Izohlar: Ikki molekulyar kalitlar barcha odatlarda, jumladan xulq-atvorda muhim rol o'ynaydi. DeltaFosB deb ataydigan bir narsani ta'kidlayman, ikkinchisi esa CREB, ushbu maqola mavzusi.
20 yil oldin olimlar bir nechta giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishga javob beradigan yagona transkriptsion omilga bog'landi. Ularning ishi davolanishga olib keladimi?
Kerry Grins bilan
Pensilvaniya universiteti aspiranti Stiven Maag katta shkaf kattaligidagi xonaga sichqon qafaslari ortilgan aravani olib kirib boradi. Xona faqat qizil chiroq yonib turadigan va kichik ish o'rindiqlari va osilgan qora pardalar bilan to'lib toshgan fotografiya rivojlanayotgan laboratoriyaga o'xshaydi. Yo'lakda televizor ekrani videokameraning xona ichidan, qator pleksiglas qutilariga qarab qarashini aks ettiradi.
Ekranda birma-bir lateks qo'lqopli qo'l paydo bo'ladi va har bir qutidagi jigarrang sichqonchani tiqib oladi. Hayvonlar burchaklarni kashf qilishda aylanib yurishadi; palataning o'rtasida bir necha pauza va o'zlarini baquvvat kuyov. Maga hayvonlarni dori vositasini kameraning bir tomoni bilan boshqa tomoni bilan bog'lash uchun konditsioner qiladi, masalan, qattiq devorlar o'rniga chiziqli devorlar bilan. Kameralarga kokain kabi preparatni qo'shish ishni nihoyatda osonlashtiradi. Dori-darmonga faqat bitta ta'sir qilish buni amalga oshiradi, deydi aspirant Jess Klek: "Bir marta men sichqonchani ilgari kokain olgan tomonida 13 daqiqa 30 soniya o'tirgan edim".
Vaqt o'tishi bilan, hayvonlarda ham, odamlarda ham giyohvand moddalarni iste'mol qilish, giyohvand moddalarni olib ketganda qaramlikka, istaklarga va olib tashlashga olib keladi. Anksiyete va depressiya tez-tez uchraydi va boshqa barcha mukofot manbalari jozibadorligini yo'qotadi, chunki dori motivatsiyaning asosiy manbaiga aylanadi. Giyohvandlikka chalingan odamlarning fiziologik o'zgarishlari hayratlanarli. "Dori-darmonga nisbatan ular ozmi-ko'pmi sezgir ekanliklari emas, balki ular turli xil odamlardir", deydi Dallasdagi Texas universiteti janubi-g'arbiy tibbiyot markazidan Erik Nestler. "Siz asab hujayralarining tabiatini tubdan o'zgartirasiz".
Birinchi shoshilinch narkomaniyadan pastga qarab spiral juda ko'p sonli neyrobiologik adaptatsiyalarni o'z ichiga oladi: sinapslarda uzoq muddatli depressiya, neyrogeneratsiya va gen ekspressionasida doimiy o'zgarishlar. Biroq ikkala dori ham bir xil emas, chunki ularning har biri o'ziga xos xususiyatga ega. Masalan, amfetamin va kokain kabi ogohlantiruvchi moddalar nukleus akumbensida neyronal dallanishni kuchaytiradi, morfin esa teskari ta'sirga ega.
Dori vositasining miyaga ta'sirining klassik tavsifi mukofot tizimiga, xususan, ventral tegmental zonadan (VTA) yadro akumbensigacha ventral ravishda proektsiyalanadigan neyronlarga asoslangan. Ushbu neyronlar dopaminni chiqaradi va spirtli ichimliklar va giyohvand moddalar ularni to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita qo'zg'atadi. Dopamin akumbens yadrosiga etkazilganda, u zavqni kuchaytiradi.
Vaqt o'tishi bilan ushbu tizim buzilib, bag'rikenglikni rivojlantira boshlagach, muammo boshlanadi. Xuddi shu miqdordagi dori dopaminning kichik reaktsiyalarini keltirib chiqaradi, VTA neyronlari qisqarishi mumkin, sinaptik birikmalar buziladi, retseptorlarning zichligi o'zgaradi va ba'zi genlarning ekspressioni, ayniqsa tashvish va depressiya bilan bog'liq. Bu, Kaliforniya shtatidagi La-Jolla shahridagi Salk institutidagi Jorj Koobning so'zlariga ko'ra, giyohvandlik nafaqat o'ziga qaram bo'lishning yomon his-tuyg'ularini yaxshilash uchun giyohvand moddalarni iste'mol qilishni davom ettirganda, "qaramlikning qorong'u tomoni" dir.
