Izohlar: Ushbu tahrirni tanladim, chunki u tushunarli va yaxshi tuzilgan. U barcha asoslarni bayon qiladi va shaxsiy dorilarni muhokama qiladi. Shuni yodda tutingki, barcha giyohvandlik, pornografiya, giyohvandlik yoki qimor o'yinlari bir xil asosiy mexanizmlar va neyral yo'llarni o'z ichiga oladi.
FULL TALABA: Narkobiyologiya va davolanish uchun ta'siri
- ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych va
- DAVID NUTT, FRCPsych
+ Mualliflar bilan bog'lanish
- Bristol BS8 1TD, Buyukbritaniya Bristol universiteti tibbiyot fanlari doktori, Anne Lingford-Xyuz, Psixofarmakologiya bo'limi. Tel: 0117 925 3066; faks: 0117 927 7057; e-mail: [elektron pochta bilan himoyalangan]
AL-H. Merck-Lipha (akamprosat ishlab chiqaruvchilari) tomonidan fond grantini olgan va bir qator farmatsevtika kompaniyalaridan konferentsiyalarda qatnashish, ma'ruza qilish va maslahat berish uchun faxriy mukofot olgan Buyuk Britaniyaning Alkogolli ichimliklar forumining a'zosi. DN Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha va Reckitt & Coleman kompaniyalaridan ma'ruzalar va maslahatlar uchun faxriy mukofot oldi.
Giyohvand moddalarni iste'mol qilish va spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish ham shaxsiy, ham ijtimoiy darajadagi katta zararga olib keladi. Ushbu nosimmetrikliklar neurofarmakologiyasi haqidagi tushunchamiz neyroimaging va genlarni aniqlash va o'ziga xos retseptorlari agonistlari va antagonistlarining mavjudligi kabi yondashuvlardan foydalanish orqali ortib bormoqda. Bizning maqsadimiz davolanishning avanslari haqida ma'lumot beradigan ba'zi bir qiziqarli natijalarni tasvirlashdir.
DOPAMINERGIY TRANSPORT
Sovrin
O'tgan 20 yil davomida mezolimbik dopaminerjik tizimga katta qiziqish uyg'otdi; noto'g'ri foydalanishning ko'pchilik dori vositalari (benzodiazepinlardan tashqari) bu erda dopaminni ko'paytiradi. Nucleus accumbens'laridagi dopamin darajasining ortib borishi foydali ta'sirlarni keltirib chiqaruvchi vositalar yoki narkotik moddalarni noto'g'ri qo'llashning ijobiy ta'sirini kuchaytirishKoob va Le Moal, 2001 yil). Bunga yordam berish uchun dalillar hali ham kelmoqda. Misol uchun, spirtli va morfin D yo'qligi sichqonlarda endi mukofotlanmaydi2 retseptorlari (D2 zarbalar sichqonlari; Maldonado va boshq, 1997; Risinger va boshq, 2000). Insonlar, Volkow va boshq (1999), kokain yoki metilfenidat ishlatib, neyroimaging tadqiqotlarining bir qatorida miya ichidagi dopamin darajasini ko'tarish eforiya va zavq bilan bog'liq bo'lgan. Qizig'i shundaki, dopamin D ning past darajalari2 retseptorlari dori-naif shaxslarda metilfenidatdan keyin zavqlanish bilan bog'liq bo'lsa-da, yuqori retseptorlari darajalari yoqimsiz his-tuyg'ular bilan bog'liq edi. Ushbu tadqiqot neurobiyologiyaning ba'zi odamlar uchun nima uchun giyohvandlikdan foydalanishni yoqimli va takrorlash mumkinligini va boshqalar uchun yoqimsiz va takrorlanmasligini tushuntirishda bizni tushuntiradi.
oldindan sezish
Dopaminning giyohvandlikdagi roli hozirgi vaqtda oldindan rejalashtirish va uni olib tashlash uchun juda muhim deb tan olingan. Tajribalar seriyasining bir qatorida, Schultz (2001), tajribali primatlarda tajribali odamga yoqimli tajriba (oziq-ovqat) bilan bog'lanish uchun tayyorlangan dopaminergik faollik ovqatga emas, balki tepaga javob sifatida ko'rindi. Agar oziq-ovqat mahsuloti taqdim etilmasa, dopaminerjik funktsiya tushib ketgan. Kam dopaminarjik funktsiyani salbiy ta'sir bilan bog'liq deb hisoblash mumkin (masalan, disfiya). Shunday qilib, giyohvandlikka chalingan bemorni (masalan, jamoat uyi, oynasi yoki ignasi) ko'rish mumkin, agar ularning tanlovi mavjud bo'lmasa, dori vositasini qabul qilishni kuchaytirishi mumkin.
