Narkobiy va giyohvandlikdagi nevrologik jarayonlar (2004)

Sharh: Faqatgina giyohvandlik mexanizmlari bo'yicha yaxshi tayyorlangan qog'oz.

To'liq o'rganish: Narkobiy va giyohvandlikdagi nevrologik jarayonlar

Bryon Adinoff, MD

Harv Rev Psixiatriya. 2004; 12 (6): 305-320.

doi: 10.1080 / 10673220490910844.

mavhum

Nörofizyolojik jarayonlar, giyohvandlik holatini belgilaydigan nazoratsiz, majburiy xulq-atvor ostida yotadi. Miya ichidagi bu "qattiq simli" o'zgarishlar, tasodifiy giyohvand moddalardan foydalanishga o'tish uchun juda muhim hisoblanadi. Ushbu preklinik va klinik (birinchi navbatda neyroimaging) tadqiqotlar ushbu jarayonlarning asosiy biologik mexanizmlari haqidagi tushunchamiz rivojlangani sababli zavq, mukofot va giyohvandlik o'rtasidagi chegara qanday o'zgarganligini tasvirlaydi. Preparatni mukofotlash bilan bog'liq mezolimbik dopaminerjik efflux ilgari biologik ekvivalenti deb hisoblangan bo'lsa-da, dopaminergik faollashuv kutilmagan va yangi ogohlantirguvchi (yoqimli yoki g'azabli) ishtirokida sodir bo'ladi va istak yoki xohishning motivatsion holatini aniqlaydi. Surunkali giyohvand moddalarni iste'mol qilish vaqtida dopaminning doimiy ravishda tarqalishi limbik miya va prefrontal korteksni asta-sekin ishga solib, giyohvand moddalarni amigdala (glutaminerjik mexanizmlar orqali) qo'shib, amigdala, oldingi singulat, orbitofrontal korteks va dorsolateral prefrontal korteksni o'z ichiga oladi. dorilar. Noma'lum, asta-sekinlik bilan miyani keyinchalik giyohvand moddalar iste'moliga qaytarish uchun tayyorlangan, u giyohvand moddalar, kontekstli giyohvand moddalarni iste'mol qilish, istak yoki stress bilan bog'liq bo'lib, nisbatan muayyan miya mintaqasi yoki neyral yo'l bilan belgilanadigan har bir jarayon. Giyohvand moddalar iste'moliga qarshi majburiy vosita, orbitofrontal korteks va anterior singulat vositasida ta'sir qiluvchi impuls nazorati va qaror qabul qilishdagi kamchiliklar bilan to'ldiriladi. Bu doirada farmakologik davolanishning kelajakdagi maqsadlari taklif etiladi.

Kalit so'zlar: amigdala, kokain, izlar, dopamin, impulsiv xatti-harakatlar, nukleus akumbenslari, modda bilan bog'liq kasalliklar, ventral tegmental soha

Mukofotlar yoqimli. Nogironliklar zarar. Mukofot, lazzatlanish va uyg'unlikni ta'minlab, alohida ogohlantirishlarga javoban tajribaga ega. Addictions ham mantiqiy va halokatli bo'lgan doimiy, majburiy va nazoratsiz harakatlar o'z ichiga oladi. Bu aniq farqlarga qaramay, mukofot va giyohvandlik ilgari umumiy neyrobiologik tayanchlarni almashish uchun o'ylangan edi. Ushbu yagona model dramatik qayta ko'rib chiqilgan bo'lib, mukofot va narkomaniya turli neyrokimyoviy jarayonlar bo'lib, turli xil, bir-biriga o'xshash, neyroanatomik davrlarni o'z ichiga oladi. Ushbu qayta ko'rib chiqishda men mezolimbik dopamin va mukofotning tarixiy nuqtai nazaridan boshlayman, keyinchalik bir necha yillar davomida dori vositalarini ishlab chiqishga rahbarlik qilgan ikki giyohvandlik nazariyasi (ya'ni, dopamin kamayishi va sezuvchanlik). Keyinchalik, dopaminning kutish, istak va yangilanish vositachisi sifatida bizning hozirgi dopamin tushunchasini aks ettirib, mukofot va narkomaniyada dopaminning rolini yangi sharhlar taqdim etildi. Dori-darmonlarni qayta tiklashda ishtirok etadigan ikkita umumiy mexanizm quyidagicha ko'rib chiqiladi: kompulsiv chalg'ituvchi davlatlar, ularning har biri alohida relaps tetiğine (ya'ni, astarlama, giyohvand moddalar, istak va stress) vositachilik qilgan to'rt miya mintaqasi / yo'llari; va kompulsiv dori-darmonlarni kuchaytirishi mumkin bo'lgan inhibitoryar discontrol. Mezokortikolimbik dopaminerjik va glutaminerjik yo'llar, hujayra ichidagi mexanizmlar va tegishli miya hududlari majburiy dori vositasida va inhibitoryal discontrolning roli giyohvand retsepti bo'yicha ushbu bo'limlarning markazida bo'ladi.

Bir necha ogohlantirishlar kafolatlangan. Birinchidan, ko'pincha "giyohvandlik"¹ (AQShning Pain Medicine, American Pain Society va American Addiction Medicine Jamiyati tomonidan tavsiya etilgan atamalar yordamida) "qaramlik"² salbiy oqibatlarga qaramay, chikib ketish, sabrlilik, nazoratni yo'qotish, majburiy foydalanish va davom ettirishni o'z ichiga olgan xatti-harakatlar kompleksiga murojaat qilish. Ikkinchidan, giyohvandlik ayniqsa, giyohvandlik moddalari, birinchi navbatda, kokain moddalari bilan bog'liq ravishda muhokama qilinadi. Holbuki, moddalarning odatiy ishlatilishida ishtirok etadigan neyrobiologiya, miya tuzilishi va xulq-atvori va kognitiv jarayonlar, ehtimol, jinsiy aloqa va qimor o'yinlari kabi noxush narsalar bilan bog'liq. Uchinchidan, giyohvandlikda neyrobiologik jarayonlarni qayta ko'rib chiqish, zarurat tug'ilganda, uning yondashuvida tanlangan bo'lishi va bu sohadagi muhim yutuqlarni afsus bilan bekor qilishi kerak. Va nihoyat, ushbu sharhda, giyohvandlikning tabiatini tushunishdagi eng qiziqarli va hayratlanarli savollar tug'diradigan jarayonlardan keyin modda ishlatishga qaytib keladigan biologik jarayonlar ko'rib chiqiladi. Shunday qilib, "raqib" yoki tortishish jarayoni bilan bog'liq giyohvandlik nazariyasi muhokama qilinmaydi.³^-⁵

MAXSAD VA MOSOLIMBIY DOPAMIN

Olds va Milner⁶ 1954 da miya mukofot mexanizmlari haqidagi zamonaviy tushunchamizni boshladik. Ushbu seminal ishda kemiruvchilarga turli miya hududlariga elektr stimulyatsiyasini boshqarish imkoniyati berildi. Ma'lum miya joylari, odatda, boshqa xatti-harakatlardan chetda qolmaslik uchun doimiy o'zini-o'zi ogohlantiruvchi vositalarni topdi. Insonlarda Olds va Milner, Heath natijalarini tasdiqlash⁷^,⁸ miyadagi o'ziga xos "lazzat" joylariga elektrokimyoviy ta'sirlarni o'z-o'zidan boshqarishini ko'rsatdi (axloqiy sharh uchun qarang. Baumeisterning 2000-moddasi).⁹ Keyingi o'n yilliklar mobaynida miya strukturasi, neyronal yo'llar va mukofot va mustahkamlash tajribasiga daxldor bo'lgan tegishli neyrotransmitterlar yanada aniqlangan (qarang, Gardner tomonidan ko'rib chiqilgan).¹⁰ Ayniqsa, mezolimbik yo'ldan mukofotni baholashda asosiy komponent sifatida aniqlandi. Ushbu yo'l ventral tegmental sohada (VTA) dopaminerjik hujayra jismlaridan kelib chiqadi, o'rta dumba mushakning ventral qismida joylashgan dopaminga boy yadro (yoki tgementum). Ushbu dopaminergik aksonlar loyihalashtiriladi va asosan ventral striatumdagi nukleus akumbenslarda (NAc) tugaydi, shuningdek amigdala, stria terminalining (BNST) yotoqli yadrosi, lateral septal maydoni va lateral gipotalamusga ham tarqaladi. VTA, boshqa dopaminga boy yadro bo'lgan asosiy nigraga yaqin joylashgan. Asosiy nigra, asosan, dorsal striatuma (mezostriatal yo'l orqali) va vosita faoliyatiga vositachilik qilgan bo'lsa, mezolimbik yo'l, mukofotga yordam beradi.¹¹

Sovrin tajribasi mezolimbik dopaminerjik yo'lni faollashtiradi. Oziq-ovqat yoki jinsiy aloqa kabi tabiiy imtiyozlar bilan bir qatorda odamlarning ichkilikbozlik, amfetamin, kofein, kokain, marixuana, nikotin, opiatlar va fensiklidin kabi ko'plab moddalar¹⁰^,¹²^-¹⁷- mezolimbik dopamin (DA) hujayra tashqari kontsentratsiyasini oshirish. Kokain va amfetamin stimulyatorlari postsinaptik DA retseptorida turli xil sinaptik mexanizmlar orqali mesolimbik dopaminerjik signalni to'g'ridan-to'g'ri kuchaytiradi. Kokain presapnaptik dopamin tashuvchilarni (DAT) blokirovkalash orqali sinaptik dopaminerjik konsentratsiyani oshiradi.¹⁸ DAT synaptic DA ni presinaptik neyronga qaytarish uchun mas'uldir va DATning kokain bilan to'ldirilishi DAni qayta tiklashni oldini oladi. Amfetaminlar synaptic vazikullardan DA-ni chiqarib tashlash orqali sinaptik DAni ko'paytiradi.¹⁹ Ham kokainga, ham amfetaminlarga synapse da DA ning mutlaq kontsentratsiyasi va postsinaptik retseptorlari joyida DA ning qoladigan vaqt oralig'i oshiriladi. Dopaminergik ta'sirga bevosita ta'sir etishi sababli stimulyatorlar (ayniqsa kokain) mukofotning prototipik dori sifatida qabul qilinadi va biologik va davolash ishlarining markaziga aylanadi (quyidagi bo'limlarga qarang). Har qanday retseptorlari tizimi orqali mezolimbik yo'llar bilan bevosita ta'sir o'tkazmasliklariga qaramasdan, bu moddalar NAoldagi MA-stimulovchi mesolimbik DAning umumiy farmakologik xususiyatiga ega.¹⁰ Ushbu turg'un dori-darmonlar G proteini bilan bog'langan yoki ligand-ionli kanalli retseptorlari bilan bog'lanadi. G protein bilan bog'langan retseptorlari bilan bog'langan giyohvand moddalar (va ularning bog'lanish joylari) tetrahidrokannabinol (THC) (kanabinoid retseptorlari bo'yicha agonist); geroin yoki morfin kabi opiyatlar (opioid retseptorlari agonistlari, VTA GABAerjik disinhibatsiyasi orqali dopaminni faollashtiradigan);²⁰ va kofein (striatal adenosin A2 retseptorlarida antagonist). Ligand bilan bog'langan ion kanalli retseptorlari bilan bog'langan preparatlar spirtli ichimliklarni (GABAergik retseptorlari allostatik yo'riqchisi va N-metil-D-aspartat (NMDA) glutamat retseptorlarining inhibitori); fenoksididin (PCP) (NMDA glutamat bloklarini blokirovka qiladi); va nikotin maxsulotlari, masalan, sigaretalar (nikotinik xolinerjik retseptorlarda agonistlar).

Dori-darmonlar bilan giyohvand moddalarni olib tashlash o'rtasida olib borilgan anatomik farq, shuningdek, dermatoksinni boshqarishda mezolimbik yo'lning muhimligini tasdiqladi. Bozarth va Wise klassik tadqiqotida,²¹ morfin, 72 soat uchun VAT yoki periventrikulyar kulrang (PVG) hududga kiritilgan (PVG - bu yuqori konsentratsiyali opioid retseptorlari mavjud bo'lgan miya ildizlari hududi). Opioid antagonisti nalokson administratsiyasidan so'ng, PVG morfinli infektsiyalangan faralarni chiqarish belgilarini ko'rsatdi, VTA morfinli infektsion kalamushlar yo'q edi. Bundan tashqari, kalamushlar VVAga o'z-o'zini boshqarish uchun morfinni tayyorlash uchun o'qitilishi mumkin, ammo PVG emas. Ushbu ishda mukofotni olish bilan bog'liq bo'lgan biologik jarayonlar va VKA ning dori-darmon mukofotidagi rolini qo'llab-quvvatlashi aniq ko'rsatildi.

Ko'pgina preklinik tadqiqotlar to'g'ridan to'g'ri NAc ning dori-darmonlarni qo'llash orqali ortishi yoki kamayishi oqibatlarini o'rganib chiqdi.²²^-²⁴ In vivo "mikrodializ" usuli yordamida hujayra tashqari nörotransmitter kontsentratsiyasining daqiqali o'zgarishi eksperimental manipulatsiyalar paytida real vaqtda baholanishi mumkin. Bu usul bilan Pettit va Adolat²⁵ kemiruvchilar tomonidan o'z-o'zini boshqaradigan kokain miqdori bilan NAc ichida chiqarilgan hujayradan tashqari DL o'rtasidagi korrelyatsiya aniqlandi. Aksincha, stimulyatorlarning o'z-o'zini boshqarishini kamaytirish, yoki DA antagonistlarini (masalan, haloperidol)²⁶^,²⁷ yoki NAc dopaminerjik xujayralari nörotoksik lezyonlanndan iborat.²⁸ Funktsional neyroimaging ishlari mezolimbik yo'lni va DAning kokain bilan indamagan yuqori darajasiga mosligini tasdiqladi. Funktsional magnit-rezonans tasvirini (fMRI), Breiter va hamkasblarini qo'llash²⁹ kokainni kokainga qaram bo'lgan narsalarga yuborib, ularning miyasidan skanerlashdi. Keyingi bir necha daqiqada, sub'ektlar kokaindan keyingi birinchi daqiqada yoki ikkita vaqtida "shoshqaloqlik" ni ajablandilar. FMRI metodlari mintaqaviy miya aktivatsiyasining har bir soniyada baholanishini ta'minlashga imkon berganligi sababli, "shoshilinch" va "istagi" tajribalari davomida miya faolligining aniq tasviri qo'lga kiritildi. Shoshilinch, lekin o'zboshimchalik qilmasdan, VTAda miyolonning faollashuvi kuzatildi, bu mezolimbik yo'lning faollashuviga mos keldi. Pozitron emissiya tomografiyasi (PET), Volkow va hamkasblari yordamida o'tkazilgan tadqiqot³⁰ ko'rish jarayonida sub'ektlarga kokain kiritildi va DAT-ning to'ldirish darajasi yoki DAT blokadasi o'z-o'zidan ma'lum bo'lgan balandlik bilan sezilarli darajada bog'liqligini xabar qildi. Volkow va uning hamkasblari tomonidan olib borilgan qo'shimcha tadqiqotlar³¹ Bundan tashqari, DA (D2 retseptorlari mashg'uloti tomonidan baholangan) DAT ning yuqori bosimliligini yanada yaxshiroq prognoz qilganligi DAT blokadasidir. So'nggi yigirma yil mobaynida ko'plab sabablarga ko'ra giyohvandlikka qarshi kurash bo'yicha umumiy taxminiy yondashuv shuni ko'rsatdiki, asosiy moddalarning giyohvandlik ta'sirlari mezolimbik yo'lning dopaminerjik faollashuviga bog'liq.

