Giyohvandlik: mukofot sezgirligining pasayishi va kutish sezgirligining oshishi miyani boshqarish sxemasini engib o'tish uchun fitna uyushtiradi (2010)

Pardevona giyohvandlikning sabablari miya mukofot tizimida yotadi

SHARHLAR: Narkomaniya bo'yicha Milliy institut rahbari Nora Volkov va uning jamoasi tomonidan ko'rib chiqilgan sharh. Ushbu sharhda barcha giyohvandliklarga aloqador bo'lgan 3 ta asosiy neyrobiologik disfunktsiyalar keltirilgan. Oddiy qilib aytganda, ular: a) Desensisizatsiya: dopamin signalizatsiyasi pasayganligi sababli uyg'unlashtirilgan zavqli javob; b) sezuvchanlik: giyohvand moddalarni iste'mol qilish, tetiklash yoki stressga chidamli dopaminli javob; va c) Hipofonlik: frontal korteks hajmi va ishining pasayishi tufayli o'zini o'zi boshqarish sxemalarining zaiflashishi. Xuddi shu miya o'zgarishlari, ularning giyohvandlik bo'yicha Amerika jamiyati (ASAM) tomonidan tarqatilgan giyohvandlikning yangi ta'rifi Avgustda chiqdi, 2011.


Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F, Baler R. Bioessays. 2010 Sentyabr; 32 (9): 748-55.

Narkotiklarni suiiste'mol qilish milliy instituti, NIH, Bethesda, MD 20892, AQSh.

[elektron pochta bilan himoyalangan]

To'liq o'rganish - Giyohvandlik: mukofot sezgirligining pasayishi va kutish sezgirligining oshishi miyani boshqarish sxemasini engib o'tish uchun fitna uyushtiradi.

mavhum

Miya ko'rish natijalariga asoslangan holda, biz turli xil miya oqimlari va funktsiyalari orasida axborotni qayta ishlash va integratsiyalashda qanday noqulaylik paydo bo'lishiga qarab model taqdim etamiz.

Funktsional o'zgarishlar quyidagilarni aks ettiradi:

(a) mukofot tizimlarining sezgirligini kamaytirish,

(B) xotira davrlarining giyohvand moddalar va giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan kutilgan istiqbollarga, stress reaktivligiga va salbiy kayfiyatlarga nisbatan sezuvchanligi,

(c) va zaiflashtirilgan boshqaruv davri.

Garchi giyohvand moddalarni iste'mol qiladigan dastlabki tajriba asosan ixtiyoriy ish bo'lsa-da, giyohvand moddalarni iste'mol qilish davom etar ekan, miya ichidagi neyronlarning davrlarini buzish mumkin, bu esa o'z navbatida giyohvand moddalarni iste'mol qilishni avtomatlashtirilgan majburiy xulq-atvorga aylantiradi. Neyronlar (dopamin, glutamat va GABA kabi) o'rtasida neyrotransmitter signallarini qo'shmoq uchun qo'shadi dorilarning qobiliyati turli xil neyronlarning davrlarini o'zgartiradi. Bu narkologik traektoriyaning turli bosqichlarida to'xtab qoladi. Dori vositalariga, giyohvand moddalar va stresslarga duchor bo'lganidan so'ng, bu motivatsiyani / chalg'ituvchi devordagi cheklanmagan giperaktivatsiyaga olib keladi, bu esa giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchi kompulsiv dori sotib olishga olib keladi.

Kalit so'zlar: giyohvandlik, miya kasalligi, dopamin, mukofot davri

kirish

Oxirgi 25 yil nevrologiya tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, giyohvandlik miya kasalligi bo'lib, giyohvand shaxsga tibbiy yordamning bir xil standartlarini himoya qilish uchun kuchli omil bo'lib, katta ijtimoiy ta'sirga ega bo'lgan boshqa kasalliklarga o'xshash diabet. Darhaqiqat, giyohvandlik bo'yicha tadqiqotlar hodisalar ketma-ketligini va o'ziga qaram qo'shuvchi moddadan doimiy ravishda suiiste'mol qilinish natijasida yuzaga kelishi mumkin bo'lgan uzoq davom etadigan misollar paydo bo'lishiga olib keldi. Ushbu tadqiqotlar, giyohvand moddalarni qayta ishlatishning asosiy molekulalari va miya davrlarini qanday maqsadga keltirishi va oxir-oqibat his-tuyg'ular, idrok va xulq-atvor ostida bo'lgan yuqori tartibdagi jarayonlarni buzishi mumkinligini ko'rsatdi. Biz, giyohvandlik miyada mushaklarining kengayib borayotgan tsikli bilan tavsiflanganligini bilib oldik. Nosozlik odatda evolyutsion tarzda miyadagi mukofotga ega bo'lgan yana ibtidoiy sohalarda boshlanadi va keyinchalik murakkab kognitiv funktsiyalarni bajaradigan boshqa sohalarga o'tadi. Shunday qilib, mukofotga qo'shimcha ravishda, odatdagidek shaxslar ta'lim (xotira, shovqin, odatiylik), ijro funktsiyasi (impuls inhibitsiyasi, qaror qabul qilish, kechiktirilgan qoniqish), bilimga oid tushuncha (interaksiyon) va hatto hissiy (ruhiy va stress reaktivligi) vazifalari.

Ko'pincha pozitron emissiya tomografiyasini (PET) ishlatadigan miya tomografiyasining natijalaridan olingan surunkali giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishdan kelib chiqqan asosiy miya davrlarini tanishtiramiz va so'ngra aniq bir natija sifatida paydo bo'layotir. bu davrda va ularning o'rtasida muvozanatsiz axborotni qayta ishlash. Ushbu asta-sekin moslashuvchan (neyroplastik) miya jarayoni va ularning ehtimolligiga ta'sir qiluvchi biologik va ekologik zaiflik omillari haqida to'liq tushunish giyohvandlikka qarshi kurashishning yanada samarali oldini olish va davolash usullarini rivojlantirish uchun juda muhimdir.

Odatlanish uchun yuqori, ammo qisqa muddatli dopamin portlashlari talab etiladi

Narkomaniya, birinchi navbatda, miyaning mukofotlash tizimining kasalligi. Ushbu tizim dopamin nörotransmitteridan (DA) ma'lumotlarni uzatish uchun asosiy valyuta sifatida foydalanadi. Brain DA shov-shuv haqida ma'lumotni qayta ishlashda muhim rol o'ynaydi [1, 2], u mukofotni tartibga solish yoki ta'sir ko'rsatish qobiliyatining markazida joylashgan [3, 4], mukofotni kutish [5], motivatsiya, hissiyotlar va lazzatlanish hissi. Miyaning ventral striatumida DA ning vaqtincha chiqarilishi mukofot hissiyotini keltirib chiqaradigan murakkab jarayonlarda etarli bo'lsa ham zarur bo'lgan hodisa: DA o'sishi sub'ektlar boshidan kechirayotgan "yuqori" intensivlik bilan ijobiy bog'liq. Shartli javoblar faqat DA bir necha marta giyohvand moddalar yoki giyohvand moddalar bilan bog'liq ko'rsatmalarga javoban ushbu keskin, vaqtinchalik, keskin ko'tarilish sifatida chiqarilganda olinadi.

