomondan, tonik DA signalizatsiyasi ishchi xotira va boshqa ijro jarayonlarini modulyatsiya qilishda rol o'ynaydi. Ushbu signalizatsiya rejimini fazali turdan ajratib turadigan ba'zi xususiyatlar shundaki, u asosan pastroq affinlikdagi DA retseptorlari (DA D1 retseptorlari) orqali ishlaydi. Biroq, va turli mexanizmlarga qaramay, uzoq muddatli dori ta'siri (va bu retseptorlar orqali tonik DA signalizatsiyasidagi o'zgarishlar) NMDA va alfa-amino-3-gidroksil-5-metil-4-izoksazon-propionat (AMPA) glutamat retseptorlarini modifikatsiya qilish orqali [24] konditsionerlashga olib keladigan neyroplastik o'zgarishlarda ham ishtirok etgan.

Dalillar shuni ko'rsatadiki, dori vositasida DA ning keskin oshishi fazik DA hujayralarining o'sishini taqlid qiladi. Bu nima uchun giyohvand moddani surunkali iste'mol qilish preparatning o'ziga, uning kutilishiga va uni ishlatish bilan bog'liq ko'plab belgilarga (odamlar, narsalar va joylar) bunday kuchli shartli javoblarni keltirib chiqarishi mumkinligini tushuntirishga yordam beradi. Biroq, DA ning bunday tez o'sishiga bog'liq bo'lgan giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning o'tkir kuchaytiruvchi ta'siri giyohvandlikning rivojlanishi uchun "zarur" bo'lishi mumkin bo'lsa-da, ular aniq "yetarli" emas. Dori vositalariga takroriy ta'sir qilish DA miya funktsiyasida o'zgarishlarni keltirib chiqaradi, bu o'zgarishlar rivojlanishi uchun vaqt talab etadi, chunki ular boshqa neyrotransmitter tizimlarida ( masalan, glutamat [ 26 ] va ehtimol γ-aminobutirik kislota (GABA)) ikkilamchi neyroadaptatsiyalar natijasida yuzaga keladi, ular oxir-oqibat DA tomonidan modulyatsiya qilingan qo'shimcha miya sxemalariga ta'sir qiladi. Bu sxemalar keyingi bo'limlarning diqqat markazida.

Surunkali giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish dopamin retseptorlari va dopamin ishlab chiqarishni kamaytiradi: "yuqori" sindirib

Giyohvandlik ildiz otishidan oldin giyohvand moddalarni iste'mol qilish surunkali holatga aylanishi kerakligi, kasallik zaif odamlarda mukofot tizimining takroriy buzilishlari natijasida yuzaga kelishining aniq belgisidir. Bu buzilishlar oxir-oqibat DA tomonidan modulyatsiya qilinadigan boshqa ko'plab davrlarda (motivatsiya/qo'zg'alish, inhibitiv nazorat/ijro funktsiyasi va xotira/shartlantirish) neyroadaptatsiyalarga olib kelishi mumkin [ 27 ]. Giyohvand sub'ektlarda doimiy ravishda xabar qilingan neyroadaptatsiyalar orasida D2R (yuqori yaqinlik) retseptorlari darajasining va DA hujayralari tomonidan chiqariladigan DA miqdorining sezilarli darajada pasayishi mavjud [ 28 ] ( 3-rasm ). Muhimi, bu kamchiliklar prefrontal korteks (PFC) ning to'g'ri ijro etish faoliyati uchun muhim bo'lgan sohalarida ( ya'ni oldingi singulat girusi (CG) va orbitofrontal korteks (OFC)) mintaqaviy metabolik faollikning pastligi bilan bog'liq ( 4A-rasm ). Bu kuzatish bizni bu giyohvand moddalar ta'sirida DA signalizatsiyasidagi buzilishlarni majburiy dori vositasini qabul qilish va giyohvandlikni tavsiflovchi giyohvand moddalarni iste'mol qilish ustidan nazoratning yo'qligi bilan bog'laydigan mexanizmlardan biri bo'lishi mumkin degan taxminga olib keldi [ 29 ]. Shuningdek, natijada paydo bo'lgan gipodopaminergik holat giyohvand shaxsning tabiiy mukofotlarga (masalan, oziq-ovqat, jinsiy aloqa va boshqalar) sezgirligining pasayishini va bu kamomadni vaqtincha qoplash vositasi sifatida giyohvand moddalarni iste'mol qilishni davom ettirishini tushuntiradi [ 30 ]. Ushbu bilimning muhim natijasi shundaki, bu kamomadlarni bartaraf etish (striatal D2R darajasini oshirish va striatum va prefrontal mintaqalarda DA ajralishini oshirish orqali) giyohvandlik ta'sirini yumshatish uchun klinik strategiya taklif qilishi mumkin [ 31 ]. Gipodopaminergik holatni qaytarish moddalarni suiiste'mol qilish bilan bog'liq xatti-harakatlarga ijobiy ta'sir ko'rsatishi mumkinligiga oid biron bir dalil bormi? Javob ha. Bizning tadqiqotlarimiz shuni ko'rsatadiki, kokain yoki alkogol ta'sirida bo'lgan kalamushlarning mukofot tizimining chuqur qismida D2R ning ortiqcha ishlab chiqarilishini majburlash orqali biz mos ravishda kokain [ 31 ] yoki alkogol [ 32 ] ning o'z-o'zini boshqarishini sezilarli darajada kamaytirishimiz mumkin. Bundan tashqari, kemiruvchilarda, shuningdek, metamfetaminni suiiste'mol qiluvchilarda [ 33 ], D2R ning striatal darajasining pasayishi ham impulsivlik bilan bog'liq va kemiruvchilarda bu giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqarishning majburiy naqshlarini bashorat qiladi (quyida qarang).