MUQADDAS KITOBNING DAVOM ETILIShI: DOPAMINDA FOCUS

Bachadonning Dopaminni yo'q qilish farazi

Mezolimbik faollashuvi bilan bog'liq yuqori yoki shoshilinch nerv nabototransmiteri DA g'oyalar bilan bog'liq yoqimli his-tuyg'ulardan o'zini aybdor deb topdi. Davolashning davom etishi uchun dori (ya'ni o'ziga qarama-qarshilik) odatdagidan yuqori VQ konsentrasiyalari paydo bo'lishining davomiyligi va mezolimbik yo'l va unga bog'liq miya mintaqalarida zavqlanish natijasida yuzaga kelgan. Bu faraz, shuningdek, giyohning giyohvand moddalarni iste'mol qilishida DAning etishmasligi holatiga olib kelishi,³^,³²^,³³ giyohvand moddalar do'konlarini to'ldirish uchun ko'proq kokain uchun giyohvandlik (ya'ni, anhedoni, depressiya) va biologik talab (ya'ni, ehtiros) bilan olib keladi. Giyohvand moddalarni in'ektsion hodisaning kamayishi turli xil "dopamin tushirish gipotezasi"³² yoki "umumiy anhedoniya modeli".³⁴ Striatal DAT retseptorlarining ortib borishi haqidagi dalillar³⁵ (Kokain tomonidan doimiy DAT to'lishlariga javob sifatida upregulasyonu taklif qiladi) va DA D2 reseptörlerini kamaytiradi³⁶^,³⁷ (Bo'limi postsinaptikada doimiy ravishda ko'tarilgan VO konsentrasiyalariga javoban pastga qarab tartibga solish) PET-tomografiya ishlari tomonidan dopaminerjik tizimning diskregulatsiyasini qo'llab-quvvatladi. Zaytirilgan D2 striatal kontsentratsiyasi tabiiy daromadlarni kuchaytiruvchi kuchini pasaytirish va dopaminerjik effektda moddaga bog'liq bo'lgan balandliklarga bo'lgan ehtiyojni kuchaytirish uchun faraz qilindi. Misol uchun, D2 retseptorlarining ortishi kemiruvchilarda spirtli ichimliklarni o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi,³⁸ past D2 retseptorlari bo'lgan primatlar esa o'z-o'zini boshqarishning kokainning yuqori ko'rsatkichlarini namoyish etadi.³⁹ Kokainga qaram bo'lgan subkliniklar, shuningdek, metilfenidat infuziyasidan so'ng, "yuqori" tuyg'ularning kamayganligi haqidagi xabarlar bilan birga, dopaminerjik hujayra faoliyatining sezilarli darajada kamayganligini ko'rsatdi (striatal [11C] raclopridning bog'lanishidagi o'zgarishlarning kamayishi bilan tasdiqlangan). shuningdek kalamushlarda kokainning o'z-o'zini boshqarish bilan teskari bog'liqligini bildirgan, shuning uchun past darajadagi DA darajasi o'z-o'zini boshqarish darajasining o'rta va yuqori darajasini tashkil etgan va yuqori AI darajasi o'z-o'zini boshqarish darajasining o'rtacha darajadan past bo'lishiga olib kelgan.⁴⁰

Bugungi kunda dopaminergik retseptorlarni faollashtiradigan va shu bilan birga dopaminerjik ohangni oshirib, giyoh giyohvandlik bilan kurashish urinishlari muvaffaqiyatli bo'lmadi. Bir qator dopaminergik agonistlar (masalan, pergolit,⁴¹ amantadin,⁴²^,⁴³ bromokriptin,⁴²^,⁴⁴^,⁴⁵ metilfenidat,⁴⁶ va mazindol)⁴⁷ giyohvand moddalarga qaram bo'lgan retsidiv stavkalarini kamaytirmadi. Ayniqsa, shubhasiz, DAT etishmayotgan sichqonlarda ventral striatal ULARNING relefini va kokainning o'z-o'zini boshqarishini kashf qiluvchi preklinik ish bo'lgan. Rocha va hamkasblari⁴⁸ DAT retseptorlari ifoda etilmagan genetik jihatdan o'zgartirilgan sichqonlarni o'rgangan (DAT - / - knockout sichqonchasi). Ushbu sichqonlarda giyohni bog'lash uchun DAT retseptorlari bo'lmaganligi sababli, kokainni yuborish ventral striatal OVdagi hujayra tashqari o'sishga olib kelmadi. Kutilmagan holda, DAT / / sichqonlari shunga o'xshash miqdordagi kokainni yovvoyi turdagi sichqon sifatida (DAT retseptorlari buzilmagan) o'z-o'zini boshqarishgan. Ushbu topilma, giyohvand moddalarni iste'mol qilish uchun nima DAT, na sinaptik DA ning ortishi muhim emasligini aniqladi. Rocha va uning hamkasblari tomonidan olib borilgan qo'shimcha tadqiqotlar⁴⁸ (xuddi shu maqolada xabar berilgan) giyohning mustahkamlash xususiyatlari kokainning serotonerjik yukni qaytarib olib o'tish transport vositasining ishg'ol qilinganligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin degan fikrni ilgari surdi. Spanagel va Weiss tomonidan ko'rib chiqilgan boshqa tergovlar,⁴⁹ shuningdek, stimulantlardan tashqari, mesolimbik DA nörotransmisyonu, suiiste'mol qilingan giyohvand moddalar bilan qo'llab-quvvatlanadigan mustahkamlashda muhim rol o'ynamaydi.

Sensitizatsiya va qo'shadi

Sensizatsiya gipotezasi dopaminning o'ziga qaram bo'lgan jarayonga aloqadorligini aks ettirgan. Ushbu gipoteza takroriy dori vositasini Dori tizimini dori va unga aloqador dori-darmonlarni "sezdiradigan" bo'lishini taxmin qildi.⁵⁰^-⁵² Ushbu hodisa kuzatishlarga ko'ra, limbik miya mintaqalarida elektr stimulyatorlarining intervalgacha, takroriy qo'llanilishi bosqichma-bosqich harakatlanadigan nöronal joyni keltirib chiqaradi. Keyinchalik sezgirlangan lokus, original ogohlantirgichni yoki unga o'xshash his-tuyg'ularni keyinchalik qo'llanilishiga qat'iy, yuqori sezuvchanlik ko'rsatadi.⁵³^,⁵⁴ Kokainga sabab bo'lgan sensitizatsiya birinchi navbatda 1912 da Grode tomonidan kuzatilgan,⁵⁵ keyin kundalik kokainga taalluqli bo'lgan umumiy yallig'lanish ehtimoli ilg'or rivojlanishini ko'rsatadigan klinikaga oid tadqiqotlar⁵¹ va psixomotor stimulyatorlarga dopaminerjik retseptorlarning sezuvchanligini oshiradi.⁵⁶^-⁵⁸ Kokainga bog'liq limbik sezuvchanlik surunkali giyoh foydalanish va kokain bilan bog'liq seizlar o'rtasida nedensel munosabat sifatida tavsiya etilgan,⁵⁹ vahima hujumlari,⁶⁰^,⁶¹ psixoz,⁶² va intizorlik.⁵⁰ Narkomaniyaning sezuvchanlik gipotezasi shunga qarab (masalan, giyohga nisbatan), neyronal hipereksitabiliteyi (masalan, temporal lob epilepsisi uchun karbamazepin) yoki yuqori sezgir bo'lgan dopaminerjik javobni antagonize qilgan dopaminerjik antagonistlarni bostirish uchun ishlatiladigan dorilarga nisbatan retseptning kamayishi mumkinligini taxmin qildi . Karbamazepinning er-xotin ko'r va platsebo tekshiruvi bo'yicha tekshiruvlari kokainga bog'liqlikni davolashda cheklangan samarani ko'rsatdi,⁶³^-⁶⁵ ammo dopaminergik antagonistlar (masalan, flupentiksol, risperidon va ekopipam) giyoh foydalanishni qayta tiklashni kamaytirishda samarasiz edi.⁶⁶

DA-tükenme yoki senzitizasyon farazlari asosida ishlab chiqilgan farmakologik tadbirlar giyoh giyohvandlik davolashda foydali dori-darmonlarni yaratmadi. Ushbu klinik tadkikotlar dopaminerjik uzatishdagi uzilishlar hujayra ichidagi relef yoki dopaminerjik sezgirlikdagi oddiygina o'sish yoki pasayishdan ko'ra pastroq ekanligini ko'rsatdi. Shunday qilib, dopaminning o'ziga qaramlikdagi xastaliklardagi rolini qayta baholashga kafolat berildi.

INVENTIVE SALINANS, LEARNING AND NOVELTY: MESOLIMBIY DOPAMİNNNNI O'ZGARTIRISH

Dopaminergik agonistlarga va antagonistlarga ko'ngli to'lgan klinik javoblar bilan bir qatorda, qo'shadi jarayonida DA ning rolida paradigma o'zgarishi (1) DA ning "zavq" (2) Mesolimbic DA suv oqimi nafaqat mukofotga javoban oshiriladi, balki salohiyatli mukofotni kutib, shuningdek, ayanchli holatlarda, oyoq zarbasi, cheklash stressi va anksiyogen dorilarni boshqarish bilan birga,¹⁷^,²⁴^,³⁴ (3) akumbensdan tashqari hujayralardagi o'simliklar kemiruvchilarda kokainga nisbatan "zararli" littermatlarga nisbatan kamroq qo'llaniladi (kemiruvchilar boshqa kemiruvchilar o'zini o'zi boshqaradigan bir xil miqdordagi kokaini olgan)⁶⁷ giyohlarning o'z-o'zini boshqarishini kokainning passiv qo'llanilishiga nisbatan kamroq mezolimbik DA efflux hosil qilganligini va (4) DA ning tabiiy ogohlantirishlar va dori-darmonlar bilan mustahkamlangan xatti-harakatlarning tanqidiy va talqinini baholashda muhim va o'xshash rol o'ynashini ko'rsatmoqda .

Shunday qilib, "mukofot" yo'llarini belgilashda elektr miya rag'batlantirilishining roli haqidagi dastlabki taxminlar juda sodda edi. Berrij⁶⁸ Heathning dastlabki ishi ta'kidlangan⁷^,⁸ (Qarang: yuqorida) bemorlarning elektriksiz stimulyatorlarni kompleks tarzda boshqarganini xabar qildi. Ammo tajribadan "lazzat" ni tasdiqlash o'rniga, bu bemorlar ko'proq stimullanish va boshqa vidonalik ishlarni qilish istagini ifodaladi. Ma'lum bo'lishicha, asosan hayvonlarni o'rganishdan (ular o'zlarining haqiqiy kayfiyatlarini baham ko'rishni istamaganlar) aniqlangan "zavq" yo'llari noto'g'ri yozilgan bo'lishi mumkin. Buning o'rniga, Berrij va hamkasblar²³ va boshqalar⁶⁹ Mezolimbik yo'lni belgilaydi rag'batlantirish, or istagan, mukofotning o'ziga yarasha tajribasi emas, balki mukofotga loyiq. Shu sababli bu yo'lni rag'batlantirish "istak" ning motivatsion holatiga olib keladi (A. kutish lekin bu mukofotning gadonik, ta'sirchan davlati yoki "yoqishi" ga vositachilik qilmaydi.⁷⁰ "Sevish" va "istak" o'rtasidagi farq juda muhim edi, chunki u moddaning kuporigenik kuchini o'zining qo'shadi potentsialidan ajratdi. Aslida, avvalgi tadqiqotlar, sub'ektiv lazzatlanmagan holda, giyohvand moddalarni iste'mol qilish va giyohvandlik bilan shug'ullanishning dastlabki sharti bo'lmagani uchun giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqarishning o'ziga qaram bo'lgan subyektda saqlanishi mumkinligini aniqladi.⁷¹ Di Chiara¹⁵ bir nechta o'xshash, biroq NAc ning roli, bu mezolimbik dopaminerjik faollashuvni motivatsion ta'lim, (keyingi qismga qarang). Schulz va hamkasblari⁷² ULARNING Neyronlari nafaqat rag'batlantiruvchi gibonik qiymatdan qat'i nazar, yangi mukofotlarga javoban yong'inlarni ko'rsatdi; signalni faollashtirish mukofotning prognozli bo'lishiga bog'liq edi. Shunday qilib, kutilmagan, yangi, sezgir va ogohlantiruvchi rag'batlantiruvchi stimulning motivatsion valentligiga qaramasdan kuchli dopaminergik signalni keltirib chiqaradi.⁷³ Rag'batlantiruvchi har bir takroriy taqdimot bilan, stimulyator neyronral javob bermaguncha, DA oqimi kamayadi. ULARNING ushbu roli BET ishlariga mos keladi va metilfenidata javoban DA ning chiqarilishi, kokainga qaram bo'lmagan predmetlar bilan bog'liq bo'lmagan tekshiruvlarga nisbatan zaiflashganligini ko'rsatadi.⁷⁴ Ehtimol, kokainni rag'batlantirish kokainga qaram bo'lgan ko'ngillilarga nisbatan taqiqlanmagan narsalarga nisbatan ko'proq yangi ogohlantirishdir. Mezolimbik VO javobini, Salamone va hamkasblarining bu turli rollarini ko'paytirishga intilishda³⁴ NAc DA ning "yuqori darajadagi vosita va sensorimotor jarayonlar bilan shug'ullanadigan" motivatsiya, harakatni taqsimlash va shartli ogohlantirishlarga nisbatan ta'sirchanligi uchun muhim bo'lgan "sensorimotor integrator" ekanligini ta'kidlagan, mualliflar buni tasdiqlashlari mumkin. tilni ravon tarzda «mukofot» so'zini o'chirib qo'ying ».