Qizig'i shundaki, to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita barcha giyohvand moddalar mukofotning (limbik) tizimining asosiy mintaqasida extrasellular DU ning shoshilib, ammo vaqtinchalik o'sishini tetiklash orqali ishlaydi [6, 7], xususan, ventral striatumda joylashgan yadrodagi akumbens (Nac). Bunday AES sur'ati o'xshash va ayrim hollarda ancha yuqori, tabiiy ravishda zavqlanadigan stimullar (odatda tabiiy nazorat qiluvchi yoki mukofot) deb ataladigan fiziologik o'sish. Biz kutganimizdek, pozitron emissiya tomografiyasi (PET) dan foydalanib, inson miyasining tasvirlash ishlari, DTning turli xil dori vositalariMasalan,. stimulyatorlari (Shakl 1A), [8, 9], nikotin [10], Spirtli ichimliklar [11]) ventral striatum ichida, intoksikatsiya paytida eforiya (yoki yuqori) sub'ektiv tajribasiga bog'liq [12, 13, 14]. PET ishlarini uyg'un insoniy mavzularda olib borishi mumkin bo'lganligi sababli, dori ta'sirining sub'ektiv hisobotlari va DA darajasidagi nisbiy o'zgarishlarning munosabatlarini belgilash ham mumkin. Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, dori-darmonlar (amfetamin, nikotin, spirtli ichimlik, metilfenidat (MPH)Shakl 1B).

Shakl 1

Striatumda kuchayishga chanqoq kuchayib borayotgan "yuqori" tuyg'u bilan bog'liq. A: Dağıtım hajmlari (DV) [11C] raclopride 0.025 va 0.1 mg / kg iv dan boshlang'ich va keyin iv ...

Hayvonot va insoniy tadqiqotlar giyohvand moddalar kirib borishi, harakat qilishi va miyasidan chiqishi tezliginiya'ni uning farmakokinetik profili) uning mustahkamlovchi ta'sirini aniqlashda asosiy rol o'ynaydi. Haqiqatan ham, miya farmakokinetikasi PET (kokain, MPH, metamfetamin va nikotin) bilan o'lchanadigan har qanday suiiste'mol dori intravenous bo'lsa, ya'ni, inson miyasida tepalik darajalari 10 daqiqada (Shakl 2A) va bu tezkor qabul qilish "yuqori" (Shakl 2B). Ushbu assotsiyaga asoslanib, giyohvandlik vositasi iloji boricha asta-sekin miyasiga kirib borishi uchun uning mustahkamlash potentsialini minimallashtirishning samarali usullaridan biri bo'lishi kerak. Biz ushbu gipotezasini aniq kvotalar kabi AOKni kuchaytiruvchi ogohlantiruvchi dori MPH bilan sinab ko'rish uchun eksperimentni ishlab chiqdik. U o'z transportini presinaptic neuronya'ni ULARNING transport vositalarini blokirovkalash yo'li bilan), shuning uchun DA signali kattalashtiriladi. Haqiqatan ham, biz MPH ning tomir orqali kiritilishi ko'pincha eforikenik, og'izdan kiritilgan MPH, bu esa striatumda DAni oshiradi [15], ammo 6-12-qavatdagi sekin farmakokinetikaga, odatda mustahkamlovchi [16, 17]. Shunday qilib, og'iz MPH - yoki amfetamin [18] Bu narsa uchun - yuqori ta'sirga olib kelishi miyaning ichiga sekin qabul qilishining ehtimolligi [19]. Shuning uchun, suyuqlikning bir dori vositasi miyaga kiradigan tezlik bilan yaqinlashadigan korrelyatsiya mavjudligini taklif etishi oqilona bo'ladi, bu esa ventral striatumda DA ning ko'tarilishi tezligini va uning mustahkamlovchi ta'sirini aniqlaydi [20, 21, 22]. Boshqacha qilib aytadigan bo'lsak, preparat kuchaytiruvchi ta'sirlarni kuchaytirishi uchun u VTni birdaniga ko'tarishi kerak. Nima uchun bunday bo'lishi kerak?

Shakl 2

A: Aksiyal miya tasvirlari [11C] metamfetaminni turli vaqtlarda (daqiqalar) qo'llangandan keyin amalga oshiriladi. B: Konsentratsiyasi uchun vaqt faoliyat eğrisi [11C] metamfetaminni striatumda "yuqori" ...

Neyronal tortishishning kattaligi va davomiyligi asosida DA signalizatsiyasi ikki asosiy shakldan birini oladi: fasik yoki tonik. Fazik signalizatsiya yuqori amplituda va qisqa portlash bilan ifodalanadi, tonik signalizatsiyasi esa odatda past amplituda va uzoq muddatli yoki uzoq muddatli kursga ega. Bu farq muhim ahamiyatga ega, chunki daliliy signalizatsiya kuchaytiruvchi dorilar uchun zarur bo'lgan "shartli javoblar" ni kuchaytirishi kerak, chunki bu kuchaytiruvchi stimullarga (shu jumladan, dori) ta'sir qilishni boshlaydigan dastlabki neuroadaptationsdan biri hisoblanadi. Fasik signalizatsiyani konditsioner bilan bog'laydigan farqlovchi jihatlardan biri D2R va glutamatning aralashuvidir n-metil-d-aspartik kislota (NMDA) retseptorlari [23]. Boshqa tarafdan, tonik DA signalizatsiyasi ishlaydigan xotira va boshqa ijro jarayonlarini modulyatsiya qilishda muhim rol o'ynaydi. Fazik turdagi signalizatsiya rejimini ajratib turadigan ba'zi xususiyatlar asosan quyi o'xshashlik DA retseptorlari (DA D1 retseptorlari) orqali ishlaydi. Shu bilan birga, turli mexanizmlarga qaramasdan, uzaygan dori ta'sir qilish (va bu retseptorlari orqali tonik DA signalizatsiyasi o'zgarishi) ham nevroplastik o'zgarishlarga daxl qilmoqda, natijada,25NMDA va alfa-amino-3-gidroksil-5-metil-4-izoksazon-propionat (AMPA) glutamat retseptorlari modifikatsiyasi orqali [24].