Nestler va Pensilvaniya Universitetidagi Maagning asosiy tergovchisi Julie Blendi va boshqalar miyada transkripsiyaviy tarzda sodir bo'layotgan voqealarni mixlash uchun giyohvandlik va giyohvandlik bilan birga keladigan son-sanoqsiz molekulyar o'zgarishlarni ko'rib chiqmoqdalar. Qariyb yigirma yil davomida giyohvandlik tadqiqotchilari bitta transkripsiya omilining faolligini ko'rishdi: cAMP-reaktsiya-elementlarni bog'laydigan oqsil (CREB). Ushbu protein kokain, morfin, alkogol, amfetamin va nikotin kabi turli xil suiiste'mol dori-darmonlariga javob beradi. Shuncha vaqtga qaramay, Nestler shunday deydi: "Biz hozirda CREB maqsadlarini aniqlashda aysbergning uchida turibmiz". Shunga qaramay, ular ushbu o'zgarishlarning oldini olish yoki tuzatish uchun yo'l topishga umid qilishadi.
Blendy o'zining birinchi CREB tanqisligi bo'lgan sichqon tug'ilganda aniq eslaydi. "Ular 15 yoshda," deydi u kulib, - men qizimni [iyun oyida] tug'dim va ikki haftadan so'ng ular birinchi mutantni dunyoga keltirdilar. O'sha paytda Blendi Gaydelbergdagi nemis saraton kasalligini o'rganish markazida Gunther Shutts laboratoriyasida postdok edi va nokaut texnologiyasiga juda katta ishtiyoq bor edi. Boshqa guruhlar sichqonchani ishlatishga chaqirishdi.
Shtsning guruhi sichqonchani xarakterlay boshlaganda, barchasi to'xtadi. "Biz to'liq nokautga uchramaganimizni angladik", deydi Blendi. Mutant hayvonlar CREB genining muqobil biriktiruvchi shakllariga ega edi, ammo bu tasodifiy voqea bo'lib chiqdi. CREB nokautli hayvonlar perinatal davrda omon qolmaydi. Faqat oz miqdordagi CREBga ega bo'lish ushbu mutantlarning kattalarga qadar omon qolishlariga imkon berdi, bu esa tadqiqotchilarga CREBning rolini o'rganish, xotira, kayfiyatning buzilishi va giyohvandlik kabi bir qator nevrologik jihatlarni tekshirishga imkon beradigan funktsional o'zgarishlar bilan ta'minladi.
Bu vaqtga kelib, 90-yillarning o'rtalarida transkripsiya omili allaqachon giyohvandlik tadqiqotining maqsadi bo'lgan. Bu 1970-yillarda bosh adadilil siklaza fermenti bilan lokus ceruleus - miyaning ko'p qismlariga norepinefrinni etkazib beradigan miya sopi mavimsi ko'rinadigan sohasi bilan boshlangan. Adenilil siklaza cAMPni sintez qiladi, bu esa o'z navbatida CREB ni faollashtiradi. Nobel mukofoti sovrindori Marshal Nirenberg va uning hamkasblari morfinga nisbatan "hujayra bag'rikengligi" ning lokus ceruleus neyronlarida dalillar keltirdilar. Ular adenil siklaza faolligi morfinga ta'sir etgandan keyin pasayib ketganda, preparatni hujayralar bilan inkubatsiya qilish uchun bir kundan ko'proq vaqt qoldirilganda adenilil siklaza faolligi orqaga qaytishini ko'rsatdi.1 Preparat chiqarilgandan so'ng fermentning faolligi ko'tarildi. mualliflar uyali qaramlikdan voz kechish deb izohlaydilar: "Bu hodisani hayvonlarda abstinentsiya sindromiga o'xshatish mumkin".
