Sharhlar: Dunyoning etakchi mutaxassislaridan ikki kishining giyohvandlik mexanizmlarini tavsiflovchi yana bir giyohvandlik tekshiruvi. Nora Volkowning NIDA boshlig'i ekanini va u qiziqishlariga qaramlikning asosiy mexanizmlari va miya o'zgarishlarini giyohvand moddalarga qaramlik deb hisoblaganini ta'kidladi.
To'liq o'rganish - neyropsikofarmakologiya. 2010 yil yanvar; 35 (1): 217-238.
2009 Avgust 26 da chop etildi. doi: 10.1038 / npp.2009.110
mavhum
Giyohvandlik (1) giyohvand moddalarni izlashga va qabul qilishga majbur qilish, (2) iste'molni cheklashda nazoratni yo'qotish va (3) salbiy emotsional holat paydo bo'lishi bilan tavsiflangan surunkali relapsli kasallikdir (masalan, disforiya, tashvish, tirnash xususiyati), dori-darmonga kirish taqiqlanganda motivatsion olib tashlash sindromini aks ettiradi. Giyohvandlik dürtüsellik va kompulsivlik unsurlarini o'z ichiga olgan, uch bosqichdan tashkil topgan qo'shma giyohvandlik tsiklini o'z ichiga olgan bir kasallik sifatida kontseptsiya qilingan: "zo'ravonlik / mastlik", "chekinish / salbiy ta'sir" va "mashg'ulot / kutish" (intilish). Hayvonlarni va odamlarni tasvirlash bo'yicha tadqiqotlar, giyohvandlik tsiklining uch bosqichida ventral tegmental maydon va ventral striatumning asosiy elementlari bilan ichkilikbozlik / intoksikatsiya bosqichining markaziy nuqtasi sifatida vositachilik qiluvchi diskret davrlarni aniqladi, bu esa chiqib ketishda kengaytirilgan amigdala uchun muhim rol o'ynaydi. / salbiy ta'sir bosqichi va orbitofrontal korteks-dorsal striatum, prefrontal korteks, bazolateral amigdala, gippokampus va intilishda qatnashadigan insulani o'z ichiga olgan keng tarqalgan tarmoq uchun ishg'ol qilish / kutish bosqichida asosiy rol va singulat girus, dorsolateral prefrontal va buzilgan inhibitiv nazoratdagi pastki frontal kortekslar. Giyohvandlikka o'tish mezolimbik dopamin tizimidagi o'zgarishlar va ventral striatumdan dorsal striatum va orbitofrontal korteksgacha bo'lgan neyroadaptatsiyalar kaskadidan boshlanishi va oxir-oqibat prefrontal korteks, singulat girus va kengaytirilgan amigdala regulyatsiyasini o'z ichiga oladi. . Giyohvandlik sindromining rivojlanib boruvchi bosqichlarining neyrosxemasini belgilash, giyohvandlikni rivojlantirish va saqlab qolish uchun zaiflik kaliti bo'lgan molekulyar, genetik va neyrofarmakologik neyroadaptatsiyalarni izlash uchun evristik asos bo'lib xizmat qiladi.
Tushunchalar
Qo'shadi ta'riflari: giyohvand moddalarni iste'mol qilish, zo'ravonlik va qaramlikning o'ziga xoslik aylanishi
Giyohvandlik - bu (1) preparatni izlash va olish uchun majburlash, (2) nazoratni yo'qotish va (3) salbiy hissiy holatning paydo bo'lishi (masalan, dysfiya, tashvish, giyohvand moddalarni iste'mol qilishni to'xtatish sindromini aks ettiruvchi (modda tomonidan bog'liqlik Ruhiy kasalliklar diagnostikasi va statistik qo'llanmasi Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasining [DSM]; Koob va Le Moal, 1997; 1 stol). Ayni paytda cheklangan dori foydalanish vaqti-vaqti bilan cheklanganligi klinik jihatdan giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan, dori-darmonlarni cheklash ustidan nazoratni yo'qotishdan, shuningdek, giyohvandlikka sabab bo'lgan surunkali kompulsiv preparatning paydo bo'lishidan farq qiladi. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish, suiiste'mol qilish va qaramlik o'rtasidagi farqning tanqidiy xarakteri, AQSh kattalaridagi taxminan 15.6% (29 million) kishining o'z hayotlarida ba'zi vaqtlarda noinsoniy yoki noqonuniy giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan shug'ullanishini ko'rsatadigan ma'lumotlar bilan yoritilgan , taxminan 2.9% (5.4 million) ga teng bo'lib, noqonuniy giyohvand moddalarga qaramlikGrant va Dawson, 1998; grant va boshq, 2004). Spirtli ichimliklar uchun, 51 yoshidagi odamlarning 120% (12 million) foydalanuvchisi hozirgi foydalanuvchilar bo'lib, hozirgi foydalanuvchilardan esa 7.7% (18 million) Spirtli ichimliklarga nisbatan giyohvandlik yoki o'ziga qaramlik mezonlariga javob berdilar. 2007da 28.6da taxminan 70.9% (12 million) amerikalik 24.2 yoki undan yuqori yoshdagi amerikaliklar tamaki mahsuloti (o'tgan oy) foydalanuvchilari bo'lib, hozirgi foydalanuvchilardan bo'lgan 60.1% (5.4 million) dolzarb sigaret chekuvchilar edi; 13.3% (3.2 million) sigara chekilgan; 8.1% (0.8 million) tuxumsiz tamaki ishlatilgan; va 2.0% (XNUMX million) sigareta qilinganMaqola va ma'naviy salomatlik xizmati idorasi, 2008).
Giyohvandlikning neyrobiologiyasini dastlabki o'rganishlarning ko'pchiligi giyohvand moddalarni iste'mol qilishning o'tkir ta'siriga (giyohvand moddalarni iste'mol qilishni taqqoslash bilan taqqoslangan holda) qaratilgan bo'lsa-da, hozirgi vaqtda surunkali boshqaruvga o'tadi va o'tkir va uzoq muddatli neyrostatik o'zgarishlar miyada boshdan kechiradi. Neyrobiologik giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning zamonaviy tekshiruvlaridan maqsad giyohvand moddalarni iste'mol qilish va dori-darmonlar bilan bog'liq xatti-harakatlarning yo'qolishiga va hatto surunkali relapsga o'tishga vositachilik qiladigan genetik / epigenetik, hujayra va molekulyar mexanizmlarni tushunishdir. giyohvandlikning ajralmas belgisidir.
Giyohvand moddalarni iste'mol qilish uchun ijobiy va salbiy kuchlanish manbalarini ta'minlaydigan psixiatriya-motivatsion asos, giyohvandlikka qarshi kurashning ham impuls nazorati bozukluklarının, ham kompulsif bozukluklarının1 stol). Impuls nazorat qilish buzilishi, harakatni amalga oshirish vaqtida dürtüsel bir harakat va lazzatlanish, qoniqish yoki yordam berishdan oldin ortib borayotgan bir tanglik yoki uyarılma hissi bilan karakterizedir. Impuls nazoratining buzilishi asosan ijobiy mustahkamlash mexanizmlari bilan bog'liq (Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi, 1994). Aksincha, kompulsiv buzuqliklarni majburiy xulq-atvorni bajarishdan oldin stress va stress bilan xarakterlanadi va majburiy xulq-atvorni bajarish orqali stressdan xalos bo'ladi. Majburiy kasalliklar ko'pincha salbiy mustahkamlash mexanizmlari va avtomatika bilan bog'liq.
Dürtüsellik va kompulsivlik davrlarini yıkmak, keyingi bosqichlarda majburiylik bilan birlashib, dürtüsellik tez-tez erta bosqichlarda hukmron bo'lgan va impulsivlik hukmron bo'lgan uch bosqichdan iborat - binge / intoksikasyon, tortishish / salbiy ta'sir, mashg'ulot / oldindan sezuvchanlikdan iborat kompozitsion giyohvandlik aylanishini keltirib chiqaradi. Bir kishi impulsivlikdan kompulsivlikka chiqqanda, o'zgarish ijobiy takomillashtirishdan motivatsion xatti-harakatni salbiy takomillashtirishga va motivatsiyalangan xatti-harakatni avtomatlashtirishga olib keladi (Koob, 2004; 1 stol). Ushbu uch bosqich bir-biri bilan o'zaro aloqada bo'lib, yanada qizg'inlashib, oxir-oqibat, giyohvandlik deb ataladigan patologik holatga (Koob va Le Moal, 1997; 2 stol). Ba'zan giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan odatiylikka o'tish bu elementlarning barchasida neyroplastiklikni o'z ichiga oladi va ayniqsa himoyalanmagan rivojlanish davrlarida (masalan, o'smirlik; Koob va boshq, 2008b). Ushbu kuzatish narkologik davrning har bir bosqichida ishtirok etadigan miya neyroxirurgiyasiga, zo'ravonlik bilan dori-darmonlar bilan aloqalarning kuchayib borayotganiga va giyohvandlik deb ataladigan patologik holatni qanday ishlab chiqarishga ta'sir qilishiga bog'liq.
Taqdirlash manbalari: motivatsiya, raqiblar jarayoni, dalda qobiliyati
Giyohvand moddalarni iste'mol qilish va tabiiy nafaqa berishning motivatsiyasi o'zgarishi giyohvandlikning asosiy komponentidir (1 stol). Dastlabki ish Wikiler (1952) qaramlik bilan bog'liq bo'lgan qo'zg'alish holatlaridagi o'zgarishlarning funktsiyasini ta'kidladi (bu erda giyohvandlik deb ataladi. Sub'ektlar "ochlik" yoki "asosiy ehtiyoj" deb atashni va morfinning "to'yish" yoki birlamchi ehtiyojni qondirish kabi holatga ta'sirini ta'rifladilar (Wikiler, 1952). Wikler o'ta kuchli subyektlarda ham (masalan, tomir ichi opioid inyeksiyasini tomosha qilishda) ijobiy mustahkamlashni saqlaganligini ta'kidlagan bo'lsa-da, giyohvandlik yangi qoniqarli manbai bo'lib, salbiy mustahkamlash (1 stol).
Motivatsiya tushunchasi Sulaymonning raqibining motivatsiya nazariyasi tomonidan giyohvandlikka o'tishda hedonik, ta'sirchan yoki hissiy holatlar bilan chambarchas bog'liq edi. Sulaymon va Corbit (1974) geyonik, ta'sirchan yoki hissiy holatlarni boshlaganidan so'ng, markaziy asab tizimi tomonidan hediyelik tuyg'ularning qizg'inligini kamaytiradigan mexanizmlar bilan avtomatik ravishda modulyatsiya qilinadi. Giyohvand moddalarni iste'mol qilishda ijobiy ta'sirli ogohlantirishlar, stimulyator taqdim etilganidan so'ng, kuchlanishning intensivligi, sifati va davomiyligi bilan chambarchas bog'liq bo'lib, bag'rikenglik va afediyali yoki hedonik tarzda olib tashlanishi (to'xtatilmaslik) ko'rsatadi. Aksincha, salbiy hedonik javoblar ijobiy hedonik javoblarni kuzatib boradi, boshlang'ichda sustlashadi, asimptotaga asta sekin tushadi, parchalanishiga shoshilmaydi va ko'p marotaba ta'sir qiladi. Raqobat jarayonlarining roli giyohvand moddalarni iste'mol qilishning dastlabki davrlarida boshlanadi, miya mukofotlari va stress tizimidagi o'zgarishlarni aks ettiradi va keyinchalik dori-darmonlarni motivatsion siqib chiqarish sindromi shaklida majburlashning asosiy sabablaridan biridir.