Dalil, DA ning taqqoslanadigan dori hujayra otishida keskin dori-darmonli o'sishining dalolat beradi. Bu, giyohvand moddalarni surunkali iste'mol qilish nima uchun giyohvandning o'zi, uning kutganligi va ishlatilganligi bilan bog'liq bo'lgan ko'p sonli ogohlantiruvchilar (odamlar, narsalar va joylar) uchun bunday kuchli shartli javoblarni keltirib chiqarishi mumkinligini tushuntiradi. Shu bilan birga, bunday tezkor kuchlanishga bog'liq bo'lgan suiiste'mollikning dori-darmonlaridagi kuchli ta'sir kuchlari giyohvandlikning rivojlanishi uchun "zarur" bo'lishi ehtimoldan holi bo'lsa-da, ular aniq "etarli" emas. Dori ta'sirining qaytalanishi Dori miya funktsiyalarida boshqa nörotransmiter tizimlarida ikkilamchi neyrokodaptatsiya natijasida kelib chiqadi.Misol uchun glutamat [26va, ehtimol, gamma-aminobutiririk kislota (GABA)), natijada DA tomonidan modulyatsiya qilingan qo'shimcha miya davrlarini ta'sir qiladi. Ushbu davralar keyingi bo'limlarning markazida.

Surunkali giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish dopamin retseptorlari va dopamin ishlab chiqarishni kamaytiradi: "yuqori" sindirib

Giyohvand moddalarni iste'mol qilish surunkali holatga kelishi kerak, chunki giyohvandlik ildizi ildizga aylanadi, kasallikning predmeti bo'lganligi, zaif kishilarda, mukofot tizimining takrorlanuvchanligi haqida aniq bir dalildir. Ushbu nosozliklar, oxir-oqibat DA tomonidan modulyatsiya qilingan ko'plab boshqa davrlarda (motivatsiya / haydovchi, inhibitory nazorat / ijro funktsiyasi va xotira / shamollatish)27]. Narkomaniya bilan og'rigan bemorlarda doimiy ravishda qayd etilgan neyro-moslashuvlar orasida D2R (yuqori affinity) retseptorlari darajasida va DA hujayralari tomonidan chiqarilgan DAning miqdori sezilarli darajada kamayadi [28] (Anjir. 3). Eng muhimi, bu kamchiliklar prefrontal korteks (PFK) hududlarida to'g'ri ijro etuvchi ishlash uchun juda muhim ahamiyatga ega bo'lgan mintaqaviy metabolik faollik bilan bog'liqya'ni oldingi singulat gyrus (CG) va orbitofrontal korteks (OFC)) (Shakl 4A). Ushbu kuzatuv bizga bu dori-darmonlarni kompulsiv dori vositasi bilan signalizatsiya qilish va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni nazorat qilishning yo'qligi bilan bog'liq dorini keltirib chiqaradigan buzilishlarni mexanizmlardan biri bo'lishi mumkinligini bildirishga olib keldi [29]. Natijada paydo bo'lgan gipodopaminerjik holat, giyohvandlikning tabiiy mukofotlarga (masalan, oziq-ovqat, jinsiy aloqa va boshqalar) nisbatan sezgirligini pasayishi va ushbu tanqislikni vaqtincha qoplash vositasi sifatida giyohvand moddalarni iste'mol qilishni davom ettirishini tushuntiradi [30]. Ushbu ma'lumotlarning muhim natijasi shundaki, bu kamchiliklarni bartaraf etish (striatal D2R darajasini oshirish va striatum va prefrontal hududlarda ULARNING chiqarilishini oshirish orqali) giyohvandlik ta'sirini yaxshilash uchun klinik strategiyani taklif qilishi mumkin [31]. Hipodopaminerjik holatni tiklash bo'yicha moddiy-ekspluatatsiya bilan bog'liq xatti-harakatlarga ijobiy ta'sir ko'rsatadigan biron bir dalil bormi? Ha, ha. Tadqiqotlarimiz shuni ko'rsatadiki, D2R ning ortiqcha ishlab chiqarilishi, giyohvand yoki spirtli-tajribali kalamushlarni mukofotlash tizimi ichida chuqurlashib, biz kokainning o'z-o'zini boshqarishini sezilarli darajada kamaytira olamiz [31] yoki spirtli ichimliklarni [32]. Bundan tashqari, kemiruvchilarda, shuningdek, inson metamfetamin shafqatsizlaridagi [33], D2Rning qisqargan striatal darajasi ham dürtüsellik bilan bog'liq va kemirgenlerde dori o'z-o'zini boshqarishning kompulsif shakllarini öngörmektedir (quyida qarang).

Shakl 3

Oddiy D2 retseptorlari (D2R) ning nazorat ostidagi mavzulardagi striatum darajasida va giyohvand moddalarni noqonuniy iste'mol qiluvchilarning miya tasvirlari. Rasmlar [11C] ralikopridi. Volkow ruxsati bilan o'zgartirilgan va boshq. [30].

Shakl 4

A: Flüorodoksiglikoz (FDG) bilan olingan suratlar miya metabolizmasini nazorat qilish va kokain iste'molchini o'lchash uchun. Nazorat bilan taqqoslaganda, kokain ichuvchisi ichidagi orbitofrontal korteksdagi (OFC) past metabolizmga e'tibor bering. B: Korrelyatsiyalar ...

Tadqiqotlar natijalari shuni ko'rsatdiki, odamlarda giyohvandlik ventral striatumda va striatumning boshqa mintaqalarida DAning yo'qotilishi bilan bog'liq va faol va detoksifikatsiya qilingan giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarda (masalan,Anjir. 5) [34]. Bu kutilmagan natijadir, chunki giyohvandlik giyohvand moddalarni iste'mol qilishni (va shu sababli dopaminerjik) javob berishga nisbatan sezgirligini aks ettirgan. Dori-darmonlar bilan kasallanganlarga DA-da salbiy ta'sir ko'rsatadigan pasayishlar mukofot tizimida buzilgan neyrofiziologiyani aks ettirishi mumkin (ya'ni muqobil ravishda, prefrontal (boshqaruv nazorati) yoki amigdalar (emotsional) yo'llar (prefrontal-striatal, amygdalarstriatal glutamaterjik yo'llar) tomonidan mukofot tizimini buzishning oldini olish tartib-qoidasi. Surunkali giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchida ko'rilgan striatumda sof dopaminergik disfunktsiya, o'ziga qaramlik harakatlarini ifodalovchi xususiyatlarni hisobga olmaganligi sababli, dürtüsellik, istak va giyohvand moddalarni ilgari surgan relaps, prefrontal hududlar Shuningdek, amigdala kabi) bu erda ham ishtirok etmoqda, chunki ularning buzilishi ushbu xatti-harakatlarga ta'sir o'tkazishi yoki ta'sir qilishi mumkin.

Shakl 5

Boshqarish vositalarida va detoksifikatsiyalangan alkogol ichkiliklarida MPH ko'payishi (raclopride-ning o'ziga xos birikishi yoki Bmax / Kd ning inhibatsiyasi bilan baholanadi). Spirtli ichimliklar DA ning kamayishini ko'rsatmoqda. Volkowning ruxsati bilan o'zgartirilgan va boshq. [34].