Pul olish
Dopaminarjik funktsiyani kamaytirishda ko'plab dori-darmonlardan suiiste'mol qilish va erta tashlab qo'yish hollari kuzatilgan. Kokain, opiat va spirtli ichkilikbozlikdagi neyroimaging tadqiqotlari dopamin D darajasining pastligini aniqladi2 retseptorlari saqlanib qolishi mumkin, ammo ular bir necha oy mobaynida davom etaveradi.Volkow va boshq, 1999). Abstinentlikning dastlabki bosqichlari yuqori ehtiros darajalari, giyohvand moddalarni qidirish va relaps xavfi bilan bog'liq bo'lib, hipodopaminerjik funktsiyaning vositachilik rolini o'ynashi mumkin. Ehtimol, preparat tomonidan ishlab chiqarilgan dopaminning chiqarib yuborilishi ehtimoldan yiroq, ammo bu hali o'rganilmagan bo'lsa-da.
Farmakoterapiya (1 stol)
Noto'g'ri ishlatiladigan dorilarning molekulyar maqsadlari va ularni boshqaradigan farmakologik yondashuvlar (joriy va nazariy)
Dopaminergik mukofot tizimining giyohvandlikka bo'lgan ta'siri tufayli bu farmakoterapiya maqsadiga aylandi, ammo aralash natijalar bilan. Masalan, bitta strategiya giyohning dopamin tashuvchi maydoniga ulanishining oldini olish edi (Nutt, 1993). Kokainga qaramlikda D. dopaminerjik qisman agonistlarning rivojlanishi3 BP-897 kabi retseptorlari hozirda ba'zi va'dalarga ega. Sichqonchalarda BP-897 kokainga mo'ljallangan xatti-xarakatlarga javobanPilla va boshq, 1999). Qisman agonist sifatida bu preparat D ni rag'batlantiradi3 Qabul qilish uchun etarli miqdorda retseptor, ammo "yuqori" yoki "baxtli" bo'lish uchun etarli emas. 1 bosqichidagi sinovlar hozirda.
Dopaminerjik tizimga ta'sir ko'rsatadigan va nikotin giyohvand moddalarini davolashda samaradorligini isbotlagan bitta preparat bupropion (Jorenbi va boshq, 1999). Ushbu ta'sirning asosiy mexanizmi hali to'liq tavsiflanishi kerak; Biroq, bupropion, bir qabul qilish inhibitörü sifatida harakat qilib, dopamin va noradrenalin darajasiniAscher va boshq, 1995).
Mukofotga oid tizimlar
Mukofot bilan shug'ullanadigan va dopaminergik faoliyatni modulyatsiya qilishi mumkin bo'lgan boshqa neyrotransmitter tizimlarini tushunishimiz farmakoterapiya uchun qo'shimcha maqsadlarni ko'zda tutadi.
Opioidlar
Opioid tizimining uchta retseptorlari pastki tiplari mavjud: mu, kappa va delta. Ushbu subtip turi opiat giyohvandlikda kalit bo'lib ko'rinadi: bu retseptorga ega bo'lmagan sichqonchalar uchun morfin ko'proq mukofotlanmaydi yoki kuchaymaydi (Kieffer, 1999). Bundan tashqari, ushbu hayvonlarda morfinning yo'qolishi sindromi ko'rinmaydi. Neuroimaging tadqiqotlari, muopiyent retseptorlari darajasidagi o'zgarishlarning giyohvandlik uchun asos bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. [[11C]-karfentanil pozitron emissiya tomografiyasi (PET), miya ichidagi muopatali retseptorlari, Zubieta va boshq (2000) so'nggi paytlarda giyohvand yoki opiatlarga qaram bo'lmagan odamlarda oldingi singulatada yuqori retseptorlari darajasini topdi. Bu oshqozonli muopatali retseptorlari darajasini yoki endogen opioid darajasini kamaytirishi mumkin. Har ikki holatda ham istak paydo bo'lishi mumkin.
