Curr Pharm Des. 2012;18(1):113-8.
Blum K, Gardner E, Oskar-Berman M, Gold M.
manba
Florida universiteti Psixiatriya va McKnight Brain instituti, Gainesville, FL 32610, AQSh. [elektron pochta bilan himoyalangan]
mavhum
Mezolimbik dopamin (DA) tizimlarini mukofotlash uchun neytral katkılarıyla bilan bog'liq tortishuvlarni hal qilish uchun, uchta asosiy raqobatlayıcı tushuntirish kategoriyasi: "sevish", "o'rganish" va "istak"1]. Ya'ni, A (A) mukofoti (yoqtirish) ning hedonik ta'siri, (b) mukofotlash ta'siri (o'rganish) haqida o'rganilgan bashoratlarni yoki v) mukofotlash bilan bog'liq stimullarga (istaklarga) . Biz ushbu farazlarni baholaymiz, ayniqsa ular mukofot Mukammallik sindromi (RDS) bilan bog'liq va biz ULARNING funktsiyasini rag'batlantirish yoki "istak" gipotezasining ko'pchilik dalillar tomonidan qo'llab-quvvatlanishini topamiz. Neuroimaging tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, zo'ravonlik, mazali taomlar va jinsiy aloqa va o'yin kabi kutilgan xatti-harakatlar mukofot tizimlarini o'z ichiga olgan miya hududlarini ta'sir qiladi va bir tomonlama bo'lmasligi mumkin. Favqulodda dori-darmonlar DA signalizatsiyasini kuchaytiradi va mukofotlar uchun rag'batlantirish talablarini bajara oladigan mezolimb mexanizmlarini sezgirlaydi. Addictive dorilar, ular ixtiyoriy ravishda o'z-o'zini boshqarish vositasi bo'lib, ular yadro gabaritlarida dopaminerjik sinaptik funktsiyani (to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita) kuchaytiradilar va ular miya mukofot tizimlarining ishlashini rag'batlantiradilar (giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarni "yuqori" deb hisoblaydilar). Aslida, faqat gadonik ohangni belgilash nuqtasini kodlashni ishonganligiga qaramasdan, bu davrlarning hozirgi davrda funktsional jihatdan murakkabroq, shuningdek, kodlashni e'tiborga olish, mukofot kutish muddati, mukofotni bekor qilishni bekor qilish va rag'batlantirish motivatsiyasi deb hisoblanmoqda. Yuqori stress darajalari, dopaminerjik genlarning polimorfizmlari va boshqa neyrotransmitter genetik variantlari bilan birga, giyohvandlikka qarshi zaiflikka ta'siri bo'lishi mumkin. RDSning etiologiyasi modeli turli xil kimyoviy va xulq-atvorli giyohvandlik uchun juda yaxshi amal qiladi.
Mukofot etishmasligi sindromining nevralgiyasi
Terma, mukofoti etishmasligi sindromi (RDS) birinchi marta Blum tomonidan ishlab chiqilgan va boshq. [2-3] va etishmovchilikni anglatadi odatiy mamnuniyat hissi. RDS natijalari "miya mukofot kaskadida", neyrotransmitterlar (birinchi navbatda dopaminerjik va opioderjik) o'rtasidagi murakkab shovqin. Oilaviy tarixga ega bo'lgan shaxslar alkogolizm yoki boshqa giyohvandlik bilan shu nörotransmiterlarni ishlab chiqarish yoki ulardan foydalanish qobiliyatining etishmasligi bilan tug'ilishi mumkin. Uzoq muddatli stress va spirtli ichimliklarni yoki boshqa moddalarga ta'sir qilish, shuningdek, miya mukofoti kaskad vazifasini buzmasligiga olib kelishi mumkin. Har qanday holatda, neyrotransmitterlar past yoki bloklangan miya retseptorlari bilan to'siq bo'lganda, odamlar odatda noqulaylik yoki og'riqni his qilishadi. Odatdagidek qondirish tizimining ishlamay qolishi natijasida giyohvand va spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish, ortiqcha ovlash, og'ir sigaret chekish, qimor o'yinlari va giperaktivlik mavjud. Blum va hamkasblar [2,3] bu kasalliklarni genetik nuqsonga, ayniqsa, dopamin retseptorlari disfunktsiyasiga bog'lashgan, bu genlar ko'plab mutant formalarni ko'rsatmoqda.
Dopamin (ULAR) - kuchli miya nörotransmitteridir. U mo''tadil va mantiqiy kimyoviy moddalar va neyrotransmitterlar (masalan, serotonin va opioidlar) bilan o'zaro aloqada bo'lib, ularning har biri mood va intilishlarni nazorat qilishda maxsus hujayralararo funktsiyaga xizmat qiluvchi maxsus retseptorlarga bog'lanadi. Nörotransmiterin nöronal retseptorlarga ulanishi, kaskadning bir qismi bo'lgan reaktsiyaga sabab bo'ladi. Ushbu hujayralararo kassadlarning buzilishi RDSda xulq-atvorga olib keladi, shu jumladan, giyohvandlik, dürtüsellik va haddan tashqari xavf olish. Shunday qilib, DRD2 ULARNING retseptorlari genida nuqsonli odamlar miya mukofotini yaratish uchun miyalarida etarli miqdorda DA retseptorlari mavjud emas. O'z navbatida, bu RDS ga olib keladi, shu jumladan g'ayritabiiy istak va natijada paydo bo'lgan anomal xulq. RDS - bu dopaminerjik xususiyatlarga ega bo'lgan genetik antiseptikalar bilan bog'langan mukofotni bog'lashning murakkab kontseptsiyasi va 1996 da boshlanganidan buyon ko'plab muhim masalalar bo'lgan.