Past dopamin retseptorlari (DR2) darajalari prefrontal korteks tomonidan dürtüselliğin nazoratini buzadi

Narkomaniyani o'ziga xos xarakterlovchi majburiy giyohvand moddalarni iste'mol qilish xatti-harakatlarida nogironlik bilan nazorat qilish, qisman miyaning frontal hududlarida aniqlangan disfunktsiyalarga bog'liq bo'lishi mumkinligi taxmin qilingan [35]. D2R va xulq-atvorli tekshiruv o'rtasidagi aloqani o'rganuvchi hayvonot tadqiqotlari bilan boshlangan ushbu tasavvurni qo'llab-quvvatlovchi muhim dalillar mavjud. Sichqoncha bilan o'tkazilgan eksperimentlar past D2R va impulsivlik o'rtasidagi o'zaro bog'liqlikni ko'rsatdi [36] va dürtüsellik va dori o'z-o'zini boshqarish [37]. Lekin bu qanday aloqadir? Yuqorida aytib o'tilganidek, giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarda pastki striatal D2R PFC kabi muhim mintaqalarda past miya glyukoza metabolizmasıyla bilan bog'liq (mas'uliyatga atfedilme va shikastlanish kompulsif xatti-harakatlar bilan bog'liq) va CG (inhibitör nazorat qilish bilan bog'liq) va xatolarni kuzatish va ularning buzilishi dürtüselliğe nima bo'ladi) (Shakl 4B) [38, 39]. Bundan tashqari, alkogolizmning oilaviy tarixi, ammo spirtli ichimliklarni o'zlari bo'lmagan kishilarda (SD ± yosh, 24 ± 3 yil) o'rtacha tekshiruvda biz striatal D2R va frontal hududlarda metabolizm (CG , OFK va dorsolateral PFC) va shuningdek oldingi insula (interaksiyada, o'z-o'zini anglashda va giyohvand iste'molida ishtirok etadilar)40] (Anjir. 6). Qiziqarli tomoni shundaki, bu shaxslar oldingi metabolizmda farq qilmagan bo'lsalar ham, alkoliklikning hech qanday oilaviy hikoyasi bo'lmagan holda, yuqori darajadagi striatal D2R ni nazorat qilishdan ko'ra ko'proq nazorat qilishgan. Bundan tashqari, tekshiruvlarda striatal D2R frontal metabolizm bilan bog'liq emas edi. Bu bizni spirtli ichimliklar uchun yuqori genetik xavfga ega bo'lgan bemorlarda normal striatal D2Rdan yuqori ekanligini spirtli ichimliklarni prefrontal hududlarda kuchaytirish orqali qisman alkogolizmdan himoya qiladi deb taxmin qilishimizga olib keldi. Birlashtirilganda, bu ma'lumotlarga ko'ra, striatumdagi D2Rning yuqori darajasi narkotiklarni suiiste'mol qilish va giyohvandlikka qarshi dorulentlik xususiyatlarini nazorat ostida tutib, ya'ni, xatti-harakatlarni oldini olish va his-tuyg'ularni nazorat qilish bilan shug'ullanadigan davrlarni tartibga solish orqali amalga oshiriladi.

Shakl 6

OIV-D2 retseptorlari (D2R) bo'lgan miya sohalari alkogolizmning oilaviy hikoyalari bo'lgan bemorlarda miya almashinuvi bilan bog'liq. Volkow ruxsati bilan o'zgartirilgan va boshq. [40].

Xuddi shunday, prefrontal hududlar ham, giyohvand moddalarda kuzatilgan striatal ULARNING ozod (va mustahkamlash) ning kamayishi bilan bog'liq. Ushbu gipotezani sinash uchun PFKdagi bazal metabolizm va MPR ning vena ichiga spirtli ichimliklarga intravenöz administratsiyasi orqali kelib chiqadigan striatal DAning kuchayib borishini baholaymiz. Gipotezaga muvofiq, spirtli ichimliklarda biz bazik prefrontal metabolizm va striatumda ULARNING chiqarilishi o'rtasidagi normal aloqani aniqlay olmadik va spirtli ichaklarda ko'rilgan striatumda ULARNING kamayishi prefrontal miya hududlari tomonidan miya faoliyatini noto'g'ri tartibga solishni aks ettiradi [34].

Shunday qilib, biz PFKdagi pasayishning boshlang'ich faolligi va giyohvand moddalarga qaram bo'lgan subkliniklarda striatal D2Rni kamaytirishi, shuningdek, giyohvand moddalarga qaram bo'lmagan bemorlarda mavjud bo'lmagan PFK faoliyati va DA nazorati o'rtasidagi aloqani topdik. Ushbu assotsiatsiyalar PFK yo'llarining PFK yo'llari va pastki oqim funktsiyalarida kuchli ta'sirga ega bo'lib, PF ning impulsivlik va kompulsivlikka ta'siri tufayli bo'lishi mumkin. Biroq, ular qo'shimcha xatti-harakatlarni hisobga olmaydilar, masalan, dori-darmon bilan bog'liq narsalarning ta'sirini esdan chiqarib, xotira va o'qitish davrlarini ifodalaydi.

Konditsioner xotiralar va stereotipik xatti-harakatlar haydovchi sifatida "yuqori" ni o'zgartiradi

Ventral striatumda VU hujayralarini haddan tashqari stimulyatsiya qilish, oxir-oqibat, miyani qondirish harakati va uning atrofidagi vaziyat voqealari (masalan, atrof muhit, preparatni tayyorlashning muntazamligi va boshqalar) bilan yangi funktsional aloqalarni o'rnatadi, yangi , xatti-harakatga olib kelishi mumkin bo'lgan kuchli o'rgangan uyushmalar. Nihoyat, faqat xotira yoki dori oldindan sezgirligi, giyohvand shaxslarni xarakterlovchi impulsiv xatti-harakatlarni keltirib chiqarishi mumkin. Dori-darmonlarni qayta ishlatish bilan, striatumdagi DA hujayralarining otilishi, assotsiativ o'rganishni asoslagan neyroximiyani o'zgartira boshlaydi. Bu dori bilan bog'liq bo'lgan maladaptiv xotira izlarini birlashtirishga yordam beradi, bu esa har qanday dori-darmon bilan bog'liq bo'lgan stimullarning qobiliyatini tushuntirishga yordam beradi (ushbu ogohlantirishlarga duch kelganida preparatning mukofotini olishni kutishida)41] Deysan hujayralarini yoqishni tetiklasa bo'ladi. Va DT ning rag'batlantiruvchi roli tufayli, bu QQ oshirib boradigan g'ayrat-shijoatni kuchaytiradi [42]. Darhaqiqat, kalamushlar dori bilan bog'langan (shartli) neytral stimulga qayta-qayta ta'sirlanganda, u DAni oshiradi va dori o'zini o'zi boshqarishini tiklaydi [43]. Bunday shartli javoblar moddiy-foydalanish bozukluklarında klinik jihatdan ahamiyatga ega, chunki ular uzoq vaqt davomida detoksifikasyon muddati tugashi bilanoq, giyohvand kishining qayta jonlantirish ehtimoli yuqori. Endi esa, miya ko'rish usullari odamlarni giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan narsalarga ta'sir qilish, laboratoriya hayvonlarida ko'rsatilgandek, giyohvand iste'moliga sabab bo'lishi mumkinligini tekshirish imkonini beradi.

