Sharhlar: Koob dunyodagi eng yaxshi mutaxassislardan biri. Uning tadqiqotlari giyohvandlik va relapsni davom ettirishning harakatlantiruvchi kuchi sifatida "mukofotga qarshi kurash" ga qaratilgan. Anti-mukofot, giyohvandning o'zini shunchalik beparvo his qiladigan mexanizmlarni nazarda tutadi, chunki u doimiy foydalanish orqali tajribadan qochadi.
Jorj F. Koob, Ph.D.
Farmakopsiatri. 2009 may; 42 (Suppl 1): S32-S41.
Onlayn 2009 may 11 nashr qilindi. doi: 10.1055 / s-0029-1216356.
Jorj F. Koob, Addictive Disorders Nörobiologiyasi bo'yicha qo'mita, Scripps Tadqiqot Instituti, La Jolla Kaliforniya, AQSh;
Xat yozish: Jorj F. Koob, doktorlik dissertatsiyalari, Addictive bozuklukları nörobiyolojisi qo'mitasi, Scripps tadqiqot instituti, 10550 Nors Torrey Pines Road, SP30-2400, La Jolla, CA 92037, tel: 858-784-7062, faks : 858-784-7405, Email: [elektron pochta bilan himoyalangan]
mavhum
Giyohvandlik miya xidonik tizimlarining sezilarli regulyatsiyasi bo'lgan surunkali, relapsing dori vositalaridan foydalanishda kontseptsionlashtiriladi. Majburiy giyohvand moddalarni iste'mol qilish miya substratlarining dori-musbat kuchaytirish va miya substratlarini ishga tushirishning mo'tadil olib tashlanishining salbiy ta'sirini kuchaytiradi. Motivatsion tarzda olib tashlash uchun neytral substratlar (giyohvandlikning "qorong'i tomoni") kortikotropinni chiqaruvchi omil va norepinefrinni o'z ichiga olgan kengaytirilgan amigdal va miya stress tizimlarining elementlarini ishga tushirishni o'z ichiga oladi. Ushbu o'zgarishlar, mukofotlash funksiyasini kamaytirish bilan birga, relapsatsiya uchun kuchli motivatsion zamin yaratadigan allostatik holat shaklida davom etish uchun faraz qilinadi. Relapse shuningdek, giyohvand moddalarni iste'mol qilish va giyohvand moddalarni iste'mol qilish vositalaridan olib tashlash orqali ilgari bog'langan ogohlantirishlarning motivatsion ta'sirini vositachilik qilishda bazolateral amigdala uchun asosiy rolni o'z ichiga oladi. Umuman olganda, bazolateral amigdala odatda hissiy xotiralar vositasida vositachilikda muhim rol o'ynaydi. Gipoteza shuni ta'kidlaydiki, giyohvand moddalarni olib tashlashning motivatsion oqibatlari tufayli faollashadigan miya shikastlanishi tizimlari nafaqat giyohvand moddalarni iste'mol qilishni boshqaradigan salbiy takomillashtirish uchun asos yaratibgina qolmasdan, balki hissiy holatini saqlab qoladigan va giyohvandlikning allostatik holatini boshqarishga yordam beradigan assotsiatsiya mexanizmlarini ham kuchaytirishi mumkin.
Kontseptual asos
Shuningdek, Maqola, giyohvandlik deb nomlanuvchi giyohvandlik, (1) majbur bilan xarakterlanadi bir surunkali relapsing tartibsizlik so'rayman va dori Signallarni qabul qilish, cheklash ham nazorat, (2) zarar va salbiy hissiy davlat (3) paydo etadi (masalan, dysfiya, anksiyete, asabiylashish) dori vositasiga kirishga yo'l qo'yilganda (bu erda qaramlik deb ta'riflangan). Salbiy hissiy holat paydo bo'lishi bilan birga, modda tomonidan belgilangan moddaning o'ziga qaramlik mezonlari emas Psixik buzilishning diagnostik va statistik qo'llanmasi, 4th nashr (DSM-IV, [4]), u motivasion harakatlardan olingan narsaning aksi. Shunday qilib, bu DSM-IVning bir mezonidir va giyohvandlikning keng tarqalgan belgilari [78]. Klinik ravishda, noan'anaviy, ammo cheklangan dori foydalanish cheklangan giyohvand moddalardan foydalanishdan va surunkali giyohvandlikning paydo bo'lishidan farq qiladi. Mavjud neyrobiologik tekshiruvlarning muhim maqsadi - vaqti-vaqti bilan nazorat qilinadigan giyohvand moddalardan foydalanishga va surunkali giyohvandlikni aniqlashga qaratilgan giyohvand moddalarni qidirish va giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq xatti-harakatlarni yo'qotishga vositachilik qiluvchi muayyan neyrokimyoviy vositalardagi neurofarmakologik va neuroadaptiv mexanizmlarni tushunishdir. Narkomaniya giyohvandlikning uch bosqichdan iborat bo'lgan impulsivlikdan kompulsivlikka qadar o'sib boradigan buzilish sifatida kontseptsiyalangan bo'lib, bu uch bosqichdan iborat: mashg'ulot / kutish, zo'rg'a ichish va tortish / salbiy ta'sir [41, 44, 45].