Kappa va delta opiat retseptorlari uchun giyohvandlik bo'yicha rollar ham aniq. Mu-retseptorlardan farqli o'laroq, kappa retseptorlari stimulyatsiyasi yadro gulxanlarida dopamin funktsiyasini pasaytiradi. Bu, ehtimol, dysforiyaga olib kelishi mumkin. Hayvon modellarida, delta antagonistlari spirtli ichimliklarni o'z-o'zini boshqarishini kamaytirishi mumkin, bu retseptorning ham mustahkamlashda muhim rol o'ynashini bildiradi.
Naltrekson uzoq ta'sirli opiat antagonistidir. Opiat giyohvandlikda foydalanish opiatlarning har qanday ta'siriga qarshi turish qobiliyatiga asoslangan. Shu bilan birga, alkolizmda naltreksonning samaradorligi spirtli ichimliklar tomonidan chiqarilgan endorfinlarning harakatlarini blokirovka qilish va uning vositachilik zavqini (Herz, 1997).
Glutamat
Glutamat - bu miyaning asosiy qo'zg'atuvchi nörotransmitteri, ular uchun uchta retseptor - ion kanallari mavjud. N-metil-D-aspartat (NMDA), alfa-amino-3-gidroksi-5-metil-isoksazol-4-propionat (AMPA) va kainat - shuningdek, G-oqsillariga va ikkinchi (metabotropik ) messenjer tizimi. Prefrontal korteks va amigdala loyihasidan olingan glutamaterjik neyronlar o'zaro o'zaro dopaminergik proeksiyalar paydo bo'lgan mezolimbik mukofot yo'llarigaLok va boshq, 2000). Prefrontal korteksdan nukleus akumbensgacha bo'lgan glutamaterjik proektsiyani ogohlantiruvchi-qidiruv xatti-harakatlarini tiklashda rol o'ynaydi.
NMDA retseptorlari nikotin, etanol, benzodiazepin va kannabinoid qo'shilishda (Wolf, 1998). Masalan, NMDA antagonistlari kokain va amfetamin kabi ogohlantiruvchilarga va opioidlarga qaramlikning rivojlanishiga sezuvchanlikni (ya'ni kuchli javoblarni) inhibe qiladi. Har bir NMDA antagonisti ularning psixomimetik xususiyatlari (masalan, ketamin, fensiklidin) tufayli klinik jihatdan foydali emas. Shunga qaramay, memantin neyroloq kasalliklarni davolash uchun ishlatiladigan, raqobatbardosh bo'lmagan NMDA retseptorlari antagonistidir, bu esa so'nggi paytlarda opiatlarga qaram bo'lgan odamlarda nalokson-cho'kindi hosil bo'lishini kamaytirishgaBisaga va boshq, 2001).
Dopaminergik tizimdan mustaqil bo'lishi mumkin bo'lgan metabotropik retseptor kabi boshqa glutamat retseptorlari uchun muhim ahamiyatga ega bo'lgan so'nggi dalillar mavjud. Metabotropik glutamaterjik retseptorlarning mGlu5 pastki turiga ega bo'lmagan sichqonlarda kokain yadroidagi akumbenslarda dopaminni oshiradi; ammo sichqonlar kokainni o'z-o'ziga boshqara olmaydi yoki lokomotor samaradorlikni oshiradi (Chiamulera va boshq, 2001).
Kannabinoidlar
Opioidlar va kannabinoidlar sedativ, gipotermiya va antisotseptsiya kabi ta'sirlarni ishlab chiqaruvchi ba'zi farmakologik xususiyatlar bilan bo'lishadilar. Bundan tashqari, giyohvandlikda opiat-kannabinoid ta'sirining ahamiyati ortib borayotganligi e'tirof etilmoqda, garchi ularning nozik tabiati xarakterga ega bo'lsa-da. Nasha eng kuchli kannabinoid - bu D 9-tetrahidrokannabinol (D.9-THC) (Eshton, 2001). Kannabinoidlarga opioid sintezini va / yoki uni kamaytirishniManzanares va boshq, 1999). Bu oshqozon antagonistlari nima uchun nasha ta'sirini to'xtatib qo'yishi va Dda qoldirish sabablarini tushuntirishi mumkin9-MTSga qaram bo'lgan kalamush yoki, aksincha, nega marixuana opiatsiyani kamaytirishi mumkin.