RDS va giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish
Gardnerga ko'ra [4], giyohvand moddalarni iste'mol qilish laboratoriya hayvonlari tomonidan o'zlarini ixtiyoriy ravishda boshqaradigan (odatda shafqatsiz) va ular miyaning mukofot tizimini ishlashini kuchaytiradilar (giyohvand foydalanuvchi qidirayotgan "yuqori" ni ishlab chiqaradi). Asosiy mukofot tizimida ventral tegmental maydonni (VTA), yadroli akumbenslarni (NAc) va ventral pallidni medial forebrain to'plami orqali bog'laydigan in-series elektrondan iborat. Aslida, gadonik ohangni belgilash nuqtasini kodlash uchun ishonilgan bo'lsa-da, bu davrlarning hozirda funktsional jihatdan juda murakkab, shuningdek, kodlashni e'tiborga olish, mukofotni kutish, mukofot talablarini bekor qilish va rag'batlantirish motivatsiyasi deb hisoblanmoqda. Ushbu kontaktlarning zanglashiga olib kirgan gepard regulyatsiyasining giyohvandlikka olib kelishi ehtimoldan xoli emas [5]. Ushbu mukofot tizimida ikkinchi darajali dopaminergik komponent muhim ahamiyatga ega bo'lgan giyohvandlikka sezgir komponent hisoblanadi. Barcha qo'shadi dori-darmonlar, shuningdek NAc'de dopaminerjik mukofot sinaptik funktsiyasini (to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita yoki hatto transsintezsel)6]. Odatda giyohvand moddalar (masalan, opiatlar) uchun eforik ta'sirlarga chidamli bo'lib, surunkali iste'mol bilan rivojlanadi. Keyinchalik ishlatiladigan disfiya unga sovg'a tariqasida ustunlik qiladi va narkomanlar endi yuqori darajadagi dori-darmonlarni ishlatishadi, ammo oddiygina ("tekis olish" uchun) qaytib kelish uchun. Muhim jihatdan, miyaga bog'langan vositalar, odatdagicha giyohvand moddalarning yoqimli ta'siri, anatomik, nörofizyolojik va neyrokimyasal jihatdan jismoniy qaramlikka bog'liq bo'lgan vositalardan va bu vositachilik istagi va nükslaridan farq qiladi. Giyohvandlikka qarshi zaiflikda (masalan, dpamin D2 retseptorlarini kodlovchi gendagi farqlar - DRD2 genlari) muhim genetik farqlar mavjud. Shu bilan birgalikda, stress (dopaminergik genlarda polimorfizmlar bilan bir qatorda yuqori stress, shuningdek boshqa neyrotransmiter genetik variantlari) kabi atrof-muhit omillari va ijtimoiy mag'lubiyat, shuningdek, miya-mukofot mexanizmlarini giyohvandlikka qarshi zaiflashtiradigan tarzda o'zgartiradi [7]. Shunday qilib, yuqori stress darajalari, dopaminerjik genlarning polimorfizmlari va boshqa neyrotransmitter genetik variantlari bilan birga, giyohvandlikka qarshi zaiflikka ta'sir qilishi mumkin [8]. Etiologiya biologik-psixologik-ijtimoiy modeli giyohvandlik uchun juda yaxshi. Connerning so'zlariga ko'ra va boshq. [9], giyohvandlik miyaning savob elektron tizimida hipodopaminerjik disfunktsional holat bilan bog'liq bo'lib, giyohvandlikka chidamli shaxsni ishlab chiqaradi.
Insonlarda neyroimaging tadqiqotlari bu gipotezaga ishonchni oshiradi. Ishonchli dalillar, shuningdek, serotonerjik, opioid, endokannabinoid, GABAerjik va glutamaterjik mexanizmlarni miya mukofot kaskad gipotezasida ko'rsatilganidek,10]. Ehtimol, giyohvandlik odatiy dam olishdan foydalanishga, odatiy kompulsiv foydalanishga to'g'ri keladi. Bu odat bo'yicha odatiy giyohvandlikka asoslangan harakatga asoslangan mukofot bilan bog'liqdir. Ushbu xatti-harakat prognozda ventral striatal / NAc dan dorsal striatal nazoratdan neyroanatomik progresiya bilan bog'liq. Uchta klassik intizorlik va relapse tetiklantiruvchi vositalar giyohvand moddalar bilan bog'liq xatti-harakatlar bilan bog'liq bo'lgan giyohvandlik moddalariga, stressga va atrof-muhitga oid ko'rsatmalarga (odamlarga, joylarga va narsalarga) qayta chuqurroq ta'sir ko'rsatadi. Giyohvand moddalar bilan bog'liq retsidiv NAc va neyotransmiter DAni, ayniqsa, DA retseptorlarining super sensitivligini o'z ichiga oladi [11]. Stressni keltirib chiqaradigan relaps (a) amigdala markaziy yadrosi, stria terminalining yotoqli yadrosi va neyrotransmitter kortikotrofinni chiqaruvchi omil va (b) miya ildizining lateral tegmental noradrenergik yadrosi va neyrotransmiteri norepinefrin. Cue-tetiklantiruvchi relapse amigdala, hipokampus va nörotransmiter glutamatin bazolateral yadrosini o'z ichiga oladi.