Eksperimental va ijtimoiy psixologiyadan neyrobiologiyagacha o'zgaruvchan nazariy istiqbollar uch bosqichdan iborat bo'lib, ular bir-biri bilan oziqlanish, yanada qizg'inlashuv va ijobiydan salbiy mustahkamlash uchun kontseptsiyalashtirilgan bo'lishi mumkin. Ijobiy takomillashtirish rag'batlantiruvchi ta'sir ko'rsatilishining ehtimoli borligini kuchaytiradigan va salbiy takomillashtirishni rag'batlantirishni olib tashlash javob ehtimolligini oshiradigan holat sifatida tavsiflanishi mumkin bo'lgan holat sifatida tavsiflanishi mumkin. Dori-darmonlarni qabul qilish va giyohvand moddalarni qidirishning ijobiy mustahkamlash xususiyatlari uchun neyro substratlar giyohvandlikning nörobiyolojisi sohasida ustunlikka ega. Shu bilan birga, yaqinda olib borilgan ishlar utilizatsiya bilan bog'liq salbiy hissiy holatni bartaraf etish va jalb qilish / salbiy ta'sir stavkasining uzoq davom etishi va narkomaniya siklining oldindan belgilash bosqichi bilan bog'liq bo'lgan salbiy mustahkamlash mexanizmlariga qaratilgan [34, 37]. Kontseptual doirada giyohvandlikdan giyohvandlikka bo'lgan moyilligining "motivatsion" tomonlari va giyohvandlikka bo'lgan salbiy hissiy holatning paydo bo'lishi (masalan, "qorong'u tomon" deb ataladigan dysfiya, tashvish, noqulaylik) paydo bo'lganiga bog'liq. giyohvandlikka qarshi kurash olib boriladi va giyohvandlikning paydo bo'lishi va uni bartaraf etish uchun asosiy motivatsion asosni ta'minlaydi.
Ikki nörobiyolojik davrlari, narkotik izlab rag'batlantirishning hedonik jihatlari kaliti sifatida taklif etiladi: yollash bilan bog'liq (qorin striatal-pallidal-thalamic qovuzloqlari) suiiste'mol dori ijobiy-mustahkamlash xususiyatlari disregülasyonu ishtirok nörobiyolojik davrlari va nörobiyolojik davrlari giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning salbiy kuchaytiruvchi xususiyatlarini (uzaytirilgan amigdala) (Shakl 1). Ushbu ko'rib chiqish giyohvandlikning giyohvandlikdan narkotik moddalarga qaramlikdan o'tishga, giyohvandlikning sabablarini va uzoq davom etmaslikni to'xtatish bilan bog'liq neyrokimyolarning plastisitesini e'tiborga oladigan, giyohvandlik siklining turli bosqichlarida ishtirok etuvchi narkologik neurobiologik mexanizmlarni o'rganadi. giyohvandlik jarayonini davom ettirishga yordam beruvchi hissiy xotirasi bilan parallel.
Noqonuniy giyohvand moddalar bilan tartibga solinadigan ijobiy takomillashuvning neyrokimyoviy tarkibi
Elektr miya stimulyatori stimulyatsiyasi yoki intrakranial o'z-o'zidan ogohlantirishni kashf qilganidan beri miya mukofot tizimi uzoq vaqtdan beri taxmin qilingan [64] va hayvonlarning giyohvand moddalarga qaramlik bo'lmasdan o'z-o'zini boshqarishini kashf etish [81]. Miya stimulyatsiyasi mukofoti miyada keng tarqalgan neyrokimyoviy jarayonni o'z ichiga oladi, lekin eng past darajadagi pol qiymatlari bilan aniqlangan eng sezgir saytlar ventral tegmental maydonini bazal forebrain bilan bog'laydigan medial forebrain to'plamining traektoriyasini o'z ichiga oladi [64]. Dastlab, medial forebrain to'plamidagi ko'tarilgan monoamin tizimlarining roliga katta e'tibor qaratilgan bo'lsa-da, medial forebrain to'plamidagi boshqa nondopaminerjik tizimlar aniq rol o'ynaydi [27]. Favqulodda mukofot tizimi bilan suiiste'mol qilinadigan giyohvandlikning o'zaro ta'siri, barcha giyohvand moddalarni iste'mol qilish, keskin tarzda qo'llanilganda, miya stimullanishining eng yuqori chegara qiymatini kamaytirishga e'tibor qaratdi [47].
suiiste'mol dori ta'sirini kuchaytirish o'tkir dofamin, serotonin, opioid peptid va G-aminomoy kislota (GABA) tizimlar, yo bazal old miya bilan to'g'ridan-to'g'ri harakatlar (ayniqsa yadro accumbens va amigdala markaziy yadrosi tomonidan aktivlashtirish orqali uzatiladi ) yoki ventral tegmental sohada bilvosita harakatlar [32, 35, 42, 61]. Ko'pgina dalillar, mezolimbik dopamin tizimining chegaralangan erkin foydalanish davrida psixostimulyator preparatlar tomonidan sezilarli darajada faollashtirilganligi haqidagi farazni qo'llab-quvvatlaydi. Barcha giyohvand moddalarni in'ektsiya qilish, yadro tomonidan ishlab chiqarilgan akkumbenlarda hujayra dopamin darajasini oshiradi ning Vivo jonli mikrodializ [14] o'z-o'zini boshqarish jarayonida etanol, nikotin va opioidlarning yadroviy akumbensida sezilarli o'sish kamroq [15, 97]. Bundan tashqari, opolitik va etanolning o'z-o'zini boshqarishi mesolimbik dopamin tizimini tanlangan tarzda nobud qilishidan befarq qolmaydi [16, 60, 66, 69]. Serotonin tizimlari, ayniqsa serotonin 5-HT bilan bog'liq1B yadroviy akumbensdagi retseptorlarning faollashuvi, shuningdek, psixostimulyator dori-darmonlarning o'tkir mustahkamlovchi ta'siriga ham taalluqlidir. qorin striatum, qorin beriib maydoni va amigdala opioid peptid retseptorlari opıoid va o'rganish o'zini o'zi boshqarish ta'sirini kuchaytirish aktiv vositachilik gipotezasiga qilingan, asosan opioid antagonistlerinin ta'siri asosida. Opiumli antagonistlar amygdalaning yadroidagi akumbenslarga va markaziy yadrolariga, xususan, opioid va etanolni o'zlashtirish jarayonini blokirovkalashda samarali hisoblanadi [28, 92]. GABAerjik tizimlar amigdala ichimligida etanol bilan mast qiluvchi dozalarda faollashtiriladi va GABA antagonistlari amigdala blok etanol o'z-o'zini boshqarishiga AOK qilinadi (sharhlar uchun, qarang [35, 61]).