Dori-darmonlarni qayta ishlatish bilan, striatumdagi DA hujayralarining otilishi, assotsiativ o'rganishni asoslagan neyroximiyani o'zgartira boshlaydi. Bu dori bilan bog'liq bo'lgan maladaptiv xotira izlarini birlashtirishga yordam beradi, bu esa har qanday dori-darmon bilan bog'liq bo'lgan stimullarning qobiliyatini tushuntirishga yordam beradi (ushbu ogohlantirishlarga duch kelganida preparatning mukofotini olishni kutishida)41] Deysan hujayralarini yoqishni tetiklasa bo'ladi. Va DT ning rag'batlantiruvchi roli tufayli, bu QQ oshirib boradigan g'ayrat-shijoatni kuchaytiradi [42]. Darhaqiqat, kalamushlar dori bilan bog'langan (shartli) neytral stimulga qayta-qayta ta'sirlanganda, u DAni oshiradi va dori o'zini o'zi boshqarishini tiklaydi [43]. Bunday shartli javoblar moddiy-foydalanish bozukluklarında klinik jihatdan ahamiyatga ega, chunki ular uzoq vaqt davomida detoksifikasyon muddati tugashi bilanoq, giyohvand kishining qayta jonlantirish ehtimoli yuqori. Endi esa, miya ko'rish usullari odamlarni giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan narsalarga ta'sir qilish, laboratoriya hayvonlarida ko'rsatilgandek, giyohvand iste'moliga sabab bo'lishi mumkinligini tekshirish imkonini beradi.

Bu savol faol kokain iste'mol qiluvchilarda tekshirildi. BUTR va [11C] raclopride, ikkita mustaqil tadqiqotlar kokainga oid videolarga ta'sir qilish (noqonuniy videolarga emas) va neytral video (tabiat manzaralari) ga ta'sir qilish kokainga (masalan,Anjir. 7) va DQKning ortishi narkotik moddalarning intilishining sub'ektiv hisobotlari bilan bog'liq [44, 45]. Kokain-kuylar videosiga ta'sir qilish natijasida tiriklik darajasi ortib borayotgani sababli, giyohvand iste'mol qilish qanchalik intensiv. Bundan tashqari, DAning kuchayishi kattalashganlikning og'irlik skorlari bilan ham bog'liq bo'lib, giyohvandlikning klinik sindromidagi shartli javoblarning ahamiyatini ta'kidladi.

Shakl 7

Javob: O'rtacha DV-11C] raclopride faol kokainni buzuvchilar guruhida (n = 17), bir (B) neytral video (tabiat manzarasi) va bir (C) videokadrlari kokain iste'mollari bilan (kokainni sotib olish va boshqarishda ishtirok etuvchi sub'ektlar). O'zgartirish ...

Shunga qaramasdan, ushbu noqulaylik uyushmalarining kuchiga qaramasdan, yaqinda biz kokainni zo'ravonlik qiluvchilarning istaklarini oldini olish maqsadida ba'zi bir qobiliyatlarni saqlab qoladigan yangi dalillar topdik. Shuning uchun, fronto-striatal regulyatsiyani kuchaytirish strategiyasi potentsial terapevtik imtiyozlarni taklif qilishi mumkin [46].

Barchasini birga qo'yish

Giyohvandlikning eng zararli xususiyatlaridan ba'zilari yillar davomida saqlanib qoladigan bo'lsa ham, giyohvand moddalarni iste'mol qilishning eng katta ehtirosidir va giyohvand moddalarning ma'lum salbiy oqibatlarga qaramasdan qashshoqlikka uchragani uchun giyohvand moddalarni to'xtatib qo'yadigan giyohvand moddalarning oldini olish qobiliyatining jiddiy xavfi.

Biz o'ziga xoslik modelini taklif qildik [47] bu kasallikning ko'p o'lchovli xususiyatini tushuntiradigan to'rtta bir-biriga bog'langan elektronlar tarmog'ini taklif qiladi, ularning umumiy funktsional chiqishi giyohvandlikning stereotipik xatti-harakatlarining ko'pgina xususiyatlarini tushuntirishi mumkin: (a) mukofot, jumladan bazal ganglionlarda bir nechta yadro, ayniqsa ventral striatum, uning nakasi ventral tegmental maydondan olingan ma'lumotni oladi va bu ma'lumotni ventral pallidi (VP) ga o'tkazadi; (b) OFKda joylashgan motivatsiya / qo'zg'atuvchi, subkallosal korteks, dorsal striatum va motor korteks; (c) amigdala va hipokampusda joylashgan xotira va ta'lim; va (d) dorsolateral prefrontal korteks, anterior CG va inferior frontal korteksda joylashgan rejalashtirish va nazorat qilish. Ushbu to'rt davrda DA neyronlardan bevosita innervatsiya olinadi, lekin ular to'g'ridan-to'g'ri yoki indirekt projeksiyonlarla (asosan glutamaterjik) bir-biri bilan bog'liq.

Ushbu modeldagi to'rtta davriy tizimlar birgalikda ishlaydi va ularning faoliyati tajriba bilan o'zgaradi. Ularning har biri o'z navbatida muhim kontseptsiyaga bog'liq: ish haqi (mukofot), ichki holat (motivatsiya / haydovchi), o'rganilgan uyushmalar (xotira, shartnoma) va nizolarni hal etish (nazorat qilish). Bunga qo'shimcha ravishda, bu diagrammalar ham ruhiy holat bilan bog'liq davrlar bilan ta'sir qiladi (stress reaktivligi, shu jumladan) [48] va interkretsiyasi bilan (giyohvandlik hissi va kayfiyatni anglashda natijaga olib keladi) [[49]. Biz bu erda keltirilgan to'rtta elektron tarmog'idagi faoliyat turini odatdagidek raqobatlashadigan muqobillar orasida qanday qilib tanlashni qanday ta'sir qilishini taklif qildik. Ushbu tanlovlar muntazam ravishda mukofot, xotira / shamollatish, motivatsiya va nazorat qilish davrlari orqali ta'sirlanadi va ular, o'z navbatida, kayfiyat va ongli ongniShakl 8A).

Shakl 8

Noqulaylik ostidagi to'rtta davrali tarmoqni taklif qiluvchi model: mukofot (qizil: ventral astriatum va VP yadroidagi akumbenslarda joylashgan); motivatsiya (yashil: OFCda joylashgan, subkallosal korteks, dorsal striatum va motor korteks); xotira (oltin: mavjud ...