RDS va overeating
Stice va boshq. [12-15] va boshqalar [16-19] dorsal striatal faollashuvidan mazali taomlarni qabul qilishgacha va mazali taomlarni olishni kutish bilan farq qildi. Darhaqiqat, mezokortikolimbik tizimning shokolad milkshake olishi uchun javobsiz qolishi kelgusi og'irlik darajasini oshiradi [12,13], shunga qaramay, ushbu mintaqalarning sut ichish (oldindan lazzatlanish) qabul qilinishini ko'rsatuvchi signalga yuqori ta'sirni ham kelajakdagi kilogramm [13]. Bu kuzatilgan farq, hedonik "yoqtirish" va mutlaqo motivatsion "istak" bilan ajratishning bir misolidir. Berrij va boshq. [1,21-23]
Qizig'i shundaki, mukofot tizimidagi miya hududlari semiz probandalarga qaraganda obezlarda turli ta'sir ko'rsatadi va odamlarda kilogramm ortishi uchun potentsial mexanizmlarni taklif qiladi [12]. Ng va boshq. [15] yalang'och ayollarga nisbatan semiz sigirlarni iste'mol qilish va kutish yo'li bilan qabul qilish va kutilmagan qabul qilishning javobsizligi somatosensory (Rolandic operculum), gustatory (frontal operculum) va mukofotni baholash hududlarida (amgydaala, ventromedial prefrontal korteks) ko'proq faollik ko'rsatdi. o'zgartirilgan striatal faollashuvining dalili. Yalang'och ayollarga nisbatan obezlik shuningdek, oddiy yog 'bilan muntazam ravishda izokalorik milkshakeslarga javoban Rolandic operculum, frontal operculum va ventromedial prefrontal korteksda ko'proq faollashuvni ko'rsatdi. Mualliflar somatosensor, gustatory va mukofotni baholash miya lokuslarining hiper mas'uliyati ortiqcha ovlash bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini va yuqoridan pastga ishlov berishning mukofotni kodlashiga ta'sir qilishini ta'kidladi. Xuddi shu tergovchilar neyron faollashuvining o'xshash naqshlari ovqatlanish odatiga bog'liqlik va modda bog'liqligiga bog'liqligini tasdiqlovchi dalillarni chop etdilar: oziq-ovqat mahsulotlarini belgilashga javob beruvchi va taqiqlangan hududlarning (lateral orbitofrontal) aktivlashuviga javoban mukofot tizimlarida (dorsolateral prefrontal korteks va kaudat) korteks) oziq-ovqat iste'mol qilishga javob [14].
Berrij [20], miya mukofot tizimi oziq-ovqat va dori-darmonlar uchun motivatsion istak va hedonik sevishni vositachilik qilganini ta'kidladi. Geyonik yoqimli miya mexanizmlari haqidagi yaqinda chop etilgan maqolada, u va uning hamkorlari sezgir lazzatning opioid kuchaytirilishi uchun NAc va ventral pallidumda kub milimetrlik hedonik qaynoq nuqtalarini topdilar. Tadqiqotchilar, shuningdek, miya "istak" yoki rag'batlantiruvchi shafqatsizlik tizimlarini ham hisoblashgan [21,22] Mesolimbic DA tizimlari va hedonik qaynoq nuqtalarining ortidan cho'zilgan opioid turtki davri kabi tuyadi uchun muhimdir. Ular istagan va yoqtirishning ortiqcha ovlash bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan potentsial usullarni ko'rib chiqdilar, bu esa hedonik likning turli motivlarga ega bo'lishi mumkinligini ko'rsatib turibdi.
Peciña va boshq. [23genetik mutantlik yondashuvidan foydalanib, yuqori sinaptik DA ning oqibatlari: (a) o'z-o'zidan oziq-ovqat va suvni iste'mol qilish, (b) rag'batlantirish motivatsiyasi va uchish-qo'nish yo'lidagi vazifada yoqimli shirin mukofot olish uchun o'rganish va (c) sukrozning ta'mi bilan bog'liq. Oddiy DA transporterining faqat 10% ni saqlab qoladigan va shuning uchun mutatsion sichqonlarga 70% sinaptik DA darajasiga ega bo'lgan DA-transporter noqonuniy mutatsion, oziq-ovqat mahsulotlarini sotib olish va mukofotlash uchun ULARNING ta'sirini aniqlash uchun ishlatilgan. Ular hiperdopaminerjik DA-transporterni noktalashgan mutant sichqonlarning oziq-ovqat va suv olishning yuqori ekanligini aniqladilar. Yo'l-yo'lakayda hayvonlarni shirin tuhfa qilish uchun yuqori darajadagi sotib olish va rag'batlantiruvchi ish ko'rsatildi. Hyperdopaminerjik mutant sichqonchalar boshlang'ich qutini yovvoyi turdagi sichqonlardan ko'ra tezroq tark etdi, o'rganish uchun kamroq sinovlarni talab qildi, uchish-qo'nish yo'lagida kamroq to'xtatildi, chalg'itishga qarshi turdi va to'g'ridan-to'g'ri maqsadga o'tdi. Ushbu kuzatishlar hiperdopaminerjik mutant sichqonlarning uchish-qo'nish testida shirin mukofotga ko'proq rag'batlantiruvchi shafqatsizlik (istak) bilan bog'liqligini ilgari surdi. Biroq, sukroz ta'mi ta'sirchan ta'mga reaktivligi testida mutant sichqonlardan yuqori orofasial hedonik yoqqan reaktsiyalarni keltirib chiqara olmadi. Ushbu natijalar, surunkali yuqori hujayradan tashqari hujayra, shirin mukofot uchun rag'batlantirish motivatsiyasi vazifasini talab qilish va o'rganishni osonlashtirdi, lekin yuqori OA shirin ta'mi hedonik ta'siriga yoqimli reaktsiyalarni kuchaytirmadi. Aksincha, yoqish reaktsiyalarida o'sish, ehtimol, polimorfik genlar bilan bog'langan hipodopaminerjik yoki etishmovchilik xarakteriga bog'liq bo'lib, shu jumladan DRD2 A1 aleli [24-26].
RDSni davolash
RDSni davolashda gipotezani hisobga olgan holda (masalan, giyohga qaramlik kabi giyohvandlik) kamida qisman DA D2 agonist agonist davolash, Peng va boshq. [27] turli xil giyohvandlik bilan bog'liq hayvon modellarida sekin boshlangan uzoq muddatli ta'sirchan monoamin qabul qilish inhibitori 31,345, transaminotetralin analogini baholadi. Ularning xulosalari 31,345ning kokainga o'xshash asta-boshlang'ich uzoq muddatli monoamin transporter inhibitori ekanligini va bu kokain giyohvandligi uchun agonist terapiya vazifasini o'tashi mumkinligini ko'rsatdi. Shu bilan birga, uning harakat modeli, agonist opioid terapötik modal sifatida ishlatiladigan metadondan sezilarli darajada farq qiladi. Peng va boshq. [27] giyoh uchun ideal agonistlarni almashtirish metadonning harakatlarini butunlay taqlid qilishi kerakligini, ya'ni kokainning funktsional antagonizatsiyasini sinabtik DAni kuchaytirish uchun monoamin transporterlarini blokirovka qilishni taklif qildi.