Mezolimbik yo'lning, ayniqsa, NAcning roli ilgari ishonilganidan ko'ra murakkab (va shubhali). Shunga qaramay, yuqoridagi konstruktsiyalarning umumiy xarakteristikasi mezolimbik dopamin tizimining potentsial ijobiy va salbiy nazoratchilarni talqin qilish yoki o'qitishga yordam berishini va DA signalizatsiyasi, kuchlanish turiga qaramasdan maqsadga yo'naltirilgan xulq-atvorni targ'ib qilishni nazarda tutayotganligini ko'rsatishi mumkin. Keyinchalik esa, mezolimbik tizim potentsial reinforcerning ahamiyatini yoki qiymatini baholaydi. Ushbu baholashni amalga oshirish uchun boshqa kortikal va limbik miya mintaqalari miya mukofot tizimi bilan bir vaqtda ishlashi kerak. Shu sababli qo'shadi jarayonining rolini tushunish ham VTA va NAc bilan neyronal bog'langan miya hududlarini kiritishni talab qiladi. Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, VTA nafaqat NAcga emas, balki amigdala va BNSTga dopaminerjik innervatsiyani ta'minlaydi. Bundan tashqari, VTA uchinchi dopaminergik traktdan AVga, orbitofrontal korteks (OFK) va anterior singulatni o'z ichiga olgan prefrontal kortikal hududlarni innervatsiya qiluvchi mezokortikal yo'lni ko'rsatadi.¹¹ Glutaminerjik va boshqa o'zaro neyrokimyoslash aloqalari bilan bir vaqtda NAc OFK, oldingi singulat, insulin korteks va hipokampus bilan ajralib turadi. Ushbu mintaqalarning quyida muhokama qilinadigan qo'shadi jarayonlarini tushunishda muhimligi sababli, matn maydoniga ushbu miya joylarining qisqacha tavsifi va diagrammasi berilgan. Shakl 1.

Qo'shilgan narsalarga tegishli miya hududlari (mintaqalarning tavsifi uchun matn qutisini ko'ring). O'ng panelda sagittal miya MRI (SPM96 dan) Talairach x = 4-16 koordinatalarida; chap panelda, x = 34-46 da. Har bir Talaraich koordinatasi ...

Shunday qilib, mesolimbik dopamin yo'lining bu yangi tushunchasi va boshqa limbik va prefrontal kortikal hududlarni kiritish bizga qandaydir qo'shadi jarayonini tushunishimizga yordam beradi? Preparatning giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan oldingi bosqichga o'tishi proportsional ravishda giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan mesolimbik yo'lni takror faollashishi preparatning rag'batlantiruvchi qiymatini yoki ahamiyatini oshiradi. Kontekstli takomillashtirish takrorlanadigan dori vositasi bilan bog'langan va mustahkamlanganligi sababli, dastlab meolimbik DA tizimining ishlashi jarayonida his-tuyg'ular xotirasida, noto'g'ri fikrlarda, stress ta'sirida, qaror qabul qilishda va dori tajribasida xatti-harakatlarning oldini olishda ishtirok etgan neyroxirurgiya asta-sekin o'z ichiga oladi. Ushbu neyroaraptiv javoblar davom etayotgan giyohvand moddalarni iste'mol qilmasa ham, shu bilan shug'ullanadi va giyohvand retseptsiyasida asosiy omil bo'lib hisoblanadi. Quyidagi ikkita bo'lim giyohvand moddalarni iste'mol qilishga qaytarish bilan shug'ullanadigan miya mexanizmlarini, jumladan, kompulsiv dori-darmonlarni va giyohvand moddalarga qaram bo'lgan predmetlar ichida kuzatiladigan inhibitoryal discontrolni, shuningdek, dori-darmon vositalarini va inhibitoryal diskontrolni dopaminerjik regulyatsiya bilan bog'lashni muhokama qiladi.

Barkamollikni o'z ichiga olgan miya hududlari

Amigdala:Amygdalar faolligi hissiyotlarni uyg'otadigan voqealar uchun xotirani mustahkamlash bilan bog'liq. Amigdala yangi ogohlantiruvchilarga ogohlantirish va qo'rquvni taqsimlash uchun mukofot qiymatini belgilashda ishtirok etadi. Masalan, giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan aniqlangan ma'lum bir hujayradan foydalanganda kemiruvchilar, amigdala ablated bo'lsa, bu shartli stimulyatorni yo'qotadi.

Old singulat: Tuyg'u va e'tiborning insoniyatning buzilishlariga zid bo'lgan oldingi sintulatik hissiyotlarni o'z-o'zini nazorat qilish, yo'naltirilgan muammolarni hal qilish, xatolarni aniqlash, ishlashni monitoring qilish va o'zgaruvchan sharoitlarga moslashuvchan javob berishda ishtirok etadi.⁷⁵ Qayta ishlash nizolarini aniqlashda, ayniqsa past chastotali javoblar bajarilganda,⁷⁶ ammo motivatsiya va ta'sirchan davlatning ta'siri.

Stria terminalisining (BNST) yotoqli yadrosi: Qo'rqinchli ogohlantirishlarga, jumladan, stress ta'siriga qarshi bo'lgan avtonomik va xatti-harakatlarga aloqador bo'lgan BNST kengaytirilgan amigdalaning qismi hisoblanib, yadro bilan birgalikda dopamin stimulyatsiyasiga sezgirlik beradi. Sichqonchalarda BNST oyoq zarbasidan keyin kokainni tiklashda ishtirok etadi.⁷⁷

Dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC): "On line" yoki qisqa muddatli (masalan, "ishchi xotira") ma'lumotlarning bir necha qismini ushlab turgan / saqlab turishida qiyinchiliklarga duch keladigan DLPFC, bilimlarni boshqarish va tartibga solish uchun juda muhimdir, jumladan, voqealarni tartibga solish, rejalashtirish, va maqsadlarni tanlash.

Hippokampus: Altsgeymer kasalligida yangi faktik ma'lumotni olish va shaxsan tajribali hodisalar (masalan, epizodik xotira) haqida yangi xotiralar yaratish uchun muhim bo'lgan hipokampus Altsgeymer kasalligida xotirani yo'qotishga daxldordir. Hipokampga olib keladigan zarar anterograd amneziya va kamroq darajada retrograd amneziyada natijalarga olib keladi.

Insular Cortex: Og'riqni davolash uchun muhim bo'lgan insular korteks visseral, olfaktik, zaqqumli va boshqa somatosensorli kirishlarni oladi. Ehtimol, interoseptiv signallarni boshqa usullardan ma'lumotlarga bog'lashda muhim rol o'ynaydi va tez-tez o'tkir tashvish tug'diradigan neyroimaging ishlarida faollikni ko'rsatadi.

Orbitofrontal korteks (OFK): Dürtüsellik va qaror qabul qilish bozukluklarında ishtirok etish bilan bir qatorda, OFC, oldindan taxmin qilinadigan yoki noaniq vaziyatlarda ham ishtirok etadi va so'nggi paytlarda boshdan kechirgan tajriba doirasida ogohlantiruvchi ta'sir kuchini modülat qiladi. U mavjud bo'lgan tanlov imkoniyatlarining mumkin bo'lgan qiymatini yoki xatti-harakati bilan bog'liqligini baholaydi va uni deklaratsiya qiladi va shuning uchun tegishli harakat yo'nalishini aniqlash uchun kam ma'lumot mavjud bo'lganda faollashadi. Oxirgi ma'lumotlarga ko'ra, hipokampus va sinqulata ulanish bilan birga medial OFK (ventromedial korteks) vaziyatning tanishligi yoki "haqqoniyligi" va natijalarni kutish natijalarini birlashtirishda ishtirok etadi. Lateral lateral OFK, amigdala va insula aloqasi bilan oldindan mukofotlangan javoblarni bostirish bilan bog'liq va xatti-harakatlarini o'zgartirish uchun talab etiladi (ya'ni, "to'xtatish" signallarini taqdim etish uchun).⁷⁸

MUVOFIQLIK UChUN XAVFSIZLIK

Giyohvand moddalarni majburiy iste'mol qilish kontseptsiyalashtirilishi mumkin (Koob & Moal-dan moslashtirilgan).³ to'rtta ketma-ket miya hududlari yoki yo'llardan kelib chiqqan holda, har biri o'ziga xos kuchlanishni modda ishlatishga yo'naltiradi. To'rt mintaqa / tarmoqlar relaps uchun keng tarqalgan induktsiyalarga mos keladi: (1) priming (ya'ni, bir ichakni tortadigan yagona ichimlik),⁷⁹ (2) giyohvand moddalari, (3) istaklari va (4) stress. Priming va giyohvand moddalarga oid bo'limlar shuningdek, qo'shadi jarayonlarga jalb qilingan hujayra ichidagi mexanizmlarni ham tasvirlaydi.

Priming: Nucleus Accumbens va Dopamin

Priming klinik tekshiruvlari - giyohvand moddalarni iste'mol qilishni tiklash uchun eng kuchli vosita hisoblanadi. Dopamin astarlanishda muhim rol o'ynaydi, chunki opiat va revolyutsiya qiluvchi terapevtlarni qayta tiklash to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiluvchi dopaminergik agonistlarni qo'llash orqali aniqlanadi, va geroin, amfetamin va kokainning astarlantiruvchi ta'siri DA antagonistlari tomonidan bloklanadi.⁵⁸ (Reinstatement ilgarigi dori-darmonlarni yo'qotib bo'lgach, hayvon modellarida izlash uchun mo'ljallangan dori-darmonlarni qayta tiklashni anglatadi.⁸⁰ Dori-ishlatish harakati ustidan DH ning hujayradan chiqarib yuborilishi natijasida NAcga ta'siri, shuningdek, DA retseptorlari subtiplerinin heterojen javoblari bilan murakkablashadi. Dopaminergik retseptorlar ikkita keng oilalardan (D1 va D2) va beshta subtipadan iborat (D1-o'xshash: D1, D5; D2-o'xshash: D2, D3, D4).⁸¹ Garchi D1 va D2 agonistlari mustahkamlovchi xususiyatlarga ega bo'lsa-da, ikkita retseptorlari dori-darmonlarni tiklashda alohida ta'sirga ega. NAc tarkibidagi D2 retseptorlarini stimulyatsiya qilish dori-darmonli relapsni keltirib chiqaradi, D1 retseptorlarini rag'batlantiruvchi dorilar esa giyohvand moddalar bilan bog'liq relapsni bloklaydi (qarang Self & Nestler⁵⁸ o'rganish uchun). D1 va D2-o'xshash retseptorlari orasidagi farqni, ikkinchi messenger yo'llarida giyohvand moddalar bilan bog'langan neyrotransmiter tomonidan chiqarilgan postreceptorning buzilishlarini baholash orqali yaxshi tushunish mumkin. D2 retseptorlari hujayra ichidagi adenilil siklaza inhibitor G proteynlari bilan bog'lanib, CAMP ishlab chiqarishni kamaytiradi, D1 retseptorlari esa adenilil siklazni ogohlantiruvchi membran G proteinlarini faollashtirish orqali cAMP shakllanishini rag'batlantiradi. Kokain, geroin, morfin va etanolning surunkali maruziyeti, NAc cAMP ikkinchi messenger yo'lini upregulatsiyaga olib keladi, bu esa adenilil siklaza va, navbat bilan, protein kinaziga olib keladi. Shunday qilib, surunkali dori preparatini qo'llash natijasida hujayra ichidagi cAMPda D2ning indikativ ta'sirini kamaytirish dori-darmonlarning o'z-o'zini boshqarishini oshirishga olib kelishi mumkin, ammo bu ta'sirlar D1 retseptorlarini stimulyatsiya qilish bilan farq qilishi mumkin.

D2 retseptorlari ligandlari stimulyatorga bog'liqlikni davolashda foydali ekanligini isbotlamadi; D2 retseptorlari agonistlari hayvon modellarida kuchaymoqda va D2 retseptorlari antagonistlari inson ishlarida samarali emas. Ammo, D2-agonistlari primingning indüksiyasida ayniqsa kuchliroq bo'lgani uchun D2-ga o'xshash D3 va D4 retseptorlari bo'yicha dori-darmonlar o'rganildi. Bundan tashqari, D1 va D2 retseptorlari miya bo'ylab ko'proq tarqalgan bo'lib, D3 retseptorlari, ayniqsa, NAc va D4 retseptorlari prefrontal korteks (PFC) va supakeyazmatik hipotalamus yadrosidagi eng yuqori zichligiga ega bo'lgan mezolimbik tizimda afzallik beriladi. .¹¹ Preklinik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, D3 retseptorlari antagonistlari ham kokainning kuchaytiruvchi harakatlari, ham kokainga sabab bo'lgan kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarni tiklashga to'sqinlik qiladilar;⁸²^,⁸³ qisman selektiv D3 retseptorlari ligandi inson tajribalari uchun baholanadi.⁸⁴ Genetika omillari va giyohvand moddalarni iste'mol qilish o'rtasidagi o'zaro ta'sirni baholovchi qiziqarli bir tadqiqotda, D4 o'zgaruvchining turli-sonli-tandem-takroriy (VNTR) polimorfizmli sog'lom predmetlari spirtli ichimliklarni qabul qilish dozasi bilan tatbiq qilinib, keyinchalik istagi uchun baholandi. Turli xil D4 VNTR polimorfizmleri bo'lgan guruhlar, D4 antagonistine farqli javob berdi,⁸⁵ insonning genotipiga asoslangan dorilarni maqsadli ishlatilishini xabardor qilish uchun farmakogenetikaning rivojlanayotgan ahamiyatini anglatadi.

Giyohvand moddalar haqida: Nucleus Accumbens va Amygdala

Giyohvand moddalar bilan bog'liq giyohvand moddalarni giyohvand moddalariga iste'mol qilishni qaytarishga majbur qilish kuchi odatda klinik muhitda kuzatiladi va giyohvand moddalar iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan "odamlarni, joylarni va narsalarni" bartaraf qilish uchun ogohlantiruvchi bemorlarni ogohlantiradi. (Bunday maslahat istagi paydo bo'lishiga olib kelishi mumkin bo'lsa-da, bu hodisalar keyingi bobda muhokama qilinadi). Di Chiara¹⁵ giyohvand moddalarni qayta ishlatish ham stimulyator-javob berishni, ham rag'batlantiruvchi-mukofot uyushmalarini kuchaytirishi, shu bilan birga mezolimbik yo'lni sezgirlashtirishi va modda va unga aloqador giyohvand moddalar bilan bog'lanishini ichki bog'lash imkonini beradi. Moddalar bilan ishlash tajribasini, shartli ekologik ogohlantirishlar bilan birgalikda, "giyohvandlik hissi"⁸⁶ yoki "neytral ruh" (Glenn Horvits, shaxsiy muloqot). Ushbu neytral hayz mesolimbik devirida, ayniqsa, amigdala ichida qoladi⁸⁷Ko'pincha ongli xabardorlikdan tashqarida. Mezolimbik yo'lni rag'batlantirganda, shartli giyohvand moddalar bilan bog'liq⁸⁸ yoki dori-darmonlar bilan to'ldirilishi bilan, kontaktlarning zanglashiga olib kelishi, qo'shimcha dori uchun istakni keltirib chiqarishi yoki istamasligi mumkin.