Ushbu formulada o'tkir yoki uzoq muddatli surunkali dori tatbiq etilgandan keyin ajratish sindromining namoyon bo'lishiga bog'liqlikning motivatsion tomonlari, ya'ni salbiy hissiy holatning paydo bo'lishi (masalan, dysforiya, xavotirlik, asabiylashish) preparatning oldini olish (Koob va Le Moal, 2001), qisqa muddatli bo'lishga moyil bo'ladigan jismoniy jihatdan qaram emas. Darhaqiqat, ba'zilari bunday salbiy ta'sir ko'rsatuvchi davlatning rivojlanishi giyohvandlikka nisbatan qaramlikni aniqlashi mumkin (masalan,Russell, 1976; novvoy ayol va boshq, 1987) va bunday salbiy afektion holat salbiy mustahkamlash mexanizmlari orqali kompulsivlikka yordam beradi (Koob va Le Moal, 2005).
Narkomaniya bilan bog'liq motivatsion o'zgarishlarning yana bir kontseptsiyasi, shartli mustahkamlash, rag'batlantirish motivatsiyasi, xulq-atvorga qarshi kurashish va rag'batlantiruvchi javoblarni o'rganish bo'yicha dastlabki ishlardan kelib chiqadi, ularning barchasi rag'batlantiruvchi rag'batlantirishning motivasion kontseptsiyalashuvi asosida amalga oshiriladi. Giyohvandlar hayvonlarni hayvonlarni to'g'ridan-to'g'ri qo'zg'atadigan miyada boshdan kechiradigan tizimlarni ishlatish uchun faraz qilinadi. Rag'batlantirish farazi giyohvandlikning umumiy elementi sifatida sezilarli heuristik qiymatga ega, chunki u tabiiy maqsadlarga erishish hisobidan giyohvand moddalarni qidirishga qaratilgan. Maqola foydalanish noqulay bo'lgan shaxslarning klinik kuzatuvi, tabiiy nafaqalar chiqarib tashlash uchun giyohvand moddalarni qidirishga qaratilgan g'ayritabiiy e'tiborga ega bo'lib, rag'batlantiruvchi qat'iylik nuqtai nazariga mos keladi.
Psixostimulyativ dorilar tomonidan ishlab chiqarilgan rag'batlantirishning kuchayishi, shartli mustahkamlash va preparatni izlashga yordam berishning dastlabki ildiziga ega (Robbins, 1976; Hill, 1970). Bu erda dori-darmon vositasi bilan bog'liq bo'lgan kamsituvchi ogohlantirishlar ketma-ketligi bilan nazorat qilinadi, bu esa instrumental javoblarningEveritt va boshq, 2008). Ko'pchilik assotsiatsiyalashgan o'rganish vositasida ilg'or rag'batlantirishning qiyinchilik davlati giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan stimullarga yo'naltirilgan bo'lib, giyohvand moddalarni topish va olish uchun majburlashni kuchayishiga olib keladiHyman va boshq, 2006; Kalivas va Volkow, 2005). Rag'batlantiruvchi kasallik holatini saqlab qolish bilan shug'ullanadigan nerv ob'ektlarining faollashuvi uzoq davom etadigan relapslarga qaram bo'lgan narkomanlarni davom ettiradi.
Rag'batlantiruvchi keskinlikning yana bir ko'rinishi odatda giyohvand moddalarni takroriy qabul qilishda lokomotor reaktsiyalarni kuchayishi sifatida baholanadigan xatti-harakatlarning sezgirligini o'z ichiga oladi. Xulq-atvorni sensitizatsiya qilish paradigmasi nafaqat giyohvandlikning neyrosirkulyatsiyasini, balki giyohvandlikdan giyohvandlikka o'tish davrida yuzaga kelishi mumkin bo'lgan neyroplastiklik modelini o'rganishga katta turtki berdi. Bu erda, hedonik javoblar bilan bog'liq bo'lgan "yoqtirish" dan farqli o'laroq, majburiy foydalanishga bog'liq bo'lgan "istak" deb ta'riflangan rag'batlantiruvchi keskinlik holatidagi o'zgarish, giyohvand moddalarni qayta-qayta ta'sir qilish orqali tobora ortib borishi taxmin qilingan (Robinzon va Berrij, 1993).
Narkomaniyaga o'tish: giyohvand moddalar olib kirish modeli, hayvonlarning modeli
Turli xil dorilar surunkali dori ta'siriga ega bo'lgan turli xil neyroxoddasting modellarini ishlab chiqaradi. Misol uchun, opioidlarga qaram bo'lgan predmetlar DSM-ning giyohvandlik mezonlariga, jumladan dramatik bardoshlik va tortishishlarga (jismoniy qaramlik bilan bog'liq klassik alomatlar) va motivasion tarzda olib tashlanishi bilan bog'liq alomatlarning aksariyatiga javob beradi. Intravenöz yoki sigaretaga chalingan preparatlarning intoksikatsiyasi, chidamliligi, iste'mol qilishda kattalashishi va chuqur dysfiya, jismoniy noqulaylik va somatik yo'qotish belgilari ham rivojlanadi. Opioidlarni (intilishni) ko'paytirish bilan shug'ullanadigan sekin rivojlanish odatda somatik yo'qotish belgilaridan kelib chiqadi va u faqat dori olish bilan bog'liq bo'lgan ogohlantirishlarga emas, balki olib tashlash bilan bog'liq bo'lgan ogohlantirishlarga va avariy motivasion holatga bog'liq. Preparatning og'ir dysforiasiyani va chidamlilikdan qochish uchun preparatni olish kerak bo'lgan model ishlab chiqiladi. Boshqa suiiste'mol dori-darmonlari shunga o'xshash modelga amal qiladi, lekin ko'pgina binge / intoksikatsiya bosqichi (psixostimulyator) yoki undan kam miqdordagi / intoksikatsiya va ko'proq tortish / salbiy ta'sir va mashg'ulot / oldindan ogohlantirish bosqichlari (nikotin va kannabinoidlar) bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Narkomaniyaning neyrobiologiyasini tushunishda yaqinda amalga oshirilgan ko'plab harakatlar giyohvandlik modellarini ogohlantiruvchi, opioidlar, spirtli ichimliklar, nikotin va A kabi o'ziga xos dorilargacha o'rganishdan olingan.9-tetrahidrokannabinol (D.9-THC). Garchi giyohvandlikning hech qanday hayvon modeli insonning ahvolini butunlay emulsa-da, hayvon modellari giyohvandlik jarayonining muayyan elementlarini o'rganishga imkon beradi. Ushbu elementlar narkomaniya siklining turli bosqichlari modellari bilan belgilanishi mumkin (yuqorida qarang; 2 stol).
Giyohvand moddalarni iste'mol qilish chastotasi va intensivligining tobora ortib borishi giyohvandlikning rivojlanishini tavsiflovchi asosiy xulq-atvor hodisalaridan biridir va DSM mezonlari bilan haqiqiyligini tasdiqlaydi: "Modda ko'pincha mo'ljallangandan ko'ra ko'proq miqdorda va uzoqroq vaqt davomida olinadi" (Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi, 1994). Yuqorida keltirilgan neyrokimyasallarda neuroplastikaga takroriy dori vositalarining ta'sirini o'rganish uchun ikkita hayvon modeli, tajriba asosida qo'llanadigan dori va boshqasi o'z-o'zini boshqaradigan dorilarni o'z ichiga olgan. Behavioral sezgirlik, odatda, ma'lum bir ekologik kontekstda odatdagi psixostimulyatorning eksperimentatori tomonidan takroriy boshqarishga jalb qilingan va qaramlik o'lchovi, odatda, lokomotor harakatlar bo'lgan. Bu erda preparatni qabul qilgan hayvonlarni faqatgina takroriy vosita in'ektsiyalarini olgan nazoratga qaraganda, dori vositasi (sezuvchanlik) ga qarshi kurashish uchun lokomotor faoliyatning sezilarli darajada ortishi kuzatildi.
Giyohvand moddalardan giyohvand moddalarga qaramlik holatiga o'tishni modellash uchun ishlatiladigan yuzning amal qilish muddati, ehtimol, giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqarish uchun uzoq muddatli foydalanishning hayvon modellarida topilishi mumkin. Bu erda intravenöz preparatni o'zlashtiradigan vositalar yordamida, dori-darmonlarga uzoq muddatli kirish kunlar ichida iste'mol qilishning kuchayishi bilan bog'liq (Koob, 2009a). Bunday yuksak darajada o'z-o'zini boshqarish shuningdek surunkali suyuq ovqatlanish yoki surunkali bug'li ta'sir qilish bilan suyuqlik ichakdan ichishning asta-sekin va uzoq davom etishi bilan bog'liq holda spirtli ichimliklar bilan ortiqcha ichish orqali kuzatilgan (Gilpin va Koob, 2008). Spirtga bog'liq bo'lgan hayvonlar 100-150da ishonchli ravishda qon spirtini olishadi
mg% oralig'ida, bu spirtli ichimliklarni iste'molchilarning o'rtacha va og'ir spirtli ichimliklarni iste'mol qiladigan darajalariga teng. Preparatning kuchaytiruvchi va rag'batlantiruvchi ta'sirida o'zgarishlar kengaytirilgan kirish va indüksiyani qo'shib hisoblaganda kuzatildi va progressiv-nisbati ortib boruvchi javob (Koob, 2009a), yo'qolib ketganidan keyin giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan ko'payishning ortishi, preparatni to'ldirish uchun uchish-qo'nish modelidagi maqsadga vaqtni kamaytirish (Deroche-Gamonet va boshq, 2004) va giyohvand moddalarni olish uchun yuqori darajadagi jazo choralarini qo'llashi mumkin bo'lgan jazoga nisbatan qarshilik kuchayganVanderschuren va Everitt, 2004). Uzoq muddatli erkin foydalanishni kengaytirish bilan shug'ullanadigan giyohvand moddalarni olishning o'ziga xosligi mukofotning (yoki rag'batlantirishning motivatsiyasi) yoki mukofot-kamomadning holatini aks ettiradimi yoki ikkalasi ham muhokama qilinayaptimi (Vezina, 2004).