Rag'batlantirishga bo'lgan javob, uning kutilmagan sovrinidan, ya'ni kutilgan mukofotidan ta'sirlanadi. O'z navbatida, mukofotni kutish qisman DA neyronlari ventral striatumga kiritilgan va OFK dan glutamatergik proektsiyalar (kontekstning funktsiyasi sifatida xarakat qiymati) va amygdala / hippocampus (shartli javoblar va xotira esdaliklarini vositachilik qiladi) orqali ta'sir qiladi. Rag'batlantiruvchi qiymat boshqa muqobil ogohlantiruvchilarga nisbatan og'irroq (taqqoslanadigan) bo'ladi, shuningdek, ruhiy holatga (stress reaktivligi, shu jumladan) moslashuvchan xabardorlik bilan modulyatsiya qilingan shaxsning ichki ehtiyojlari funktsiyasi sifatida o'zgaradi. Xususan, stress ta'sir qilish dorilarning qiymatini oshiradi, ayni paytda amigdala prefrontal tartibini kamaytiradi [50]. Bundan tashqari, surunkali dori ta'sirining stress ta'siriga chidamliligi bilan bog'liq bo'lganligi sababli, bu stressni klinik holatlarda tez-tez dori qaytarilishini keltirib chiqarishi mumkinligini tushuntiradi. Qat'iyatli, avvalo eslab qolingan tajribalar bilan shakllantirilgan ogohlantiruvchi vositaning kuchliligi qanchalik kuchliroq bo'lsa, motivasion devorning faollashishi va unga erishish uchun kuchliroq bo'ladi. Rag'batlantirishni ta'minlash uchun harakat qilish (yoki qilmaslik) bo'yicha kognitiv qaror qisman ijobiy kechiktirilgan salbiy natijalar bilan ijobiy o'rtasidagi farqni va pastki frontal korteks (Broadmann Area 44) o'rtasida muvozanatni tortadigan PFC va CG tomonidan qayta ishlanadi, harakat qilish uchun oldingi javobni inhibe qilish uchun ishlaydigan [51].

Ushbu modelga ko'ra, odatdagidek mavzuda (Shakl 8B), giyohvand moddalarni iste'mol qilish va unga tegishli bo'lgan narsalarning salohiyati qimmatligi sezilarli darajada qisqartirilgan boshqa (tabiiy) mukofotlar hisobiga oshiriladi. Bu preparatni izlashning ortgan sabablarini tushuntiradi. Shu bilan birga, o'tkir dorilar ta'sirini kamaytirish marosimlarini qayta tiklaydi, natijada mukofot devosini sezilarli darajada kamaytiradi [52], bu giyohvand moddalarni nazorat qiluvchi shaxslarning kamayib borayotgan qiymatini tushuntirishga yordam beradi. Giyohvand moddalarni iste'mol qilishning yana bir sababi - bu tabiiy giyohvandlik uchun mavjud bo'lgan odatdagi odatlashuv bilan solishtirganda, giyohvandlik (tolerantlik) dorilariga nisbatan javoblarning tarqalishining yo'qligi va to'yinganlikka olib keladi [53].

Bundan tashqari, shartli ogohlantiruvchi ta'sir qilish, mukofotni kamaytirish uchun etarli bo'ladi [54]; shuning uchun, biz giyohvand odamda shartli takliflar bilan ishlaydigan muhitga ta'sir qilish, ularning tabiiy mukofotlarga bo'lgan sezgirligini yanada kuchaytirishini taxmin qilamiz. Boshqa nazoratchilar tomonidan raqobat bo'lmasa, shartli o'rganish dori-darmonni shaxs uchun asosiy motivatsion vosita darajasiga ko'tarishni oshiradi. Biz dori-darmonlarni (yoki stressni) ventral striatumda va dori-darmonlarni qabul qilishga undayotgan dorsal striatumda nekulyar kislorodning tez o'sishiga olib keladi va bu kasallikning noto'g'ri ishlashiga to'g'ri kelmaydi. Shunday qilib, giyohvand moddalarni iste'mol qilish va intoksikatsiya qilish natijasida DA signallarining takomillashuvi PFCni o'chirib yuboradigan motivatsion / chalg'itish va xotira aylanish tizimlarining moslashuvchanligini kuchaytiradi (prefrontal inhibatsiya kuchli amigdal faollashuvi bilan ro'y beradi) [[50], Motivatsion / qo'zg'aysan devorini boshqarish uchun PFC kuchini blokirovka qiladi. Ushbu inhibitiv nazoratsiz, ijobiy-qayta-qayta bog'lanish birikmasi hosil bo'ladi, bu majburiy dori sotib olishga olib keladi. Zanjirlar orasidagi o'zaro ta'sirlar ikki tomonlama bo'lganligi sababli, mast intensivligida tarmoqni faollashishi preparatning aniqligi va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni yaxshilashga xizmat qiladi.

Xulosa

Qisqasi, giyohvandlik uchun quyidagilarni hisobga oladigan modelni taklif qilamiz: giyohvandlik vaqtida, xotira qurilmasidagi giyohvand moddalar sonining ortishi, mukofotni kutishni va dori iste'mol qilishning motivatsiyasini kuchaytiradi, bu esa allaqachon noto'g'ri ishlamaydigan PFK tomonidan amalga oshiriladigan inhibitiv nazoratni engib o'tishga imkon beradi. Preparatning giyohvand moddalarni iste'mol qiladigan subklinik sub'ektlarida Dori-darmonli o'sishining sezilarli darajada kamayishi bilan birga, preparatning farmakologik ta'siri o'z-o'zidan javobgarlikka aylanib, dori olishga qiziqish uyg'otadi va hozirgi vaqtda o'chirib tashlanganligi sababli ijobiy-teskari aloqa bog'lashni qo'llab-quvvatlaydi prefrontal nazorat qilish davri. Shu bilan birga, giyohvandlik, kayfiyatni va ongli xabardorlikni (kul rangli quyuq ranglar bilan ifodalanadigan) yaratadigan davrlarni qayta sozlangShakl 8B), agar eksperimental tarzda tasdiqlansa, muvozanatni inhibitiv nazoratdan uzoqlashtirishi va intizorga va majburiy dori olishga to'g'ri keladi.

Biz buni soddalashtirilgan model deb tan olamiz: biz boshqa mintaqalar ham shu davrlarda ishtirok etishi kerakligini, bir mintaqa bir nechta davrlarga o'z hissasini qo'shishi mumkinligini va boshqa davralar ham giyohvandlik bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini tushunamiz. Bunga qo'shimcha ravishda, ushbu model DA ga yo'naltirilgan bo'lsa-da, preklinik tadkikotlar glyutamaterjik proektsiyalardagi o'zgarishlarni giyohvandlikda kuzatilgan ko'plab moslashishga vositachilik qiladi va biz bu erda muhokama qildik. Bundan tashqari, boshqa neyrotransmitterlar kannabinoidlar va opioidlar kabi dori-darmonlarni kuchaytiruvchi ta'siriga aloqador bo'lgan preklinik tadkikotlar ham aniq. Afsuski, yaqin vaqtgacha, PET-tasvirlash uchun radiopriyerlarga cheklangan kirish boshqa neyrotransmitterlarni preparatni mukofotlashda va giyohvandlikda ishtirok etishni tekshirish imkoniyatini chekladi.