Neytral substratlar va neyrofarmakologik mexanizmlar, giyohvand moddalarni olib tashlashning salbiy motivatsion ta'sirlari, neyrokimyoviy tizimlar va neyrokimyoviy vositalarning buzilmaslik ta'sirining ijobiy ta'sirini baholashda qo'llaniladigan neyrokimyoviy tizimlarning buzilishi bilan bog'liq. Barcha suiiste'mol dori-darmonlari o'tkir chikish davrida miya sharafiga kirish darajasini oshiradi [43] va giyohvandlikka o'tishning hayvon modellarida miya mukofotining chegara qiymatlari (ya'ni, mukofotning kamayishi) vaqtinchalik bo'lib, giyohvand moddalarni iste'mol qilish hajmining ortishi bilan yuqori darajada bog'liqdir [1, 31] (Shakl 2).
Bunday keskin chikish davrida mezokortikolimbik dopamin tizimining faolligi oshib boradi, shuningdek, opioid peptid, GABA va glutamat tizimidagi funktsional faollik, shuningdek, yadrodagi akumbenslar va amigdallarda kamayadi. Psistostimulyatorlarni takroriy kiritish administratsiyadagi yadroviy akkumtsiyalarda dopamin va glutamat nörotransmisyonunun dastlabki yordamini beradi [91, 96]. Shunga qaramay, surunkali drenajlash jarayonida aktiv olib tashlash paytida yadroviy akumbenslarda dopaminerjik va glutamaterjik nörotransmissionda pasayish kuzatiladi [29, 97opioid chiqarish jarayonida yadro gulxanlarida opioid retseptorlari transdüksiyon mexanizmlarining qarama-qarshi javoblari [84], Spirtli ichimliklarni olish vaqtida GABAerjik nörotransmisyonda o'zgarishlar [25, 71] va nikotin chiqarish vaqtida nikotinik asetilkolin retseptorlari funktsiyasidagi differentsial mintaqaviy o'zgarishlar.
Noqonuniy giyohvand moddalarni olib tashlash yoki uzilishni to'xtatish vaqtida giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan insonlarni tadqiq qilish hayvonlarni o'rganishga mos keladigan natijalarni ko'rsatdi. Dopamin D2 retseptorlari kamayadi (hipodopaminerjik faoliyatni aks ettirish uchun faraz qilingan) va orbitofrontal infralimbik korteks tizimining gipoaktivligi [95]. mukofot nörotransmiter funktsiyasi kamayadi o'tkir dori Qochishga bilan bog'liq salbiy motivatsion davlat sezilarli hissa gipotezasiga qilingan va cho'zilgan Qochishga va relaps zaiflikning klinik sindromi hissa uzoq muddatli biokimyoviy o'zgarishlarni boshlashi mumkin.
Noqonuniy giyohvand moddalarni surunkali iste'mol qilish bilan bog'liq neyrokimyoviy jarayonlar
Narkomaniyaning qorong'u tomoni [43] nerv tizimlarining faoliyatida uzoq muddatli, qat'iy plastisitni o'z ichiga olishi uchun faraz qilingan bo'lib, bu g'ayritabiiy davlatlarni boshqaradigan antirevlyatsion tizimlarni ishga tushirishdan kelib chiqadigan motivatsion tizimlar vositasidir. Yuqorida tavsiflangan tortishish / salbiy ta'sir doirasi surunkali bezovtalanish, emotsional og'riq, bezovtalik, dysfiya, aleksitimi va tabiiy nafosat uchun motivatsiyani yo'qotish kabi muhim motivatsion elementlardan iborat bo'lib, barcha hayvonlardan olingan asosiy dori-darmonlar. Antireward, miya tizimining mukofotni cheklash uchun qo'llanadigan gipotezaga asoslangan tushunchadir [41, 45].
Uzaygan amigdala deb ataladigan neyroanatomik sub'ekt antireward deb ta'riflangan mukofot funktsiyasining salbiy oqibatlari uchun neyroanatomik substrat bo'lib xizmat qilishi mumkin. Uzaygan amigdaliya amygdala markaziy yadrosi va stroma terminalisining yadrosi yadrosi akumbensining medial pastki qismida (yadro aksumbensining qobig'i) joylashgan. Ushbu hududlarning har biri ma'lum bir sitofizika va elektronlar o'xshashligiga ega. Kengaytirilgan amigdaliya markaziy bo'linmasi bazolateral amigdala va hipokampus kabi limbik tuzilmalardan ko'plab afferentslarni oladi va ventral pallidi va lateral gipotalamusning medial qismiga effertentsiyalarni yuboradi va bu bilan muayyan miya hududlarini belgilaydi, bu esa klassik limbik hissiy) ekstrapiramidali vosita tizimi bilan [2].
Uzoq muddatli amigdala ichidagi neyrokimyoviy tizimlar antirevaysiya uchun neyrokimyoviy asosni ta'minlaydigan neyrokimyoviy tizimlar keng qamrovli bo'lishi va geydont gomeostazasini saqlab qolish uchun murakkab tamponli tizimni aks ettiradi [41]. Biroq antiretrovir neyrokimyoviy tizimlar uchun neyroximyoviy fokal nuqtalar kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF), norepinefrin va dinorfin hisoblanadi. CRF, norepinefrin va dinorfin surunkali dori ta'sirida yig'ilish vaqtida ishga tushiriladi, bu esa,36, 45].
Stress modulyatsiyasi bilan shug'ullanadigan turli xil neyrokimyoviy tizimlar, shuningdek, nerv kasalliklarining surunkali mavjudligini bartaraf etish va neyroxodizatsiya jarayonida dori vositasi deb ataladigan bo'lishiga qaramasdan normal funktsiyani tiklash maqsadida miya stress tizimlarining neyrokimyosida ishtirok etishi mumkin. XFF vositachiligida qo'llaniladigan gipotalamus-pituiter-adrenal eksa va miya qo'zg'atish tizimi, barcha asosiy dori-darmonlardan aktiv olib tashlanganda yuqori adrenokortikotropik gormon va kortikosteronning kengaytirilgan reaktsiyasi va kengaytirilgan amigdala CRF bilan birgalikda surunkali dori-darmonlarni qo'llash orqali tartibga solinadi. noto'g'ri foydalanish [43, 48]. Noqonuniy giyohvand moddalardan o'tkir tarzda olib tashlanishi, shuningdek, stria terminali yotoqining yadrosida norepinefrinni chiqarishni kuchaytiradi va amigdaladagi neuropeptid Y (NPY) funktsional darajasini pasaytiradi [65, 77].