Bu agonist terapiya shartlari, DA retseptorlarining dastlabki miqdori RDSning differentsial klinik natijalariga nisbatan bashoratga ega ekanligini tushunish muhimdir. Cohen va boshq. [28] Taq10A DRD1 genida allenli 2 predmetlarini o'rganib chiqdi, u DA retseptorlari kontsentratsiyasining kamayishi va mukofotlarga neytral javoblarni kamaytirish bilan bog'liq (A1 + sub'ektlar). Mavzular ikki marta, bir marta platsebo va bir marta DKNUMX retseptorlari agonisti kabergolin bo'yicha skaner qilindi. DRDR2 polimorfizmi va dori ta'sirlari o'rtasidagi teskari-U munosabatlariga muvofiq, kabergolin medial orbitofrontal korteks, naychali korteks va A2 + elementlari uchun striatumda neyron reward reaktsiyasini oshirdi, ammo bu mintaqalarda A1 sub'ektlari uchun mukofot retseptlarini kamaytirdi. Aksincha, cabergoline A1 + fanlaridagi vazifa samaradorligini va fronto striatal ulanishni kamaytirdi, ammo A1 sub'ektlarida teskari ta'sir ko'rsatdi. DRD1 A2 allelini giyohvandlikda va uning davolanishida foydalanish muhimligi, Lawford va boshq. [29] va Blum tomonidan va boshq. [30].
RDS xulq-atvoridagi neyroimaging va neyral substratlar
Ko va boshq. [31], o'yinning nishon substratlarini o'yinning o'ziga xosligi bilan bog'liq bo'lgan miya maydonlarini baholash orqali aniqlandi. Onlayn o'yin qo'shadi bilan o'n nafar ishtirokchi va 10 nazorat predmeti onlayn o'yin qo'shilmasdan sinovdan o'tkazildi. Funktsional magnit-rezonans tomografiya (fMRI) skanerlash jarayonida ular o'yin tasvirlari va mozaikali rasmlarni taqdim etishdi. Miya faolligini baholash uchun o'yin rasmlarni ko'rayotganda va mozaik tasvirlarni ko'rib chiqishda qonga kislorod darajasida qaram (BOLD) signallari kontrasti ishlatildi. Tajribasida to'g'ridan-to'g'ri orbitofrontal korteks, o'ng NAc, ikki tomonlama oldingi singulat, ikki tomonlama medial frontal korteks, o'ng dorsolateral prefrontal korteks va o'ng kaudat nukleasi nazorat guruhiga qaram bo'lgan bemorlar guruhida faollashdi. Yuqoridagi miya joylarini faollashtirish o'z-o'zidan ma'lum bo'lgan o'yinlarni taklif qilish va o'yinlarning rasmlarini keltirib chiqaradigan o'yin tajribalarini esga olish bilan ijobiy munosabatda bo'ldi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, onlayn o'yin qo'shadi bilan bog'liq bo'lgan o'yin-kulgiga asoslangan o'yin o'yini / intizorlikning neytral substrati moddaga qaramlikdagi xarakterli istagi bilan taqqoslanadi [32,33]. Yozuvchilar, miyaga bog'liqlik va onlayn o'yinlarda ishtirok etadigan istaklarga hissa qo'shadigan miya mintaqalari o'rtasida umumiylikni qayd etdilar. Shunday qilib, onlayn o'yin qo'shadi va moddiy qaramlikda istagi o'yin o'ynash / istagi RDS tomonidan belgilangan bir xil neyrobiologik mexanizmni bo'lishishi mumkin.
Koinotning qimor vazifasi davomida DA mukofot tizimining miya faolligini tekshirish uchun fMRI yordamida o'rganish va boshq. [34] oqlangan, ekstravsessiyada individual farqlar va DA D1 retseptorlari genida A2 allelining borligi aktivizatsiya kattalashishini taxmin qildi. Ikki alohida tajribada ishtirokchilar ehtimol xatti-harakatlardan so'ng yoki 7.5-ning kutish davri tugagandan so'ng daromad olishlari mumkin edi. Guruhni faollashtirish xaritalari mukofot tizimida oldindan rejalashtirish va mukofot bilan bog'liq bo'lgan faollikni ko'rsatgan bo'lsa-da, ekstravservisdagi individual farqlar va D2 Taq1A allelining mavjudligi mukofot bilan bog'liq, ammo kutilmagan natijalar bilan bog'liq bo'lmagan faollashuvlar darajasida sezilarli darajada inter-mavzu o'zgaruvchanligini aniqladi . Yozuvchilar, ularning topilmalari genetika, shaxsiy xususiyatlar va miya faoliyati o'rtasidagi aloqani qo'llab-quvvatlamoqdalar.
Giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan stimullar giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan shug'ullanadigan bemorlardagi ehtiroslarni keltirib chiqarishi mumkin. Bundan tashqari, tadqiqotlarga qaraganda, giyohvand moddalarga qaram bo'lmagan bemorlar uchun odatdagi hedonik javob yoki anhedoni etishmovchiligini ko'rsatadigan yoqimli, giyohvand moddalarga bog'liq bo'lmagan stimullarga nisbatan sezgir bo'lishga [24]. Zijlstra va boshq. [35] VTA oldingi tadqiqotlarda aniqlanganidek, anatomik ravishda taqsimlangan mezolimbik va mesokortikal yo'llarni jalb qilish bilan bir qatorda, geroin bilan bog'liq bo'lgan stimullarning uyg'otadigan belgilarini keltirib chiqaradigan opioid qobiliyatiga sezilarli ta'sir ko'rsatdi. Ularning tadqiqoti giyohvand moddalarga bog'liq bo'lmagan yoqimli ogohlantirishlarga javoban geroinga qaram bo'lgan bemorlardagi miya faolligini kamaytirishga yordam beradigan qo'shimcha dalillar keltirib chiqaradi.