Kasallikning neyroxirurgiyasi: hayvonot dunyosidan kelib chiqadigan nayropsikofarmakologik tekshirish
Binge / Intoksikatsiya bosqichi
Neyrobiologik substratlarni noto'g'ri ishlatiladigan dorilarning kuchaytiruvchi ta'siriga nisbatan tushunish miyadagi mukofot tizimini aniqlash bo'yicha erta ishda kuzatilishi mumkin, bu miyaning miya stimullanishining mukofoti yoki intrakranial o'z-o'zidan ogohlantiruvchi vosita hisoblanadi. Olds va Milner (1954). Miya stimulyatsiyasi mukofoti miyada keng tarqalgan neyrokimyoviy jarayonni o'z ichiga oladi, ammo eng pastki chegaralar orqali aniqlangan eng nozik saytlar ventral tegmental maydonini (VTA) bazal oldinga (bunda) joylashtiradigan medial forebrain to'plamining traektoriyasini o'z ichiga oladiOlds va Milner, 1954). Barcha giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish, keskin tarzda qo'llanilganda, miya stimulyatori miqdorini kamaytirish (ya'ni mukofotni oshirish; Kornetskiy va Espozito, 1979) va sarf qilish vaqtida mukofot imtiyozlarini surunkali ravishda oshirish (ya'ni, mukofotni kamaytirish, pastga qarang). Ko'p diqqat dastlab medial forebrain paketidagi ko'tarilgan monoamin tizimining rolini birinchi o'ringa qo'yishiga qaramay, avval norepinefrin (Stein, 1962) va keyin dopamin (Crow, 1973; Hikmatli, 1978), medial forebrain to'plamidagi boshqa nondopaminerjik tizimlar miya stimullash mukofotiga vositachilik qilishda muhim rol o'ynaydi (Hernandez va boshq, 2006). Darhaqiqat, ko'p ishlar midbrain dopamin tizimining faollashuvi atrof-muhitdagi qo'zg'alishlarni rag'batlantirish uchun ko'p rollarga ega ekanligini ko'rsatadi (Robinzon va Berrij, 1993) maqsadga yo'naltirilgan xatti-harakatni qo'llab-quvvatlash uchunSalamone va boshq, 2007) yoki umuman faollashtirishLe Moal va Simon, 1991). Yaqin o'tmishda gipoteza shuni ko'rsatdiki, dopamin signalizatsiyasi vaqtining asosiy omili bo'lib, eng tezkor vaqt kursi odatda prognoz qilingan natijalarni baholashda va baholashda imtiyozli o'rinni egallab turadi va dopaminning salbiy ta'sirini barqaror ravishda faollashtiradi. muayyan harakatlar bilan bog'liq tizimlarga ijobiy ta'sir ko'rsatishni ta'minlash (Shultz, 2007). Dori vositalarining o'tkir kuchaytiruvchi ta'siri ta'sirida ishlaydigan ushbu gipotezani qo'llab-quvvatlaydi, bu erda mezolimbik dopamin tizimi psixostimulyator dori-darmonlarning o'tkir reaktsion ta'siri uchun juda muhim, ammo barcha dori-darmonlarga qarshi dori-darmonlar bilan ta'minlaydi.
Psostostimulyativ dori vositalarining o'tkir mukofotlash xususiyati uzoq vaqtdan beri mezolimbik dopamin tizimining faollashuviga bog'liq ekanligi ma'lum bo'lgan, ammo bu tizimning faollashishi boshqa dori-darmonlar (masalan,Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko va boshq, 2005). Mezokortikolimbik dopamin tizimining neyrotoksin-selektiv lezyonlari kokain va pamfetaminning mustahkamlovchi ta'sirini bloklaydi (McGregor va Roberts, 1993). Aksincha, 6-gidroksidopamin bilan nukleusdagi dopaminning neyroxemik o'ziga xos lezyonlari eroinni yoki etanolni o'z-o'zini boshqarishni to'xtata olmadi, bu farazni qo'llab-quvvatladi (Koob va Le Moal, 2006).
Intrakranial o'z-o'zini boshqarish usulini qo'llash (1 stol) va intrakranial joyni shamollatish (1 stol), opioidlar va spirtli ichimliklarni VTA ga bevosita o'z-o'zini boshqarish uchun berilgan. Opioidlar shuningdek, VTA ga kiritilganda konditsioner joylarni ham afzal ko'radi. Opioidlar, fensiklidin va psixostimulyatorlar to'g'ridan-to'g'ri yadro gulxanlariga kiritiladi va psixostimulyatorlar yadro gulxanlariga kiritilganda konditsioner o'rinlarni afzal ko'rishadi. Kokain va fensiklidin to'g'ridan-to'g'ri frontal korteksgaMcBride va boshq, 1999). Mesolimbik dopamin tizimi faol opioidlar, etanol, nikotin va A9-THC (Di Xiara va Imperato, 1988).
Vena ichiga yuborilgan nikotinning o'z-o'zidan administratsiyasi meokortikolimbik dopamin tizimining neyrotoksinga o'ziga xos lezyonlari bilan bloklanadi va neyrofarmakologik ta'sir asosan VTAda dopaminning nikotinik retseptorlari bilan faollashishi va shuningdek, yadrodagi akumbenslarda presinaptik sifatidaUstaning va boshq, 2000). Shu bilan birga, konditsioner joy tanlovi asosida o'lchangan nikotin mukofotlari mezokortikolimbik dopamin tizimidan mustaqildir (Laviolet va boshq, 2002). Nikotin mukofotiga daxldor bo'lgan boshqa substratlan pedunkulopontin yadrosiga xolinergik kirishlarni o'z ichiga oladi (Yeomanlar va Baptista, 1997). VTA da aktivlashtirish βNikotinik retseptorlari 2 subunitlari dopamin neyronlarning nikotinlarni faollashishi uchun juda muhimdir (Mameli-Engvall va boshq, 2006). Kanabinoidlarga qarshi neyrofarmakologik tadqiqotlar ham kannabinoid, ham opioid mexanizmlari bilan bog'liq. Opioid va kannabinoid CB1 antagonistlar D ning intravenöz o'z-o'zini boshqarishini bloklaydilar9Sincap maymunlarda -Justinova va boshq, 2003). Boshqa giyohvandlik moddalariga o'xshash, D9-THK administratsiyasi yadroviy akumbens qobig'ida dopamin salınmasını faollashtiradi (Belgilar va boshq, 1997).
Shunday qilib, barcha suiiste'mol dori-darmonlari mezolimbik dopamin tizimini faollashtiradi, ammo juda ko'p dalillar dopamin-mustaqil mustahkamlash bu miya hududlarida kritik mustahkamlash devorlarining faollashuviga bir nechta kirib borishini ko'rsatib, yadro gabaritlari darajasida sodir bo'lganligini ko'rsatadi (Koob, 1992; Nestler, 2005).
Amigdala (CeA) ning markaziy yadrosi, shuningdek, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning o'tkir mustahkamlovchi ta'sirida asosiy vazifaga ega. Dopamin Dining mikroinjaytlari1 retseptorlari antagonistlarini CeA blokidagi kokainning o'z-o'zini boshqarishiga (Kain va boshq, 1995; McGregor va Roberts, 1993). Uchun eng nozik sayt γ-aminobutirik kislota (GABA) va og'zaki spirtli ichimliklarni o'z-o'zini boshqarishning opioid antagonizmi,Hyytia va Koob, 1995; Heyser va boshq, 1999). Spirtli ichimliklarni og'iz orqali o'z-o'zidan qabul qilishni to'xtatishMoller va boshq, 1997). Serotonin-3 antagonistlari bevosita kalamushlarda CeA blokli og'iz o'rganish o'z-o'zidan administratsiyasiga kiritilgan, natijada serotonin-3 retseptorlari antagonistlarining giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan dopamin (masalan,Dyr va Kostowski, 1995).
Nucleus accumbens-dan asosiy chiqish ventral pallidum / asosli innominata hisoblanadi. Preparatni mukofotlash uchun asosiy substrat sifatida yadroviy akumbenslarga mos keladigan bo'lsak, ventral pallidning zararlanishi tomir ichi kokain va intravenöz eroin uchun ishlaydigan turtki bo'lishini engillashtirmoqdaHubner va Koob, 1990; Robledo va Koob, 1993). Bundan tashqari, dopamin va GABA blokadasiA ventral pallidumdagi retseptorlari alkogolning mustahkamlovchi ta'sirini (Melendez va boshq, 2004; iyun va boshq, 2003). Shunday qilib, ventral pallidum elementlari preparatning mukofotlash signalini keyinchalik qayta ishlash uchun muhim emas, balki to'g'ridan-to'g'ri dori-darmonlar bilan modulyatsiya qilinishi mumkin.
Dorsal striatum giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning kuchli ta'sirini kuchaytirishda muhim rol o'ynaydi, ammo majburiy giyohvand moddalarni qidirishda (masalan,Everitt va boshq, 2008). Dorsal striatumning 6-Hydroxydopamine lezyonlari kokain bilan indikator lokomotor faoliyatni yoki kokainning o'z-o'zini boshqarishini bloklamaydi (Roberts, 1992), ammo amfetamin bilan bog'liq stereotip ko'rinishidagi harakatlar (Kelly va Iversen, 1976; Creese and Iversen, 1974). Ikkinchi tartib jadvalini ishlatish (1 stol), nukleus akumbens va bazolateral amigdala lezyonlari kokaingaWhitelaw va boshq, 1996). Xuddi shunday, agar akumbensning yadrolari miyaning bir tomonida selektiv tarzda zararlangan va kontralateral dorsal striatumda dopamin retseptorlari blokadasi bilan birlashtirilgan bo'lsa, hayvonlarga erishilgandan so'ng zudlik bilan ta'sir ko'rilgani yo'q, ammo kalamushlarda kokain-izlanish katta darajada kamaydi ikkinchi darajali jadvalga javob berish (Belin va Everitt, 2008). Ushbu natijalar, dorsal striatumun, psikostimülan dorilarning aktiv nazorat ta'sirida kichik rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatadi, lekin majburiy foydalanishga o'tishda asosiy rol (Everitt va boshq, 2008).
Nakl sichqonlari bilan olingan ma'lumotlar, shuningdek, dopaminning zo'ravonlik dori-darmonlarining samaradorligi samaradorligidagi asosiy tushunchalarini beradi. Dopamin D etishmasligi bilan homozigot genetik jihatdan o'zgartirilgan sichqon1 retseptorlari kokainni o'z-o'zini boshqarishmaydi (Kain va boshq, 2007). Dopamin tashuvchi (DAT) nokaut sichqonlarining dastlabki hisoboti kokainni o'z-o'zini boshqarishRosha va boshq, 1998) kokainni kuchaytiruvchi ta'sirida DAT funktsiyasini shubha ostiga qo'ydi, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, DATni ifoda etgan transgenik hayvonlar kokainga bog'lanmagan, ammo dopaminni qaytarib olish tashuvchisi sifatida ishlaydigan kokain mukofotini shartli joy afzalligi bilan o'lchagan (Chen va boshq, 2006a). Ushbu natijalar DAT ning kokainni kuchaytiruvchi ta'sirida hal qiluvchi rolining gipotezasini qo'llab-quvvatlaydi.
Ushbu sintez asosida giyohvand mukofotini olish uchun erta neyrobiologik devor taklif etildi (Koob, 1992) ishlab chiqilgan va kengaytirilgan (Koob va Nestler, 1997; Shakl 1). Sovrin davri uchun boshlang'ich nuqtasi miyelinli elyaflardan tashkil topgan medial forebrain to'plami bo'lib, gipotalamus va VTA bilan yadroli tüberkülü va yadro akumbensleriniNauta va Haymaker, 1969) va mesokortikolimbik dopamin tizimi kabi ko'tarilgan monoamin yo'llarini o'z ichiga oladi.
Preparatning dastlabki harakati kokain, amfetamin va nikotin uchun yadrodagi akumbenslarda dopaminning tarqalishiga bog'liq bo'lishi uchun faraz qilingan; Opitlar uchun VTA (dopamin faollashuvi) va nukleus akumbenslarida (dopamin faollashmasidan mustaqil) opioid peptid retseptorlari faollashuvi; va GABAA nukleus akumbens va alkogol uchun amigdalda tizimlar. Nukleus akumbenslari amigdala, frontal korteks va hipokampusdan ekstrapiramidali vosita tizimi bilan bog'lanish orqali motivasion harakatlarga aylanishi mumkin bo'lgan muhim limbik ma'lumotni olish uchun strategik tarzda joylashtirilgan. Shunday qilib, dori-darmonlarning keskin mustahkamlovchi ta'siri uchun yadroli akumbenslar uchun erta tanqidiy rol o'ynadi va CeA va ventral pallidi uchunRaqamlar 1 va va2a2a).