Misol uchun, spirtli ichimliklar bilan CRF neyroendokrin, avtonomiya va stress va tashvishga nisbatan vositachilikda muhim rol o'ynashi mumkin, bu esa o'z navbatida iste'mol qilish vaqtida ortiqcha ichishga olib keladi [40]. Uzoq muddatli amigdala mintaqalari (shu jumladan, amigdala markaziy yadrosi) CRF terminallari, hujayra jismlari va retseptorlari yuqori miqdorlarga ega va "ekstravippal" CRF-stress tizimining bir qismini o'z ichiga oladi [57]. Ko'p sonli tadqiqotlar kengaytirilgan amigdala CRF tizimining qo'rquv va xavotir bilan bog'liq xatti-harakatlarga vositachilik qilishda ishtirokini ko'rsatdi [40]. Etanolni chiqarish vaqtida ekra-qibtomatik CRF tizimlari hiperazolga aylanib, amigdala markaziy yadrosi va hujayralardagi o'ziga xos kalamushlarning stari terminali yotoqlari yadrosidagi hujayra ichi CRF [19, 58, 65, 99], va miya shikastlangan CRF tizimlarining bu tuzatilishi, ham anksiyete-shunga o'xshash xulq-atvor va etanolning chiqarilishi bilan bog'liq bo'lgan etanolning o'z-o'zini boshqarishini kuchaytirishga asoslangan holda faraz qilinadi. Ushbu gipotezani qo'llab-quvvatlovchi subtropik bo'lmagan CRF retseptorlari antagonistlari a-spiral CRF9-41 va d- CRF12-41 (intraserbroventrikullar idorasi) qaram hayvonlarda o'rganishning chiqarib yuborilishidan kelib chiqqan xavotirga o'xshash xatti-harakatlarini va etanolni o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi [5, 93]. CRF retseptorlari antagonistlari ham anksiyete kabi xatti-68] hamda etanolga bog'liq sichqonlarda o'rganishning o'zini o'zi boshqarish [19]. CRFning tizimli tatbiqi1 antagonistlar o'tkir va uzoq davom etadigan abstinensiya bilan bog'liq bo'lgan tashvishli javoblarda va o'tkir chikish va uzoq davom etmaslikda etanolning o'z-o'zini boshqarishiga o'xshash harakatlarga ega [36]. Ushbu ma'lumotlar, birinchi navbatda, amigdala markaziy yadrosi ichida CRF uchun o'ziga qaramligi bilan bog'liq bo'lgan o'z-o'zini boshqarishning ortib borishi vositasida muhim rol o'ynaydi. Shu bilan birga, natijada geroinka keng foydalanish bilan bog'liq bo'lgan intravenöz intensiv o'z-o'zini boshqarish [24], giyoh [85] va nikotin [21].
Ushbu natijalar nafaqat dopamin, opioid peptidlar, serotonin va GABA funktsiyalarining kamayishi kabi giyohvandlikning rivojlanishida dori vositalarining o'tkir mustahkamlovchi ta'siri bilan bog'liq bo'lgan neyrotransmitterlarning funktsional o'zgarishlarini emas, balki CRF tizimini (Shakl 3). Muvofiqlashuvni olib tashlash bilan bog'liq bo'lgan sistema neyroxoddastinglar orasida dynorphin / k opioid tizimining faollashuvi, norepinefrinning miya stress tizimini faollashishi va NPY miya antistress tizimining tuzatilishi ham mavjud [43]. Bundan tashqari, miya stress tizimlarining faollashishi nafaqat o'tkir chalkashlik bilan bog'liq bo'lgan salbiy motivatsiya holatiga, balki odamlarda uzoq davom etadigan uzoq davom etadigan stressda kuzatiladigan stresslarga qarshi zaiflikka olib keladi. Umuman olganda, ushbu neyroximyoviy tadqiqotlar (narkologik neurobiologiyadan) va neyroanatomik tadqiqotlar (qiziqishlariga asoslangan neyroxnologiyadan), ta'sirchan hissiy holatning rivojlanishi sifatida tavsiflangan "giyohvandlikning qorong'u tomoniga" ta'sir qiluvchi hissiyotlarni uyg'unlashtirish uchun boy substratga ishora qiladi. giyohvandlikning salbiy kuchayishi.
Qo'shadi va antirevard: qo'rquv va og'riq
Uzoqlashtirilgan amigdala va hissiy vaziyatlarni birlashtirish uchun yana bir jabbor argument, Le Doux va uning hamkasblaridan keng ma'lumotlardan olingan bo'lib, ular amygdala markaziy yadroidagi shartlangan qo'rquv reaktsiyasini ifodalaydi [50]. Qo'rqinchli kondensatsiyalanishning neyrokimyoviy tekshiruvi bo'yicha olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, eshitish korteksi va somatosensor korteksdan kelgan og'riqlar lateral amigdalga yaqinlashadi, so'ngra amigdala markaziy yadrosiga shartli qo'rquvga qarshi turli xil otonomik va xatti-harakatlarning echimini topadi [50]. Ehtimol, amigdala markaziy yadrosining hissiy og'riqni qayta ishlash bilan shug'ullanadigan neyrokimyoviy tizimning asosiy komponenti bo'lganligi gipotezasi [67]. Dorsal shoxdan mesentsefalik parabrakaviy hududga amigdala markaziy yadrosi bilan ishlaydigan spino (trigemino) -ponto-amigdaloid yo'li, hissiy og'riqni davolashda ishtirok etish uchun faraz qilingan [7]. Bu erda og'riq og'riqni boshdan kechirish vositalariga ega bo'lgan homeostatik miya tartibga solish mexanizmlari bilan uzilishdir.