Amigdala hissiy xotiralarni sotib olish, saqlash va ifodalashda qo'llaniladi. PET va fMRIning kokain-⁸⁹^-⁹² va nikotinga asoslangan sub'ektlar⁹³ dori bilan bog'liq ogohlantirishlarga ta'sir qilish amigdalar hududining faollashishini keltirib chiqaradi. Hayvonlar ma'lum bir "joyni" dori vositasini (ya'ni shartli joyni tanlash) biriktirishga o'rgatilganida, preparatni qabul qilish bilan bog'liq atrof-muhitga qaytib kelishadi. Amigdalaning ablasyonundan so'ng, hayvonlar bu aloqani "unutadi".⁹⁴^-⁹⁵ Dori-darmonlarni mustahkamlovchi ta'siri qoladi, ammo amigdalar ablasyonu natijasida dorilar o'z-o'zini boshqarish davom etmoqda. Katta ogohlantirishlar va ichki samaralarni beradigan (yoki ko'payadigan) voqealar o'rtasidagi uyushmalarning shakllanishi dopaminerjik neyronlarni rag'batlantirish yo'li bilan osonlashtiriladi.⁴⁹ Biroq, glutamat shuningdek, amigdaldan NAc ga loyihani bajaradigan glutamatergik birikmalar orqali replikatsiya bilan bog'liq harakatchan plastisiyani boshlovchi vositachi sifatida namoyon bo'ladi.⁹⁶ Takroriy kokainni qo'llashdan keyin glutamatning tarqalishining ortishi, shuningdek, hech bo'lmaganda qisman, kokain bilan indikatsiyalangan sensitizatsiyaga vositachilik qiladi.⁹⁷^,⁹⁸

Tergovning nisbatan yangi sohasi, takroriy giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan birga keladigan hujayra ichidagi mexanizmlarni kashf qiladi. Bu retseptorlarning nekroziga asoslangan mnenomik ulanishlar nisbatan uzoq muddatli uyali va molekulyar moslashuvlar orqali amalga oshiriladi. Nörotransmitterlardan hujayra tashqari bo'shatish, bu o'zgarishlarni hujayra jarayonlarida, masalan, messenjer, transkripsiya va iskala (yoki tizimli) oqsillar oqsil sintezini kamaytirish yoki kamaytirishga olib kelishi mumkin. Messenger (masalan, G) oqsillari avvalgi bobda muhokama qilingan. Transkripsiya faktori mRNA gen transkripsiyasini maxsus genlarning tartibga soluvchi hududlariga bog'lash orqali boshqaradi. Surunkali preparatni qo'llash bilan eng kuchli bog'liq bo'lgan ikkita transkriptsiya omili: DFSB va CREB (cAMP javob element-binding protein) (Nestler⁹⁹ va Chao & Nestler¹⁰⁰ baholash uchun). FFB Fos oilasining darhol erta gen transkripsiyasi omillarining a'zosi hisoblanadi. Amfetamin kokain, etanol, nikotin, opiat va PCP ga o'tkir ta'sir etgandan so'ng ushbu oilaning aksariyati va ehtimol bu a'zolari tezda paydo bo'ladi. DFB bu proteynlar orasida noyobdir, chunki bu juda barqarordir va bir necha hafta yoki oy davomida hujayra ichidagi bo'lib qoladi.¹⁰¹ Shuning uchun dori-darmonlarni takroriy qo'llash DFF ning to'planishi, birinchi navbatda, Dynorphin va P moddasini o'z ichiga oluvchi striatal GABAergic o'rta tishli neyronlar bilan hosil bo'ladi.¹⁰²^,¹⁰³ DFF bu striatal proektsion neyronlarda dinorfin ifodasini kamaytiradi. DFOX ning preparatning biriktirilishi kokain va morfinning foydali ta'siriga sezgirlikni oshiradi,¹⁰³^,¹⁰⁴ VTA dopaminerjik neuronlardagi kappa-opioid retseptorlari ustiga striatal dynorphinning teskari ta'sirining ta'siri bo'lishi mumkin. Noyob barqaror DFB ham amigdala va PFKda to'planganligi sababli, DFOSB preparatning giyohvand moddalari bilan bog'liq tajribasi va giyohvand moddalar iste'mol qilish to'xtatilgandan ko'p vaqt o'tgach dori bilan bog'langan tajriba o'rtasidagi aloqani saqlaydigan "molekulyar kalit" ¹⁰⁵

Giyohvandlar uchun obsesif harakatlanish: Striato-Thalamo-Orbitofrontal davri

Tarkibi uchun kompulsiv chalg'ishda qatnashadigan yo'l striato-talamo-orbitofrontal devor hisoblanadi. Bu elektron oldingi singulat, insula, dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC) va amigdala kabi boshqa prefrontal va limbik mintaqalar bilan mahkam bog'langan. Innovatsiya shuningdek, OFK va oldingi singulatni o'z ichiga olgan PFK hududlari uchun mo'ljallangan, mezobakterial dopaminerjik yo'lni o'z ichiga oladi,¹¹ va PFK va amigdala o'rtasida o'zaro bog'lovchi glutamat neyronlari, shuningdek PFC dan NAc va VTA oralig'ida.⁹⁶ Ushbu striato-talalamo-orbitofrontal devor obsesif-kompulsiv buzuqlikda (OKB), o'ziga xos xususiyatlarga ega bo'lgan sindromning o'ziga xosliklari bilan bog'liq; ya'ni giyohvand moddalar va spirtli ichimliklar vositasi moddalarni olish va ularni boshqarishga qaratilgan intruziv fikr va kompulsiv xatti-harakatlar ustidan nazoratning etishmasligini o'z ichiga oladi.¹⁰⁶^,¹⁰⁷

Maqola ishlatishning obsesif-kompulsiv xarakterini Obsesif kompulsif ichish o'lchovi bilan empirik tarzda baholash mumkin,¹⁰⁶ davolashning taxminiy o'lchovi.¹⁰⁸ Yagona foton emissiya kompyuterlashtirilgan tomografiya (PTTT) va PET-tomografiya ishlari OKBning oldingi singulatini, striatumni faollashishini ko'rsatdi va bu miya faoliyati muvaffaqiyatli farmakologik yoki psixososyal davolanishni normallashtirdi.¹⁰⁹^-¹¹¹ Kokainga qaram bo'lgan paytda giyohvand moddalarga qaram bo'lgan subklinikalarda OFK ning kuchayishi faollashadi¹¹² va prokain ham¹¹³ va metilfenidat¹¹⁴ OFC ning turli xil psixologik va farmakologik muammolarga nisbatan yuqori sezgirligini ko'rsatib berishni talab qiladi. Bundan tashqari, boshqa BUTR⁹⁰^-⁹²^,¹¹⁴ va fMRI¹¹²^,¹¹⁵^,¹¹⁶ giyoh, metilfenidat va alkogol uchun o'zboshimchalik bilan mashg'ul bo'lish jarayonida oldingi singulat, DLPFC, insula va amigdala faolligini ko'rsatdi. Garavan va uning hamkasblari,¹¹⁷ Biroq, giyohvand moddalarga qaram bo'lgan va noaniq mavzularda fMRI bilan mintaqaviy miya faolligini solishtirganda, shaxslarni yoki sigaret chekadigan kokainni ko'rsatadigan yoki jinsiy faoliyat bilan shug'ullanadigan filmlarni tomosha qilgan. Kokainga oid maslahatlar kokainga bog'liq subjektlarda tabiiy (jinsiy) ogohlantirishlar kabi shunga o'xshash neyroanatomik substratlarni faollashtirdi, bu kortikal va limbik mintaqalarning faollashuvi giyohvand moddalariga tegishli maxsus elektronlar bilan bog'liq bo'lmasligini ko'rsatdi. Shu bilan birga, kokainga qaram bo'lgan moddalar nazoratdan ko'ra (kutilganidek) kokain iste'moliga nisbatan ancha kuchli reaktsiya bergan bo'lsa-da, giyohga qaram bo'lgan guruh, jinsiy ogohlantirishlarga nisbatan jinsiy ogohlantirishlarga javoban zaiflashgan miya signalini ko'rsatdi noaniq guruh. Klinik kuzatuvlarga muvofiq, ushbu tadqiqot doimiy dori foydalanish nafaqat giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan belgilarga javoban "xohishni" ta'minlaydi va tabiiy timsollarga javob bermaydi. Shunday qilib, dori vositalarining surunkali iste'moli yuqori darajadagi neyronal tizimni qo'llab-quvvatlashga o'xshaydi, shuning uchun ijro etuvchi faoliyat birinchi navbatda giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan stimullarga javob beradi va rejalashtirish, qaror qabul qilish va e'tiborni tortadigan jarayonlarning barchasi narkotikni sotib olish va qabul qilishni taqiqlaydi.

Stress bilan bog'liq relaps: limbik-gipotalamik-gipofiz-adrenal eksa

Stress, giyohvand bemorlarda tez-tez uchraydigan relaps hisoblanadi,¹¹⁸ va intervalgacha stress hayvon modellarida moddani iste'mol qilishni tiklash uchun kuchli indriddir.⁵⁸^,¹¹⁹ Ushbu hodisalarni o'rganuvchi preklinik tadqiqotlar stresslarni (jumladan, mag'lubiyatning kuchayishi, intervalgacha zarba, maternal ajralish, prenatal stress, ijtimoiy izolyatsiya, quyruq chimchiligi, beqaror ijtimoiy muhit va oziq-ovqatni yo'qotish yoki cheklash) giyohvand moddalarni qidirish harakatlarining muhim modulyatorlari har qanday o'ziga xos stressorga ta'siri stressor-, protsedurali va giyohvandlikka xosdir. Biroq, intervalgacha oyoq zarbasi dorilarni qayta tiklashning eng barqaror stress indulatori bo'lishga moyildir (qarang: Lu va boshq.¹¹⁹ o'rganish uchun). Stress devorida amigdala va BNST kabi hipotalamus-pituiter-adrenal (HPA) va ekstrahipotalamik kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) kuchlanish tizimlari kiradi.³ Tashqi stressorlar BNST orqali giyohvand moddalarni iste'mol qilishni qaytarishga yordam beradi⁷⁷ va amigdala,⁵⁸ Nöropeptid CRF'nin anksiyojenik ta'siriga nisbatan sezgir bo'lgan hududlar. Oyoq zarbasidan keyin giyohvand moddalarni iste'mol qilishni tiklash CRF antagonistlari tomonidan bloklanadi,¹²⁰ ushbu qayta tiklash jarayonida KTT vositachisi ekanligini aniqlash. Norepinefrin (lokus koeruleusidan chiqarilish)¹²¹^,¹²² va glutamat (amigdala dan yasalgan)¹²³ shuningdek, giyohvand moddalarni iste'mol qilishning stressni keltirib chiqarishi bilan bog'liq. Giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan narsalar va intizorlik bilan ta'rif etilganidek, oyoq zarbasi natijasida paydo bo'lgan tiklanish PFC va amigdaldan NAc ga glutaminerjik proektsiyalarni o'z ichiga oladi.¹²³

Glyukokortikoidlarni periferik qo'yib yuborilishi orqali stress mezolimbik DA bilan ta'sir o'tkazadi. HPA ekssusining kuchayib borishi natijasida glyukokortikoidlar qon-miya to'sig'ini markaziy asab tizimiga o'tkazib, VTA (va boshqa) glukokortikoid retseptorlari bilan bog'lanadi.¹²⁴^,¹²⁵ Glukokortikoidlar mezolimbik DA ga ruxsat beruvchi ta'sir ko'rsatadi,¹²⁶^,¹²⁷ va har ikkala stress va suiiste'mol moddalari (masalan, amfetamin, kokain, etanol, morfin va nikotin) midbrain dopaminergik hujayralarning xuddi shunday tashvishga sabab bo'ladi.¹²⁸ Shunday qilib, ekstraktotomatik CRF va glyukokortikoidlarning kuchayib ketishining kuchayib ketishi, modda ishlatish uchun majburiy drayverda ishtirok etgan nöronal yo'llarni rag'batlantiradi. Aksincha, ichkilikka qaram bo'lmagan. mavzularni ko'rsatadi. farmakologik va psixososyal stressorlarga javoban HPA ekssusining zaiflashuvchanligi.¹²⁹^-¹³¹ Glyukokortikoidlarning kamligi va ortiqcha bo'lishi mumkin bo'lgan bu "teskari U" naqshlari keng fiziologik funktsiyalarda kuzatiladi.¹³² Dastlabki tadkikotlar HPA ekssudining ishdan chiqishining susayishini davolashdan keyin nüksni taxmin qiladi,¹³³^,¹³⁴ HPA ohangini oshiradigan dori-darmonlar spirtli ichimliklarga qaram bo'lgan narsalarni davolashda foydali bo'lishi mumkin. Misol uchun, opioid antagonistlari naltrekson va nalmefen endojen endorfinlarning paraventrikulyar kortikotropin-chiqaradigan gormonga (CRH) inhibitiv ta'sirini bloklaydi,¹³⁵^,¹³⁶ kortikotropin va kortizolni oshiradi. Opioid antagonistlari keyinchalik HPA ekssusining spirtli bilan bog'liq bostirilishini yumshatish orqali relapsni kamaytirishi mumkin, natijada stressga HPA-eksa munosabatini normallashtiradi.

Xulosa qilib aytganda, dopaminerjik va glutaminergik proektsiyalarning to'rtta o'xshash tarmoqlari emotsional xotirani, dori iste'mol qilishni va stress ta'sirini uyg'unlashtirib, dori-darmonlarni saqlashning asosiy vositasi, ya'ni VTA va NAc bilan miya joylarini birlashtiradi. Ekstrasellularli sinaptik hodisalar giyohvand moddalar bilan bog'liq giyohvand moddalarni giyohvand moddalar iste'molidan ko'p vaqt o'tmay to'xtatilishiga sabab bo'lishi mumkin bo'lgan hujayra ichidagi o'zgarishlar. Dori almashinuvining ajraladigan cho'kindi moddalari va ular bilan bog'liq bo'lgan qo'shimcha va hujayra ichidagi nosozliklar, dori relapse uchun farmakologik aralashuvlar bir nechta neyronli davrlarga aralashishi, ehtimol, alohida haydovchi holatlar uchun maxsus yo'llarni belgilash kerakligini ko'rsatadi.