Chiqish / salbiy ta'sir doirasi ta'sir qiladi
Neyroanatomik shaxs kengaytirilgan amigdala (Heimer va Alheid, 1991) giyohvandlikning rivojlanishi bilan bog'liq bo'lgan salbiy mustahkamlash mexanizmlarini rivojlantiruvchi salbiy hissiy vaziyatlarni ishlab chiqarish uchun hedonik ishlov berish tizimlari bilan miya chaqiruvchi stress-tizimlarni integratsiyalashgan umumiy anatomik substratni ifodalash mumkin. Uzaygan amigdala CeA, stria terminalis (BNST) ning yotoqli yadrosi va yadroli akumbenslarning medial (qobiq) pastki qismidaShakl 2b). Ushbu hududlarning har biri sitofizika va elektronlar o'xshashligiga ega (Heimer va Alheid, 1991). Kengroq amigdala bazolateral amigdala va hippokampus kabi limbik tuzilmalardan ko'plab afferentslarni oladi va ventral pallidumning medial qismiga va lateral gipotalamusga katta proektsiyani yuboradi va shunday qilib muayyan miya maydonlarini belgilaydi, bu esa klassik limbik (hissiy) ekstrapiramidali vosita tizimining chiqishi bilanAlxid va boshq, 1995). Uzoq muddatli amigdala uzoq vaqtdan buyon faqat qo'rqinchli muhitdaLe Doux, 2000), shuningdek, og'riqni qayta ishlashning emotsional tarkibida (Neugebauer va boshq, 2004).
Surunkali dori ta'siriga chuqur kirib borish jarayonida neyrokatalogiyani neyrokimyoviy tizimlarning funksiyalarida pasayish mavjud. Gap shundaki, dopamin tizimlari narkomaniya jarayonining muhim bosqichlarida, masalan, olib tashlash kabi xavf-xatarlarga duchor bo'linadi va nondrabbga bog'liq bo'lgan stimullarning kamayib ketishiga va suiiste'mol qilingan dorilarga nisbatan sezgirlikni kuchayishiga olib keladi (Melis va boshq, 2005; Quyida miya ko'rish ishlariga qarang). Odamlarda psixostimulyatsiyaning yo'qolishi charchoq, ruhiy tushkunlik va psikomotor orqada qolishi bilan bog'liq bo'lib, hayvonlarda esa tabiiy foyda olish uchun mehnatni kamaytirish motivatsiyasiBarr va Phillips, 1999) va lokomotor faollikni pasayishi (Pulvirenti va Koob, 1993), dopaminerjik funktsiyani kamaytirishi mumkin bo'lgan xatti-harakatlar. Amfetaminni tortib olish jarayonida jonivorlar shirin bir probirkaga progressiv nisbatlar jadvali bo'yicha javob berishning kamayib ketganligini ko'rsatdi va bu kam javob qaytarish dopamin qisman agonist tergurid (Orsini va boshq, 2001), past dopamin ohanglari psixostimulyatsiyani bartaraf etish bilan bog'liq motivatsion kamchiliklarga hissa qo'shishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Mezolimbik dopamin tizimining faoliyatida kamayish va yadro akumbensida serotonerjik nörotransmissionda pasayish hayvonlarni o'rganishdagi barcha asosiy giyohvand moddalardan (masalan,Rossetti va boshq, 1992; Vayss va boshq, 1992, 1996).
Chiqarish / salbiy ta'sir bosqichining ikkinchi komponenti stress-modulyatsiya bilan shug'ullanadigan turli xil neyroximyoviy tizimlarning miya stresi va yuqumli tizimlarning neyrokimyosida, shikastlanishning surunkali mavjudligini bartaraf etishda ishtirok etishi mumkin bo'lgan tizimaro neyrokadaptatsiyadir preparatning mavjudligiga qaramasdan normal funktsiyani tiklash. Kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) vositachiligida hipotalamus-pituiter-adrenal eksa va miya stressi / aversiv tizimi barcha katta dori-darmonlarni surunkali usulda suiiste'mol qilish potentsiali bilan olib tashlanganda faollashtiriladi va yuqori adrenokortikotropik gormon, kortikosteron, o'tkir chikish davrida va amigdala CRFKoob, 2008; Koob va Kreek, 2007). Noqonuniy giyohvand moddalardan keskin ravishda olib tashlanishi, shuningdek, CRF va stresska bog'liq boshqa tizimlar (shu jumladan, noradrenergik yo'llar) asosiy rol o'ynaydigan xavfli yoki xavotirga o'xshash holatni keltirib chiqaradi.
Giyohvand moddalarni olib tashlashning salbiy ogohlantiruvchi ta'siri,qo'l va boshq, 1988) va opioid qisman agonist buprenorfin dozasi qarama-qarshi opioid chiqarish natijasida hosil bo'lgan joyni kamaytiradigan darajada kamaydi. CRFning tizimli usulini qo'llash1 retseptorlari antagonisti va peptid CRF ning bevosita intraserebral tatbiqi1/ CRF2 antagonist ham opioidlarni olib tashlashni keltirib chiqaradigan joy aversiyalari (Stinus va boshq, 2005; Heinrichs va boshq, 1995). BNSTga to'g'ridan-to'g'ri ta'sirlangan funktsional noradrenergik antagonistlar operatsiyadan so'ng paydo bo'ladigan opioidlarni olib tashlashni keltirib chiqaradigan joyni tashvishga solib qo'ydi.Delflar va boshq, 2000). Haqiqatan ham, geroinni iste'mol qiluvchilar va alkogoliklarga jismoniy yo'qotishlarni davolashda ishlatiladigan klassik preparatlar kiradi αnoradrenergik qo'yishni inhibe qiluvchi va alkogol va geroinni olib tashlashning ayrim alomatlarini kamaytiradigan antiretrovirusli preparatlar (masalan, klonidin).
Giyohvand moddalarni yo'qotishning yana bir sababi dynorphin. Ko'pgina dalillar dinoferinning dopaminergik faollashuviga javoban yadroviy akkumbenlarda ko'payishi va dynorphin tizimlarining haddan tashqari samarasini dopaminergik funktsiyani kamaytirishi mumkinligini ko'rsatadi. κ-Opiyoid agonistlari g'ayrioddiy va kokain, opioid va etanolning chiqarilishi yadro gulxanlari va / yoki amigdalaKoob, 2008). Istisno salvidorin A, ya'ni a κodamlar tomonidan suiiste'mol qilingan, ammo bu uning zavqli xususiyatlaridan ko'ra uning halusinogen ta'sirini aks ettirishi mumkin (Gonsales va boshq, 2006).
Tizimning keskin yo'qolishiga va barcha asosiy dori-darmonlardan uzoq davom etadigan uzoq davom etadigan uzilishlar orasida tashvishli javoblar paydo bo'lishi. Misol uchun, kokainni takroriy boshqarishni olib tashlash, yuqorida turgan ortiqcha labirent va mudofaa ko'mish meshida anksiyojenik javob hosil qiladi, ularning ikkalasi ham CRF antagonistlari tomonidan teskari. Xuddi shu tarzda, o'rganishning olib tashlanishi, qorin bo'shlig'ida bradversentrikul orqali CRF1/ CRF2 peptiderjik antagonistlar, kichik molekula CRFning tizimli tatbiqi1 antagonist va peptiderjik CRF ning mikroenjeksiyonu1/ CRF2 antigonistni amigdala ichiga (Funk va boshq, 2006; Koob, 2008). CRF antagonistlari intraserebroventrikulyar ravishda yoki sistematik tarzda surunkali o'rganishdan uzoq davom etadigan abstinentsiya vaqtida kuzatilgan stresserlarga ta'sir etuvchi anksiyete kabi javoblarni blokirovka qiladi va CRF antagonistlarining ta'siri CeAKoob, 2008). Nikotindan olingan chayqovli chikarish xavotirga o'xshash javoblarni ishlab chiqaradi, ular CRF antagonistlari tomonidan ham qaytariladi (Tucci va boshq, 2003; George va boshq, 2007).
Shunday qilib, aktiv olib tashlash mezolimbik dopamin tizimidagi dopaminergik faollikning pasayishi va NRR va dynorphin kabi stress va xavotirga o'xshash ta'sirlarni etkazib beradigan neyrokimyoviy tizimlar o'rtasida tizimni qabul qilish bilan bog'liq ichki tizim o'zgarishlari bilan bog'liq. Narkotik moddalarni olib tashlashning motivatsion ta'sirini hissiy jihatdan tartibga solish bilan shug'ullanadigan boshqa neyrotransmiter tizimlari orasida norepinefrin, modda R, vazopressin, neyopeptid Y (NPY), endokannabinoidlar va nositseptinKoob, 2008).
Qabul qilish / kutish (ehtiros) sahnasi
Narkomaniya davrining mashg'ulot / kutish yoki intilish bosqichi uzoq vaqtdan beri insonlardagi relapsning asosiy elementi sifatida faraz qilingan va surunkali relapsing kasallik sifatida qaramlikni belgilaydi. Ko'pincha istagi, ehtirosiga bog'liq boshiga tushgan klinik jihatdan o'lchash qiyin bo'lgan (Tiffany va boshq, 2000) va tez-tez relaps bilan yaxshi bog'liq emas. Shunga qaramasdan, giyohvand moddalarni qidirish harakati to'xtatilgach, shaxs o'zini tiklaydigan narkomaniya davrining bosqichi neyrobiologik mexanizmlar va davolash uchun dori vositalarini rivojlantirish uchun qiyin masala bo'lib qolmoqda. Hayvonlarning haykal modellari ikki domenga bo'linishi mumkin: giyohvand moddalar bilan bog'liq dori-darmonlar yoki giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan uyg'unlashtirilgan dori-darmonlar, hamda o'tkir stressor yoki boshqa salbiy hissiy holat tufayli kelib chiqadigan giyohvand moddalar, ko'p hollarda stressni uzoq davom ettirish (Qarang: giyohvandlikka o'tish: giyohvandlik shakllari, hayvonlar modellari bo'limi).
Hayvonlarni o'rganishdan olingan ko'plab dalillar, dori bilan bog'liq bo'lgan qayta tiklash nörotransmiter glutamat vositachiligida medial prefrontal korteks / yadro akumbens / ventral pallidum devoriga lokalize qilinganligini ko'rsatadi (McFarland va Kalivas, 2001). Bunga javoban, retseptorga asoslangan qayta tiklash bazolateral amigdalani preparatning qaytadan tiklanishi bilan bog'liq bo'lgan prefrontal korteks tizimi orqali mumkin besleme mexanizmi bo'lgan muhim substrat sifatida (masalan,Everitt va Wolf, 2002; Vayss va boshq, 2001). Oldinroq neytral stimulyatsiyaning qo'shilib ketishi opioidning ajralib chiqishi (shartli chiqarib tashlanishi) bilan ham bog'liq bo'lib, basolateral amigdala (Schulteis va boshq, 2000) va bunday ogohlantirguvchilar motivatsion ahamiyatga ega bo'lishi mumkin (Kenny va boshq, 2006). Nörokimyosat o'zgarishi, yo'qolib ketganidan keyin dori-darmon bilan bog'liq bo'lgan qayta tiklash bilan bog'liq, prefrontal korteksdan yadro akumbens yadrosiga, VTA dan medial prefrontal korteksgacha bo'lgan dopamin proektsiyasiga va yadrodagi akumbenslardan GABA proektsiyasiga bog'liq bo'lgan. ventral pallidga (Kalivas va O'Brien, 2008).
Aksincha, hayvon modellarida dori bilan bog'liq bo'lgan reaktsiyalarni kuchaytirishi, kengaytirilgan amigdalaning elementlarida (ham CeA va BNST), ham CRF va norepinefrinning faollashuviga bog'liq bo'ladi; Shaham va boshq, 2003; Shalev va boshq, 2002). Spirtli ichimliklardagi giyohvandlik modellarida asosan ifodalangan uzoq davom etadigan abstinensiya, ehtimol kengaytirilgan amigdalada juda faol glutamatergic va CRF tizimlarini o'z ichiga oladi, ammo ko'p hollarda ushbu holatni o'rganish davom etmoqdade Witte va boshq, 2005; Valdez va boshq, 2002).