Rag'batlantirishda zo'ravonlik nazariyasi va mukofot mexanizmlari
Obezlik geyonik va homeostatik signallarning nisbatan ahamiyatli jihatlarida muvozanatni aks ettiradigan mazali / foydali ovqatlarni ortiqcha iste'mol qilish bilan tavsiflanadi. Oziq-ovqat mukofotining rag'batlantiruvchi ruxsati faqat hedonik / zavq-shunchaki komponent emas, balki rag'batlantiruvchi motivatsiya komponenti (istak) ham tan oladi. Eng muhimi, miya mukofot mexanizmlarining neyrobiologik funksiyasi shundan iboratki, mesoaccumbal DA tizimi nafaqat oziq-ovqat kabi tabiiy mukofotlarga, balki qo'shadi dorilar kabi sun'iy mukofotlar uchun rag'batlantiruvchi g'ayratga ega. Ushbu mesoaccumbal DA tizimi oziq-ovqat mahsulotlarining rag'batlantiruvchi / mukofot qiymatlari haqida ma'lumot oladi va metabolik holat haqida ma'lumotga ega. Egecioğluga ko'ra va boshq. [36], muammoli ortiqcha eyish, hipotalamusga qarshi mukofot tizimlarida va / yoki oziq-ovqat mukofotini olish uchun gadonning belgilangan nuqtasidagi allostatik o'zgarishdagi o'zgarishlarni aks ettiradi. Xuddi shu tergovchilar grelinning mezoakmumbali DA tizimini faollashtirayotganini ko'rsatdi va markaziy grafin signalizatsiyasi, odatdagidek dori vositalari (masalan, spirtli ichimliklarni) va mazali taomlardan mukofot olish uchun zarurdir.
Grifin dastlab oziq-ovqatning ochlik bilan bog'liq hipotalamusli davrlarida energiya muvozanati, ochlik va ovqatni boshlash bilan shug'ullanadigan oshqozon-gormon gormoni sifatida paydo bo'lgan bo'lsa-da, hozirgi kunda griflin ham, xolinergik-dopaminerjik retsept bilan bog'langan [37,38]. Dicksonga ko'ra va boshq. [38], ushbu mukofot bilan bog'liqlik VTA'dan NAc'ye bo'lgan DA proyeksiyasini, asosan laterodorsal tegmental (LDTg) maydonidan kelib cholinergik kirish bilan birga o'z ichiga oladi. Bundan tashqari, VTA yoki LDTg ga gri · llinli ma'muriyat bu xolinergik-dopaminergik mukofot bog'lanishini faollashtiradi, gri- shlin mukofotni qidirish (istak yoki rag'batlantirish motivatsiyasi) kabi g'ayratli harakatlarning rag'batlantiruvchi qiymatini oshirishi mumkinligini bildiradi. Eng muhimi, glyutenni miya shamollashiga yoki VTA ga to'g'ridan-to'g'ri quyish, sichqonchani va kalamushlarda iste'mol qilinadigan oziq-ovqat iste'molini va spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni oshiradi. Kemiruvchilarda olib boriladigan tadqiqotlar, glyutin retseptorlari (GHS-R1A) antagonistlarining foydali taomlarni iste'mol qilishini oldini olish, kaloriya ovqatlariga ustunlikni kamaytirish, oziq-39]. Grelin retseptorlari (GHS-R1A) antagonistlari spirtli ichimliklar iste'molini kamaytirish, spirtli ichimliklarni, kokain va amfetaminning ta'sirini kamaytirishga ko'rsatma berilgan. Bundan tashqari, GHS-R1A va pro-ghrelin genlaridagi farqlar spirtli ichimliklarni iste'mol qilish, chekish va alkogolga chalingan bemorlarda kilogramm ortishi, shuningdek, bulimiya nervoza va semizlik bilan bog'liq [40]. Grifin antagonistleri va tegishli genlar bilan qilingan bu topilmalar, RDS nazariyasi tomonidan öngördüğü kabi, juda ko'p qo'shadi xatti ta'sir qiladi.
So'nggi paytlarda ko'plab laboratoriyalardan aniq biologik xulq-atvor bo'yicha ishlar olib borildi. Davis va boshq. [41] obezlik tadqiqotlari ortiqcha qo'shimchalar paradigmasidan kelib chiqadi, bu esa barcha ishtirokchilarga ma'lum miqdordagi (masalan, 30) odatda bitta guruhda birlashtiriladi va odatdagi og'irlik bilan solishtiriladi. Obez kattalarda geponik ovqatlanishning genetik va psixologik ko'rsatkichlari va shamshir ovqat yuqishi (BED) kasalliklari tekshirildi. Ularning tahlillari DA va opioid genetik belgilarga qaratilgan, chunki ular miya mukofot mexanizmlarining ishlashi bilan birlashgan. D2 retseptorlari (DRD2) geniga aloqador uchta funktsional polimorfizm, shuningdek, muopioid retseptorining (OPRM118) genining funktsional A1G polimorfizmi mo'ljallangan. Ular A1G ning funktsional funktsional G alellari BED guruhida ko'proq chastotalar bilan sodir bo'lishiga qaramasdan, ko'proq AEGNUMXA ning A1 allellarini, ularning BED hamkorlariga qaraganda, ko'proq obez nazoratlarning yo'qolishi aniqlandi. X118 tahlilining muhim gen-gen birikmasi ham daromad olish genotipi (G + va A2) bo'lgan ishtirokchilarning 1%, BED guruhida, ammo yo'qotish yo'qotish genotipi (G- va A80 +) bilan faqat 35% Bu guruhda. BDT predmetlari gepbonik ovqatlanishning o'z-o'zini hisobga olish o'lchovlari bo'yicha ancha yuqori natijalarga erishdi. Ularning topilmalari BED biopsiya asosidagi obezlik yoki RDSning subtibi ekanligiga ishonish mumkin va u ovqatni eyishga moyil bo'lib, oziq-ovqat mahsulotining gifonik xususiyatlariga nisbatan hiper reaktivlikdan ta'sirlanishi mumkin - Davisning fikriga ko'ra, va boshq. [41] shirin va yog'li ovqatlarning yuqori darajada ko'rinadigan va osonlik bilan bemalol o'tishi bilan bizning hozirgi sharoitimizda osongina ishlatiladi. Ularning "xohish" va opioidlarning "sevish" uchun bo'lganligi haqidagi xulosasi juda sodda bo'lishi mumkin. Nörotransmiter harakati voqealarning progressiv kümülatif interaktiv kaskadi ekanligini va hech qanday yagona nukleotit polimorfizmi (SNP) yoki bitta nörotransmiterning bunday o'ziga xos ta'sirni ta'minlamasligini tushunish muhimdir.