"Siz asab hujayralarining tabiatini tubdan o'zgartirasiz". -Erik Nestler
O'n yildan ko'proq vaqt o'tgach, 1990-yillarning boshlarida Nestler, keyin Yel universitetida va uning guruhi natijalarni in Vivo jonli ravishda takrorladilar va adenil siklazadan CREB faollashuviga qadar ikki qadam pastga siljishdi. Ular morfinning dozasi CREB (CREB aktivatsiyasining markeri) ning fosforlanishini susaytirganligini ko'rsatdilar, ammo bu preparat uzoqroq ta'sir qilgandan keyin normal holatga qaytadi.2 "Xuddi shu vaqtda," deb eslaydi Nestler, "biz quyidagilarni so'radik: Locus ceruleus faqat afyun tizimining namunaviy tizimidir, ammo boshqa neyronlar bunga javob beradimi? " U ventral tegmental sohadan dopaminerjik kirimlarni oladigan va miyaning mukofotlash tizimida ishtirok etadigan neyronlar guruhi - yadro akumbensiga murojaat qildi. U erda Nestler shunga o'xshash natijalarni topdi: Morfindan surunkali foydalanish CREB faolligini oshiradi.
Shets laboratoriyasida CREB tanqisligi bo'lgan sichqonlar, giyohvandlik jarayonida CREB zarurligini o'lchash imkoniyatini taqdim etdi. O'sha paytda Parij universitetida bo'lgan Rafael Maldonado bilan Blendi 1996 yilda uning mutant sichqonlarida oddiy hayvonlar ko'rsatadigan morfinni olib tashlash alomatlari yo'qligini ko'rsatdi.3. "Ta'rifga ko'ra, qaramlik, giyohvand moddalarni olib tashlaganida, olib tashlash sindromi mavjudligini anglatadi. , "Deydi Blendy. "Savol tug'iladi, avvalambor hayvonlar hech qachon giyohvandlikka qaram bo'lmaganmi?" Blendy, CREB giyohvandlikni boshlashda muhim ahamiyatga ega degan xulosaga keldi. Ammo bunday oddiy tushuntirish haqiqat bo'lishi uchun juda yaxshi edi.
Bill Karlezon, hozirgi kunda Garvardning Belmont shahridagi Maklin klinikasida psixiatriya bo'yicha dotsent, Mass., 1990-yillarning o'rtalarida Nestler laboratoriyasida postdok bo'lib, akumbens yadrosidagi kokainni o'rgangan. O'sha paytda CREB-ni to'g'ridan-to'g'ri nishonga olishning yaxshi usuli yo'q edi, shuning uchun Nestler guruhi endogen CREB bilan raqobatlashadigan va uning faoliyatini blokirovka qiladigan mutant shaklidagi CREB bilan virus vektorini ishlab chiqdi. Mutant hayvonlarga kokain berilganida, ular giyohvand moddalarga nisbatan yuqori imtiyozni ko'rsatdilar, CREB hayvonlarda haddan tashqari ta'sirlanganda ular undan nafratlanishdi.
Blendi 1997 yilda CREB etishmayotgan sichqonchani chizig'i bilan Pensilvaniya Universitetiga ko'chib o'tganidan keyin shunga o'xshash natijalarni topdi. Ushbu hayvonlarga kokainning past dozalari berilganda (ularni sho'rlanganidan yovvoyi hayvonlarga ajratib bo'lmaydigan darajada kichik dozalarda) hayvonlar kokain olgan qutining yon tomoni uchun kuchli joy tanlashdi. "CREB etishmovchiligi bo'lgan hayvonlar kokain mukofotining yaxshilanishini ko'rsating, - deydi Blendi.
Garchi Blendining ma'lumotlari Nestler va Karlezon natijalariga mos kelgan bo'lsa-da, bu uning morfin natijalariga mos kelmaydigan topilmalar edi. CREB etishmovchiligi hayvonlarni kokainga ko'proq qiziqtirgan bo'lsa-da, u morfin bilan teskari harakat qildi. Blendi kelishmovchilik har bir dori ishlaydigan turli xil miya mintaqalari bilan bog'liq deb gumon qilmoqda. Barcha suiiste'mol dori-darmonlari akumbens yadrosida dopaminni ko'payishiga olib keladigan bo'lsa-da, ular turli xil mexanizmlar orqali harakat qilishadi: Kokain yadro akumbensidagi dopamin tashuvchilarni bloklaydi, morfin esa ventral tegmental sohada dopamin hujayralarini disinhibit qiladi.
Giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan molekulyar o'zgarishlarning murakkabligi shu bilan to'xtamaydi. Spirtli ichimliklar va nikotin CREB-da kokain va morfindan farq qiladi. Bundan tashqari, yana bir transkripsiya omili, DFosB, xatti-harakatga teskari ta'sir ko'rsatsa ham, CREBga o'xshash tarzda yangilanadi.