Ikkita kanabinoid retseptorlari mavjud: CB1 miyada esa endogen birikma anandamid va CB mavjud2 immun hujayralarida. CB1 retseptorlari miya bo'ylab keng tarqalgan, lekin ayniqsa miya yarim korteksida, hipokampus, serebellum, talamus va bazal ganglionlarda (Ameri, 1999). CBni yo'qotgan sichqonlarda1 retseptorlari, morfin va kannabinoidlarga javob beradigan, ammo bunga javob bermaydigan, ammo kokainga emas,Ledent va boshq, 1999; Martin va boshq, 2000). Bu CBni ko'rsatadi1 retseptorlari nafaqat kannabinoidlarga, balki opiatlarga ham bog'liq. Natijada, CB1 agonistlar opiat qo'shilishni davolashda klinik yordamga ega bo'lishi mumkin.
CBni rivojlantirish1 retseptorlari antagonisti, SR141716A (Rinaldi-Karmona va boshq, 1995), nafaqat kannabinoidlarga bo'lgan tezkor tadqiqotlarni o'tkazish bilan birga, balki davolanishni ham ta'minladi. Bu antagonist fokuslanadigan narixuana fiziologik va psixologik ta'sirini to'sib qo'yadi va shuning uchun naltreksonning geroin uchun qanday nasha bo'lishi mumkin.
ALOQOL KIRISh: GLUTAMATNING ROLE
Spirtli ichimliklarning neyrobiologiyasi turli xil neyrotransmiterlarni o'z ichiga oladi, ammo kalit - gamma-aminobutirik kislota (GABA) -ergik tizim va glutamaterjik tizim (Nutt, 1999). Spirtli ichimliklarni olib tashlashda glutamaterjik NMDA funktsiyasi kuchayib boradi va ushbu holat Ca ning Ca2+ uning kanali va past Mg orqali oqishi mumkin2+. Hipokampus, bunday glutamaterjik giperaktivitey uchun juda muhim ahamiyat kasb etadi. Taurin teribiga ega akamprozat spirtli ichimliklardan saqlanish uchun tobora ko'proq foydalaniladi, chunki u ikki marta bo'shashmaslik stavkalarini ko'rsatmoqda. Terapevtik samaraga erishish uchun akamprosat hali to'liq tavsiflanmagan; u NMDA retseptorlari (ehtimol poliamin maydonidan) zid keladi. Acamproate shuningdek, glutamat darajasini pasaytiradi va nöroprotektiv (Dahchour & De Witte, 2000 yil). Agar bunday neyroxroteksiya odamlarda uchrasa, bu alkogolizmni davolashda muhim ahamiyatga ega bo'ladi; hozirgi kunda ayrim xodimlar akamprosani detoksifikatsiyalash bilan boshlashadi.
OPIOID BIRINChI: BOShQA NEUROTRANSMITTER TIZIMLARI NIMA QADRLAShADI?
Yuqorida aytib o'tilganidek, opioid retseptorlari opiat mukofotida muhim rol o'ynaydi, ammo opiat tolerantlik, qaramlik va tortishishning asosiy mexanizmlaridan ko'pchiligi g'oyat mushkul. Opiat retseptorlari surunkali opiat ta'siriga qarab o'zgarmasligi sababli, retseptorlarning "quyi oqimida" o'zgarishlar muhimroq bo'lishi mumkin. Masalan, opiat etishmasligida noradrenergik o'ta ta'sirchanlik kuzatiladi va a bilan davolash mumkin2 lofekidin yoki klonidin kabi agonistlerG'alati va boshq, 1999).
Opatda giyohvandlikni davolashda, metadon eng ko'p qo'llaniladigan preparatdir, ammo buprenorfindan foydalanish oshib bormoqda. Metadon (eroin kabi) mu antseptorida to'liq agonist bo'lib, buprenorfin esa qisman agonist hisoblanadi. Qisman agonistlar maksimal retseptorlarning bo'sh joylarida kamroq javob beradi. Bundan tashqari, qisman agonist reseptorlarni egallab olganida, to'liq agonist (masalan, geroin) uchun kamroq mavjud. Shuning uchun qisman agonist antagonist sifatida harakat qiladi. Natijada, buprenorfin muopioid retseptorini rag'batlantiradi, ammo maksimal darajada emas (shuning uchun haddan tashqari dozada nafas olish depressiyasining xavfi kamroq) va shuningdek, erinni "yuqorida" qabul qilishiga yo'l qo'ymaydi. Bundan tashqari, uning yarmini uzoqroq muddati kundalik dozadan kamroq foydalanishni ta'minlaydi, nazorat ostida iste'molda afzallik beradi.