Qisqartmalar

AMPA
a-amino-3-gidroksil-5-metil-4-izoksazol-propionat
CG
cingulate girus
CTX
qobiq
D2R
dopamin turi 2 / 3 retseptorlari
DA
dopamin
FDG
florodeoksiglikoz
GABA
g-aminobutirlik kislotasi
HPA
hipotalamik gipofiz eksa
MPH
metilfenidat
Yo'q
yadroli akumbenslar
NMDA
n-metil-d- spartik kislota
OFC
orbitofrontal korteks
UY HAYVONI
pozitron emissiya tomografiyasi
PFC
prefrontal korteks
VP
ventral pallidum

Manbalar

1. Sink CF, Pagnoni G, Martin ME va boshqalar. Ko'zga tashlanmaydigan qo'zg'atuvchiga insonning striatal reaktsiyasi. J Neurosci. 2003;23: 8092-7. [PubMed]
2. Horvitz JC. Mezolimbokortikal va nigrostriatal dopaminning ahamiyatsiz mukofotlanmaydigan hodisalarga javoblari. Neuroscience. 2000;96: 651-6. [PubMed]
3. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ va boshqalar. Inson mukofotlash tizimidagi xavf-xatarga bog'liq noaniqlik kodlashidan farqli ravishda mukofotlash qiymatini kodlash. J Neurophysiol. 2007;97: 1621-32. [PMC bepul maqola] [PubMed]
4. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Primal orbitofortal korteks va bazal gangliyada mukofotni qayta ishlash. Sereb Cortex. 2000;10: 272-84. [PubMed]
5. Volkow ND, Vang GJ, Ma Y va boshqalar. Kutish miya mintaqaviy metabolizmini va kokainni suiiste'mol qilganlarda stimulyatorlarning kuchaytiruvchi ta'sirini kuchaytiradi. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
6. Koob GF, Bloom FE. Giyohvand moddalarga qaramlikning hujayra va molekulyar mexanizmlari. Ilmiy. 1988;242: 715-23. [PubMed]
7. Di Chiara G, Imperato A. Odamlar tomonidan qo'llaniladigan giyohvand moddalar, tercihen erkin harakatlanadigan kalamushlarda mezolimbik tizimida sinaptik dopamin konsentratsiyasini oshiradi. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85: 5274-8. [PMC bepul maqola] [PubMed]
8. Villemagne VL, Vong DF, Yokoi F va boshqalar. GBR12909 amfetamin ta'siridagi striatal dopamin ozod qilinishini [(11) C] raklopridning doimiy infuzion PET tekshiruvi bilan o'lchanadi. Sinaps. 1999;33: 268-73. [PubMed]
9. Xembi SE. Giyohvandlik va uni davolash: Neyro-fan va xulq-atvor Nexus. In: Jonson BA, Dorkin SI, muharrirlar. Dori-darmonlarni neyrobiologik asoslari. Lippincott-Raven; Filadelfiya: 1997.
10. Brodi AL, Mandelkern MA, Olmstead RE va boshqalar. Ventral striatal dopaminning muntazam ravishda denikotinlangan sigaretga qarshi chekish. Nöropsikofarmakologiya. 2009;34: 282-9. [PMC bepul maqola] [PubMed]
11. Boileau I, Assaad JM, Pihl RO va boshqalar. Spirtli ichimliklar insonning yadrosidagi birikmalarda dopamin ajralishini rag'batlantiradi. Sinaps. 2003;49: 226-31. [PubMed]
12. Drevets WC, Gautier C, narx JC va boshq. Inson ventral striatumda amfetamin bilan indikatsiyalangan dopaminning salınması eforiya bilan bog'liq. Biol psixiatriyasi. 2001;49: 81-96. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS va boshqalar. Psixostimulyator tomonidan qo'zg'atilgan "yuqori" va dopamin tashuvchisi bilan bog'liqlik. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: 10388-92. [PMC bepul maqola] [PubMed]
14. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS va boshqalar. Odamlarda psixostimulyatorlarning kuchaytiruvchi ta'siri miya dopaminining ko'payishi va D (2) retseptorlarining bandligi bilan bog'liq. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291: 409-15. [PubMed]
15. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS va boshqalar. Dopamin tashuvchisi og'iz metilfenidatning terapevtik dozalari ta'sirida inson miyasida banddir. Am J Psixiatriya. 1998;155: 1325-31. [PubMed]
16. LD Chait. Odamlarda metilfenidatning kuchayishi va subyektiv ta'siri. Behav Farmakol. 1994;5: 281-8. [PubMed]
17. Volkow ND, Wang G, Fowler JS va boshqalar. Og'zaki metilfenidatning terapevtik dozalari inson miyasida hujayradan tashqari dopamin miqdorini sezilarli darajada oshiradi. J Neurosci. 2001;21: RC121. [PubMed]
18. Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA va boshqalar. O'tkir d-amfetaminni oldindan davolash odamlarda ogohlantiruvchi o'zini o'zi boshqarish tizimini o'zgartirmaydi. Farmakol Biochem Behav. 2007;87: 20-9. [PMC bepul maqola] [PubMed]
19. Parasrampuriya DA, Schoedel KA, Schuller R va boshqalar. Odamlarda noyob og'zaki osmotik nazorat ostida kengaytiriladigan metilfenidat formulasining suiiste'mol potentsiali bilan bog'liq farmakokinetikani va farmakodinamik ta'sirni baholash. J Clin Pharmacol. 2007;47: 1476-88. [PubMed]
20. Balster RL, Schuster CR. Kokainni kuchaytirishning qat'iy oraliq jadvali: dozani va infuziya davomiyligini ta'siri. J Exp Anal Behav. 1973;20: 119-29. [PMC bepul maqola] [PubMed]
21. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW va boshqalar. Qo'llash marshrutining inson miyasida kokainni qo'zg'atadigan dopamin transporter blokadasiga ta'siri. Hayot sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
22. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS va boshqalar. Metilfenidat kokainga o'xshaydimi? Ularning farmakokinetikasi va inson miyasida tarqalishini o'rganish. Arch Gen Psychiatry. 1995;52: 456-63. [PubMed]
23. Zweifel LS, Parker JG, Lobb CJ va boshqalar. Dofamin neyronlarining NMDARga bog'liq portlashini to'xtatish fazik dopaminga bog'liq xatti-harakatlarning tanlab baholanishini ta'minlaydi. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106: 7281-8. [PMC bepul maqola] [PubMed]
24. Lane DA, Lessard AA, Chan J va boshq. O'tkir yoki surunkali morfin qabul qilinganidan keyin kalamush ventral tegramal sohada AMPA retseptorlari GluR1 subunitining hujayralararo tarqalishidagi mintaqaga xos o'zgarishlar. J Neurosci. 2008;28: 9670-81. [PMC bepul maqola] [PubMed]
25. Dong Y, Saal D, Tomas M va boshqalar. Dopamin neyronlaridagi kokain ta'sirida sintaktik kuchning potentsiallanishi: GluRA (- / -) sichqonlaridagi xatti-harakatlar korrelyatlari. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101: 14282-7. [PMC bepul maqola] [PubMed]