Tasvirlash tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, odamlarda giyohvandlik ventral striatumda va striatumning boshqa mintaqalarida DA ajralishining pasayishi va faol va detoksifikatsiyalangan giyohvand moddalar iste'molchilarida preparatga yoqimli javoblarning pasayishi bilan bog'liq ( 5-rasm ) [ 34 ]. Bu kutilmagan topilma edi, chunki giyohvandlik dorilarga mukofotlovchi (va shuning uchun dopaminergik) javoblarga nisbatan sezgirlikning oshishini aks ettiradi degan gipoteza ilgari surilgan edi. Giyohvand moddalarni suiiste'mol qiluvchilarda DA ajralishining pasayishi mukofot tizimidagi buzilgan neyrofiziologiyani ( ya'ni striatumda DA ni chiqaradigan DA neyronlarida) yoki muqobil ravishda prefrontal (ijroiya nazorati) yoki amigdalar (emotsional) yo'llar (prefrontal-striatal, amigdalarstriatal glutamaterjik yo'llar) tomonidan mukofot tizimining teskari aloqa regulyatsiyasining buzilishini aks ettirishi mumkin. Surunkali giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchida kuzatilganidek, striatumdagi sof dopaminergik disfunktsiya, impulsivlik, ishtiyoq va giyohvand moddalar ta'sirida qo'zg'atilgan relaps kabi o'ziga qaramlik xatti-harakatlarini tavsiflovchi xususiyatlarni hisobga olmaganligi sababli, prefrontal mintaqalar (shuningdek, amigdala) ham bu yerda ishtirok etishi ehtimoli katta, chunki ularning buzilishi bu xulq-atvor xususiyatlariga ta'sir qiladi yoki hech bo'lmaganda ta'sir qiladi.

Past dopamin retseptorlari (DR2) darajalari prefrontal korteks tomonidan dürtüselliğin nazoratini buzadi