DFOSB dorilargacha bo'lgan javob, ayniqsa, uzoq muddatli o'zgarishlarga bog'liq bo'lgan CREB kabi giyohvandlik uchun juda muhim bo'lishi mumkin. Nestlerning so'zlariga qaraganda, CREB asosan giyohvand moddalardan salbiy ta'sir ko'rsatmoqda, va DFosB dori-darmonlarning samarali samarasini beradi.
"DFosBni ko'p jihatdan CREB ning teskari tomoni sifatida ko'rish mumkin", deydi Nestler. Ajablanadigan murakkablik bilan, transkripsiyaning ikkala omili ham bitta hujayrada tartibga solinishi mumkin. "Ba'zi hujayralar CREB faollashuvini ko'rsatadi, ba'zilari DFosB ni keltirib chiqaradi va ba'zilari bir-birini qoplaydi", deb tushuntiradi Nestler. "Bu juda murakkab jarayonni ishlab chiqish kerak."
Ushbu bilimdagi bo'shliqlarga qaramay, 1990 yillarga kelib, olimlar CREB giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish oqibatlarini tartibga solishda muhim ahamiyatga ega ekanligiga ishonishdi. Shu bilan birga, ular miyaning barcha mintaqalaridagi barcha dorilar uchun bir martalik ko'rsatkich emasligini, muolajani u yoqda tursin, tushunib etishgan. “CREB hech qachon terapevtik maqsad bo'lmaydi. Bu juda muhim, hamma joyda mavjud ", - deydi Blendi.
U oqimdan pastga burilishga qaror qildi. Uning guruhi giyohvandlik jarayonida bir qator CREB maqsadli genlarining namoyon bo'lishini, dastlabki ta'sirlanishdan tortib to qaramlikdan tortib to tortilishga qadar kuzatib boradi. "Umid qilamanki, u javobgar bo'lgan ba'zi maqsadlar (genlar) ideal bo'ladi."
Ushbu fazalar orqali differentsial ekspresiyada eng dramatik natijalarni ko'rsatgan quyi oqim genlaridan biri bu kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF, shuningdek kortikotrofinni chiqaruvchi gormon, CRH). CRF stressga qarshi vositachilikda muhim ahamiyatga ega, ammo u Koobning giyohvandlikning qorong'u tomonida ham ishtirok etadi. "Biz nimani topsak, - deydi Koob, - bu ayniqsa alkogol va afyun va nikotin bilan bog'liq, ehtimol kokain uchun biroz kamroq bo'ladi - hayvonlar ko'p miqdorda giyohvand moddalarni iste'mol qilganda, CRF tizimi shug'ullanadi va haddan tashqari giyohvandlikka hissa qo'shadi. - qabul qilish. ”
Spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish va alkogolizmga qarshi kurash bo'yicha milliy institutning klinik direktori Markus Xaylagning ta'kidlashicha, CRF tizimining regulyatsiyasi doimiy bo'lib ko'rinadi. "So'nggi bir yilda kemiruvchilarga mixlangan bir qator hujjatlar, agar sizda uzoq vaqt alkogolga qaramlik, mastlik va ichkilikbozlik tsikllari bo'lgan bo'lsa, bu endogen [CRF] tizimida juda uzoq muddatli o'zgarishlarni keltirib chiqaradi", - deydi Heilig. deydi.
Yaqinda Koob alkogolga bog'liq bo'lgan hayvonlar CRF1 retseptorlariga antagonist berilganda, ularni olib tashlash paytida kamroq ichishini ko'rsatdi.7 "[CRF1 retseptorlari antagonisti] olib tashlash uchun ajoyib dori bo'lishi mumkinligini taxmin qildi", deydi Nestler. Odamlarda foydalanish uchun antagonistni topish juda qiyin bo'lgan. Bir necha yil oldin bir dori NBI 30775 bo'yicha o'tkazilgan klinik tadqiqotlar bir necha yil oldin ikki bemorda jigar fermenti darajasining ko'tarilishidan so'ng to'xtatilgan edi.8 Koob va Heilig va boshqalar, giyohvandlikni davolash uchun xavfsiz ishlatilishi mumkin bo'lgan CRF1 retseptorlari antagonistini topish ustida ishlamoqdalar.
Shu yilning mart oyida Heilig spirtli ichimliklardagi kalamushlarda istiqbolli natijalarni e'lon qildi, bu giyohvand moddalarga stresska chalinganida spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni to'xtatganligini ko'rsatmoqda. 9 Agar CRF1 retseptorlari antagonisti preparatga aylanishi mumkin bo'lsa, deydi Koob, eng tez-tez qo'llanishi o'tkir chikish davrida yuz beradi.