26. Kauer JA, Malenka RC. Sinaptik plastiklik va qo'shadi. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-58. [PubMed]
27. Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S va boshqalar. Dopamin va giyohvandlik: yadro qo'zg'aluvchan qobiq aloqasi. Neyrofarmakologiya. 2004;47: 227-41. [PubMed]
28. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS va boshqalar. Detoksifikatsiyalangan kokain iste'mol qiluvchilarning miyasida kokainni iste'mol qilish kamayadi. Nöropsikofarmakologiya. 1996;14: 159-68. [PubMed]
29. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ va boshqalar. Dopamin D2 retseptorlari pasayishi kokainni suiiste'mol qiluvchilarda frontal metabolizmning pasayishi bilan bog'liq. Sinaps. 1993;14: 169-77. [PubMed]
30. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ va boshqalar. Giyohvandlikdagi dopamin, frontal korteks va xotira aylanishining roli: vizual tadqiqotlar to'g'risida tushuncha. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]
31. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H va boshqalar. D2R DNKning yadroga qo'shilishi kalamushlarda kokainning o'zini o'zi boshqarishini pasaytiradi. Sinaps. 2008;62: 481-6. [PMC bepul maqola] [PubMed]
32. Thanos PK, Taintor NB, Rivera SN va boshqalar. DRD2 genini yadroga o'tkazilishi alkogolni afzal ko'radi va rag'batlantirmaydigan kalamush spirtli ichimliklarni susaytiradi. Spirtli ichimliklar klinikasi 2004;28: 720-8. [PubMed]
33. Li B, London ED, Poldrack RA va boshqalar. Striatial dopamin d2 / d3 retseptorlari metamfetamin qaramligida kamayadi va impulsivlik bilan bog'liq. J Neurosci. 2009;29: 14734-40. [PMC bepul maqola] [PubMed]
34. Volkow ND, Wang GJ, Telang F va boshqalar. Doksidlangan alkogolistlarda striatumda dopamin ajralib chiqishi kamayadi: orbitaning frontal ishtiroki. J Neurosci. 2007;27: 12700-6. [PubMed]
35. Kalivas PW. Kokain giyohvandligidagi glutamat tizimlari. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]
36. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L va boshqalar. D2 / 3 retseptorlari yadrosining qo'zg'aluvchanligi xirurgiya impulsivligi va kokainni kuchayishini taxmin qiladi. Ilmiy. 2007;315: 1267-70. [PMC bepul maqola] [PubMed]
37. Belin D, Mar AC, Dalley JW va boshqalar. Yuqori dürtüsellik, majburiy kokain qabul qilishga o'tishni taxmin qilmoqda. Ilmiy. 2008;320: 1352-5. [PMC bepul maqola] [PubMed]
38. Volkow ND, Chang L, Wang GJ va boshqalar. Metamfetamin suiiste'mol qiluvchilarda psixomotor buzilishlar bilan dopamin tashuvchilarni kamaytirish assotsiatsiyasi. Am J Psixiatriya. 2001;158: 377-82. [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS va boshqalar. Kokain suiiste'mol qiluvchilarda o'ng striato-orbitofontral metabolizmning o'zgarishi bilan metilfenidat qo'zg'atuvchilar assotsiatsiyasi: giyohvandlikning oqibatlari. Am J Psixiatriya. 1999;156: 19-26. [PubMed]
40. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H va boshqalar. Alkogolli oilalarning kasal bo'lmagan a'zolarida yuqori darajadagi dopamin D2 retseptorlari: mumkin bo'lgan himoya omillar. Arch Gen Psychiatry. 2006;63: 999-1008. [PubMed]
41. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamin javoblari rasmiy o'rganish nazariyasining asosiy taxminlariga mos keladi. Tabiat. 2001;412: 43-8. [PubMed]
42. McClure SM, Daw ND, Montague PR. Rag'batlantiruvchi aniqlik uchun hisoblash substrati. Trends Neurosci. 2003;26: 423-8. [PubMed]
43. Fillips PE, Stuber GD, Heien ML va boshqalar. Dopaminning ajralib chiqishi kokainni izlashga yordam beradi. Tabiat. 2003;422: 614-8. [PubMed]
44. Volkow ND, Wang GJ, Telang F va boshqalar. Dorsal striatumdagi kokain va dopamin: giyohvandlikka moyillik mexanizmi. J Neurosci. 2006;26: 6583-8. [PubMed]
45. Vong DF, Kuvabara H, Schretlen DJ va boshqalar. Dokamin retseptorlarining odam striatumidagi egiluvchan kokainga bo'lgan moyilligi oshishi. Nöropsikofarmakologiya. 2006;31: 2716-27. [PubMed]
46. ​​Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ va boshqalar. Giyohvandlikka bo'lgan munosabatni kognitiv boshqarish kokainni suiiste'mol qilganlarda miya mukofotlari zonalarini inhibe qiladi. Neuroimage. 2010;49: 2536-43. [PMC bepul maqola] [PubMed]
47. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Giyohvand odamning miyasi: rasmlarni o'rganish bo'yicha tushunchalar. J Clin Invest. 2003;111: 1444-51. [PMC bepul maqola] [PubMed]
48. Koob GF. Giyohvandlikning qorong'u tomonida CRF va CRF bilan bog'liq peptidlarning roli. Brain Res. 2010;1314: 3-14. [PMC bepul maqola] [PubMed]
49. Goldstein RZ, Kreyg AD, Bechara A va boshqalar. Giyohvandlikning buzilganligini anglashning neyrokirkulyatsiyasi. Trends Cogn Sci. 2009;13: 372-80. [PMC bepul maqola] [PubMed]
50. AA Greys. Kortikal-limbik shovqinning komorbidlik uchun substrat sifatida buzilishi. Neurotox Res. 2006;10: 93-101. [PubMed]
51. ​​Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ va boshqalar. Giyohvandlikka bo'lgan munosabatni kognitiv boshqarish kokainni suiiste'mol qilganlarda miya mukofotlari zonalarini inhibe qiladi. Neuroimage. 2010;49: 2536-43. [PMC bepul maqola] [PubMed]
52. Barr AM, Marku A. Ruhiy tushkunlikni hayvonlar modellarida qo'zg'atuvchi holat sifatida psixostimulyatorni olish. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29: 675-706. [PubMed]
53. Di Chiara G. Dopamin oziq-ovqat va giyohvandlikka asoslangan xatti-harakatlarning buzilishida: gomologiya holati? Fiziol Behav. 2005;86: 9-10. [PubMed]
54. Kenni P.J., Markou A. Shartli nikotinning olinishi miya mukofotlari tizimlarining faoliyatini keskin kamaytiradi. J Neurosci. 2005;25: 6208-12. [PubMed]

55. Fowler JS, Volkow ND, Logan J va boshqalar. Metamfetaminni inson miyasida tez ushlab turish va uzoq vaqt bog'lab turish: kokain bilan taqqoslash. Neuroimage. 2008;43: 756-63. [PMC bepul maqola] [PubMed