Giyohvandlikni tavsiflovchi majburiy giyohvand moddalarni iste'mol qilish xatti-harakatlari ustidan nazoratning buzilishi qisman miyaning frontal mintaqalaridagi o'ziga xos disfunktsiyalar bilan bog'liq bo'lishi mumkin degan gipoteza ilgari surilgan [ 35 ]. Hozirda bu fikrni qo'llab-quvvatlovchi ko'plab dalillar mavjud, ular D2R va xulq-atvorni nazorat qilish o'rtasidagi bog'liqlikni o'rganadigan hayvonlarni o'rganishdan boshlanadi. Kalamushlar bilan o'tkazilgan tajribalar past D2R va impulsivlik [ 36 ] va impulsivlik va dori vositasini o'z-o'zini qabul qilish o'rtasidagi bog'liqlikni aniq ko'rsatmoqda [ 37 ]. Lekin bu bog'liqlik nima? Avval aytib o'tilganidek, giyohvand moddalarni suiiste'mol qiluvchilarda striatal D2R ning pastligi PFC ning asosiy mintaqalarida, masalan, OFC (asosiy atribut bilan bog'liq va uning buzilishi majburiy xatti-harakatlarga olib keladi) va CGda (inhibitiv nazorat va xatolarni kuzatish bilan bog'liq va uning buzilishi impulsivlikka olib keladi) miya glyukoza metabolizmining pastligi bilan sezilarli darajada bog'liq ( 4B-rasm ) [ 38 , 39 ]. Bundan tashqari, biz oilaviy alkogolizm tarixiga ega bo'lgan, ammo o'zlari alkogolga qaram bo'lmagan shaxslarda (o'rtacha SD ± yosh, 24 ± 3 yil) o'tkazilgan tadqiqotda, biz striatal D2R va frontal mintaqalardagi (CG, OFC va dorsolateral PFC) metabolizm va shuningdek, oldingi izolyalarda (interosepsiya, o'zini anglash va giyohvandlikka moyillikda ishtirok etgan) metabolizm o'rtasida sezilarli bog'liqlikni aniqladik [ 40 ] ( 6-rasm ). Qizig'i shundaki, bu shaxslarda oilaviy alkogolizm tarixi bo'lmagan mos keladigan nazorat guruhiga qaraganda striatal D2R yuqori edi, garchi ular frontal metabolizmda farq qilmasa ham. Shuningdek, nazorat guruhida striatal D2R frontal metabolizm bilan bog'liq emas edi. Bu bizni alkogolizm uchun yuqori genetik xavfga ega bo'lgan sub'ektlarda normaldan yuqori striatal D2R ularni qisman prefrontal mintaqalardagi faollikni kuchaytirish orqali alkogolizmdan himoya qiladi, degan taxminga olib keldi. Ushbu ma'lumotlar birlashtirilganda, striatumdagi D2R ning yuqori darajasi impulsivlik xususiyatlarini nazorat ostida ushlab turish, ya'ni xulq-atvor reaksiyalarini inhibe qilish va his-tuyg'ularni boshqarishda ishtirok etadigan sxemalarni tartibga solish orqali giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish va giyohvandlikdan himoya qilishi mumkinligini ko'rsatadi.

Xuddi shunday, biz prefrontal mintaqalar giyohvand moddalarga qaram bo'lgan sub'ektlarda kuzatiladigan striatal DA ajralishini (va kuchaytirilishini) kamaytirishda ham ishtirok etadi, degan gipotezani ilgari surdik, chunki ular o'rta miyada DA hujayralarining ishdan chiqishini va striatumda DA ajralishini tartibga soladi. Ushbu gipotezani sinab ko'rish uchun biz PFCdagi boshlang'ich metabolizm va nazorat guruhida va detoksifikatsiyalangan alkogolizmga moyil bo'lganlarda MPH vena ichiga yuborilishi natijasida kelib chiqadigan striatal DA ning oshishi o'rtasidagi bog'liqlikni baholadik. Gipotezaga muvofiq, alkogolizmga moyil bo'lganlarda biz boshlang'ich prefrontal metabolizm va striatumda DA ajralishi o'rtasidagi normal bog'liqlikni aniqlay olmadik, bu esa alkogolizmga moyil bo'lganlarda kuzatiladigan striatumda DA ajralishining sezilarli darajada pasayishi miya faoliyatining prefrontal miya mintaqalari tomonidan qisman noto'g'ri tartibga solinishida aks etishini ko'rsatadi [ 34 ].

Shunday qilib, biz PFKdagi pasayishning boshlang'ich faolligi va giyohvand moddalarga qaram bo'lgan subkliniklarda striatal D2Rni kamaytirishi, shuningdek, giyohvand moddalarga qaram bo'lmagan bemorlarda mavjud bo'lmagan PFK faoliyati va DA nazorati o'rtasidagi aloqani topdik. Ushbu assotsiatsiyalar PFK yo'llarining PFK yo'llari va pastki oqim funktsiyalarida kuchli ta'sirga ega bo'lib, PF ning impulsivlik va kompulsivlikka ta'siri tufayli bo'lishi mumkin. Biroq, ular qo'shimcha xatti-harakatlarni hisobga olmaydilar, masalan, dori-darmon bilan bog'liq narsalarning ta'sirini esdan chiqarib, xotira va o'qitish davrlarini ifodalaydi.