MUVOFIQLIK HAYoTNI DAVLATNING INHIBITORY DIZZONTROLI

Kompulsif dori haydovchi takrorlanadigan relaps holatini to'liq hisobga olmaydi. Spirtli ichimliklar yoki giyohvand moddalarga bo'lgan doimiy istakka qaramasdan, giyohvand moddalarni iste'mol qilishning katta miqdori butun umri davomida saqlanib turadi. Slyuda keltirib chiqaradigan relaps, ta'qibga uchragan istaklarni, obsesif fikrlar va shikastlanadigan hodisalardan keyin giyohvand moddalar iste'mol qilishni qaytarish kompulsiv haydovchi holatiga kuchli inhibitiv nazorat bilan to'sqinlik qilishi mumkin. Biroq, inhibitoryal taqiqlash (ya'ni, impulsivlik) da etishmasligi, dori vositalarini o'zini namoyon qilishi mumkin bo'lgan oynani taqdim etishi mumkin. Kompulsiv dori vositasi bo'lmagan taqdirda ham, inhibitiv nazoratning nisbatan yo'qligi spontan giyohvandlikka olib kelishi mumkin. Shakl 2). Odatdagidek sub'ektlarda inhibitoryal taqiqlashning nisbatan yo'qligi dürtüsellik va qaror qabul qilishning standart va eksperimental nörokognitif o'lchovlari,¹³⁷^-¹⁴² giyohvand moddalarni oldindan (yoki kuchli odatlangan) javoblarni inhibe qilish qobiliyatidagi kamchiliklarni aniqlash¹³⁷ va kamroq darhol o'zlari uchun ko'proq kechiktirilgan mukofotlarni tanlash.¹³⁸^,¹⁴¹^,¹⁴²

Preparatni qo'llashga majburlovchi vosita dori, dori-darmonlarni aniqlash, istak yoki stress kabi priming dozalarga javoban retsidivni ta'riflaydi. Giyohvand moddalarga iste'mol qilishni qaytarish uchun ushbu tetikler, miya hududlari / davrlari bilan o'zaro bog'liq: mesolimbik (priming), mesolimbik va ...

OFC potensial mukofot va jazo choralarini baholashga (ya'ni past va yuqori pul mukofotlari, tezkor va kechiktirilgan daromadlar, o'xshash yoki o'xshash bo'lmagan narsalar) e'tiborni jalb qilishda muhim ahamiyat kasb etadi va ham dürtüsellik, ham qaror qabul qilish jarayonida ishtirok etadi. Masalan, OFKning zararlangan bemorlari mas'uliyatsiz va ta'sirchan qarorlar qabul qilishadi, ammo ularning intellektual qobiliyatlari, masalan, xotira, o'rganish, til va e'tibor, ko'pincha saqlanadi. Umuman, xatti-harakatlarning sabr-toqati ko'rinib turibdi, bu esa bundan buyon ham mukofotlanmaydigan stimullarga javob bermoqda; takomillashtirishni to'xtatib turish xatti-harakatlariga javob bermaydi.¹⁴³ Misol uchun, OFC ning zararlangan sub'ektlari qimor vazifasida yomon ishlamaydi,¹⁴⁴ bu noaniqlik, mukofot va jazo bilan bog'liq bo'lgan haqiqiy hayotiy tajribalarni simulyatsiya qiladi. Ba'zi tergovchilar giyohvand moddalar va alkogolga chalingan bemorlar ushbu vazifani bajarishda yomon ish tutishlarini ko'rsatdilar.¹⁴²^,¹⁴⁵^,¹⁴⁶ Inhibitoryal cheklovni o'z ichiga olgan yana bir muhim mintaqa - ishlashni kuzatuvchi, to'qnashuvlarni aniqlaydigan va o'zini his qilishni his qiladigan oldingi singulatdir. Qimor vazifasini bajarish oldingi singulatning rCBF-sining tiklanishi bilan juda bog'liq.¹⁴⁷

BUTR ko'rish texnikasi yordamida Volkow va uning hamkasblari Striatal D2 retseptorlari soni va OFK va energiya iste'moli o'rtasida kokain-³⁶ va metamfetaminga qaram bo'lgan¹⁴⁸ bemorlar. D2 retseptorlari sonining pastligi, OFK va oldingi singulat faolligining pastligi. Bizning laboratoriyamizda SPECT ko'rish usullari (qarang, kokainga bog'liq subklinik subklinik tekshiruvlarga nisbatan) bazal OFK mintaqaviy miya qon oqimining (rCBF) kamayishi tasdiqlangan. Shakl 3).¹¹³ Volkow va uning hamkasblari tomonidan bildirilgan D2 retseptorlari soni va OFC va oldingi singulat faolligi o'rtasidagi korrelyatsiya³⁶^,¹⁴⁸ kompulsiv haydovchi davlati va giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan inhibitory defits orasida neyrobiologik aloqani taklif qilishi mumkin. Masokortikal yo'lda shunga o'xshash o'zgarish bir vaqtning o'zida giyohvand moddalarni in'ektsiyalangan stimulyatsiya uchun yuqori intensivlik bilan (inqirozli nazoratni kamaytirish hisobiga) inhibitorlik nazoratini kuchaytirishi mumkin (striatal D2 retseptorlari).

Medial va lateral orbitofrontal korteksdagi qon oqimining kamayishi giyohvand moddalarda kuzatiladigan inhibitoryal nazoratdagi kamchiliklarga olib kelishi mumkin. Ushbu rasmda rCBFp <0.01, ko'k rangda) 37 orbitofrontal korteksda ...

Inhibitory jarayonlarga jalb qilingan miya hududlari, ayniqsa OFK va oldingi singulat, shuning uchun modda foydalanish buzilishi bo'lgan sub'ektlarning ko'p sonli neyroimaging tadqiqotlari markazida bo'ldi. Yuqorida qayd etilganidek, ikkala BUTR va SPECT tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, kokain-,³⁶^,¹¹³ alkogol,¹⁴⁹ va metamfetaminga qaram bo'lgan¹⁵⁰ subklinik subklinik fiziologik in'ektsiyalarda bazal faollikning pasayishi kuzatiladi. Prekontent javobni inobatga olish qobiliyatini baholovchi Stroop Interference Task (masalan, javob inhibitsiyasi) davomida, kokain va spirtli ichimliklar bilan bog'liq narsalarda vazifani bajarish va OFC faollashuvi o'rtasidagi munosabatlar buziladi.¹⁶¹ FMRI tomonidan baholangan OFK aktivatsiyasi, shuningdek, metamfetaminga qaram bo'lgan predmetlardagi qarorlarni qabul qilishda ham susayadi.¹⁵² Old singulat, javob inhibisyonu vazifasi paytida, giyohvand moddalar,¹⁵³ prokaina kiritish,¹¹³^,¹⁵⁴ va skript yordamida boshqariladigan stress induksiyasi.¹⁵⁵ OFK ning ishlamay qolishi¹⁵⁶^,¹⁵⁷ va oldingi singulat, ayniqsa, inhibitory jarayonlar yoki qaror qabul qilish bilan shug'ullanadigan kognitiv vazifalarga javoban, bu miya joylari, odatdagidek haydovchini relsga to'g'ri moslashtira olmasligi bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

OFK va oldingi singulat, ilgari tasvirlangan obsesif fikrlar va intizorlikda muhim rol o'ynaydi. Biroq, bu miya hududlari induktsiya paytida intensiv miyadagi faollikni oshiradi (nazoratga nisbatan), ular boshqa faollashtiruvchi vazifalar (yuqoriga qarang) davomida odatda (kontaktlarga nisbatan) aktivizatsiya kamayib borishini ko'rsatadi. Bu topilmalar mezokortikolimbik yo'lning giyohvandlik bilan bog'liq bo'lmagan bilim yoki hissiyotlarni rag'batlantirmasligini, ammo giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan narsalarga nisbatan ta'sirchanligini ko'rsatadi.

KELAJAK TASHKILOTLARI: DARDLARNI RIVOJLANTIRISh

Ushbu tahlil dopaminning mukofot va giyohvandlikda ishtirok etadigan alohida roliga e'tiborni qaratib, nazoratsiz giyohvand moddalarni iste'mol qilishning negizidagi neyrobiologik mexanizmlarning progressiv oshkor etilishini tasvirlab berdi. Ushbu sa'y-harakatlarning yakuniy maqsadi - giyohvandlik kasalliklari uchun dori vositalarini ishlab chiqish. Dopaminerjik retseptorlarga yo'naltirilgan aralashuv bilan bir qancha potentsial maqsadlar qayd etilgan. Tadqiqot mohalimbik yo'lning giyohvandlikning rivojlanishidagi ahamiyatini ta'kidlaydi, bu esa o'z navbatida qo'shadi jarayonida erta aralashish uchun maqbul sayt bo'lishi mumkin. Yuqori xavfli shaxslarda (masalan, kuchli moddalarni iste'mol qilish uchun kuchli genetik yoki ekologik xavf omillari bo'lganlar) dorilarning rag'batlantiruvchi ta'sirini kamaytirish uchun mezolimbik yo'l bilan ta'sir qiluvchi dorilar ham profilaktika chorasi sifatida foydali bo'lishi mumkin. Aksincha, takrorlab turadigan giyohvand moddalarni iste'mol qilish holatida - prefrontal hududlarni qamrab oladi - bu me'da-ichak yo'lini davolanish uchun mos maqsadga aylantirishi mumkin. Tadqiqot har xil turdagi tetikleyicilarning nisbatan muhimligini ta'kidlaydi va bemorning o'ziga xos relapse uslubini ajratish mexanizmlari ishlab chiqilganligi sababli, maqsadli aralashuvlar (psixologik va farmakologik) tetik-bog'liq neyrotransmitter tizimiga va neyronal o'chirishga yo'naltirilishi mumkin. Misol uchun, muayyan ko'rsatmalarga nisbatan kuchli ta'sir ko'rsatadigan bemorlar amigdalar-mezolimbik ulanishlardagi uzilishlarga eng yaxshi javob berishi mumkin, bemorda esa impulsiv relapser¹⁵⁸ orbitofrontal yoki oldingi singulatning samaradorligini oshirishni talab qilishi mumkin, ehtimol dopaminerjik girdobni kuchaytirishi mumkin. Izolyatsiya qiluvchi genotiplar aniqlangan genetik polimorfizmga mos keladigan maxsus dori vositasini taklif qiladigan dori vositalarini ishlab chiqarishga farmakogenetik yondashishga olib kelishi kerak. Nihoyat, dori bilan bog'liq bo'lgan postsinaptik o'zgarishlar tizimli,¹⁵⁹ xabarchi va transkriptsiya oqsillari kelajakda keladigan dori vositalari maqsadlariga qiziqarli e'tiborni taqdim etadi. Ilgari muhokama qilinadigan preparatlardan tashqari hozirgi vaqtda dopaminergik agentlar ham vanokerin,¹⁶⁰^,¹⁶¹ dopamin-B-gidroksilazni inhibe qiladigan uzoq muddatli, raqobatbardosh bo'lmagan inhibitori va disulfiram.¹⁶²

Boshqa retseptorlari tizimlari dopaminerjik neyronlarga to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiladi va farmakologik aralashuv uchun ajoyib imkoniyatlar yaratadi. Ko'rib chiqishning dastlabki yillarida ta'kidlanganidek, ko'pchilik giyohvandlik moddalari dopaminerjik faollikni faollashtiradigan G proteinli yoki ion kanalli retseptorlari bilan bog'langan. Ushbu retseptorlari tizimlarining farmakologik manipulyatsiyasi dori-darmonlar bilan davolanishda ba'zi foydali vositalarni isbotladi va ko'plab yangi yondashuvlar mavjud. Naltrekson, masalan, spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni kamaytiradi¹⁶³^,¹⁶⁴ GABarergik neuronlarni bostiruvchi muopioid retseptorlarini blokirovkalash orqali. Ushbu neyronlar VTA dopaminerjik nöronları tonik sifatida inhibe qiladi.¹⁶⁵ Mu-opioid retseptorlarining antagonizmi GABarerik neuronlarning disinhibasiyasiga olib keladi, bu esa VTA DA ning chiqarilishiga olib keladi. Opioid antagonistlari, boshqa moddalar, jumladan, geroinni talab qilishda juda kam ta'sirga ega. Baclofen, GABA_B dopamin salınımını inhibe qiluvchi retseptor agonisti, preklinik tadkikotlar ogohlantiruvchi o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi¹⁶⁶ inson faoliyatida giyoh foydalanishni qisqartirish bo'yicha dastlabki va'da berdi.¹⁶⁷ Qo'qonga qaram bo'lgan bemorlarda klinik samaradorlikning erta tavsiyalari GABA transaminazasining selektiv, qaytarib bo'lmaydigan inhibitori vigabatrin bilan ham bildirilgan.¹⁶⁸ Kappa-opioid retseptorlari bilan bog'laydigan va DA salınmasını inhibe qiluvchi Enadolin, kokainning preklinik ishlarida neyrokimyoviy va ta'sirchan ta'sirini kamaytiradi va inson tajribalari uchun baholanadi.¹⁶⁹ Topiramat ham GABA ning GABAdagi benzodiazepin bo'lmagan hudud orqali ishlashini osonlashtiradi_A alfa-amino-3-gidroksi-5-metilizosazol-4-propionik kislotada (AMPA) va kianat retseptorlarida glutamat faolligini antagonize qiladi va antagonizatsiyalanadi. Ushbu aralashma ham spirtli ichimliklar,¹⁷⁰ va kokainga qaram bo'lgan¹⁷¹ mavzular. Glyukokortikoid antagonistlar yoki agonistlar, ayniqsa, stress davrida, mezolimbik VO salbiy ta'sirining o'zgarishi bilan foydali bo'lishi mumkin. Hozirda kokainning ksentitsol sintezini blokirovka qiluvchi Metyrapone, kokain iste'molini kamaytirishda ketokonazol tomonidan HPA-eksa faolligini bostirishga ta'sir qilmagan bo'lsa-da, hozirgi davrda I bosqich klinik tadqiqotlar davomida giyoh giyohvandligi uchun baholanadi.¹⁷² Oldinroq muhokama qilinganidek, HPA-eksa faoliyatini faollashtiradigan, inhibe qiladigan dori-darmonlar foydali bo'lishi mumkin. 5HT3 retseptorlari NAc va striatum kabi markaziy DA terminali hududlarida mo'l-ko'l va DA neyronlardan yuqori oqimlarga ta'sir qiluvchi aralashmalarning eksitatori ta'sirini keltirib chiqaradi.¹⁷³ 5HT3 antagonisti ondansetron bilan 5HT3 transmissiyasini almashtirish kokain bilan indikatsiyalangan sezuvchanlikni oldini oladi,¹⁷⁴ erta boshlangan spirtli ichimliklarga qaram shaxslarni spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni kamaytiradi,¹⁷⁵ va II faza giyoh bog'liqligi uchun klinik tadkikotlar baholanadi.¹⁷⁶ Kannabinoidlar CB1 retseptorlari orqali mesolimbik DAni faollashtiradi va CB1 retseptorlari antagonisti rimonabant kokainni tiklashni kamaytiradi.¹⁷⁷ Xo'sh, xulq-atvorni kuchaytirganda, kolinerjik agonistlar tuyadi xatti-harakatini inhibe qiladi va qochishga harakatlarini oshiradi.¹⁷⁸ Shuning uchun xulq-atvorni mustahkamlash NAc DA va kolinerjik tizim o'rtasidagi muvozanat sifatida nazarda tutilgan¹⁷⁹Kamida qisman NAc ichida xolinergik internoronlar tomonidan ajratilgan. Preklinik tadqiqotlar kolinerjik agonistlarni kokainning o'z-o'zini boshqarishiga inhibitiv ta'sir ko'rsatdi.¹⁸⁰^,¹⁸¹ Tabiiy ravishda paydo bo'lgan indol alkaloid bo'lgan ibogain kappa-opioid, NMDA glutamat va nikotinik retseptorlari bilan bog'lanadi va kokain-sezgirlangan hayvonlarda NAc DA ni ifodalaydi.¹⁸² Ibogaine hayvon modellarida kokain, etanol, morfin va nikotinni o'z-o'zini boshqarishini kamaytirishi ko'rsatilgan,¹⁸³ va keng anekdotal dalillar giyohvandlik va geroin giyohvandlikda davolash samaradorligini ko'rsatmoqda.¹⁸⁴ Ushbu yangi yondashuvlardan ba'zilari Milliy giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish bo'yicha klinik instituti Klinik tadqiqotlar samaradorligini sinab ko'rish bo'yicha sinovlarga yo'naltirilgan.¹⁷⁶

Depressiya, epilepsiya, gipertenziya va shizofreniya kabi boshqa surunkali tibbiy va psixiatrik kasalliklar bilan shug'ullanish ko'plab giyohvand shaxslarning muvaffaqiyatli davolanishi uchun farmakologik tadbirlar kokteylini talab qiladi. Ko'p sonli retseptorlari tizimlarini yo'naltiradigan va insonning o'ziga xos relaps xususiyatlari, genotipi va giyohvandlikning og'irligi uchun mo'ljallangan preparatlar dori vositalarining rivojlanishi kabi optimal aralashuv bo'lishi mumkin.