Opioidlarning og'rig'i va homeostazni qayta tiklashi shartlari opioidning og'riqni bartaraf etadigan va tabiatni gomeostatik geytonik holatga qaytaradigan og'riqli vaziyatlar bo'lishi mumkin; Shunday qilib, raqib jarayonlari bilan shug'ullanishga hojat yo'q. Biroq, juda ko'p opioid qo'llanilganda, dozani dozalash yoki farmakokinetik o'zgaruvchanligi tufayli tananing raqobatchilik jarayonlari bilan shug'ullanishi bilan buzilishlariga javob beradi. Opioidning o'zi homeostaz bilan uzilishlar keltirib chiqaradigan subklinikalarda opioidlarga giperaljeziya kelib chiqishi mumkin. Hiperaljeziya, opioid aslida homeostazni qayta tiklashda yuzaga kelishi ehtimoli kamroq. Tizim homeostazni qayta tiklash uchun raqobat jarayonlarini qayta takrorlash jarayoni nafaqat hiperaljeziya, balki quyida keltirilgan allostatik jarayonni ham qamrab oladi. Bunday operatsiyalarni juda ko'p miqdorda opioid bilan davolash, dori farmakokinetik muammolar tufayli og'riqni kamaytirganda va / yoki aslida hech qanday og'riq mavjud bo'lmagan davolanishni davolashda opioid bilan davolanishi mumkin (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, nashr qilingan natijalar).
Chiqish, uzoq davom etmaslik va Allostaz
Narkomaniyaning salbiy kuchlanishiga olib keladigan salbiy hissiy holatning rivojlanishi giyohvandlikning "qorong'i tomoni"43, 45] va dastlabki dori ta'siri eforiya bo'lganida, raqobat jarayoni deb nomlanuvchi geydonlik dinamikaning motivatsion ajralib chiqishi komponenti deb faraz qilinadi. Yuqorida tavsiflangan salbiy ta'sir doirasini tashkil etuvchi salbiy hissiy holat surunkali bezovtalanish, hissiy og'riq, bezovtalik, dysfiya, aleksitimi va odamlarda tabiiy sovg'alar uchun motivatsiyani yo'qotish kabi asosiy motivatsion elementlardan iborat bo'lib, hayvon modellarida aks etadi. xavotirga o'xshash xatti-harakatlarning ko'payishi, dysphoric-like reaktsiyalarini va barcha asosiy dori-darmonlarni olib tashlashda mukofot imtiyozlari. Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, ikki jarayonning maqsadi motivatsion tarzda olib tashlanishi uchun neyrobiologik asosni shakllantirish: mukofot tizimlarida funktsiyalarni yo'qotish (tizim ichida neuroadaptatsiya) va miya stresini yoki antirevlyatsion tizimlarni yig'ish (sistema neyrooadaptatsiya) o'rtasida [38, 41]. O'ziga qaramlik va ajralib chiqqandan so'ng, CRF, norepinefrin va dinorfin kabi miya stressni boshqarish tizimlari ishga solinadi, bu esa g'ayritabiiy yoki stressga o'xshash vaziyatlarni keltirib chiqaradi [45]. Shu bilan birga, ventral striatumning kengaytirilgan amigdalaning motivatsion sxemalari doirasida mukofotlash funktsiyasi pasayadi. Neyrotransmitter funktsiyalaridagi pasayishlarning va antirevard tizimlarning ishga tushirilishining pasayishi kuchli ta'sirga ega manba manbai bo'lib, bu o'z navbatida majburiy giyohvandlik va xatti-harakatlarga hissa qo'shadi.
Bu erda ta'kidlangan umumiy kontseptual mavzu, giyohvandlik hayvonning hissiy holatini tartibga soluvchi miyadagi tartibga solish mexanizmlari bilan uzilishdir. Biroq, giyohvandlikning gomeostaz bilan oddiy tanaffusga ega ekanligi, giyohvandlikning asosiy tarkibiy qismlarini tushuntirish uchun etarli emas. Yuqori qon bosimi kabi boshqa surunkali fiziologik buzuqliklarga o'xshab giyohvandlikka chalinishi vaqt o'tishi bilan yomonlashadi, atrof muhitning muhim ta'siriga duchor bo'ladi va detoksifikatsiyadan va to'xtatib qo'yilgandan keyin ham oylar va yillar davomidagi tez "reaktsiyaga" yo'l qo'yadigan qoldiq neyroxadaptiv iz qoldiradi. Qoldirib oling, yoki giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish muddatidan keyin qaytarish alkogolga moddiy jihatdan qaramlikning asosiy xususiyatlaridan biridir. Qaramlikning rivojlanishi majburiy foydalanishni davom ettirishda muhim rol o'ynashi va kelgusi davrlarda takrorlashni taklif qiladi.
Odam ichkilikbozliklarida salbiy hissiy vaziyatlar bilan ifodalanadigan ko'pgina alomatlar etanoldan o'tkir jismoniy yo'qotishdan so'ng uzoq vaqt davom etadi. Ushbu belgilardan so'ng, o'tkir chikish, tabiatda ta'sirchan va subakut va odatda relapsni boshdan kechiradi. G'azablanish, umidsizlik, qayg'u, xavotirlik va aybdorlik kabi salbiy his-tuyg'ular, jumladan, salbiy his-tuyg'ular,53]. Ushbu holat "uzoq davom etadigan abstrinensiya" deb ataldi va Hamilton Depressiya reytingini ≥ 8da namoyon bo'lgan odamlar uchun quyidagi uchta sub'ektlar tomonidan izchil ravishda qayd etilgan: depressiya kayfiyati, tashvish va aybdorlik [53]. Misol uchun, charchoq va zo'riqishdan so'ng 5 haftadan so'ng olib tashlangani haqida xabar berilgan [3]. Anksiyete 9 oygacha davom etishi ko'rsatilgan [73] va tashvish va depressiya xNUMX-20% spirtli ichimliklar uchun 25 yilgacha olib tashlangangacha davom etadi.