Konditsioner xotiralar va stereotipik xatti-harakatlar haydovchi sifatida "yuqori" ni o'zgartiradi

Ventral striatumdagi DA hujayralarining haddan tashqari stimulyatsiyasi oxir-oqibat miyada istakni qondirish harakati va uni o'rab turgan vaziyatli hodisalar (masalan, atrof-muhit, preparatni tayyorlash tartibi va boshqalar) o'rtasida yangi funktsional aloqalarni o'rnatadi va xatti-harakatlarni qo'zg'atishi mumkin bo'lgan yangi, kuchli o'rganilgan assotsiatsiyalarni yaratadi. Oxir-oqibat, preparatni shunchaki xotira yoki oldindan sezish giyohvand shaxslarni tavsiflovchi impulsiv xatti-harakatlarni qo'zg'atishi mumkin. Giyohvand moddalarni takroriy iste'mol qilish bilan striatumdagi DA hujayralarining ishdan chiqishi assotsiativ o'rganish asosidagi neyrokimyoni o'zgartira boshlaydi. Bu preparat bilan bog'liq bo'lgan noto'g'ri xotira izlarini birlashtirishga yordam beradi, bu esa preparat bilan bog'liq barcha turdagi stimullarning (ushbu stimullarga duchor bo'lganda preparat mukofotini olishning o'rganilgan kutishida) [ 41 ] DA hujayralarining ishdan chiqishini osongina qo'zg'atish qobiliyatini tushuntirishga yordam beradi. Va DA ning motivatsiyadagi roli tufayli, bu DA ning oshishi mukofotni ta'minlash uchun zarur bo'lgan motivatsiyani qo'zg'atadi [ 42 ]. Darhaqiqat, kalamushlar preparat bilan bog'langan (shartli) neytral stimulga qayta-qayta duchor bo'lganda, bu DA ning oshishiga olib kelishi va preparatni o'z-o'zini boshqarishni tiklashi mumkin [ 43 ]. Bunday shartli javoblar modda iste'mol qilish buzilishlarida klinik jihatdan ahamiyatlidir, chunki ular giyohvand odamning uzoq muddatli detoksifikatsiya davrlaridan keyin ham qaytalanish ehtimoli yuqori bo'lishiga sabab bo'ladi. Endi miya tasvirlash texnikasi bizga odamlarning giyohvand moddalar bilan bog'liq signallarga duchor bo'lishi, xuddi laboratoriya hayvonlarida ko'rsatilgandek, giyohvandlikka bo'lgan ishtiyoqni qo'zg'atishi mumkinligini tekshirish imkonini beradi.

Giyohvand moddalarni takroriy qo'llash bilan, striatumdagi DA hujayralarining ishdan chiqishi assotsiativ o'rganishning asosiy neyrokimyosini o'zgartira boshlaydi. Bu preparat bilan bog'liq bo'lgan noto'g'ri xotira izlarini birlashtirishga yordam beradi, bu esa preparat bilan bog'liq barcha turdagi stimullarning (ushbu stimullarga duchor bo'lganda preparat mukofotini olishning o'rganilgan kutishida) [ 41 ] DA hujayralarining ishdan chiqishini osongina qo'zg'atish qobiliyatini tushuntirishga yordam beradi. Va DA ning motivatsiyadagi roli tufayli, bu DA ning oshishi mukofotni ta'minlash uchun zarur bo'lgan motivatsiyani qo'zg'atadi [ 42 ]. Darhaqiqat, kalamushlar preparat bilan bog'langan neytral stimulga (shartli) qayta-qayta duchor bo'lganda, bu DA ning oshishini keltirib chiqarishi va preparatni o'z-o'zini boshqarishni tiklashi mumkin [ 43 ]. Bunday shartli javoblar modda iste'mol qilish buzilishlarida klinik jihatdan ahamiyatlidir, chunki ular uzoq vaqt detoksifikatsiyadan keyin ham giyohvand odamning qaytalanish ehtimoli yuqori. Endi miya tasvirlash texnikasi bizga odamlarning dori bilan bog'liq signallarga duchor bo'lishi, xuddi laboratoriya hayvonlarida ko'rsatilganidek, giyohvandlikka bo'lgan ishtiyoqni qo'zg'atishi mumkinligini tekshirish imkonini beradi.