Izohlar

Ushbu maqolani tayyorlashni Narkotiklarga qarshi milliy instituti №1 grant. DA11434 va Spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish va spirtli ichimliklarni davolash milliy instituti. AA1570.

Manbalar

1. Rinaldi RC, Steindler EM, Wilford BB, Goodwin D. moddalarni suiiste'mol qilish terminologiyasini tushuntirish va standartlashtirish. JAMA. 1988;259: 555-7. [PubMed]

2. Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi. Ruhiy kasalliklarning diagnostikasi va statistik qo'llanmasi. 4. Vashington, DC: APA; 1994.

3. Koob GF, Moal M. Giyohvandlik, mukofotni bekor qilish va allostaz. Nöropsikofarmakologiya. 2001;24: 97-129. [PubMed]

4. Adinoff B, O'Nil HK, Ballenger JC. Spirtli ichimliklar chiqarish va limbik yonish. Am J Addict. 1995;4: 5-17.

5. Baker TB, Morse E, Sherman JE. Giyohvand moddalarni iste'mol qilishning motivatsiyasi: chaqiruvlarning psixologik tahlili. In: Dienstbier RA, Rivers PC, Linkoln SH, tahrirlovchisi. Motivatsiya bo'yicha Nebraska simpoziumi, 1986: spirtli va qo'shadi xulq. Linkoln: Nebraska universiteti matbuoti; 1986.

6. Olds J, Milner P. Sichqonning miya qismini va boshqa mintaqalarini elektr stimulyatsiyasi orqali ishlab chiqariladigan ijobiy birikma. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-27. [PubMed]

7. Heath RG. Insonning miyasida elektrni o'zlashtirish. Am J Psixiatriya. 1963;120: 571-7. [PubMed]

8. Heath RG. Insonda lazzatlanish va miya faoliyati. Orgazm paytida chuqur va sirt elektroansefalogrammalar. J Nerv Ment Dis. 1972;154: 3-18. [PubMed]

9. Baumeister AA. Tulane elektr miya stimuli dasturi tibbiy etikada tarixiy misol. J Hist Neurosci. 2000;9: 262-78. [PubMed]

10. Gardner EL. Brain mukofot mexanizmlari. In: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, Langrod JG, tahrirlovchisi. Maqola tanqisligi: keng qamrovli darslik. Baltimor, MD: Uilyams va Uilkins; 1997 yil.

11. Gardner EL, Ashby CR., Jr. Mezotelensefalik dopaminli tolalarning heterojenligi: fiziologiya va farmakologiya. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 115-8. [PubMed]

12. Carlezon W., Jr, Wise RA. Feniklididin va unga aloqador dori-darmonlarni akkumulyatorning qobig'ida va frontal korteksda aks ettirish. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]

13. Fredholm BB, Svenningsson P. Adenosin-dopaminning o'zaro ta'siri: terapevtik imkoniyatlarning kontseptsiyasi va ba'zi izohlarini ishlab chiqish. Nöroloji. 2003;61: S5-9. [PubMed]

14. Hikmatli RA. Narkobiyolojiya. Curr Opin Neurobiol. 1996;6: 243-51. [PubMed]

15. Di Chiara G. Mezolimbik dopaminning majburiy giyohvand moddalarni iste'mol qilishdagi roli haqidagi motivasion o'quv gipotezasi. J Psychopharmacol. 1998;12: 54-67. [PubMed]

16. Di Chiara G. Spirtli ichimliklar va dopamin. Spirtli ichimliklar salomatligi. 1997;21: 108-14. [PubMed]

17. Jentsch JD, Teylor JR. Narkotik moddalarni suiiste'mol qilishda frontostriatal disfunktsiyadan kelib chiqadigan impulsivlik: mukofot bilan bog'liq ogohlantirishlar orqali xatti-harakatni nazorat qilishning oqibatlari. Psixofarmakologiya (Berl) 1999;146: 373-90. [PubMed]

18. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Dopamin tashuvchilarida kokain retseptorlari kokainni o'z-o'zini boshqarish bilan bog'liq. Ilmiy. 1987;237: 1219-23. [PubMed]

19. Bunney BS, Agajanyan GK. D-amfetaminning markaziy dopamin neyronlarining tushkunligi: ikkala otorevektorlar tomonidan ham vositachilik uchun dalillar va striato-nigral geribesleme yo'li. Naunin Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1978;304: 255-61. [PubMed]

20. Jonson SW, Shimoliy Ra. Opioidlar mahalliy internöronlarning hiperpolarizatsiyasi bilan dopamin neyronlarini chaqiradilar. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]

21. Bozarth MA, Wise RA. Anatomik jihatdan farqli opiat retseptorlari joylari mukofot va jismoniy qaramlikka yordam beradi. Ilmiy. 1984;224: 516-7. [PubMed]

22. Gardner EL. Dori-darmonlarni o'zini boshqarishning hayvonot modellaridan giyohvandlik haqida bilib oldik. Am J Addict. 2000;9: 285-313. [PubMed]

23. Berrij KC, Robinson TE. Dopaminning mukofotda qanday rol o'ynashi mumkin: hedonik ta'sir, mukofotni o'rganish yoki rag'batlantirishga intilishmi? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309-69. [PubMed]

24. Kelley AE, Berrij K. Tabiiy mukofotlar neuroscience: giyohvandlik moddalariga tegishli. J Neurosci. 2002;22: 3306-11. [PubMed]

25. Pettit HO, Adliya J.B., Jr. Dozani kokainning o'z-o'zini boshqarish xatti-harakati va yadroviy akumbensdagi dopamin darajasiga ta'siri. Brain Res. 1991;539: 94-102. [PubMed]

26. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Tanlangan dopamin D (L) va D (2) antagonistlari bilan kokainning o'z-o'zini boshqarishini oldini olish. Behav Farmakol. 1990;1: 355-60. [PubMed]

27. Davis WM, Smit SG. Haloperidolni (+) - amfetaminning o'z-o'zini boshqarishiga ta'siri. J Pharm Pharmacol. 1975;27: 540-2. [PubMed]

28. Caine SB, Koob GF. Mezolimbik dopaminning yo'qolishining kokain va oziq-ovqat bilan ta'minlanganligiga ta'sir qilishiga ta'siri. J Exp Anal Behav. 1994;61: 213-21. [PMC bepul maqola] [PubMed]

29. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, et al. Qo'qonning inson miyasi faoliyati va hissiyotiga ta'siri. Neyron. 1997;19: 591-611. [PubMed]

30. Volkow ND, Vang GJ, Fisman MW, va boshq. Kokain va dopamin tashuvchilarning ish joyidagi subyektiv ta'siri. Tabiat. 1997;386: 827-30. [PubMed]

31. Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS va boshq. Inson miyasida [11C] ralikopridi bilan endogen dopamin raqobatini ko'rish. Sinaps. 1994;16: 255-62. [PubMed]

32. Dackis CA, Gold MS. Kokain giyohvandlikda yangi tushunchalar: dopaminning yo'q bo'lish farazi. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9: 469-77. [PubMed]

33. Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ, Goldstein RZ. Giyohvandlikda dopamin, frontal korteks va xotira davrlarining ahamiyati. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]

34. Salamone J, Cousins M, Snyder B. Dopaminin yadroviy funktsional funktsiyalari: Anhedoniya gipotezasi bilan ampirik va kontseptual muammolar. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21: 341-59. [PubMed]

35. Malison RT, Best SB, Van Dyck CH, va boshq. [123I] beta-CIT SPECT tomonidan o'lchanadigan aktiv kokainni yo'qotish paytida yuqori striatal dopamin tashuvchilar. Am J Psixiatriya. 1998;155: 832-4. [PubMed]

36. Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ va boshq. Dopamin D2 retseptorlari mavjudligini kamaytirish kokainni buzuvchilarda pastki metabolizmning kamayishi bilan bog'liq. Sinaps. 1993;14: 169-77. [PubMed]

37. Volkow ND, Chang L, Vang GJ va boshq. Metamfetaminni musodara qilishda miya dopamin d (2) retseptorlarining past darajasi: orbitofrontal korteksdagi metabolizm bilan bog'lanish. Am J Psixiatriya. 2001;158: 2015-21. [PubMed]

38. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth R, va boshq. Dopamin D2 retseptorlarini oshkor qilish spirtli ichimliklarni o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi. J Neurochem. 2001;78: 1094-103. [PubMed]

39. Morgan D, Grant KA, Gage HD va boshq. Maymunklardagi ijtimoiy dominantlik: dopamin D2 retseptorlari va kokainning o'zini o'zi boshqarish. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]

40. Glick SD, Rauchi J, Vang S, Keller RW, Jr, Carlson JN. Sichqonchalarda kokainni o'z-o'zini boshqarish uchun neyroximyoviy yondashuv: dopamin va uning metabolitlarida individual farqlar. Brain Res. 1994;653: 148-54. [PubMed]

41. Malcolm R, Kajdasz DK, Herron J, Anton Rf, Brady KT. Qo'qonlarga qaramlik uchun pergolit uchun er-xotin ko'r, platsebo nazorat ostida poliklinik tekshiruvi. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2000;60: 161-8. [PubMed]

42. Shoptaw S, Kintaudi PC, Charuvastra C, Ling V. Amantadinni kokainlarga qaramlik uchun preparat sifatida tekshirish. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2002;66: 217-24. [PubMed]

43. Soares BG, hudud MS, Reisser AA, Farrell M. Dopamin agonistlari giyohga qaramlik uchun. Cochrane bazasi tizimi rev. 2001: CD003352. [PubMed]

44. Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R. Kokainni olib tashlashda bromokriptin va platsebaning ikki martalli taqqoslash. Amm I Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish. 1995;21: 65-79. [PubMed]

45. Handelsman L, Rosenblum A, Palij M, va boshq. Kokainga qaramlik uchun bromokriptin. Boshqariladigan klinik tekshiruv. Am J Addict. 1997;6: 54-64. [PubMed]

46. Grabovskiy J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A. Kokainga qaramlikning o'zgarish dori vositalari: metilfenidat. J Klinik psixofarmakol. 1997;17: 485-8. [PubMed]

47. Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS. Qo'qonlarga qaramlik uchun Mazindol davolash. Giyohvand moddalarga qaramlik. 1995;39: 245-52. [PubMed]

48. Rocha B, Fumagalli F, Gainetdinov RR va boshq. Dopamin transporterida nokaut sichqonlarida o'zboshimchalik bilan kokain. Nat Neurosci. 1998;1: 132-7. [PubMed]

49. Spanagel R, Vayss F. Dopamin mukofotining gipotezasi: o'tgan va hozirgi holati. Trends Neurosci. 1999;22: 521-7. [PubMed]

50. Halikas JA, Kuhn KL. Kokainga ehtirosning mumkin bo'lgan neyrofiziyaviy asoslari. Ann Klinik Psyhiyatry. 1990;2: 79-83.

51. Post RM, Vayss SR. Kokainning lokal anestezik ta'siriga nisbatan psixomotor ogohlantiruvchi: xatti-harakatlarni sezgirlash va yoqishning ahamiyati. NIDA qoldiqlari Monogr. 1988;88: 217-38. [PubMed]

52. Robinson TE, Berridge KC. Narkomaniya nervlarining asosi: giyohvandlikning rag'batlantiruvchi sensitizatsiya nazariyasi. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]

53. Goddard GV, McIntyre shahar, Leech CK. Kundalik elektr stimulyatsiyasi natijasida paydo bo'lgan miya funktsiyasining doimiy o'zgarishi. Exp Neurol. 1969;25: 295-330. [PubMed]

54. Janowsky JS, Laxer KD, Rushmer DS. Yonuvchan soqchilarning klassik konditsionerlari. Epilepsiya. 1980;21: 393-8. [PubMed]

55. Grode J. Uberber o'z vokangerini o'ldirgan. Arch F Exp yo'li U Pharmakol. 1912;67: 172-9.

56. Zahniser NR, Peris J, Dwoskin LP va boshq. Nigrostriatal dopamin tizimida kokainga sezuvchanlik. NIDA qoldiqlari Monogr. 1988;88: 55-77. [PubMed]

57. Kalivas PW, Pirs RC, Cornish J, So'rov Bog'i. Kokainga bog'liq giyohvandlik va natseptsiyada sezuvchanlikning ahamiyati. J Psychopharmacol (Oxf) 1998;12: 49-53.

58. O'z DW, Nestler EJ. Preparatning neytral va molekulyar mexanizmlari. Giyohvand moddalarga qaramlik. 1998;51: 49-60. [PubMed]

59. Pascual-Leon A, Dhuna A, Anderson DC. Kronik, odatdagidek giyohvandlikning uzoq muddatli nevrologik asoratlari. Neyroditoksikologiya. 1991;12: 393-400. [PubMed]

60. Washton AM, Gold MS. Surunkali giyoh ekspluatatsiyasi: salomatlik va ishlashga salbiy ta'sir ko'rsatadigan dalillar. Psixiatr Ann. 1984;14: 733-43.