Kokainga qaram bo'lgan inson subyekti, meditsina va orbital prefrontal kortekslar vositasida, shuningdek, hipokampus vositachiligi bilan bog'liq bo'lgan bo'shliq, og'zaki va taniqli xotira buzilishlarida vositachilik qilgan diqqat, kognitiv moslashuvchanlik va kechiktirilgan mukofot repertuarlaridagi vazifalarda zaifliklarni namoyon etadi va Bu kamchiliklar yomon davolash natijalarini taxmin qilishlari mumkin (Aharonovich va boshq, 2006; Bolla va boshq, 2003). Hayvon modellari yordamida giyohvandlikda orbitofrontal, prefrontal korteks va hipokampus parallel hayvonlarni tadqiq qilish inson ishlarida aks ettirilgan ba'zi kamchiliklarni ko'rsatishga kirishdi. Tajribachilar tomonidan boshqariladigan kokain kalamushlarida va maymunlarda (masalan, orbital frontal vazifa)Jentsch va boshq, 2002; Schoenbaum va boshq, 2004; kel va boshq, 2007). Ehtimol, undan ham ta'sirchan bo'lgan hayvonlarga keng foydalanish huquqi berilgan, ammo erkin foydalanish cheklangani yo'q, kokainga ish xotirasida (prefrontal-korteksga bog'liq vazifa), doimiy diqqat vazifasi (prefrontal-korteksga bog'liq vazifa) va obyektni aniqlash vazifasi (hippocampusga bog'liq vazifa; Briand va boshq, 2008a, 2008b; George va boshq, 2008). Bir tadqiqotda (Briand va boshq, 2008a), bu kamchiliklar dopamin D ning sezilarli pasayishi bilan bog'liq edi2 medial va orbital prefrontal kortekslardagi retseptor mRNA, shuningdek, insonni ko'rish ishlariga mos keladigan kuzatuv. Shunday qilib, kompulsiv ogohlantiruvchi vositalarni qo'llash usullaridan foydalanadigan hayvonlarni o'rganish inson kokainning giyohvandligi bilan bog'liq bo'lgan kamchiliklarni ko'rsatib bera boshlaydi (qarang, Inson ishi: tomografiya va nöropsikofarmakologiya).
INSON TAYYoRLANIShLARI: AXTARISh VA NUROPSYOPROHAXOLOGIYa
Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, klinik va klinik tadqiqotlar dalillarga ko'ra, giyohvandlik muntazam ravishda neyroxoddeptsiyalarni ifodalaydi. Natijada, boshlang'ich impulsiv harakat kompulsiv bo'lib, surunkali va relapsing holga keladi. Tasviriy tadqiqotlar bo'yicha ishlar bu o'tishning nerv hujayralari (1) mukofotini va motivatsiyasini qayta ishlaydigan qayta programlashni o'z ichiga olganligini ko'rsatdi; (2) xotira, shamollash va odatlanish; (3) ijro funktsiyasi va inhibitor nazorati; (4) interfaception va o'z-o'zini anglash; va (5) stress reaktivligi. Ushbu o'tish genetik, rivojlanish va atrof-muhit omillari va ularning ta'sirining ta'sirchanligi va jiddiyligini belgilaydigan dinamik o'zaro ta'sirlardan katta ta'sir ko'rsatadi.
Preklinal tekshiruvlarga o'xshab, odamlarda giyohvandlikning takrorlanish davrida (intoksikatsiya, ajralib chiqish va istak yoki relapse) uch bosqichni ajratib olish foydalidir. Quyidagi bo'limlarda bu bosqichlar va ularning bazasida joylashgan tegishli neyronal davrlarning ayrimlari tasvirlangan.
Binge / Intoksikatsiya bosqichi
Narkomaniyaning aksariyat hollari ularning gijionik xususiyatlaridan kelib chiqadigan moddalarning suiiste'mol qilinishi bilan boshlanadi. Shu bilan birga, dori eksperimenti, shuningdek, ijtimoiy guruhlar (tengdosh bosim) ga mos keladigan mustahkamlash ta'siridan kelib chiqadi, keyinchalik uning ta'sirini kuchaytirish uchun preparatni qabul qilish uchun motivatsiyani o'tkazadi. Kamdan kam hollarda, preparatni birinchi qo'llash uning terapevtik xususiyatlariga (masalan, og'riq uchun opiat analjeziklari yoki diqqat etishmasligi hiperaktivlik buzilishi uchun ogohlantirgichlar) bog'liq bo'lishi mumkin. Preklinik tadqiqotlarda ko'rsatilgandek, dori-darmonlarni kuchaytiruvchi ta'sirining asosiy elementi limbik mintaqalarda hujayradan dopaminda (nukleus akumbenslar bilan birga) katta miqdorda o'sishni boshlash qobiliyatini o'z ichiga oladi. Dori-darmonlarni o'z-o'zini boshqarish uchun aktiv dori-darmonlarni iste'mol qilish uchun yaxshi hayvon modeli bo'lsa-da, giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan dopaminning subyektiv korrelyatsiyasini baholash uchun hayvon modellaridan foydalanish qiyin. Insonlardagi miya ko'rish ishlari striatumda dopaminda (shu jumladan, yadro gulxanlari joylashgan ventral striatumni o'z ichiga olgan) giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan o'sishlari sub'ektiv identifikator mukofotlari bilan bog'liqligini ko'rsatgan (masalan, zavq, yuqori, yoqimtoy; Volkow va boshq, 1996b). Bundan tashqari, bu ishlar tez dopamin o'zgarishlarini sub'ektiv mukofotlash bilan bog'liqligini ko'rsatdi, shunga qaramay sekin va barqaror dopamin oshirilishi bu sub'ektiv javoblarni (Greys, 2000; Volkow va Swanson, 2003).
Miya ichiga etkazib berish tezligiga va ularning harakatlarining davomiyligiga ta'sir qiluvchi dori-darmonlarning farmakokinetik xususiyatlari, ularning giyohvandlik potentsialining asosiy elementlari hisoblanadi. Farmakokinetik xususiyatlar ma'lum bir tebranish epizodida dozani, administratsiya usullarini va giyohvand moddalarni iste'mol qilish chastotasini aniqlaydi. Misol uchun, kokain va metamfetamin miya farmakokinetikasini taqqoslash, har ikkalasi ham miyaga tez-tez (kokain metamfetamindan bir oz tezroq bo'lsa ham) etib kelishini ko'rsatmoqda, ammo kokain mitbakteriyadan ko'ra tezroq miyadan chiqib ketadiShakl 3). Bu farq kokainning har bir 30-60da nima uchun olinishini tushuntiradidaqiqada, har ikki soatda metamfetamin olinadi (Fowler va boshq, 2008). Farmakokinetikaning ahamiyati, shuningdek, ko'plab zararli moddalar (spirtli ichimliklarni istisno qilish) nima uchun AOK qilingan, füme qilingan yoki snorted sabablarini tushuntirishga yordam beradi. Ushbu marshrutlar preparatni miyaga tezroq etkazib berishga og'zaki qabul qilinganidan ko'ra (masalan,Volkow va boshq, 2000). Farmakokinetikalar, shuningdek, dopaminni oshiruvchi metilfenidat yoki amfetamin kabi ogohlantiruvchi preparatlar odatda terapevtik tarzda buyurilgani kabi og'iz orqali qabul qilinganida mustahkamlovchi vosita deb hisoblanmaydilar.Chait, 1994; Volkow va boshq, 2001b).
Klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, giyohvand moddalar ta'sirini kutish giyohvand moddalarga foydali ta'siriga sezilarli darajada ta'sir qiladi, masalan, miyaning dori-darmonlarga bo'lgan xatti-harakatlari va mintaqaviy miyani faollashtirish reaktsiyasi foydali dori bilan taqqoslaganda yanada kuchliroq bo'ladi. bir xil dori kutilmaganda qabul qilinganda (Volkow va boshq, 2003). Preparatning foydali ta'sirining kontekstga va kutishga bog'liqligi, giyohvand moddalarni iste'mol qilishning foydali ta'sirida dopamin hujayralari va dopamin hujayralarining reaktivligini modulyatsiya qiluvchi glutamat kabi boshqa neyrotransmitterlarning ahamiyatini ko'rsatadi (Kalivas va Volkow, 2005).
Chiqish / salbiy ta'sir doirasi ta'sir qiladi
Dori intoksikatsiyasi bosqichidan keyin keladigan javob dori vositalariga nisbatan sezilarli darajada farq qiladi va uning surunkali holatiga va uning suiiste'mol qilinish chastotasiga ta'sir qiladi. Opiat, spirtli ichimliklar va sedativ gipnoz kabi ayrim dorilar uchun, surunkali giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarda dori to'xtashi, agar to'g'ri boshqarilmasa va og'ir bo'lsa, ba'zan o'limga olib kelishi mumkin bo'lgan kuchli, jiddiy jismoniy chaqiriq sindromini keltirib chiqarishi mumkin. Barcha giyohvand moddalarni iste'mol qilish dysfiya, bezovtalanish, hissiy tirishqoqlik va uzoq davom etgandan so'ng ham davom etadigan uyqusizlik bilan ajralib turadigan motivatsion siqilish sindromi bilan bog'liq. O'tkir suyuqlikning nörobiologiyasi uzaygan yoki motivasion tarzda olib tashlanadigan narsalardan farq qiladi va har ikkisi ham relapse qilishga yordam beradi. O'tkir otish vaqtida kamroq ko'rish ishlari olib borildi. Eroinni olib tashlash vaqtida dopamindagi o'zgarishlarni o'lchagan bunday tadqiqotlar, ilgari kemiruvchi miyada mikrodializ bilan bildirilgan yadro mushaklarida dopamin kamayib ketishiga sabab bo'lmadi (Wang va boshq, 1997). Natijalar geroinni musodara qilishda yoki Pozitron emissiya tomografiyasi (PET) texnologiyasining cheklangan sezuvchanligi bilan bog'liq bo'lgan striatal dopaminning etishmovchiligini aks ettirmaydi.
O'tkir chikishdan kelib chiqqan mexanizmlar dorilarga xos bo'lgan va bu dorilarning molekulyar maqsadlarida moslashuvchanlikni aks ettirishi mumkin. Misol uchun, giyohni olib tashlashning dastlabki bir necha kunida GABA-ni kuchaytiruvchi dorilar ta'siriga miyaga moyilligi oshirildi, bu nörotransmiterning surunkali giyoh foydalanish bilanVolkow va boshq, 1998). Shunga o'xshash, miya ko'rish ishlari, shuningdek, giyohvand moddalarni olib tashlash paytida endogen opioidlarda pasayishi kuzatilgan, bu motivasion tarzda tortishish davrida yuzaga kelgan bezovtalanish, bezovtalik va dysforiyaZubieta va boshq, 1996).