Bu savol faol kokain iste'mol qiluvchilarda o'rganilgan. PET va [ ¹¹ C]rakloprididan foydalangan holda, ikkita mustaqil tadqiqot shuni ko'rsatdiki, kokain-sign videosiga (kokain chekayotgan sub'ektlar) ta'sir qilish, lekin neytral videoga (tabiat manzaralari) emas, balki kokainga qaram bo'lgan insonlarda striatal DA ni oshirgan ( 7-rasm ) va DA ning oshishi giyohvandlikka moyillikning sub'ektiv xabarlari bilan bog'liq [ 44 , 45 ]. Kokain-sign videosiga ta'sir qilish natijasida qo'zg'atilgan DA ning oshishi qanchalik yuqori bo'lsa, giyohvandlikka moyillik shunchalik kuchli bo'ladi. Bundan tashqari, DA ning oshishi kattaligi giyohvandlikning og'irlik ballari bilan ham bog'liq bo'lib, bu giyohvandlikning klinik sindromida shartli javoblarning ahamiyatini ta'kidlaydi.

Shunga qaramay, shuni ta'kidlash kerakki, ushbu noto'g'ri assotsiatsiyalarning taxminiy kuchiga qaramay, biz yaqinda kokainni suiiste'mol qiluvchilar istakni ataylab bostirish qobiliyatini saqlab qolishlarini ko'rsatadigan yangi dalillarni to'pladik. Shuning uchun, fronto-striatal tartibga solishni kuchaytirish strategiyalari potentsial terapevtik foyda keltirishi mumkin [ 46 ].

Barchasini birga qo'yish

Giyohvandlikning eng zararli xususiyatlaridan ba'zilari yillar davomida saqlanib qoladigan bo'lsa ham, giyohvand moddalarni iste'mol qilishning eng katta ehtirosidir va giyohvand moddalarning ma'lum salbiy oqibatlarga qaramasdan qashshoqlikka uchragani uchun giyohvand moddalarni to'xtatib qo'yadigan giyohvand moddalarning oldini olish qobiliyatining jiddiy xavfi.

Biz giyohvandlik modelini taklif qildik [ 47 ], bu kasallikning ko'p o'lchovli tabiatini to'rtta o'zaro bog'liq sxemalar tarmog'ini taklif qilish orqali tushuntiradi, ularning birgalikdagi disfunktsional chiqishi giyohvandlikning ko'plab stereotipik xulq-atvor xususiyatlarini tushuntirishi mumkin: (a) mukofot, jumladan, bazal ganglionlardagi bir nechta yadrolar, ayniqsa ventral striatum, uning Nac ventral tegmental sohadan ma'lumot oladi va ma'lumotni ventral pallidumga (VP) uzatadi; (b) OFC, subkallosal korteks, dorsal striatum va motor korteksda joylashgan motivatsiya/qo'zg'alish; (c) amigdala va hipokampusda joylashgan xotira va o'rganish; va (d) dorsolateral prefrontal korteks, oldingi CG va pastki frontal korteksda joylashgan rejalashtirish va boshqarish. Bu to'rtta sxema DA neyronlaridan to'g'ridan-to'g'ri innervatsiyalarni oladi, ammo ular bir-biri bilan to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita proektsiyalar (asosan glutamaterjik) orqali bog'langan.