61. Louie AK, Lannon RA, Ketter TA. Kokainga sabab bo'lgan vahima buzilishining davolash. Am J Psixiatriya. 1989;146: 40-4. [PubMed]

62. Satel SL, Edell WS. Kokainga sabab bo'lgan paranoyalar va psixozlar. Am J Psixiatriya. 1991;148: 1708-11. [PubMed]

63. Halikas JA, Crosby RD, Pearson VL, Graves NM. Kokainni suiiste'mol qilishda karbamazepinning tasodifan ikki martali tekshiruvi. Klinik Pharmacol Ther. 1997;62: 89-105. [PubMed]

64. Brady KT, Sonne SC, Malcolm RJ va boshq. Karbamazepin kokainga bog'liqlikni davolashda: hissiy buzilish bilan subtiplash. Exp Klinik Psixofarmakol. 2002;10: 276-85. [PubMed]

65. Lima shtati, hudud MS, Soares B.G., Farrell M. Karbamazepin giyohga qaramlik. Cochrane bazasi tizimi rev. 2002: CD002023. [PubMed]

66. Kleber HD. To'sarlik va giyohga qaramlikning farmakologik muolajalari. Am J Addict. 2003;12(yana 2): S5-18. [PubMed]

67. Hemby SE, Co C, Koves UZ, Smit JE, Dworkin SI. Yadrodagi hujayra dopamin konsentrasiyalaridagi farqlar issiqda javob berishga va javob berishdan mustaqil suyuq kokainga buyurish vaqtida kuchayib boradi. Psixofarmakologiya (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]

68. Berridge KC. Miyaning lazzatlari. Brain Cogn. 2003;52: 106-28. [PubMed]

69. Franken IH. Giyohvandlikka intilish va giyohvandlik: psixologik va neyropopsikofarmakologik yondashuvlarni integratsiyalash. Prog Neyropopsikofarmakol Biol Psixiatriyasi. 2003;27: 563-79. [PubMed]

70. Berrij KC, Robinson TE. Mukofotni ajratish. Trends Neurosci. 2003;26: 507-13. [PubMed]

71. Qo'zi RJ, Preston KL, Schindler CW va boshq. Narkomaniyadagi morfinning kuchaytiruvchi va sub'ektiv ta'siri: dozaga javoban o'rganish. J Pharmacol Exp Ther. 1991;259: 1165-73. [PubMed]

72. Schultz Vt, Tremblay L, Xollerman JR. Primat orbitofrontal korteks va bazal ganglionlarda mukofotlash. Sereb Cortex. 2000;10: 272-83. [PubMed]

73. Horvitz JC. Mezolimbokortikal va nigrostriatal dopaminning noan'anaviy mukofot tadbirlariga munosabati. Neuroscience. 2000;96: 651-6. [PubMed]

74. Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS va boshq. Detoksifikatsiya qilingan kokainga bog'liq bo'lgan subklinikalarda striatal dopaminerjik ta'sirchanlikni kamaytirish. Tabiat. 1997;386: 830-3. [PubMed]

75. Allman JM, Xakeem A, Erwin JM, Nimchinsky E, Hof P. Old singulat korteks. Tuyg'u va idrok o'rtasidagi interfeysning evolyutsiyasi. Ann NY Acad Sci. 2001;935: 107-17. [PubMed]

76. Braver TS, Barch yassi, Grey JR, Molfese Aaysh, Snyder A. Anterior singulat korteks va javob to'qnashuvi: chastotaning ta'siri, inhibisyonu va xatolar. Sereb Cortex. 2001;11: 825-36. [PubMed]

77. Erb S, Styuart J. Kortikotropinni chiqarib yuboradigan omilni stressni keltirib chiqaradigan kokainni tiklashga ta'sirida, stria terminalining yotoq nukleusining roli, ammo amigdala emas. J Neurosci. 1999;19: RC35. [PubMed]

78. Elliott R, Dolan RJ, Frith CD. Medial va lateral orbitofrontal korteksdagi ajraladigan funksiyalar: inson neyroimaging ishlaridan olingan dalillar. Sereb Cortex. 2000;10: 308-17. [PubMed]

79. Ludwig AM, Wikler A, Stark LH. Ilk ichimliklar: intizorlikning psixologik jihatlari. Arch Gen Psychiatry. 1974;30: 539-47. [PubMed]

80. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Styuart J. Dori-darmonlarni qayta tiklash modeli: tarix, metodologiya va asosiy topilmalar. Psixofarmakologiya (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]

81. Ajoyib PG. Dopamin retseptorlarining molekulyar biologiyasi. In: Stone TW, muharriri. CNS neyrotransmitterlari va neyromodulyatorlar: dopamin. Boka-Rouge, FL: CRC; 1996. 65-87-sahif.

82. Xi ZX, Feliks J, Campos AC va boshq. Mesolimbik dopamin D (3) retseptorlari blokadasi kalamushlarda kokainga qarshi kurashni kuchaytiruvchi stsenariylarni inhibe qiladi. Psixofarmakologiya (Berl) 2004;176: 57-65. [PubMed]

83. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Pol M va boshq. Dopamin D3 retseptorlari antagonizmi kalamushlarda kokainga mo'ljallangan va kokainga ega miya mukofotini inhibe qiladi. J Neurosci. 2002;22: 9595-603. [PubMed]

84. Garcia-Ladona FJ, Kox BF. BP 897, kokain-giyohvandlikni davolash uchun terapevtik potentsialga ega selektiv dopamin D3 retseptorlari ligandi. CNS Drug Rev. 2003;9: 141-58. [PubMed]

85. Hutchison KE, yog'och A, Swift RM va boshq. Olanzapin spirtli ichimliklarni istaklarini pasaytiradi: DRD4 VNTR polimorfizmi, farmakoterapiya bilan o'zaro ta'siri. Nöropsikofarmakologiya. 2003;28: 1882-8. [PubMed]

86. Boening JA. Narkobiyogik narkomaniya xotirasi. J Neural Transm. 2001;108: 755-65. [PubMed]

87. RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Giyohvandlik, relaps va amigdala. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 294-307. [PubMed]

88. O'Brien S, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Narkotik moddalarni suiiste'mol qilishda shamollash omillari: majburlashni tushuntira oladimi? J Psychopharmacol. 1998;12: 15-22. [PubMed]

89. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Neyronlarning kutilayotgan natijalarni va pul daromadlari va yo'qotish tajribalarini funktsional ko'rish. Neyron. 2001;30: 619-39. [PubMed]

90. Childress AR, Mozley PD, McElgin V, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Nekrozga uchragan giyohning o'ziga xosligi paytida limbik faollashuv. Am J Psixiatriya. 1999;156: 11-8. [PMC bepul maqola] [PubMed]

91. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK va boshq. Kokainga bog'liq giyohvand iste'mol qilish bilan bog'liq neyro faoliyati. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]

92. Grant S, London ED, Newlin DB va boshq. Qo'qon tomonidan olib tashlangan kokainga chanqoq paytida xotira davrlarini faollashtirish. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1996;93: 12040-5.

93. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin shahar. Mezolimbik va visuospatial neyronlarning davrlarini sigaret chekmalari bilan faollashtirilganligi: funktsional magnit-rezonans tomografiyasidan dalillar. Am J Psixiatriya. 2002;159: 954-60. [PubMed]

94. Xiroy N, Oq NM. Amigdalaning lateral yadrosida amfetamin ishlab chiqaradigan konditsioner joy afzalligi ifodasi bo'ladi. J Neurosci. 1991;11: 2107-16. [PubMed]

95. Meil WM, qarang RE. Bazolateral amigdala lezyonlari giyohvand moddalar bilan bog'liq narsalar o'zini o'zi boshqaradigan kokaindan chiqish vaqtida javob berishni qayta tiklash qobiliyatini yo'q qiladi. Behav Brain Res. 1997;87: 139-48. [PubMed]

96. Kalivas PW. Kokainga qaramlikda glutamat tizimlari. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]

97. Kalivas PW, Duffy P. Takrorlangan giyoh qo'llanishi ventral tegmental sohada hujayra ichidagi glutamatni o'zgartiradi. J Neurochem. 1998;70: 1497-502. [PubMed]

98. Carlezon VV, Jr, Nestler EJ. O'rta tirgakdagi GluR1ning balandligi: giyohvand moddalarni iste'mol qilish uchun tetiklovchi vosita? Trends Neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]

99. Nestler EJ. Narkomaniya va xotiraning umumiy molekulyar va hujayra substratlari. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 637-7. [PubMed]

100. Chao J, Nestler EJ. Giyohvandlikning molekulyar neyrobiologiyasi. Annu Rev Med. 2004;55: 113-32. [PubMed]

101. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Surunkali Fos bilan bog'liq antijenler: surunkali muolajalar bilan miyaga oqibatida deltaFosB ning barqaror variantlari. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]

102. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Surunkali kokainni davolash va olib tashlash vaqtida striatumda indulged Fos-Jun oqsillarini ifodalovchi tarmoq darajasidagi o'zgarishlar. Neyron. 1996;17: 147-56. [PubMed]

103. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: uzoq muddatli neyral plastinkaga asoslangan molekulyar kalit. Curr Opin Neurol. 2000;13: 715-20. [PubMed]

104. Kelz MB, Chen J, Carlezon VV, Jr va boshq. Miya ichidagi transkripsiyon faktor deltaFosB ning ifodasi kokainga sezgirlikni nazorat qiladi. Tabiat. 1999;401: 272-6. [PubMed]

105. Nestler EJ. Narkomaniyaga asoslangan uzoq muddatli plastisiyaning molekulyar asoslari. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-28. [PubMed]

106. Anton RF, Moak DH, Latham P. Obsesif kompulsiv ichish o'lchovi: spirtli ichimlik va ichkilikbozlik haqidagi fikrlarni aniqlash uchun o'z-o'zini baholash vositasi. Spirtli ichimliklar klinikasi 1995;19: 92-9. [PubMed]

107. Verheul R, van den Brink Vt, Geerlings P. Spirtli ichimliklar uchun uchta yo'lli psixologik moda. Spirtli ichimliklar. 1999;34: 197-222. [PubMed]

108. Roberts JS, Anton RF, Latham PK, Moak DH. Obsesif kompulsiv ichish o'lchovining omillarning tuzilishi va prognoz asosliligi. Spirtli ichimliklar klinikasi 1999;23: 1484-91. [PubMed]

109. Schwartz JM. Obsesif-kompulsiv buzuqlikda bilim-yurak-tomir terapiyasining neyroanatomik jihatlari. Miyaning va xatti-harakatlarning rivojlanish istiqbollari. Br J Psychiatry Suppl. 1998: 38-44. [PubMed]

110. Perani D, Kolombo S, Bressi S va boshq. [18F] Obsesif-kompulsiv buzuqlikda FDG PET ishlashi. Davolanishdan keyin klinik / metabolik korrelyatsion tadqiqotlar. Br J Psychiatry. 1995;166: 244-50. [PubMed]

111. Rubin RT, Anant J, Villanueva-Meyer J, Trajmar PG, Mena I. Mintaqa 133xenon miya qon oqimi va miya yarim 99mTc-HMPAO davolashdan oldin va davolanish davrida obsesif-kompulsiv buzuqlik bo'lgan bemorlarda. Biol psixiatriyasi. 1995;38: 429-37. [PubMed]

112. Vang GJ, Volkow ND, Fowler JS va boshq. Ilgari giyohvand tajribalarini esga olish orqali paydo bo'lgan istak davomida mintaqaviy miya metabolik faollashuvi. Hayot sci. 1999;64: 775-84. [PubMed]

113. Adinoff B, Devous MDS, Best SM, Jorj MS, Aleksandr D, Payne K. Limbich giyoh moddalaridagi giyohvand moddalarda procaine javob berish. Am J Psixiatriya. 2001;158: 390-8. [PubMed]

114. Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS va boshq. Kokainni buzuvchilarda o'ng striato-orbitofrontal metabolizmada o'zgarishlar bilan metilfenidat bilan indamagan istagi: giyohvandlikning ta'siri. Am J Psixiatriya. 1999;156: 19-26. [PubMed]

115. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ va boshq. Kuyikish bilan bog'liq kokainga chanqoqlik paytida inson miyasining aktivizatsiya qilishning funktsional magnit-rezonans tomografiyasi. Am J Psixiatriya. 1998;155: 124-6. [PubMed]

116. Schneider F, Habel U, Wagner M, va boshq. So'nggi paytlarda iste'mol qilinmagan spirtli ichimliklardagi ehtiroslarning subkortikal korrelyatsiyasi. Am J Psixiatriya. 2001;158: 1075-83. [PubMed]

117. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A va boshq. Nukusning giyohvand iste'molchilari uchun neyroanatomik o'ziga xosligi va giyohvand moddalarni stimulyatsiya qilish. Am J Psixiatriya. 2000;157: 1789-98. [PubMed]

118. Sinha R. Qanday qilib stress stress va giyohvandlik xavfini oshiradi? Psixofarmakologiya (Berl) 2001;158: 343-59. [PubMed]

119. Lu L, Shepard JD, Scott Hall F, Shoham Y. Sichqonlarga opiat va psixostimulyar mustahkamlash, ekstraktsiyalash va kamsitishga qarshi ekologik stresserlarning ta'siri. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 457-91. [PubMed]

120. KNORX retseptorlari kortikotropini chiqaradigan omil emas, peptid bo'lmagan peptid antagonisti, kokain va geroin preparatlaridagi kalamushlarni davolashda stressni keltirib chiqaradigan dori-darmonlarni kamaytiradi. Psixofarmakologiya (Berl) 1998;137: 184-90. [PubMed]

121. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shoham Y, Styuart J. Alpha-2 adrenergik retseptorlari agonistlari kokain izlanishini kuchaytiruvchi stressni keltirib chiqaradi. Nöropsikofarmakologiya. 2000;23: 138-50. [PubMed]

122. Shoham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Styuart J. Klonidin kalamushlarni izlab topish uchun stressni keltirib chiqaruvchi geroinni qayta tiklashni to'xtatadi: lokus koeruleus noradrenergik nöronlardan mustaqil. Eur J Neurosci. 2000;12: 292-302. [PubMed]

123. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Qo'ziqorinlarni qidirish harakatlariga asosan yassi va vosita devorlari. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]

124. Harfstrand A, Fukus K, Agnati LF, Benfenati F, Goldstein M. Receptor an'anaviy erkak ratning yadrosi traktus solitariusidagi 125I-neuropeptid Y ulanish joylarining yuqori zichligi uchun autoradiografik ma'lumot. Acta Physiol Scand. 1986;128: 195-200. [PubMed]

125. Deutch AY, Bean AJ. Dopamin neyronlarida kolokalizatsiya. In: Bloom FE, Kupfer DJ, muharrirlar. Psixofarmakologiya: taraqqiyotning to'rtinchi avlodi. Nyu-York: Raven; 1995.