Spirtli ichimliklarga qaramlik bilan ishlaydigan hayvonlarning ishlashi oldindan qaramlik dastlabki qaram hayvonlarning qaram bo'lganiga qaramasdan, birinchi marta spirtli ichimliklarni qabul qiluvchi guruhlarga qaraganda ancha jiddiy jismoniy yo'qotish va anksiyete shunga o'xshash alomatlar ko'rsatadigan "qaramlik chegarasi" ni kamaytirishi mumkinligini ko'rsatdi [6, 8]. Spirtli ichimliklar tajribasi va ayniqsa, giyohvandlikning rivojlanishi spirtli ichimliklarga nisbatan sezilarli o'zgarishlarga olib kelishi mumkinligi haqidagi farazni qo'llab-quvvatlaydi. Shunga qaramasdan, retsept tez-tez o'tkir chalingan belgilaridan keyin ham paydo bo'ladi, shunga qaramasdan, qaramlik rivojlanishida paydo bo'ladigan nörofaraxik o'zgarishlar o'zgarishning so'nggi ochiq belgilaridan tashqarida qolishi mumkin ("uzoq motivatsion chaqiriq sindromi"). Bunday uzilishlar motivatsion ahamiyatga ega. Sichqoncha va sichqonlarga qaramlik tarixi o'tkir xoletsistitni va detoksifikatsiyadan so'ng kundalik 30 min sessiyada uzoq vaqt davomida o'z-o'zini boshqarish uchun etanolni oshirishi mumkin [70, 72]. Self-administratsiyasining ortishi, shuningdek, stresserlarga nisbatan xarakterli javobgarlikni oshiradi va CRF retseptorlari antagonistlariga javobgarlikni kuchaytiradi [46]. Etanolning o'z-o'zini boshqarishida va stresslarga bo'lgan qoldiqlarga nisbatan sezgirlikdagi bu o'zgaruvchan o'zgarishlar o'zboshimchalik bilan "uzoq davom etadigan abstrinensiya" holati sifatida aniqlanishi mumkin. Sichqonning uzaytirilmagan abstinensiyasi etanolning asosiy va ustun harakatlarga nisbatan balandlashganda, stressga chidamlilik davom etmoqda (surunkali o'rganishdan keyingi xNUMX-2 hafta). Dori-darmonlarni o'z-o'zini boshqarish tizimini uzoq davom etadigan uzoq davom ettirishda doimiy ravishda ko'payishi, preparatning mukofotlanishi uchun belgilangan nuqtani (geydonlik bardoshlik) ko'tarish uchun allostatik-o'xshash tartibni o'z ichiga olishi uchun faraz qilingan [42]. Giyohvandlikning bu xususiyati geyonik funktsiyani va ijro etuvchi funktsiyani oddiygina homeostatik tuzatishni emas, balki allostaz deb ataladigan bu tizimlarning gomeostazisi bilan dinamik uzilishni nazarda tutadi.
Allostaz, dastlab konsentratsiyalashgan va uyg'otadigan va avtonom funktsiyasining doimiy morbidligini tushuntirib, "o'zgarish orqali barqarorlik" deb ta'riflangan [86]. Allostaz gevezostezning salbiy teskari mexanizmlari o'rniga besleme mexanizmini o'z ichiga oladi, ehtiyojni doimiy qayta baholash va yangi parametrlar bo'yicha barcha parametrlarni uzluksiz qayta sozlash. Shunday qilib, ekologik muammolarni tezkor javob berishga imkon beradigan fiziologik mexanizm, agar javobni yopish uchun etarlicha vaqt yoki resurslar mavjud bo'lmasa (masalan, CRF, norepinefrin va dinorfin o'rtasidagi bazal oldbardagi dynorphin patologik anksiyete va disfori uchun) [33]. Allostatik mexanizmlar, shuningdek, giyohvandlik patologiyasi uchun ahamiyatga ega bo'lgan ishlaydigan miya emotsional tizimini saqlab turishda ishtirok etish uchun faraz qilingan [42]. Narkomaniya bilan bog'liq bo'lgan salbiy hissiy holatni hisoblash uchun ikkita komponent mavjud bo'lib, miya mukofotlarini uzatuvchi va uzatmalarning funktsiyasi pasayib, miya oldinga yoki stress tizimlariniShakl 3). Yinelenmiş qiyinchiliklar, masalan, suiiste'mol dori bilan shug'ullanish, molekulyar, hujayra va neyrokimyoviy o'zgarish orqali miyaning barqarorlikni saqlab qolish uchun, lekin xarajat bilan harakat qilishga olib keladi. Qisqa va uzoqlashib ketish vaqtida salbiy hissiy holatning yomonlashishi va allostatik yukning ta'rifiga mos keladi [54]. Bu erda ishlab chiqilgan giyohvandlikning oldini olish uchun negizdagi qolgan salbiy hissiyot holat hisoblanadi allostatik holat [42]. Quyida ishlab chiqiladigan g'ayrioddiy gipoteza, "jang yoki parvozga" javob beradigan bir xil hissiy tizimlar, giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan xotiralarni birlashtirishda ham ishtirok etishi mumkin.
Qo'shadi, antireward va hissiy xotira
Ko'pgina dalillar giyohvand moddalar va ayniqsa, psixostimulyatorli dori-darmonlar bilish ko'rsatkichlarini kuchaytirishi mumkinligini ko'rsatadi. Bunday ta'sirlar his-tuyg'ular, e'tibor, qiziqish va motivasiyalash, shuningdek, o'rganish va xotiralar bo'yicha harakatlarni o'z ichiga olishi mumkin. Ammo giyohvandlikning neyrobiologiyasi uchun, ehtimol, giyohvand moddalarni iste'mol qilish dori amaliyotlarining ijobiy va salbiy ta'sirini kamaytirishi mumkin. Dori vositalarining xatti-harakatlari bu noyob neyron substratga ega bo'ladimi yoki yo'qmi, bundan xabardor bo'lib, bu kabi xotiralarga alohida e'tibor beradi. Bu erda ko'rib chiqilishi kerak bo'lgan gipoteza, giyohvandlikning qorong'u tomoni uchun neytral substratlarning "hissiy" xotira neytral substratlariga o'xshashligini ko'rsatadi.