ESTATSIYA: 5-HT tizimi va NEUROTOXICITY
Ecstasy (3,4-methylendiedioxymethamphetamine or MDMA) va uning derivatives MDA (Adam) va MDEA (Momo Havo) ham ogohlantiruvchi, ham halusinogen xususiyatlarga ega. Acne, MDMA 5-gidroksitriptamin (5-HT yoki serotonin) darajasini va kamroq darajada dopamin darajasini oshiradi, bu esa relearning salınmasını va inhibe qilish yo'li bilan qabul qilinishini ta'minlaydi.
Hayvonlarni o'rganish natijasida ekstazi va uning hosilalari serotonerjik neyronlarga (MDA> MDMA> MDEA) neyrotoksik ta'sir ko'rsatdi, ammo odamda ham shu narsa sodir bo'ladimi va qay darajada (yuklash va boshq, 2000). Muntazam og'ir ekstazi foydalanuvchilari bo'lgan odamlarda 5-HT transporter darajasini o'lchash uchun PET va yagona foton emissiya tomografiyasini (SPET) qo'llash orqali neyroimaging tadqiqoti past darajaga ega. Biroq, kuzatuvchiga oid metodologik savollar, qon oqimining o'zgarishi va sub'ektlarni tanlash mutlaqo bu xulosalarni cheklaydi (Semple va boshq, 1999; Reneman va boshq, 2001). Surunkali iste'mol vaqtidan keyin davom etadigan ekstazni ishlatadigan shaxslarda kognitiv nuqsonlar mavjudligi haqida ba'zi dalillar mavjud va ular vaqt bilan qanday o'zgaruvchanligi aniq emas. Hayvon modellarida fluoxetinning neyroprotektivligi ko'rinib turibdiki, ekstazni 5-HT neuronlariga to'sib qo'yishi mumkin, ammo insonda bunday himoya ta'siri yuzaga kelishi aniq emas.
GABERAJ TIZIMI: SEDATIVLAR UChUN TARZDA
Ushbu tizimda qo'llanadigan eng ko'p ishlatiladigan dori vositalari benzodiazepinlardir. Ular GABA-benzodiazepin retseptorlarini modulyatsiya qiladi, GABA ta'sirini kuchaytiradi va shuning uchun miyada ko'proq inhibitory faollikka olib keladiNutt va Maliziya, 2001 yil). Noqonuniy foydalanishning boshqa dorilaridan farqli o'laroq, benzodiazepinlar mesolimbik tizimda dopamin salınımını ziyoda qilmaydi. Ushbu dori-darmonlarni noto'g'ri ishlatish, ehtimol bu dori-darmonlar olib tashlanmasa, bartaraf etishga olib keladi. Benzodiazepinning katta dozalari olinadigan giyohvandlik tarkibida benzodiazepinga qaramlik tashvish qilish uchun belgilangan benzodiazepinni uzoq muddatli foydalanish nuqtai nazaridan farq qiladi.
Gamma-gidroksibutirat (GHB) - bu qisqa muddatli zanjirli yog 'kislotasi bo'lib, u GABAerjik funktsiyani kuchaytiradi. GHB markaziy asab tizimining faoliyatiga to'sqinlik qiladi va sedativ hisoblanadi, ammo u ham euphorigenik bo'lib, ehtimol dopamin (Nicholson & Balster, 2001 yil). Ayniqsa, "ko'ngilochar klublar dori-darmoni" sifatida foydalanilmoqda va uning xavfsizligi, xususan, ayollarni jinsiy zo'ravonlikka qarshi himoya qilish uchun alkogol bilan birgalikda o'stirish xavfi ortadi.
Xulosa
Bu giyohvandlikning neyrobiologiyasi aniqroq bo'lgandagina, giyohvandlikda qiziqarli vaqt. Bunday xarakteristika nafaqat nima uchun giyohvandlikka uchraganligi va nega moddani suiiste'mol qilganidan so'ng miyaning nima sodir bo'lishini yanada yaxshiroq tushunish imkonini beradi, balki ayni paytda mavjud farmakoterapiyalarni yaxshiroq tushunishga imkon beradi va umid qilamanki, yangi davolash usullarini ishlab chiqish.
- Qabul qildi Yanvar, 22, 2002.
- Tahrir olindi May 22, 2002.
- Qabul qilingan May 29, 2002.
Manbalar
Ushbu maqolaga asoslanib maqola
;