Uzoq muddat mobaynida olib tashlanganda, o'tkir chikish belgisi va alomatlari bekor qilingandan so'ng, tomografiya ishlari dopamin yo'llarida hipofonksiyon belgelenmiş va D2 retseptorlari ifodasi va dopamin salınımındaki azalma, bu anhedonia'ya hissa qo'shishi mumkin (ya'ni, stimulasyon stimulasyonuna sezgirligini kamaytirish) va uzoq vaqt davomida giyohvand moddalarga qaram bo'lgan shaxslar tomonidan bildirilgan amotivasyon (Volkow va boshq, 1997b, 2007; Martinez va boshq, 2004, 2005). Dopamini kuchaytiruvchi ruxsatlarga reaktivlikning kamayishi ham jiddiy jismoniy yo'qotish to'xtatilganda spirtli ichimdan uzoqlashilganda ham mavjud. Mukofotlarga nisbatan sezgirlikning kamligi (jumladan, dori-darmonlar), tomografiya tadqiqotlari detoksifikatsiya vaqtida konditsioner belgilari bo'yicha sezgirlikni oshirishi haqida xabar bergan. Misol uchun, chekishdan saqlanish, chekish bilan bog'liq narsalarni neytral javoblarni sezilarli darajada kuchaytirishi mumkin (McClernon va boshq, 2009). Ushbu shartli javoblar modda ishlatish buzilishlarini tavsiflaydigan abstinentlik va relapsning davomiyligini saqlaydi (Childress va boshq, 1988).
Bundan tashqari, miya funktsiyasining belgilarini baholashga qaratilgan ko'rish ishlanmalari uzaytirilgan detoksifikatsiya jarayonida sinovdan o'tgan giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilar frontal hududlarning, shu jumladan, dorsolateral prefrontal hududlar, singulat gyrusi va orbitofrontal korteks kabi buzilgan ta'sirining dalillarini ko'rsatadi, bu ularning inhibitor nazoratini va dürtüsellik va nüksetmeye yordam beradi (munozarasi uchun quyidagi bobga qarang).
Qabul qilish / kutish (ehtiros) sahnasi
Emotsional holatlarni o'z ichiga olgan konditsionerlar uchun sezgirlik, giyohvand iste'molining ortishi bilan xarakterlanadigan latent ishtiyoqni / oldindan lazzatlanishni (intizorlik) bosqichini keltirib chiqaradi. Darhaqiqat, stress - mukofotni qayta ishlash bilan shug'ullanadigan miya davrlarini faollashtirish orqali va giyohvand moddalarni iste'mol qilishning eslatmalari uchun ehtiyotkorlik va mnemonik xarakterga ega bo'lish yo'li bilan giyohvand moddalarni qabul qilish xatti-Duncan va boshq, 2007). Ushbu surunkali relapsing hodisasi giyohvandlikka qarshi kurashdagi eng qiyin muammolardan biri sifatida keng e'tirof etiladi. Qo'shib yuborilgan subklinik moddalar o'tkir chikarish alomatlarini boshdan kechirganidan keyin ko'p yillar davomida majburiy dori-darmonlarga qaytishga majburdir (Langleben va boshq, 2008). Surunkali giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan mukofot va xotira davrlarini bosqichma-bosqich qayta tashkil etish ushbu javoblarning mustahkamlanishi uchun juda muhimdir. Ikkala dopamin va glutamat preklinik ishlarda, shartli javoblar bilan bog'liq bo'lgan nöroplastik o'zgarishlarga hissa qo'shganligi aniqlandi. Bundan tashqari, CRF va glukokortikoid retseptorlaridagi plastmassa o'zgarishlari, ehtimol stresslarga qarshi sezuvchanlikda ishtirok etishi mumkin. Odamlarda glutamat nörotransmisyonu va CRF yoki glukokortikoid retseptorlari uchun ligandlar etishmasligi uchun mos radio uzatish vositalarining etishmasligi asosan dopamin tizimiga bo'lgan istaklarni cheklab qo'ydi.
BIRLASHISHDA NUROKIRKUITRY DINAMIKASI
Yuqorida keltirilgan neyrokimyoviy modda narkologik rivojlanish bilan bog'liq nevroplastikaning asosini tashkil etadi. Quyida qisqacha ma'lumot quyida keltirilgan narkomaniya tsiklining bosqichlarini ifodalovchi davrlarda ishtirok etadigan nevrologik o'zgarishlar. Besh sxema, (1) mesolimbik dopamin tizimi (2) ventral striatum (3) ventral striatum / dorsal striatum / talamus davrlari (4) dorsolateral frontal korteks / inferior frontal korteks / hippokampus davrlari, va (5) kengaytirilgan amigdala (Shakl 4). Ushbu neyroxadaptiv o'zgarishlarning nisbiy og'irligi va yo'nalishi odatdagi holatning elektron jadvalida (Shakl 5).
Mesolimbik Dopamin tizimi: tashabbuskorlikning yondashuvi
Narkologik bilan bog'liq nevroplastikani boshqaradigan asosiy gipoteza mezolimbik dopamin tizimiga yo'naltirilgan. Gipoteza shundan iboratki, giyohvand moddalar, ayniqsa kokain va amfetamin preparatlari tabiiy dorilarga qaraganda uzaygan va tartibga solinmagan tarzda dopaminning tarqalishini oshiradi va dopamin tizimida ham, dopamin qabul qiluvchi neyronlarda ham sinaptik plastisitda o'zgarishlarga olib keladi (Wolf, 2002). Bu o'zgarishlar neyrokimyoviylarni uyushmalarga almashtirish uchun oddiy o'rganish mexanizmlarini ishlatadi yoki odatdagi salbiy oqibatlarga qaramasdan davom etadigan odatiy ta'lim shaklidir (kompulsivlik komponenti; Everitt va Wolf, 2002; Hyman va boshq, 2006).
Hayvonlarning qiziqish uyg'otadigan hayvon modellari, asosan, ogohlantiruvchi ta'sir qilish tarixi bo'lgan hayvonlarda psikomotor ogohlantiruvchi dorilarning ko'tarilgan lokomotor faollashtiruvchi ta'siriga qaratilgan. Bunday tadkikotlar mezolimbik dopamin tizimlari bilan bog'langan boy nevroplastikani va ventral striatumga (u erda nucleus accumbens joylashgan) terminalini proektsiyasini aniqladi. Favqulodda dori-darmonlar VTA-da dopamin neyronlarini otishning qisqa va uzoq muddatli o'zgarishlarini keltirib chiqaradi (Bonci va boshq, 2003). Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, VTAdagi dopamin neyronlarning portlashi hissiyotlarni uyg'otishga yo'naltirilgan javob bilan bog'liq (Freeman va boshq, 1985). Yagona ning Vivo jonli giyoh yoki amfetamin ta'siriga dopamin neyronlarida AMPA vositasida yuborilgan eksitatori nörotransmisyonun uzoq muddatli potensiatsiyasini (LTP)Kuchsiz va boshq, 2001). Sinaptik AMPA javoblarini kuchaytirilishi, portlashning (ayniqsa,Jones va Bonci, 2005). 3 oylik davomiylikni saqlab qolish uchun davom etadigan LTP ning kalamushlarda VTA tarkibida faol o'zboshimchalik bilan qo'llanadigan, ammo passiv ravishda AOK qilinmagan kalamushlarda (Chen va boshq, 2008). Dopamin neyronlariga glutamatning uzatilishi LTPning indikatsiyasiga o'xshash ta'sirlari morfin va nikotin (Saal va boshq, 2003).
Shu bilan birga, psixostimulyatorlarning surunkali takroran tadbiq etilishi, meolimbik dopaminning faolligini sezilarli darajada aniqlanmagan. ning Vivo jonli mikrodializ (Maisonneuve va boshq, 1995). Bundan tashqari, kokainga uzoq muddatli kirish lokomotor sezuvchanlikBen-shahar va boshq, 2004), lekin sezgir bo'lgan stereotip ko'rinishidagi xatti-harakatniFerrario va boshq, 2005). Bundan tashqari, inson giyoh zo'ravonliklarida, mezolimbik dopaminning faolligini sezilarli darajada sezgirlashi bilan bashorat qilingan ogohlantiruvchi dori bilan kurashish paytida zaiflashgan dopaminning javoblari (Volkow va boshq, 1997b; Martinez va boshq, 2007).
Ventral Striatum: Rag'batlantiruvchi vositalar, kasallikning ta'rifi
Xulq-atvori sezgirlash bilan bog'liq bo'lgan yana bir plastinka - takroriy dori ta'siridan keyin kuzatilgan nukleus akumbens eksitatori sinapslarining izchil kuchaytirilishi va keyinchalik uzoq muddatli narksatsiz davr (Kourrich va boshq, 2007). Takrorlangan giyoh qo'llanishi faqat glutamat nörotransmisyonunu, faqat qiziqishlariga sezuvchanlikteshmoq va boshq, 1996). Bundan tashqari, kokain-sezgirlashtirilgan sichqonlar yadroviy akumbens bo'laklarida LTPni kuchaytirishda namoyon bo'lib, glyutamatergik faollikning (masalan,Yao va boshq, 2004). Glutamat-1 retseptorlari (GluR1) ning sirtdan hujayra ichkarisiga nisbati oxirgi marta kokainni in'ektsiyadan keyingi 21 kundan so'ng kuzatildi va AMPA retseptorlari yadrosidagi accumbens neuronlari yuzasiga, ayniqsa GluR2 (Boudreau va Wolf, 2005; Konrad va boshq, 2008). Hujayra sirtidagi AMPA retseptorlari oshishi dopamin D ga faollashuviga bog'liq1 retseptorlari va keyingi protein kinaz A signalizatsiyasi (Chao va boshq, 2002). Funktsional jihatdan, GluR1 ning yadrodagi akumbenslarda haddan ortiq namoyishi kokainga mo'ljallangan javoblarning yo'q bo'lishiga yordam berdi (Sutton va boshq, 2003) va miya stimullanishining yuqori darajasini oshirib, mukofotlangan mukofotni aks ettiradi va ehtimol,Todtenkopf va boshq, 2006). Shu bilan birga, uzoq vaqt orqaga tortish vaqtida kokainga bir marta qayta tiklanishi, kokain reexpozitsiyasi davomida rivojlangan glutamat salınımını aks ettiradigan sinaptik depresyona olib keldi (Kourrich va boshq, 2007). Qizig'i shundaki, AMPA retseptorlari ekspiratsiyasining o'sishi amfetamin-sezgirlangan kalamushlarda kuzatilmayapti, bu esa glutamat proektsiyalarining kokainga nisbatan yadrodagi akkumbinlarga turli xil funktsional ta'sirlar faraziga olib keladi vs amfetamin chiqishi (Nelson va boshq, 2009).
Kokainga sezgirlangan kalamushlarda almashtirilgan glutamat nörotransmisyon natijalariga muvofiq mikrodializ va mikroinjeksiyon tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, surunkali giyohdan keyin glutamat bazal salınımı kamayadi, lekin kalamushlarda söndürülmüş dori-darmonlarni qayta tiklash paytida sensitize qilingan sinaptik glutamatKalivas va O'Brien, 2008; McFarland va boshq, 2003). Ushbu glutamat regulyatsiyasi sistin-glutamat almashinuvchisi funktsiyasi kamayganligi sababli faraz qilingan (novvoy ayol va boshq, 2003) va metabotropik glutamat mGlu2 / 3 retseptorlarining desensitizatsiyasi. Glyutamatning quyi bazal darajalari, sinaftik glutamatning prefrontal korteks eferentsiyalaridan yadro gulxanlariga ko'tarilishining ortishi bilan birgalikda, dori-darmon vositasida (masalan,Kalivas, 2004).
Ushbu uzoq davom etadigan sinaptik effektlar preparatni surunkali boshqarishda glutamat nörotransmisyonining pasayishi va glyutamatergik sinaptik nörotransmisyon samaradorligini doimiy ravishda ko'tarilganidan keyin qayta tiklash vaqtida pasayadi. Ushbu dinamik o'zgarishlar, uyg'unlashuv sharoitida sezuvchanlik va giyohvandlik bilan bog'liq bilimlarni rivojlantirish uchun muhim substrat deb faraz qilingan uyali uyg'otishga yordam berishi mumkin (Kauer va Malenka, 2007; bo'ri va boshq, 2004).