Inson va hayvonot tadqiqotlari bilan bog'liq ko'plab dalillar, suiiste'mol dori-darmonlari shartli ijobiy mustahkamlovchi xususiyatlar va shartli salbiy mustahkamlash xususiyatlarini etkazishi mumkinligi haqidagi gipotezani qo'llab-quvvatlaydi. Hayvonlarning giyohvandlik va relapse modellari ishlab chiqilmoqda va takomillashib bormoqda, ammo hozirgi kunga kelib, shartli mustahkamlash kabi ikkinchi darajali kuchlanish manbalari aks ettirilgan [52, 87]. Konditsioner reinforcer birlamchi reinforcer bilan assotsiatsiyalar orqali takomillashtirish xususiyatlarini oladigan har qanday neytral ogohlantiruvchi sifatida tavsiflanishi mumkin. Dori-darmonlarni o'zlashtiruvchi paradigmada, sub'ektlar ikki qo'lni o'z ichiga olgan operantli qutida o'rgatiladi, unda bir qo'lda berilgan javoblar qisqa ogohlantirishni keltiradi, keyinchalik giyohvand moddalarni in'ektsiya qiladi (faol qo'lda) va boshqa qo'lda javob beradi eksperiment davomida hech qanday oqibatlarga ega emas (faol bo'lmagan qo'l;12, 82]). Keyinchalik neytral, giyohvand moddalar bilan aralashtirilgan stimulyatorning giyohvand moddalarni inyeksiya qilishda javob bermaslik qobiliyati stimulyatorning kuchaytiruvchi qiymatini o'lchash imkonini beradi. Ikkinchi darajali mustahkamlash dasturlari giyohvand moddalarning shartli mustahkamlovchi xususiyatlarining o'lchovi sifatida ham qo'llanilishi mumkin [22]. Primatlar va kalamushlarda ishlash kokain uchun ishonchli javob berishning ikkinchi darajali jadvalga asoslanishi mumkinligini ko'rsatadi [79]. Kontrendikatsiz dori vositasi yoki ilgari neytral uyg'unlashuv, dori bilan bog'langan holda, yo'qolib ketganidan keyin qayta tiklanadigan giyohvand moddalarni olib o'tishga olib kelishi mumkin. Dori-darmonlarni o'zlashtirish yoki giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqarish bilan bog'liq bo'lgan giyohvand moddalar yoki ogohlantirishlar, yo'qolib ketganidan keyin qo'llanilmaganda qo'llaniladigan kamsitish omillari bo'lib, giyohvand moddalarni qidirish harakatlarini qayta tiklashga sabab bo'ladi [13, 82, 88]. Konditsioner joy imtiyozi paradigmasi operativ paradigmalar tomonidan taqdim etilgan chora-tadbirlarga kontseptual o'xshashdir. Erdagi holat paradigmasi bo'yicha bir qancha keng ko'lamli chiqishlar yozildi [10, 89, 90, 94].
Narkotik moddalarning suiiste'mol qilinishi, ayniqsa neytral tiklanishning neytral substratlarining konditsioner ijobiy mustahkamlovchi ta'siri uchun neyral substratlar frontal korteksdan yadro akumbenslariga va bazolateral amigdaladan amigdala va yadro akumbenslarining markaziy yadrosi uchun glutamaterjik yo'llarni faollashishini o'z ichiga oladi sharhlar uchun qarang [17, 30, 83].
Shifo topilgan opiatning olib tashlanishi klinik jihatdan kuzatilgan. Qadimgi opioid giyohvandlar odatda giyohvand tajribalari bilan bog'liq bo'lgan muhitlarga qaytganda opioid kasalligining o'xshashligini bildiradilar [62]. Metadonda saqlanib qolgan eski geroin moddalarining eksperimental tadkikotlarida opioid antagonist inyeksionlari bir necha marta tonna va yong'oq hidli [63]. Keyinchalik faqat tonna va hidni taqdim etish noqulaylikning sub'ektiv ta'sirini, shuningdek ob'ektiv jismoniy belgilarini chiqarib tashladi. Shu kabi ta'sirlar ham primat, ham kemiruvchi modellarida kuzatilgan. Xroniki kunlik 23-24 sutkalik opioidlarni o'z-o'zini boshqarish uchun ruxsat berilgan primatlar va kemiruvchilar opioid antagonisti va ilgari betaraf uyg'unlashuvga sabab bo'ldi. Opioid antagonisti opioid uchun javob berishda kompensatsiyaga o'xshash tarzda ko'paygan. Takroriy juftlikdan so'ng, konditsioner stimulyatsiyaning taqdimoti opioid uchun javob berishning shartli o'sishiga olib keldi, u faqat opioid antagonist bilan kuzatilganiga o'xshardi [23, 31]. Narkotik moddalarni suiiste'mol qilishning shartli salbiy kuchaytiruvchi ta'siri faqat hayvon modellarida opioid preparatlari kontekstida o'rganilgan, ammo bazolateral amigdala [80] va, ehtimol, giyohvand moddalarni iste'mol qilishning shartli ijobiy mustahkamlovchi xususiyatlariga o'xshash assotsiativ mexanizmlar. Shu bilan birga, shartli chiqarib yuborilgan emosional tarkibiy qism, shuningdek, giyohvand moddalarni olib tashlash va uzoq davom etmaslikning salbiy mustahkamlash xususiyatlariga taalluqli miya strensiyasi devorlarini jalb qilishi mumkin. Haqiqatdan ham, bu "hissiy xotira" uzaygan chekinishni davom ettirish uchun faraz qilingan allostatik holatga hissa qo'shishi mumkin.