126. Barrot M, Marinelli M, Abrous DN va boshq. Nucleus accumbens qobig'ining dopaminergik hiper reaktsiyasi gormonga bog'liq. Eur J Neurosci. 2000;12: 973-9. [PubMed]

127. Marinelli M, Aouizerate B, Barrot M, Le Moal M, Piazza PV. Morfinga dopaminga bog'liq reaktsiyalar gluko-kortikoid retseptorlariga bog'liq. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1998;95: 7742-7. [PMC bepul maqola] [PubMed]

128. Saal D, Dong Y, Bonji A, Malenka RC. Noqonuniy giyohvand moddalar va stresslar dopamin neyronlarida umumiy sinaptik moslashtirishni keltirib chiqaradi. Neyron. 2003;37: 577-82. [PubMed]

129. Adinoff B, Iranmanesh A, Veldhuis JD, Fisher L. Stress javobining buzilishi: spirtli ichimliklarni tortib olish va to'xtatish paytida HPA ekssusining roli. Spirtli ichimliklar salomatligi. 1998;22: 67-72. [PubMed]

130. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers ULARNING, Tomas TL, Nixon SJ. Qolaversa, spirtli ichimliklarni va polyuniklarni suiiste'mol qilgan erkaklarda stressni kortizoldan himoya qilish. Spirtli ichimliklar klinikasi 2000;24: 651-8. [PubMed]

131. Coiro V, Vescovi PP. Qisqa va o'rta muddatli davolanishdan keyin alkogol ichishdagi ACTH / kortizol sekresyoniga chekishning ta'siri. Spirtli ichimliklar klinikasi 1999;23: 1515-8. [PubMed]

132. Sapolsky RM. McEwen tomonidan endokrin tarixi modulatsiyasi: qisman tekshiruv. Stress. 1997;2: 1-12. [PubMed]

133. Kiefer F, Jahn H, Schick M, Wiedemann K. Spirtli ichimliklarni o'zini o'zi boshqarish, istak va HPA-eksa faoliyati: qiziqarli munosabat. Psixofarmakologiya (Berl) 2002;164: 239-40. [PubMed]

134. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, va boshq. Nopokning sarum kortizolli stress reaktsiyasi erta relapsning yaqqol belgisidir. Spirtli ichimliklar. 2003;38: 189-93. [PubMed]

135. O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren S, Sinha R, Kreek J. Naltrekson alkogolga bog'liq subkutalarda spirtli ichimliklarni o'zboshimchalik bilan iste'mol qilishni qisqartiradi va gipotalamo-pituiter-adrenokortik eksa faollashadi. Psixofarmakologiya (Berl) 2002;160: 19-29. [PubMed]

136. Schluger JH, Azonni A, Borg L, Porter M va boshq. Nalmefen oddiy hodisalarda naloksondan ko'ra ko'proq hipotalamus-gipofiz-adrenal eksa aktivatsiyasiga sabab bo'ladi: alkogolizmni davolash uchun oqibatlar. Spirtli ichimliklar klinikasi 1998;22: 1430-6. [PubMed]

137. Fillmore MT, Rush CR. Surunkali giyoh foydalanuvchilarida xatti-harakatlarning oldini olish. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2002;66: 265-73. [PubMed]

138. Petry NM, Bickel WK, Arnett M. Qachonki geroinlarni qisqartirish va geroinga qaram bo'lganlarga bo'lajak oqibatlarga nisbatan befarqligi. Qo'shadi. 1998;93: 729-38. [PubMed]

139. Heyman GM, Dann B. Qabul qilingan qarashlar va doimiy noqonuniy giyohvand moddalarni iste'mol qilish: taqsimlangan tanlov va narkomaniyani eksperimental tadqiq qilish. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2002;67: 193-203. [PubMed]

140. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt RaI va boshq. Kokainga qaram bo'lgan mavzularda antisocial shaxsiyat buzilishi va tajovuzlardan qat'iy nazar kuchaygan dürtüsellik. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2002;68: 105-11. [PubMed]

141. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A va boshq. Surunkali amfetamin bilan og'rigan bemorlarni, opiat kasalligini davolash, prefrontal korteksga fokusli zarar etkazuvchi bemorlarni va triptofanni iste'mol qiladigan oddiy ko'ngillilarning qaror qabul qilish jarayonida ajraladigan kamchiliklar: monoaminergik mexanizmlar uchun dalillar. Nöropsik-chofarmakologiya. 1999;20: 322-39.

142. Grant S, Contoreggi S, London ED. Giyohvandlik bilan shug'ullanuvchilar giyohvand moddalarni iste'mol qilish laboratoriyasida qaror qabul qilish sinovlarida zaiflashib borayotganligini ko'rsatmoqda Neyropixologiya. 2000;38: 1180-7. [PubMed]

143. Meunier M, Bachevalier J., Mishkin M. Rhesus maymunlarida ob'ekt va bo'shliq xotirasida orbital frontal va anterior sinkulyar lezyonlarning ta'siri. Neyropixologiya. 1997;35: 999-1015. [PubMed]

144. Bechara A, Damasio H, Tranel D, Anderson SW. Inson prefrontal korteksida qaror qabul qilishdan ishlaydigan xotiraning ajralishi. J Neuroscience. 1998;18: 428-37.

145. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Anderson SW, Neytan PE. Spirtli ichimliklar va ogohlantiruvchi moddalarni iste'mol qiluvchilar tomonidan aniqlangan shikastlanmagan prefrontal korteksga bog'liq qarorlarni qabul qilish kamchiliklari. Neyropixologiya. 2001;39: 376-89. [PubMed]

146. Ernst M, Grant SJ, London ED, Contoreggi CS, Kimes AS, Spurgeon L. Xulq-atvori va yoshi kattalarga moddani suiiste'mol qilgan o'smirlarda qaror qabul qilish. Am J Psixiatriya. 2003;160: 33-40. [PubMed]

147. Adinoff B, Devous MD, Sr, Cooper JB va boshq. Kokainga qaram bo'lgan mavzularda mintaqaviy miya qon oqimi va qimor vazifalarini bajarish va sog'lom taqqoslash masalalari. Am J Psixiatriya. 2003;160: 1892-4. [PubMed]

148. Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS va boshq. Odamlarda mintaqaviy miya glyukoza metabolizmasiga metilfenidatning ta'siri: dopamin D2 retseptorlari bilan aloqasi. Am J Psixiatriya. 1997;154: 50-5. [PubMed]

149. Volkow ND, Hitzemann R, Vang GJ va boshq. Nevrologik jihatdan mustahkam sog'lom ichkilikka moy almashinuvining kamayishi. Am J Psixiatriya. 1992;149: 1016-22. [PubMed]

150. Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS va boshq. Odamlarda mintaqaviy miya glyukoza metabolizmasiga metilfenidatning ta'siri. Dopamin D2 retseptorlari bilan aloqasi. Am J Psixiatriya. 1997;154: 50-5. [PubMed]

151. Goldstein RZ, Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Rajaram S. Qo'shadi o'zgarishi orbitofrontal girus funktsiyasi: javob inhibisyonuna jalb qilish. Neuroreport. 2001;12: 2595-9. [PMC bepul maqola] [PubMed]

152. Paulus MP, Hozak NIM, Zauscher BE, et al. Metamfetaminga qaram bo'lgan predmetlardagi prefrontal disfunktsiyani tutish va funktsional neyroimaging dalillar. Nöropsikofarmakologiya. 2002;26: 53-63. [PubMed]

153. Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Caravan H. Cingulate hipoaktivligi hodisa bilan bog'liq funksional magnit-rezonans tomografiya yordamida aniqlangan GO-NOGO vazifasi davomida giyohda ishlatiladi. J Neurosci. 2003;23: 7839-43. [PubMed]

154. Adinoff B, Devous MD, Best SE, et al. Limbik aktivatsiyadan so'ng ayollarga kokainga bog'liq bo'lgan ayollarda mintaqaviy miya qon oqimi. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2003;71: 255-68. [PubMed]

155. Sinha R. Kokainning istagi va relapsini tushunish uchun stress-mukofot tizimini tekshirish. Amerika neyropopsikofarmakologiya kollejining 2003 yillik yig'ilishida taqdim etilgan qog'oz; San-Xuan, Puerto-Riko. Dekabr: 2003; [Xulosa no. THAM13]

156. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontal korteks va inson giyohvandligi: funktsional ko'rish. Sereb Cortex. 2000;10: 334-42. [PubMed]

157. Volkow ND, Fowler JS. Qo'shadi, majburlash va kasallik kasalligi: orbitofrontal korteksning ishtiroki. Sereb Cortex. 2001;10: 318-25. [PubMed]

158. Krebaum SR, Jackley PK, Adinoff B. Impulsive Relapse So'rov: rivojlanish va tasdiqlash. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2002;66(qo'shimcha): S96.

159. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokainning o'z-o'zini boshqarishi yadrodagi akumbens va neokorteksdagi dendritlar va dendritik kuraklarning morfologiyasini o'zgartiradi. Sinaps. 2001;39: 257-66. [PubMed]

160. Rothman RB, Glowa JR. Dopaminerjik agentlarning odamlarga, hayvonlar va preparatlarga ta'sirini va uning dori vositalarini rivojlanishiga ta'sirini o'rganish. GBR 12909-ga e'tibor bering. Mol neurobiol. 1995;11: 1-19. [PubMed]

161. A.Vanoxerin nomidagi giyohvand moddalarni iste'mol qilish milliy instituti. Curr Opin Investig giyohvand moddalari. 2000;1: 241-51.

162. Carroll KM, Fenton LR, Ball SA va boshq. Kokainga qaram bo'lgan ambulatoriyalarda disulfiram va kognitiv davo terapiyasining samaradorligi: randomize platsebo nazorat ostida tekshiruv. Arch Gen Psychiatry. 2004;61: 264-72. [PubMed]

163. Volpicelli JR, Alterman A.I., Hayashida M, O'Brien CP. Naltrekson spirtli ichimliklar kasalligini davolashda. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 876-80. [PubMed]

164. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone va spirtli ichimliklarga qaramlik bilan kurashish qobiliyatlari. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 881-7. [PubMed]

165. Benjamin D, Grant Er, Pohorecky LA. Naltrekson uyg'un, erkin harakatlanuvchi kalamushlarda yadrodagi akumbenslarda etanol bilan indikatsiyalangan dopaminning tarqalishini o'zgartiradi. Brain Res. 1993;621: 137-40. [PubMed]

166. Brebner K, Childress AR, Roberts DC. GABA (B) agonistlari uchun psixostimulyativ giyohvandlikni davolashda salohiyatli rol. Spirtli ichimliklar. 2002;37: 478-84. [PubMed]

167. Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ va boshq. Qo'qonga qaramlik uchun baklofenning randomize platsebo-nazorat ostida tekshiruvi: giyoh foydalanishning surunkali naqshli shaxslari uchun dastlabki ta'sir. J Klinik psixiatriya. 2003;64: 1440-8. [PubMed]

168. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL. Kokainga bog'liq giyohvandlikni davolash: klinikadan gamma-vinil GABA bilan klinik tajribadan tajribaga qadar. Sinaps. 2003;50: 261-5. [PubMed]

169. Walsh SL, Geter-Duglas B, Strain EC, Bigelow GE. Enado-line va butorfanol: kappa agonistlarining kokain farmakodinamikasi va odamlarda o'zboshimchalik bilan kokainning o'zini baholashi bo'yicha bahosi. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 147-58. [PubMed]

170. Jonson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, et al. Spirtli ichimliklarga qaramlikni davolash uchun og'iz topiramat: randomize nazorat ostida bo'lgan sinov. Lancet. 2003;361: 1677-85. [PubMed]

171. Kampman KM, Pettinati H, Lynch kg, va boshq. Kokainga qaramlikni davolash uchun topiramatning uchuvchanligi. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2004;75: 233-40. [PubMed]

172. Kosten TR, Oliveto A, Sevarino KA, Gonsai K, Feingold A. Ketokonazol metadon saqlanib qolgan bemorlarda kokain va opioiddan foydalanishni oshiradi. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2002;66: 173-80. [PubMed]

173. Montgomery AM, Rose IC, Herberg LJ. 5-HT3 retseptorlari antagonistidan ondansetronning miya stimullash mukofotiga ta'siri va markaziy dopaminerjik transmissiyaning bevosita va bilvosita stimulyatorlari bilan o'zaro ta'siri. J Neural Transm Gen Sect. 2001;91: 1-11. [PubMed]

174. Shoh GR, Xiong Z, Douglass S, Ellinwood EH. 5-HT (3) retseptorlari antagonistidan ondansetron tomonidan kokain sezuvchanligini ifodalovchi uzoq muddatli bloklash. Eur J Farmakologiya. 2000;394: 97-101.

175. Jonson BA, Roache JD, Javors MA, et al. Biologically moslashtirilgan spirtli ichimliklar ichkilikbozlikning kamayishi uchun ondansetron. JAMA. 2000;284: 963-71. [PubMed]

176. Gorelick ULARNING, Gardner EL, Xi ZX. Kokaini suiiste'mol qilishni boshqarish uchun rivojlanish bo'yicha agentlar. Preparatlar. 2004;64: 1547-73. [PubMed]

177. De Vries TJ, Shaham Y, Homberg JR va boshq. Kannada qochib qutulishning mexanizmi. Nat Med. 2001;7: 1151-4. [PubMed]

178. Rada PV, Hoebel B.G. Aversiv gipotalamik stimulyatsiya yadrodagi akumbensdagi asetilkolinni chiqaradi va stimulyatsiya-qochish uni kamaytiradi. Brain Res. 2001;888: 60-5. [PubMed]

179. Hajnal A, Mark GP, Rada PV, Lenard L, Hoebel BG. Hipotalamik paraventrikulyar yadrodagi nore-pinefrin mikroinjeksiyonları hujayra dopaminini oshiradi va yadrodagi akumbenslarda asetilkolini kamaytiradi: oziqlantirishni mustahkamlash bilan bog'liq. J Neurochem. 1997;68: 667-74. [PubMed]

180. Smit JE, Co C, Yin X va boshq. Xolinergik neyronal tizimlarning tomir ichi o'zboshimchalik ichishida ishtirok etishi. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 841-50. [PubMed]

181. Rasmussen T, Sauerberg P, Nielsen EB va boshq. Muscarinik retseptorlari agonistlari narkotikka xos sichqonlardagi giyohlarning o'zini o'zi boshqarish stavkalarini kamaytiradi. Eur J Pharmacol. 2000;402: 241-6. [PubMed]

182. Szumlinski KK, Maisonneuve IM, Glick SD. Psikomotor stimulyatorlar bilan Iboga shovqinlari: paradoksda panacea? Toxicon. 2001;39: 75-86. [PubMed]

183. Glick SD, Maisonneuve IS. Ibogainga qarshi kurashish mexanizmlari. Ann N YAcad Sci. 1998;844: 214-26.

184. Mash-DK, Kovera KA, Buck BE, Norenberg MD, Shapshak P, Hearn WL, Sanches-Ramos J. Dibogiga preparatning giyohvandlikka bog'liqligini farmakoterapiya sifatida davolash. Ann NY Acad Sci. 1998;844: 274-92. [PubMed]