Hayvon modellari oldida ilgari surganidek, odamlarda striatal dopaminning (ayniqsa, ventral tomoni) miqdori amfetamin (shu jumladan, amfetamin)Drevets va boshq, 2001), kokain (Volkow va boshq, 1997a), metilfenidat (Volkow va boshq, 2002) va nikotin (Sharma va Brody, 2009). Dopaminga dori-darmonga bog'liq, tezkor va suprafizyologik yuksalish ehtimolli dopaminning hujayra otishidan kelib chiqqan dopamin o'zgarishlarini taqqoslash ehtimoli bor, shuning uchun dori tajribasini yuqori darajada aniqlanadigan tajribaviy natijaga aylantiradi. qiziqish uyg'otadigan, shartli o'rganish va motivatsiyani qo'llab-quvvatlaydi.Volkow va boshq, 2004b). Laboratoriya hayvonlarida topilgan ma'lumotlarga asosan giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarda bu dori-darmonlarga tez-tez ta'sir qilish dopamin-faollashtiruvchi (mukofot) chegara qiymatini tabiiy nazorat qiluvchi organlar uchun qayta kalibrlashga olib keladi.
Shunday qilib, preparatning bir dori bilan boshlanadigan mezolimbik dopamin neyronlaridagi o'zgarishlarning rivojlanishini tasavvur qilish mumkin, keyin VTA tarkibida LTPga, so'ngra yadro gulxanlariga aylantiriladi va orqaga qaytish orqamlari orqali dorsal striatum bilan shug'ullanadi. Bundan tashqari, CeA va medial prefrontal korteksdagi uzoq muddatli o'zgarishlar mushaklarning stresini yo'qotish tizimlarini (quyida ko'rish) birgalikda olib borishi mumkin va giyohvand moddalarni olib tashlashdan keyin ham oylar davomida giyohvand moddalarni qidirish harakati uchun kuchli vosita bo'lishi mumkin (Shakl 4 va and55).
Ventral Striatum / Dorsal Striatum / Thalamus: Ixtiyoriy ravishda odatiy giyohvand moddalarni qidirish
Dorsal striatal devordagi odatiy kompulsiv giyoh foydalanishni rivojlantirishda asosiy rol o'ynagan gipotezasi stimulga qarshi kurash odat o'rganishida dorsal striatum uchun ahamiyatga ega bo'lgan ma'lumotlarni tasdiqlaydi (Yin va boshq, 2005) va mikrodializ tadqiqotlar uzoq vaqt davomida kokainni izlash dorsal striatumda dopaminning oshishi, ammo ventral striatum (Ito va boshq, 2002). Kalamushlarda ikkinchi darajali jadval bo'yicha o'z-o'zini boshqaradigan kalamushlarda ventral striatumning dorsal striatumdan uzilishi faqat "qat'iy" qabul qilingan hayvonlarda etishmovchilikni ko'rsatdi, ammo ikkinchi darajali jadvalni yaqinda sotib olgan hayvonlarda emas (Belin va Everitt, 2008). Shunday qilib, gipoteza giyohvandlikning assotsiativ tuzilmalardagi o'zgarishlarni avtomatik yoki odatiy holga keltirishini anglatadi va dorsal striatal mexanizmlarni bosqichma-bosqich jalb qilishni nazarda tutadi.
Hayvonlarni o'rganish dori bilan birlashtirilgan dori ta'sirining neytral ta'sirini takrorlash bilan oxir-oqibat o'z-o'zidan dopaminni oshirish qobiliyatiga ega bo'lishini qat'iyan tavsiya qilgan. Miya ko'rish ishlari buni ashaddiy odamlarda tasdiqladi (Volkow va boshq, 2008a; Heinz va boshq, 2004). Ushbu tadkikotlar giyohvand moddalar bilan bog'langan dopaminning dorsal striatumda (kaudat va piten) oshishi, bu esa o'z-o'zidan xabar berish bilan bog'liq bo'lgan ta'sir ko'rsatdi. Dopaminning kattalashuvi tuyg'ularning kuchayishi, giyohvandlik darajasining darajasi bilan bog'liq bo'lib, giyohvandlikda giyohvandlik jarayonida ushbu dopamin ta'sirining ahamiyatini ta'kidlaydi.
Klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, striatal sekin dopamin og'iz metilfenidatning o'tkir tatbiq qilinishi bilan kuchayib boradi, giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan belgilarga qo'shilmaguncha, kokain iste'mol qiluvchilarni istamaydiVolkow va boshq, 2008a). Bu, ehtimol, tonik dopaminning otilishi va og'iz metilfenidat bilan o'tkazilgan tajribada sekinlashuvchi dopamin o'sishidan farqli o'laroq, tez dopamindan olingan fasik dopaminning otilishi natijasida erishilgan natijalar aks etadi. Aslida, metilfenidatning tezda dopamin ishlab chiqarilishiga olib keladigan intravenous administratsiyasi jadal intilishni keltirib chiqaradi.
Miya ko'rish ishlarida giyohvand moddalarga qaram bo'lgan predmetlar ushbu jarayonlarda orbitofrontal korteksni o'z ichiga oladi. Bu mushaklarning mushakni aniqlashi va motivatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan miya mintaqasi, buzilish kompulsivlikka olib keladi va dorsal striatumga og'ir prognozlar bilan miya mintaqasi hisoblanadi . Singulatuk girus ham ishtirok etmoqda va inhibitiv nazorat va mojarolarni hal qilishda qo'llaniladigan miya hududi bo'lib, buzilishlar dürtüsellikle sonuçlanır (Volkow va boshq, 2004b). Bundan tashqari, kokainga qaram bo'lgan, ammo da'vogar bo'lmagan subklinik moddalarda kokain iste'mol qiluvchilarning kokainga o'xshash ta'siriga ega bo'lgan metilfenidatning tomir ichiga yuborilishi, orbital va medial prefrontal kortekslarni faollashtiradi va bu faollashuv kokainning istagi (Volkow va boshq, 2005). Xuddi shunday, narkozga qaram bo'lgan predmetlar bilan, ammo da'volmagan kishilarda, D ning o'tkir administratsiyasi9-THC obitofrontal korteksni faollashtirdi (Volkow va boshq, 1996a). Obitofrontal korteks va singulat girusining faollashishi, shuningdek, mukofot va tetiklantiruvchi istagi (McClernon va boshq, 2009). Qizig'i shundaki, bu dopamin hujayra otish va ozod qilishni tartibga soluvchi hududlar bo'lib, ular giyohvand moddalardagi giyohvand moddalarning rag'batlantiruvchi rag'batlantiruvchi rag'batlantiruvchi qiymatlari uchun zarurdir (hayvonlarni tadqiq qilish asosida farazni aks ettirish; Volkow va boshq, 1999). Birlashtirilganda ushbu kuzatuvlar konditsioner belgilari bilan bog'liq dopaminning ko'payishi asosiy javob emas, balki dopamin hujayralarining prefrontal korteksdan va / yoki amigdaldan olingan glutamatergik afferentlarning qaytarib yuborilishining natijasidir. Ushbu topilmalar asosida, obitofrontal korteksning dori bilan birga ishlab chiqarilgan dopamin bilan birgalikda faollashuvi, giyohvand iste'moliga hissa qo'shadigan shaxslarning giyohvand iste'moliga hissa qo'shishi uchun faraz qilindi (Volkow va boshq, 2007).
Haqiqatan ham, inson neyroimaging tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, prefrontal korteks (orbitofrontal, medial prefrontal, prelimbic / cingulate) va bazolateral amigdala odamlarda dori-darmonli va o'ziga xos ta'sirchan istagi (Franklin va boshq, 2007). Prefrontal hududlarda (masalan, singulat gyrus va obitofrontal korteks) ushbu o'zgarishlar striatal dopamin D2 giyohvand moddalarga qaram bo'lgan retseptorlari mavjudligi (Heinz va boshq, 2004; Volkow va boshq, 1993, 2001a, 2007). Ushbu assotsiatsiyalar striatal dopamin faoliyatidagi o'zgarishlardan so'ng frontal miya mintaqalarining buzilishlarini aks ettirishi yoki muqobil ravishda dopamin hujayralarining faolligini tartibga soluvchi frontal hududlarning birlamchi buzilishini aks ettirishi mumkin. Haqiqatan ham, yaqinda o'tkazilgan PET tadqiqotida prefrontal miya hududlari ventral striatumda dopaminning kuchayib borishini modellashtirish orqali mukofotlarning qiymatini tartibga soluvchi dalillarni keltirib chiqardi.Volkow va boshq, 2007).
Shunday qilib, dorsal striatumda odatiy o'rganish va harakatni boshlash bilan bog'liq bo'lgan mintaqada dopamin va glutamat nörotransmisyonu bilan birgalikda / kontekstga qaram bo'lgan istagi bilan bog'liq. Shunday qilib, dorsal striatum giyohvandlikning asosiy komponenti bo'lishi mumkin (Volkow va boshq, 2006). Dopamin va glutamat ta'sirini oldini olish uchun yangi strategiyalarni tadqiq qilish hozirgi dori vositalarini ishlab chiqishning asosiy yo'nalishidir.
Talamus giyohvandlik nuqtai nazaridan keng miqyosda o'rganilmagan. Shu bilan birga, uyg'otish va diqqatli modulyatsiyani tartibga solishning integratsion funktsiyasi tufayli ushbu mintaqa giyohvandlik jarayoniga tobora ko'proq bog'liqdir. Misol uchun, kokain ichkilikbozlik qiladiganlarga qarshi ogohlantiruvchi dori vositasini vena ichiga yuborish, ammo tekshiruvlarda emas, balki talamusta dopamin nörotransmitatsiyasini kuchaytirdi,Volkow va boshq, 1997a). Aksincha, giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilar, talafmanning gipoaktivatsiyasini, ehtimol, noradrenergik va / yoki dopaminerjik kamchiliklarni aks ettiruvchi kognitiv vazifani bajarishda (Tomasi va boshq, 2007b). Xuddi shunday, talamus nikotin ta'sir qolgan chekuvchilar ichidagi ingl. Kognitiv vazifani bajarayotganda zaiflashtirilgan aktivatsiyani ko'rsatganSharma va Brody, 2009). Ushbu natijalar kokain ichkilikbozlik qiladigan talamik anomaliyalar nafaqat sezgir ishlov berish va diqqat etishmovchiligiga, balki nafsni qondirishga yordam beradi. Qizig'i shundaki, talamus va striatumda dopaminning uzatilishidagi o'zgarishlar kognitiv ishlashning (masalan, ingl. Diqqat va ishchi xotirasi) yomonlashuvida ishtirok etishi ko'rinadi, bu esa uyquni yo'qotish davriVolkow va boshq, 2008b). Shunday qilib, mavjud dastlabki ma'lumotlarga asoslanib ishlab chiqilgan ko'proq tadqiqotlar kafolatlanadi.
Dorsolateral Frontal Korteks, Inferior Frontal Korteks, Hippokampus: Kognitiv Tekshirish, Kechiktirilgan Qoniqish va Xotirada
Qo'shadi, shuningdek kortikulyar regulyatsiya qilingan kognitiv va hissiy jarayonlarda tashvishlanishni keltirib chiqaradi, bu esa narkotiklarni nazorat qiluvchi organlarni tabiiy nazorat qiluvchi organlarning e'tiboridan chetda qolishiga olib keladi va dori javoblarini inhibitiv usulda nazorat qiladi (Goldstein va Volkow, 2002). Natijada, past darajadagi past prefrontal tizim, giyohvandlik jarayoni uchun juda muhim hisoblanadi.