Retseptorlarda relapse va DA Super-sezgirlik
Bundan oldingi maqolada deprivatsiya-kuchaytiruvchi retsidiv terapiyasi (DART) [11], biz DNK D2 retseptorlari super-sezgirligi tufayli bo'lishi mumkin bo'lgan giyohvandlik va boshqa turdagi giyohvand moddalarga bo'lgan retseptni ilgari surgan edik. Ayniqsa, A1 / A2 genotipining tashuvchilari D2 retseptorlari sonining kamayishi bilan bir vaqtda oddiy koeffitsientga ega bo'lishiga qaramasdan, ular qimor o'ynaganlarida (mukofotni kutish bilan bog'liq bo'lgan faoliyatlar), ular DAdan haddan tashqari ozodlikka duchor bo'lishlari mumkin. Qizig'i shundaki, turli xil izlar va / yoki moddalar NAc DA ning turli xil miqdori bilan bog'liq. Misol uchun, oziq-ovqat mahsuloti 6%, 9% va xokimiyatga 22%42]. Oziq-ovqat mahsuloti og'ir vaznli ayollar bilan solishtirganda qisqa muddatda og'irlikda bo'lgan ayollarni mazali taom iste'mol qilishiga ta'sir etuvchi striatal javob berdi [12]. Aberrant DA genetikasi bilan bog'liq qimor [43], haddan tashqari sezgir javob [44]. Biz qimor bilan bog'liq stress stressni DAning sinapsga yuborilishida dramatik o'sishini keltirib chiqaradi, deb taxmin qilamiz [45], lekin u oziq-ovqat mahsuloti ULARNING suv bosimining darajasini keltirib chiqarmaydi.
Blum va boshq. [11] hattoki DRD2 A1 pozitsiyasida (30-40%) D2 retseptorlari bilan yuqori sezuvchanlik mavjud bo'lishi mumkinligini ta'kidladi. Ushbu super hassoslik mahrum etish-kuchaytirishga bog'liq bo'lishi mumkin. D2 retseptorlari sonining kamayishi (ehtimol D2 polimorfizmlari yoki boshqa vositalar orqali) qolgan D2 retseptorlarining super hassasiyetini ishlab chiqaradi [46]. Ushbu g'oyani qo'llab-quvvatlovchi Harrison va Laoste [46] striatal DA retseptorlari dopaminergik usul yoki jarrohlik denervasyon yoki farmakolojik tükenme yoki gen polimorfizmleri orqali chiqarib yuborilsa supersensitif bo'lganini xabar qildi.
Striatumga dopaminerjik kirish jarrohlik yoki farmakologik tarzda chiqarilganda, retseptorlar juda sezgir bo'lib qoladilar. D2 retseptorlari ulanishi va ortib borayotgan retseptor-G oqsili birikmasi kabi o'zgarishlarga nisbatan super sezgir striatal to'qimalarda tasvirlangan bo'lsa-da, ularning super hassoslik mexanizmidagi rollari noaniqligicha qolmoqda. Ras gomologi Striatumda boyitilgan (Rhes) Ras-shunga o'xshash GTP-bog'laydigan protein oilasining a'zolariga o'xshaydi va dopaminerjik kirishni olgan miya joylarida ifodalanadi. Harrison va LaHoste [46Rhes ekspresyonundaki o'zgarishlarni kalamushlarda DA retseptorlari yuqori sezgirlikni rivojlantiradigan davolanishlar bilan ta'minlanganligini tekshirishgan. 6-gidroksidopamin bilan denriatsiya orqali striatumga DA kiritishini olib tashlash, miqdoriy in situ hibridizatsiyasi bilan o'lchanadigan stritada Rhes mRNA ifodasini kamaytirishga olib keldi. Kasallikning kamayishi operatsiyadan keyingi etti hafta o'tgach, ikki hafta va undan kam kechiktirildi. Bundan tashqari, rezin mRNKdagi pasayish reperpin bilan qayta-qayta yoki o'tkir davolanishdan keyin aniqlandi. D2 antagonisti etiklopridi bilan surunkali kundalik rezektsiya qilish, D2 retseptorlarini chuqur retseptorlari super hassosiyatini keltirib chiqarmaydi, bu striatumdagi Rhes mRNA ning ifodasini o'zgartirmagan. Shunday qilib, Rhes mRNA ekspresyonundaki o'zgarishlar, genetik sifatida indüklenmiş RDS'de bo'lgani kabi, dopaminerjik kirish doimiy ravishda olib tashlanishi natijasida, ehtimol, retseptorlari super hassosiyatni bilan qattiq bilan bog'liq [46]. Ushbu topilmalar, Rhes mRNA ekspresyonunun DA tomonidan tutilgan va odatiy DA reseptörü duyarlılığının belgilashda muhim rol o'ynashini ko'rsatadi. ULARNING retseptorlari super sezgirligi o'zini qanday namoyon qilishining bir misolidir. Shunday qilib, psixofaol moddalar (masalan, spirtli ichimliklar, giyoh, giyohvand moddalar, nikotin, glyukoza va boshqalar) va xatti-harakatlarning (jinsiy aloqa, qimor o'yinlari va boshqalar) ta'sirchanligi yoki kuchaytirilgan ta'siri ancha murakkab ko'rinadi va molekula-retseptorlari bilan o'zaro bog'liqliklarni oldindan xatti-harakatlari. Biz, bu ko'rinishdagi turli xil ta'sirlar substratga bog'liq va mukofotni etishmasligi mustaqil bo'lishi mumkin deb taxmin qilamiz. Shuning uchun, keyingi tergov, mukofotga qaramlik munosabatlarini tartibga soladigan mexanizmlarni echish uchun zarurdir.