Ruhiy xotiralar uchun neytral substratlar keng tarqalgan bo'lib o'rganilib, ayrim neytral substratlar bilan shartli ravishda ijobiy va salbiy ta'sirni kuchaytiruvchi dorilar bilan bog'liq bo'lgan. Hissiy xotira uchun neytral substratlar narkologik substratlar bilan parallel ravishda qiziqish uyg'otadi. Hissiy tajribalar, ko'pincha, "momaqaldiroqli xotiralar" deb ta'riflangan doimiy va yorqin xotiralar bilan bog'liq [11]. Bunday hissiy xotiralarni birlashtiruvchi vosita bo'lgan asosiy miya hududi bazolateral amigdala va stress gormonlari va boshqa neyromodulyorator noradrenerjik tizimlar tizimlarining ularda mavjud bo'lgan yaqinlashuvidir [55, 56]. McGaugh, Roosendal va uning hamkasblari tomonidan o'tkazilgan bir qator oqlangan tadqiqotlarda bazolateral amigdalaning adrenal stress gormonlarining xotira-modullash ta'siriga vositachilik qilganligi va noradrenergik faollashtirishda asosiy rol o'ynashi ko'rsatilgan. Bazolyar tizim turli xil axborot turlarini mustahkamlashni tartibga soladi. Insoniy tadqiqotlar davomida amfildning faollashuv darajasi emotsional uyg'unlik bilan ancha bog'liq bo'lib,9]. Bundan tashqari, yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, bazolateral amigdala giyohvandlik bilan bog'liq giyohvand moddalar bilan bog'liq shartli ijobiy va shartli salbiy kuchlarni vositachilashda muhim rol o'ynaydi.
Ko'krak konsolidatsiyasini kuchaytirishda noradrenergik mexanizmlarning roli bazolateral amigdalaning noradrenergik agonistlari va antagonistlarini in'ektsiya qilish bilan bog'liq bir qator tadqiqotlar asosida aniqlangan. Norepinefrin yoki noradrenergik agonistlar to'g'ridan-to'g'ri postolateral amigdalaga yuborishdan so'ng, darhol mashg'ulotlarni oldini olish kabi mashg'ulotlarni eslashni osonlashtirdi [18], Kontekstli qo'rquvni ta'minlash [49], suv labirinti mekansal vazifasi [26] va ob'ektni aniqlash vazifasi [74]. B-noradrenerjik antagonistlarning post-treyning in'ektsiyalari hissiy jihatdan hayajonli vazifalarni yodga solishda salbiy ta'sir ko'rsatdi [20, 26, 59]. Adrenal gormonlar, shuningdek, bosolateral amigdalada noradrenergik mexanizmlar bilan o'zaro ta'sirlar orqali hissiy jihatdan qiziqarli vazifalarni birlashtirishga yordam berdi [75]. Ayniqsa, hozirgi kundagi dissertatsiyaga xushbo'y, CRF-bog'lash oqsilining inhibisyonu orqali bazolateral amigdalada CRFning faollashuvi, xotira konsolidatsiyasining noradrenerjik-bog'liqligini kuchaytirishi [76]. Ushbu natijalar XFFning hissiy jihatdan uyg'unlashib borayotgan tajribalarning uzoq vaqtdan beri saqlanib qolayotgan xotiralarini mustahkamlashda muhim rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatadi [76].
Miya qo'zg'atuvchi tizimlarining amigdalaning ikki darajasida integratsiyasi qaram kishilarda giyohvand moddalarni qidirish uchun jiddiy tahdidni ta'minlash uchun jiddiy asos yaratishi mumkin. Bazolateral amigdalada amigala markaziy yadrosi uchun katta proektsion bor. Klassik ravishda, qo'rqinchli sharoitda, assotsiativ jarayonlar bazolateral amigdala uchun lokalize qilingan va qo'rquv ifodasi amigdalning chiqishi uchun: amigdala markaziy yadrosi uchun lokalize qilingan. Shunday qilib, amygdala va bazolateral amigdalaning markaziy yadrosi ichida CRF va norepinefrin tizimlarining faollashuvi har bir domenni kuchaytirish uchun birlashtirilishi mumkin bo'lgan ikkita alohida ta'sirga ta'sir qilishi mumkin: teran hissiy holat va aktiv uzoqlashish va hissiyotlarni uyg'otadigan xotiralarni mustahkamlash tajribalarShakl 4). Misol uchun, amigdala markaziy yadrosi gipotalamus va miya sopi kabi hissiy ifoda ta'sirlangan miya joylariga chiqish uchun yaxshi hujjatlangan. Aksincha, bazolateral amigdala yadroli akumbens, kaudat yadrosi, hipokampus va entorinal korteks orqali emotsional uyg'otadigan voqealar xotiralarini mustahkamlashga vositachilik qilish uchun faraz qilinadi [56]. Konditsionerlik sharoitida amigdala hududida axborotni qayta ishlashning ikkita raqobatbardosh modellari ta'lim jarayonida ishtirok etish uchun faraz qilingan. Seriya modelida shartli ogohlantiruvchi va shartsiz ogohlantiruvchi ma'lumotlar BLAga kiradi va shu bilan bog'liq bo'ladi va bu ma'lumot qo'rqinch ifoda qilish uchun amigdala markaziy yadroiga uzatiladi. Shu bilan bir qatorda, parallel model amigdalaning bazolateral amigdalani va markaziy yadrosi ham birlashma funktsiyalarni bajarishini taklif qiladi [98]. Shunday qilib, gormonal, noradrenerjik va CRF tizimlarini dori chiqarishning zararli oqibatlari bilan faollashadigan gipotezani nazarda tutishi mumkin. Bu salbiy kuchlanishning asosi bo'lib, giyohvand moddalarni izlash va kuchaytiradigan va shu bilan birga, giyohvandlikning allostatik holati .
rahmat
Muallif, ushbu qo'lyozma tayyorlash bilan yordam bergani uchun Maykl Arendga minnatdorchilik bildiradi. Tadqiqot Narkotiklarni suiiste'mol qilish milliy institutining DA06420, DA08459 va DA10072 spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish va spirtli ichimliklarni davolash milliy institutidan AA04043 va AA04398 milliy institutlari tomonidan, Milliy diabet va oshqozon-ichak kasalliklari instituti DK26741 tomonidan qo'llab-quvvatlandi. Tadqiqotlar, shuningdek, Pirsning Alkogolizm va Narkomaniya tadqiqotlari markazi tomonidan qo'llab-quvvatlandi. Bu Scripps Tadqiqot Institutidagi 19965 nashr.
;