Ushbu modeldagi to'rtta sxema birgalikda ishlaydi va ularning ishlashi tajriba bilan o'zgaradi. Ularning har biri mos ravishda muhim tushuncha bilan bog'liq: muhimlik (mukofot), ichki holat (motivatsiya/hayajon), o'rganilgan assotsiatsiyalar (xotira, shartlilik) va nizolarni hal qilish (nazorat). Bundan tashqari, bu sxemalar kayfiyat (shu jumladan stress reaktivligi) [ 48 ] va interosepsiya (giyohvand moddalarga bo'lgan ishtiyoq va kayfiyat haqida xabardorlikka olib keladi) bilan bog'liq sxemalar bilan ham o'zaro ta'sir qiladi [ 49 ]. Biz bu yerda ko'rsatilgan to'rtta sxemali tarmoqdagi faoliyat shakli oddiy shaxsning raqobatdosh alternativalar orasidan qanday tanlov qilishiga ta'sir qilishini taklif qildik. Bu tanlovlarga mukofot, xotira/shartlilik, motivatsiya va boshqaruv sxemalari muntazam ravishda ta'sir qiladi va ular o'z navbatida kayfiyat va ongli xabardorlikning asosini tashkil etuvchi sxemalar tomonidan modulyatsiya qilinadi ( 8A-rasm ).

Stimulga javob uning bir lahzalik ahamiyatliligi, ya'ni kutilgan mukofoti bilan bog'liq. O'z navbatida, mukofotga bo'lgan umid qisman ventral striatumga chiqadigan DA neyronlari tomonidan qayta ishlanadi va OFC (kontekst funktsiyasi sifatida ahamiyatlilik qiymatini belgilaydi) va amigdala/gippokampusdan (shartli javoblar va xotira xotiralarini vositachilik qiladigan) glutamaterjik proektsiyalar ta'sirida bo'ladi. Stimulning qiymati boshqa muqobil stimullarning qiymati bilan taqqoslanadi (taqqoslanadi), lekin shaxsning ichki ehtiyojlari funktsiyasi sifatida ham o'zgaradi, ular kayfiyat (shu jumladan stress reaktivligi) va interoseptiv xabardorlik bilan modulyatsiya qilinadi. Xususan, stressga ta'sir qilish dorilarning ahamiyatlilik qiymatini oshiradi, shu bilan birga amigdalaning prefrontal regulyatsiyasini pasaytiradi [ 50 ]. Bundan tashqari, surunkali dori ta'siri stressga qarshi reaktsiyalarga sezgirlikning kuchayishi bilan bog'liq bo'lganligi sababli, bu klinik vaziyatlarda stressning tez-tez dori qaytalanishini keltirib chiqarishi mumkinligini tushuntiradi. Rag'batlantiruvchining muhim qiymati qanchalik kuchli bo'lsa, qisman ilgari yodlangan tajribalar bilan shakllantirilsa, motivatsion sxemaning faollashuvi shunchalik yuqori bo'ladi va uni qo'lga kiritishga undash kuchliroq bo'ladi. Rag'batlantiruvchini qo'lga kiritish uchun harakat qilish (yoki qilmaslik) haqidagi kognitiv qaror qisman PFC va CG tomonidan qayta ishlanadi, ular darhol ijobiy va kechiktirilgan salbiy natijalar o'rtasidagi muvozanatni tortadi va pastki frontal korteks (Broadmann Area 44) tomonidan harakatga oldindan javob berishni inhibe qilish uchun ishlaydi [ 51 ].

Ushbu modelga ko'ra, giyohvand moddada ( 8B-rasm ), giyohvand moddaning suiiste'mol qilinishi va unga bog'liq belgilarning ahamiyati boshqa (tabiiy) mukofotlar hisobiga kuchayadi, ularning ahamiyati sezilarli darajada kamayadi. Bu preparatni izlashga bo'lgan motivatsiyaning oshishini tushuntiradi. Biroq, giyohvand moddaning o'tkir ta'siri mukofot chegaralarini ham tiklaydi, natijada mukofot sxemasining kuchaytiruvchilarga sezgirligi pasayadi [ 52 ], bu ham giyohvand moddada giyohvand modda bo'lmagan kuchaytiruvchilarning qiymatining pasayishini tushuntirishga yordam beradi. Preparatning ahamiyati oshishi uchun yana bir sabab - bu giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishga (tolerantlik) bo'lgan DA javoblarining tabiiy mukofotlar uchun mavjud bo'lgan va to'yinganlikka olib keladigan normal odatlanishga nisbatan odatlanmaganligidir [ 53 ].