Dopaminning "kerakmi", "o'rganish" yoki "yoqtirish" roli bormi?
Miyani mukofotlash mexanizmlarida DAning rolini farqlash qiyin bo'lsa ham, bir qator tergovchilar bunga harakat qilishdi. Robinson va boshq. [47] maqsadga yo'naltirilgan xatti-harakatlarda DY ning qiziqish, istak va / yoki mukofotlarni o'rganishlarini tekshiradi. Tadqiqotchilar genetik jihatdan ishlab chiqilgan dopaminning etishmovchiligi (DD) sichqonlarini endogensal DA signalizatsiyasi bilan va ishtahasi bo'lmagan T-labirinti ishtiyoqini olish uchun sinab ko'rdilar. Ular L-dihidroksifenilalanin (L-dopa) bilan davolash qilingan DD sichqonlarining T-labirinti vazifalariga o'xshashliklarini, shuningdek, mukofotni talab qilish, istak berish va mukofotlarni o'rganish uchun mo'ljallangan tarzda yaratganligini aniqladilar. Shu bilan birga, T-mazzasida salin, kofein va L-dopa bilan davolash qilingan DD sichqonchalarini sinovdan o'tkazgan keyingi tajribalar kognitiv jarayonlardagi ishlash omillarini ajratdi va topilmalar Sichqonlarning sichqonchani yoqtirish yoki o'rganish uchun zarur emasligini aniqladi ammo sichqon maqsadga yo'naltirilgan xatti-harakatlar paytida mukofot olishni talab qilardi. Aslida, Robinson va boshq. [47], sichqonlarga o'rganishdan oldin kofein berilsa, o'qish paytida DD sichqonlarining miyalarida odatiy tarzda davom etishi mumkinligini ko'rsatdi. Kofein DD sichqonlarini noma'lum dopaminarxik mexanizm orqali faollashtirdi va ularga T-maze uchish-qo'nish yo'lida oziq-ovqat mukofotini qaerdan olishni o'rgatish imkonini berdi. Ularning mukofotlash-o'rganishsiz-DA dasturi L-dopaning ma'muriyati tomonidan qayta tiklangan keyingi test kuni aniqlandi. Robinson va boshq. [47] Deysan, mukofotni normal o'rganish uchun emas, balki ta'lim davomida mukofotni yoqtirmaslik uchun emas, balki, ayniqsa, mukofotni rag'batlantiruvchi g'ayratga ega bo'lgan motivatsion istak tarkibiy qismi uchun kerakli emas degan xulosaga keldi. Ushbu natijalar Davisning topilmalaridan [41] (ilgari aytib o'tilganidek) DA ning "istak" uchun, opioidlar esa "sevish" uchun ekanligini bildiradi.
Wilson va boshq. [48] "noqulay" va "sevish" da neyrotransmitterlarning rolini muntazam ravishda o'rganib chiqdi. Ular serotonin va noradrenalin (imipramin), DA (GBR 12909) va opioid (morfin) funktsiyasini global darajada kuchaytirishni talab qiladigan va yoqtirishni o'lchash uchun mo'ljallangan xatti-harakatlarda faol va tizimli ravishda dori-darmonlarni tatbiq etishdan so'ng sichqonlarni sinovdan o'tkazdi. "Imipramin" kechikish va ta'mni "istak" ustiga ta'sirini oshirdi, GBR 12909 kechikishning "istak" va "lazzatlanish" ta'mining ta'siriga "ta'sir qilish" ga ta'sirini kamaytirdi va morfin kechikish ta'sirini mukofot o'lchoviga tushirdi " "Morfin" mukofotini yoqtirmaslik uchun muvaffaqiyatsizlikka uchragani uchun, avvalgi ta'mi reaktivlik sinovlarida "likning" mukofotini oshirishga erishilganligi va DQ ning "istak" va "yoqtirish" larga ta'sir qilgani kabi, bu ma'lumotlar Bu kontseptsiya, shuningdek, aniqroq tadqiqot qilish zarurati.
Shunga qaramay, DA ning funktsiyasi o'zboshimchalik bilan emas, balki zavq olish uchun talab qilinadi. Shmidtning topilmalari va boshq. [49] terapevtlar tomonidan taklif etilganidek, markaziy dopaminerjik disfunktsiyaning anhedoniya gipotezasini qo'llab-quvvatlamadi [50-52]. Aksincha, DA retseptorlari sezgirligi bilan aks etuvchi yassilash, mukofotni ko'rsatuvchi ogohlantirishlarga nisbatan ta'sirchan ta'sir etishmasligidan kelib chiqadi. Ushbu topilmalar, dopaminerjik disfunktsiyani bo'lgan bemorlarning lazzatlanishni boshdan kechirish imkoniga ega emasligini ko'rsatdi, ammo mukofotni qo'lga kiritish uchun atrof-muhitni rag'batlantiruvchi vositalar tomonidan rag'batlantirilmagan bo'lishi mumkin. Mukofot mexanizmlarining murakkabligi Mirenowicz va Schultz [53], maymunlarda DA neyronlari oziq-ovqat va suyuqlik mukofotlari kabi kutilmagan nefes stimullari va shartli mukofot-stimuli bashorat qilish orqali faollashtirilganligini ko'rsatdi. Bundan tashqari, appetit voqealaridan farqli o'laroq, asosiy va shartli qo'zg'aladigan qo'zg'atuvchilar DA neyronlarni faollashtira olmadi, yoki sezuvchan stimullarga qaraganda kuchsizroq javob bermadi. Shunday qilib, DA neyronlari, imtiyozli motivatsion qiymatdan ko'ra, ishtiyoq bilan ekologik ogohlantirishlarni ma'qul ko'rdi.