“CREB hech qachon terapevtik maqsad bo'lmaydi. Bu juda muhim, hamma joyda ham keng tarqalgan. ”- Jyuli Blendi
Garvardning McLean kasalxonasida xuddi shunday kiyingan, qo'lqopli va o'lja olimi Blendining Penn laboratoriyasidan 300 mil shimolda, yo'lakda hayvonlar aravasini haydab chiqadi. Bular Carlezonning eksperimental kalamushlari, ularning har biri antennaga o'xshash elektrod bilan jarrohlik yo'li bilan boshining yuqori qismiga o'rnatiladi. Elektrod miyaning mukofot markaziga elektr tokining kvadrat to'lqinli impulslari shaklida yoqimli stimulyatsiyani etkazib beradi. Carlezonning ofisida u rohat beruvchi oqimni qabul qilish uchun g'ildirakni tinimsiz aylanayotgan sichqoncha videosini o'ynaydi. "Ehtimol, bu hozirgi eng yaxshi narsa kabi tuyuladi. Hayvonlar uni giyohvand moddalar, oziq-ovqat, jinsiy aloqa - hamma narsadan afzal ko'rishadi ", deydi u.
Ma'lum bir vaqtda, sichqoncha g'ildirakni aylantirishni to'xtatadi, toki mukofot kamaygan chastotadan pastga tushganda, deydi Carlezon. Hayvonlar kokaindan chiqarib yuborilganda, ular ishlashga tayyor bo'lgan minimal miqdordagi oqim - ularning "mukofot chegarasi" ko'tariladi. [rag'batlantirish uchun] ishlash. ” Karlezonning xulosasi: "Ular ko'proq dinorfin qilishmoqda deb o'ylaymiz".
Dynorphin k-opioid retseptorlari bilan ishlaydigan endogen opioid va CREB ning pastga yo'naltirilgan maqsadli genidir. Carlezonning ta'kidlashicha, CREB yoki dynorphin funktsiyasi yadro gulxanlarida ko'tarilganida, kokain kamroq foydali, ba'zan esa g'azablantiradi. Ammo k-retseptorlari bloklanadi, ta'sir yo'qoladi. 4 Carlezon hozir k-opioid retseptorlari antagonistlarini kokainni olib tashlashni boshdan kechirgan farmatsevtlarga berib, bu dorilarning mukofot ajrlarini barqaror ushlab tura oladimi-yo'qligini o'lchash bilan tajriba o'tkazyapti. Agar antagonistlar ishlayotgan bo'lsa, Karleson giyohvand moddalarni olib tashlashning alomatlarini davolash uchun nomzod bo'lishi mumkinligini aytadi.
Koob va Brendan Uoker, shuningdek, Scripps-da, etanolga bog'liq kalamushlarda k-opioid retseptorlari antagonisti, nor-binaltorfimindan foydalanganlar va ular ozroq ichganliklarini aniqladilar. Qaram bo'lmagan hayvonlarda, ular ichish xatti-harakatlar o'zgarmadi. Uoker dinorfin-k-opioid tizimining giyohvandlikning "qorong'u tomoni" ga aloqadorligi haqidagi fikrni qo'llab-quvvatlashini aytadi11. "Umuman olganda," deydi Uoker, - bu gipoteza - hayvonlar qaram bo'lganida va siz spirtli ichimliklarni olib tashlasangiz, kuchaygan salbiy ta'sir ularni ko'proq ichishni xohlaydi. Agar biz ushbu tizimni to'sib qo'ysak, aninalning spirtli ichimliklarni haddan tashqari ko'p iste'mol qilishiga turtki berishga qodir bo'lsak kerak ».
Pensilvaniya universiteti psixiatriya kafedrasi muovini va Giyohvandlikni o'rganish markazi direktori Charlz O'Brayenning aytishicha, dinorfin va CRF1 retseptorlari antagonistlari bo'yicha olib borilgan tadqiqotlar umidvor bo'lib ko'rinadi, ammo giyohvandlikni chinakam davolash uchun maqsad miyaning xotira markazi bo'lishi kerak , unda CREB ishtirok etishi mumkin yoki bo'lmasligi mumkin.