Bundan tashqari, shartli stimullarga ta'sir qilish mukofot chegaralarini oshirish uchun etarli [ 54 ]; shuning uchun biz giyohvand odamda shartli signallarga ega muhitga ta'sir qilish ularning tabiiy mukofotlarga nisbatan sezgirligining pasayishini yanada kuchaytiradi deb taxmin qilamiz. Boshqa kuchaytiruvchilar tomonidan raqobat bo'lmagan taqdirda, shartli o'rganish preparatni o'zlashtirishni shaxs uchun asosiy motivatsion turtki darajasiga ko'taradi. Biz giyohvand moddalar signallari (yoki stress) ventral striatumda va dorsal striatumda Nacda DA ning tez o'sishiga olib keladi, bu esa preparatni qabul qilish motivatsiyasini qo'zg'atadi va disfunktsional PFC tomonidan to'g'ri qarshilik ko'rsatilmaydi, deb taxmin qilamiz. Shunday qilib, giyohvand moddalarni iste'mol qilish va mast bo'lish paytida DA signallarining kuchayishi motivatsion/haydovchi va xotira sxemalarining mos ravishda haddan tashqari faollashishiga olib keladi, bu esa PFC ni faolsizlantiradi (prefrontal inhibisyon kuchli amigdala faollashuvi bilan sodir bo'ladi) [ 50 ], PFC ning motivatsion/haydovchi sxemasini boshqarish kuchini bloklaydi. Ushbu inhibitiv nazoratsiz, ijobiy-teskari aloqa halqasi o'rnatiladi, bu esa majburiy dori qabul qilishga olib keladi. Zanjirlar orasidagi o'zaro ta'sirlar ikki tomonlama bo'lgani uchun, mastlik paytida tarmoqning faollashishi preparatning muhim qiymatini va giyohvand moddalarga bog'liqlik belgilariga bog'liqlikni yanada kuchaytirishga xizmat qiladi.

Xulosa

Xulosa qilib aytganda, biz giyohvandlikni quyidagicha hisobga oladigan modelni taklif qilamiz: Giyohvandlik davrida xotira zanjiridagi giyohvand moddalar signallarining ortib borayotgan qiymati mukofot kutishini kuchaytiradi va preparatni iste'mol qilish motivatsiyasini kuchaytiradi, allaqachon disfunktsional PFC tomonidan amalga oshiriladigan inhibitiv nazoratni yengib chiqadi. Giyohvand moddalarga qaram bo'lgan sub'ektlarda preparat keltirib chiqaradigan DA ning oshishi sezilarli darajada susaygan bo'lsa-da, preparatning farmakologik ta'siri o'z-o'zidan shartli javoblarga aylanadi, bu preparatni qabul qilish motivatsiyasini yanada kuchaytiradi va prefrontal boshqaruv zanjirining uzilishi tufayli endi qarshiliksiz ijobiy geribildirim aylanishini qo'llab-quvvatlaydi. Shu bilan birga, giyohvandlik kayfiyat va ongli xabardorlikni (kulrangning quyuqroq soyalari bilan ifodalangan) keltirib chiqaradigan zanjirlarni ( 8B-rasm ) qayta sozlashi mumkin, agar eksperimental ravishda tasdiqlangan bo'lsa, muvozanatni inhibitiv nazoratdan uzoqlashtirib, istak va majburiy giyohvand moddalarni qabul qilishga yo'naltiradi.

Biz buni soddalashtirilgan model deb tan olamiz: biz boshqa mintaqalar ham shu davrlarda ishtirok etishi kerakligini, bir mintaqa bir nechta davrlarga o'z hissasini qo'shishi mumkinligini va boshqa davralar ham giyohvandlik bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini tushunamiz. Bunga qo'shimcha ravishda, ushbu model DA ga yo'naltirilgan bo'lsa-da, preklinik tadkikotlar glyutamaterjik proektsiyalardagi o'zgarishlarni giyohvandlikda kuzatilgan ko'plab moslashishga vositachilik qiladi va biz bu erda muhokama qildik. Bundan tashqari, boshqa neyrotransmitterlar kannabinoidlar va opioidlar kabi dori-darmonlarni kuchaytiruvchi ta'siriga aloqador bo'lgan preklinik tadkikotlar ham aniq. Afsuski, yaqin vaqtgacha, PET-tasvirlash uchun radiopriyerlarga cheklangan kirish boshqa neyrotransmitterlarni preparatni mukofotlashda va giyohvandlikda ishtirok etishni tekshirish imkoniyatini chekladi.

Qisqartmalar