Shunisi e'tiborga loyiqki, yuqumli va hissiy tetiklantiruvchi ta'sirlar shunga o'xshash ta'sirga ega, degan fikr uchun DA muhimlikni ta'kidlaydi. Biroq, bu kabi munosabatda faqat DA emas. Kortikotropinni chiqaruvchi gormon kabi peptidlar har ikkala turdagi stimulyatorga ham o'xshashdir, lekin o'zgarishlarning darajasi bir xil emas. Nihoyat, Koob va Volkow [54] giyohvandlikning neyroxirurgiyasini muhokama qilishda, uch bosqichli uchta qo'shimchakka aylanish jarayoniga olib boruvchi impulsivlik va kompulsivlikning ahamiyati ta'kidlangan: binge / intoksikatsiya, tortish / salbiy ta'sir va mashg'ulot / oldindan lazzatlanish (intizorlik). Dumulatsizlik va kompulsivlik, shuningdek aylanish jarayonining turli bosqichlari muayyan miya sistemalariga bog'liq. Shubhasizki, rasm oddiy emas.
Kengroq natijalar
Sharot va uning hamkorlari ingliz tilidagi tadqiqotiga ko'ra [55], miya kimyoviy zo'ravonlik, oddiy va murakkab qarorlar qabul qilishni, kechki ovqatdan bolalarga ega bo'lish yoki yo'qligini aniqlashga ta'sir qiladi. "Insonlar boshqa hayvonlarga qaraganda ancha murakkab qarorlarni qabul qiladilar, masalan, ish joyini olish, ta'tilga chiqish, oila qurishni boshlash kerakmi va biz bunday qarorlarni qabul qilishda dopaminning rolini tushunishni xohladik". Tadqiqotchilar L - ijobiy kelajakdagi hayotiy voqealar ijodiy qurilishida dopaminergik funksiyani takomillashtirish, keyinchalik ushbu hodisalardan kelib chiqadigan geydonlik zavqining ("sevish") baholarini kuchaytirdi. Bu topilmalar odamlarda sub'ektiv gipoksik kutishlarni modulyatsiya qilishda DA ning rolini bilvosita dalil sifatida taqdim etdi.
Xulosa
Dastlabki RDS gipotezasi, mesolimbic DA ning buzilishi yoki disfunktsiyasi, mukofotni asoslangan ogohlantirishlarni izlash uchun motivatsiyani keltirib chiqardi [2,3]. Keyinchalik, giyohvand moddalarni iste'mol qilish uchun harakatlantiruvchi kuch "nafsni yoqtirish" emas, balki "xohishni" emas, balki,51-52,56], ammo ba'zi bir dalillar ham "o'rganish" ning rolini ko'rsatdi [23]. Dalillarning to'planishiga asoslanib, biz RDSning "istak", "o'rganish" yoki "sevish" uchun DA ning alohida rolini aniqlash uchun endi qayta belgilanishi kerakligini tavsiya qilamiz. Shu bilan birga, RDS gipotezasi hipodopaminerjik funktsiyani, insonning DA kamchiliklarini bartaraf etish uchun miya mukofotlari davrlarida DAni ozod qilish uchun psixoaktiv moddalar va xatti-harakatlarni izlashga shaxsni bog'ladi. Dastlab, gadonik ohangni oddiygina kodlashni ishonganligiga qaramay, bu DA simlari hozirda funktsional jihatdan ancha murakkab, shuningdek, kodlashni e'tiborga olish, mukofotni kutish, mukofot talablarini bekor qilish va rag'batlantirish motivatsiyasi deb hisoblanmoqda. Ushbu diapazonlardagi gedonik gidroksidatsiyaga qaramlik [5]. Ushbu mukofot tizimida ikkinchi bosqichli dopaminergik tarkibiy qism - muhim qo'shadi-giyohvandlikka sezgir komponent. Barcha qo'shadi dori-darmonlar NAc ning dopaminergik mukofoti sinaptik funktsiyasini (to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita yoki hatto transsintez yo'li bilan)6]. Giyohvandning o'z-o'zini boshqarish darajasi NAc DA darajalari bilan tartibga solinadi va NAc DA ni ma'lum bir balandlikda (istagan geyonik darajani saqlab qolish uchun) saqlanishi uchun amalga oshiriladi. Bundan tashqari, eski DA gipotezasining [57], bitta tizim modeli, neyrotransmiteri DA, barcha ogohlantiruvchi sinflarning foydali xususiyatlarini vositachilik qilishda asosiy rol o'ynaganini ta'kidladi. Bunga qarama-qarshi, ham nodavlat / mahrum qilingan, ham mahsuldorlikka atributlari modellari alohida tizimlar mukofotga mustaqil hissalarini qo'shmoqdalar. Birinchisi, ikkala tizim tomonidan aniqlanmagan psixologik chegarani nondeprivation (masalan, oziq-ovqat) va deprivatsiya (masalan, ochlik) davlatlari orasida aniqlaydi. Bu ikkinchisiga o'xshash tizimlar orasidagi chegara belgilanadi. Shunday qilib Berrij va boshqalarning yangi tushunchasi [1,54] RDS kontseptsiyasi tomonidan taklif etilganidek, giyohvandlikning asosiy sababini bekor qilmaydi. Bizning fikrimizcha, DA yetishmasligining roli mukofotni qidirishda muhim rol o'ynaydi. Imaging vositalarini qo'llash bo'yicha keyingi tadqiqotlar, mukofot tizimlarida va RDS xatti-harakatlarida DA ning rolini to'liq ifodalash uchun zarur bo'lgan muhim qo'shimcha ma'lumot beradi.
rahmat
Marlene Oscar Berman, tibbiyot fanlari doktori NIAAA (R01 AA07112, K05 AA 00219) va Amerika Qo'shma Shtatlarining G'aznachilik Departamenti Tibbiy Tadqiqotlar Xizmati tomonidan taqdim etilgan grantlar.
Izohlar
Qiziqishlik to'qnashuvi:
Doktor Kennet Blum mukofoti etishmasligi sindromi (RDS) bilan bog'liq patentlarning butun dunyodagi eksklyuziv distribyutori bo'lgan LifeGen, Inc.
Manbalar
;