"Giyohvandlik majburiy ravishda giyohvand moddalarni qidirishdir", deydi O'Brayen. “Bu spirtli ichimliklar, kokain yoki geroinning o'zi ishlab chiqaradigan o'zgarishlar emas. Giyohvand moddalar yo'q bo'lib ketgandan so'ng, o'rganish, xotira izlari paydo bo'ladi, bu ishtiyoqni keltirib chiqaradi, giyohvand moddalarni qidirishni va qayt qilishni keltirib chiqaradi ». Nestlerning aytishicha, bu xotiralar umr bo'yi. “Bolaligimizda biz issiq pechka ustiga qo'l tekkizdik va hech qachon issiq pechka bilan tajriba o'tkazishga arzigulik emasligini esladik…. Giyohvand moddalar bilan bog'liq xotiralar bu xotiralar singari kuchli bo'lishi mumkin ”.
Giyohvandlikni o'rganish CREB-ni o'z ichiga oladimi-yo'qmi noaniq. Shunga qaramay, Nestler, CREB-ning maqsadli genlarini olib tashlash simptomlarini yumshatish uchun boshqa giyohvandlik muolajalariga yordam berishi mumkinligini aytadi, masalan, kognitiv-xulq-atvor terapiyasi, bu xotiralarga ta'sir qilishi mumkin. "Mening fikrimcha, ushbu (potentsial dorilarni) odamlarga qanchalik tez kirsangiz, shuncha yaxshi bo'ladi", deydi O'Brayen. "Hayvonot modellari yo'lni ko'rsatishi mumkin, ammo siz ertami-kechmi ularni odamzotga jalb qilishingiz kerak".
Manbalar
1. SK Sharma va boshq., "Adenilat siklazaning ikki tomonlama regulyatsiyasi giyohvandlikka bog'liqlik va bag'rikenglikni hisobga oladi", Proc Nat Acad Sci, 72: 3092-6, 1975. [PUBMED]
2. X. Guitart va boshq., "Sichqoncha locus ceruleus tarkibidagi o'tkir va surunkali morfin bilan tsiklik AMP reaksiya elementini bog'laydigan oqsil (CREB) fosforillanishini tartibga solish", J Neurochem, 58: 1168-71, 1992. [PUBMED]
3. R. Maldonado va boshq., "CREB kodlovchi gen mutatsiyasiga ega bo'lgan sichqonlarda morfin abstentsiyasini kamaytirish", Science, 273: 657-9, 1996. [PUBMED]
4. WA Carlezon, Jr. va boshq., "CREB tomonidan kokain mukofotini tartibga solish", Science, 282: 2272-5, 1998. [PUBMED]
5. CL Walters, JA Blendy, "Dori vositalarini suiiste'mol qilishning ijobiy va salbiy kuchaytiruvchi xususiyatlarida oqsilni bog'lovchi cAMPga turli talablar", J Neurosci, 21: 9438-44, 2001. [PUBMED]
6. EJ Nestler, "Giyohvandlikning umumiy molekulyar yo'li bormi?" Nat Neurosci, 8: 1445-9, 2005. [PUBMED]
7. CK Funk va boshq., "Kortikotropinni chiqaruvchi omil 1 antagonistlari etanolga bog'liq kalamushlarda etanolning o'z-o'zini boshqarishini tanlab kamaytiradi", Biol Psych, 61: 78-86, 2007. [PUBMED]
8. C. Chen, DE Grigoriadis, "NBI 30775 (R121919), tashvish va depressiyani davolash uchun kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) tip-1 retseptorining og'zaki faol antagonisti", Drug Dev Res, 65: 216- 26, 2005. [PUBMED]
9. DR Gehlert va boshq., “3- (4-Xloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-yl) -8- (1-etilpropil) -2,6-dimetil-imidazo [1,2 -b] piridazin: yangi miyaga kiruvchi, og'iz orqali mavjud bo'lgan kortikotropinni chiqaruvchi omil retseptorlari 1 antagonisti, alkogolizmning hayvonot modellarida samaradorligi, "J Neurosci, 27: 2718-26, 2007. [PUBMED]
10. I. Gussakov va boshq., "Kokainni olib tashlash paytida lateral amigdalada LTP", Eur J Neurosci, 23: 239-50, 2006. [PUBMED]
11. Walker BM va Koob GF, "Etanolga bog'liqlikda opioid tizimlarining motivatsion roli uchun farmakologik dalillar", Nöropsikofarmakologiya, 2 yil 2007-mayda onlayn nashr. [PUBMED]
Qo'shimcha ma'lumot: Qo'shadi tadqiqotlar - Olim - Hayot fanlari jurnali http://www.the-scientist.com/article/display/53236/#ixzz17vJl152n
;