Bunday tizimdagi tarkibiy qismlardan biri - bu modda foydalanish buzilishi uchun eng kuchli kognitiv xavf omillaridan biri bo'lgan impuls nazorati. Kokain, impuls nazorati ostida joylashgan neyrobiologiyaga bevosita ta'sir ko'rsatadi. Kokain ichkaridan intravenöz inyeksiya qilinganidan so'ng, kokain foydalanuvchilari, vosita javob inhibisyonu vazifasini yaxshilashga va to'g'ri dorsolateral va inferior frontal kortekslerde (masalan,Garavan va boshq, 2008). Ushbu hududlarni impuls nazorati uchun muhim deb hisoblashlari uchun bu kuzatuv kokaning o'tkir ta'sirining aslida impuls nazorat qilish davridagi surunkali hipofonksiyonun vaqtinchalik orqaga qaytishiga sabab bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.
Frontokortik sohalarda joylashgan yana bir muhim funktsiya kechiktirilgan diskontlash vazifasi yordamida o'lchab berilishi mumkin bo'lgan katta, lekin kechiktirilgan mukofotlar bilan solishtirganda kichik va tezkor mukofotlarni tanlash imkoniyatidir. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, dorsolateral va inferolateral frontal korteks kulrang modda miqdori qarorlar qabul qilish vaqtida zudlik bilan qoniqishni afzal ko'radiBjork va boshq, 2009). Ushbu topilma, frontokortikal hududlarda anormallik, qoniqishni kechiktirmaslik, giyohvandlik va boshqa psixiatrik kasalliklarga xos xususiyatlarga ega bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.
Xotiraning neytral substratlari va shartli o'rganish surunkali dori ta'siriga javoban buzilgan neuroadaptatsiyaga uchragan asosiy davralar orasida (Volkow va boshq, 2004a). Giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan turli xil xotira tizimlari, shu jumladan konditsioner-rag'batlantiruvchi ta'lim (yadro akumbenlari va amigdala orqali), odatiy o'rganish (kaudat va putamen orqali) va deklarativ xotira (hippocampus orqali; Oq, 1996), bu bo'limning asosiy mavzusi.
O'tgan o'n yil mobaynida, ko'plab provokatsion hayvonlarni o'rganish, giyohvand moddalarning kattalar hippokampusida neyrogenezni buzishi mumkinligini (Kanallar, 2007). Hippocampusning ventral subikulumiga zarari kalamushlarda kokainning o'z-o'zini boshqarishiga ta'sir ko'rsatdi (Kain va boshq, 2001). Bunday kuzatuvlar, insonning giyohvandlikda dregatlangan hipokampusun mumkin bo'lgan ishtirokini tushunish imkonini beradi. Ushbu gipoteza hozirgi ma'lumotlarning kengaytmasi bo'lib, chunki hipokampus tarkibiy shart-sharoitlarda, ya'ni xotiralarga kirish va olish mumkin bo'lgan kontekstli so'rovlarni qayta ishlashda muhim ahamiyatga ega. Darhaqiqat, deklarativ xotira uzoq vaqt davomida o'rganish va emlash sharoitlari yoki sharoitlarni dori-darmonlar bilan bog'lash bilan shug'ullanish uchun tan olingan. BUTR va funktsional magnit-rezonans tomografiya bilan ishlaydigan tadqiqotlar, hipokampus va amigdalani faollashtirgani kabi, intensiv intoksikatsiya,Volkow va boshq, 2004a). Misol uchun, giyoh foydalanuvchilari giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan ogohlantirishlarga duchor bo'lganlarida tajriba o'tkazishlari ko'plab xotira shakllarida, shu jumladan amigdala (jumladan,Childress va boshq, 1999; grant va boshq, 1996; Kilts va boshq, 2001) va hippokamp (Kilts va boshq, 2001).
Shu sababli, xotirani qayta ko'rib chiqishni buzishga qaratilgan yangi yondashuvlar kontekst va dori o'rtasidagi kuchli aloqalarni bartaraf etishga yordam berishi mumkinLee, 2008; Li va boshq, 2005). Qizig'i shundaki, β-blockers allaqachon tabiiy nazorat qiluvchi va ogohlantiruvchi ogohlantirgichlarga shartli javoblarni inhibe qilish uchun istiqbolli imkoniyatlarni ko'rsatdi (Miranda va boshq, 2003). Bundan tashqari, yaqinda olib borilgan izlanishlar natijalariga ko'ra, giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan shartli javoblar ham sezgir bo'lishi mumkin β-blockade davolash (Milton va boshq, 2008). Xuddi shunday, GABA-ni kuchaytiruvchi dori-darmonlarni o'rganish ham zarur. Pavlovning kondensatsiyasini susaytirishi mumkin bo'lgan GABAerjik stimulyatsiya, hayvonlarda suiiste'mol qilishning dori-darmonlariga ta'sir ko'rsatishga olib keladi (Volkow va boshq, 2004a) va odamlarda giyohvandlikni davolash uchun foydali strategiya bo'lishi mumkin (Dewey va boshq, 1998).
Kengaytirilgan Amigdala: salbiy kuchlanish yo'llari
Giyohvand moddalarni iste'mol qilishning kengaytirilgan usuli bilan belgilanadigan majburiy giyohvand moddalarni iste'mol qilish miya stimulyatori uchun mukofot to'siqlarni o'lchash yordamida miya mukofotining homeostazida surunkali shikastlanish bilan birga keladi. Dori-darmonlarni o'z-o'zini boshqarishning differentsial ta'siriga erishish, o'z-o'zini boshqaruv sessiyasini ketma-ket ravishda kengaytiradigan, ammo cheklangan erkinlikda emas, sichqonlardan tobora ko'paytirish (ya'ni, mukofotni kamaytirish)Ahmed va boshq, 2002; Kenny va boshq, 2006; Wee va boshq, nashr qilingan natijalar). Kokainga keng foydalanish huquqiga ega hayvonlar dopamin antagonistlari va qisman agonistlar tomonidan o'z-o'zini boshqarish blokadasiga nisbatan sezgirdir (Ahmad va Koob, 2004; Wee va boshq, 2007) va opioid qisman agonist buprenorfin dozasi kengaytirilgan erkin foydalanishdagi opioidlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda (masalan,Chen va boshq, 2006b) mukofot imtiyozlarini bekor qilish, giyohvandlikning motivatsion yo'llarini to'sib qo'yishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Ushbu mexanizm geroin giyohvandlikda metadon va buprenorfin davolashdan manfaatdor bo'lishi mumkin.
Yuqorida qayd etilganidek, CRF antagonistlari giyohvand moddalarni olib tashlashning anksiko-va aversiv-atvorli ta'sirlarini to'sib qo'ydi va CeA-da faollashtirilgan CRFning barcha dori-darmonlaridan ajralib chiqdi. Ushbu kuzatishlar CRF aktivatsiyasi, xususan, CeA ichidagi ekstrakarototomik CRF ning motivatsion holatni salbiy mustahkamlash nuqtai nazaridan haydashning kompulsivligiga yordam berganligi haqidagi gipotezaga olib keldiKoob va Le Moal, 2008). Shunday qilib, dori vositalariga keng foydalanish uchun hayvon modellarida miya shikastlanishi tizimining bu blokadasi haddan tashqari giyohvand moddalarni iste'mol qilishning sababini bartaraf etishi mumkin. CRF antagonistlari kokainni, nikotinni o'z-o'zini boshqarish uchun kengaytirilgan foydalanish bilan bog'liq dori-darmonlarning o'z-o'zini boshqarishini ko'paytirishni tanlab to'sib qo'ydiKoob, 2008), geroin (Greenwell va boshq, 2009) va alkogol (Koob, 2008). O'ziga qaramlikdagi kengaytirilgan amigdalda CRFning motivatsion ta'sirining o'ziga xos dramatik misoli hayvonlarning o'rgangan hayvon modellarida kuzatilishi mumkin, bu erda CRF1/2 amigdala ichiga yuborilgan peptid antagonisti chiqindilar paytida o'z-o'zini boshqarish uchun etanolning o'sishini blokladi (Funk va boshq, 2006; Koob, 2008).
Kamroq rivojlangan bo'lsa-da, dalillar, norepinefrin tizimlari kengaytirilgan amigdalada salbiy motivatsion sharoitda ishtirok etishi va qaramlikka bog'liq bo'lgan o'z-o'zini boshqarishning ortishi (Koob, 2009b). Dynorphin-ning roli,κ giyohvand moddalarni olib tashlashning noqulay oqibatlarida opioid sistemasi, a κ-opiyoid antagonisti qaram kalamushlarda o'rganishning chiqarilishi bilan bog'liq ortiqcha ichishni taqiqlab qo'ydi va kalamushlarda kengaytirilgan prokati-nisbati ko'rsatkichini tanlab to'sib qo'ydi (Koob, 2009b; Wee va boshq, 2009).
Neyropeptid Y amigdala uchun lokalize qilingan dramatik anksiolitik xususiyatlarga ega va XFFga qarshi ta'sirga ega bo'lish uchun faraz qilinadiHeilig va boshq, 1994; Heilig va Koob, 2007). NPY administratsiyasi intraokentrokrovnik sifatida etanolga bog'liq bo'lgan giyohvand moddalarni iste'mol qilishning ko'payishini oldini oldi (Thorsell va boshq, 2005a, 2005b). NPYni CeAga quyish (Gilpin va boshq, 2008) va CeA-da NPY ning virusli vektorli ifodalangan ifodasi ham etanolga qaramlik bilan bog'liq bo'lgan dori-darmonlarni ko'payishiga to'sqinlik qildi (Thorsell va boshq, 2007).
Shunday qilib, Dori vositalaridan aktiv olib tashlanishida yuzaga keladigan TsAda faqat CRF ko'tariladi, bu esa nafaqat o'tkir tashvishlarning tashvishlari, balki giyohvandlik bilan bog'liq giyohvand moddalarni iste'mol qilish uchun ham motivatsion ahamiyatga ega. O'tkir suyuqlik shuningdek nukleus akumbensdagi BNST va dynorphinda norepinefrinni chiqarib tashlashni kuchaytirishi mumkin, har ikkisi ham bog'liqlik bilan bog'liq salbiy hissiy holatga olib kelishi mumkin. CeBITdagi NPYning faoliyatining kamayishi, shuningdek, etanolning qo'shilib borishi bilan bog'liq bo'lgan tashvishli holatga o'z hissasini qo'shishi mumkin. Miya qo'zg'atuvchi tizimlarini (CRF, norepinefrin, dynorphin) faollashtirilishi, uzaygan amigdalada miya antistresslari tizimlarini (NPY) inaktivatsiyalash bilan birlashtirilib, giyohvandlikka motivatsion ahamiyatga ega bo'lgan kuchli hissiy regressiya keltirib chiqarishi mumkin. Stress-indüksiya ta'sir doirasidan (vazopressin, modda R, oreksin) va antistress domenidan (nositseptin, endokannabinoidlar, ko'rib chiqish uchun kengaytirilgan amigdalani modulyatsiya qilish uchun) bir qator boshqa neyrotransmiter tizimlar faraz qilindi Koob, 2008). Bunday tartibga solish, qaramlikni saqlab qolishga yordam beradigan tizimlar o'rtasidagi raqobat jarayonlariga sezilarli hissa bo'lishi mumkin va uzoq davom etadigan davlat o'zgarishlarini uzoq davom etadigan uzilishlar kabi bosqichga qo'yadi.
Insoniy giyohvandlikda salbiy kuchlanish mexanizmlarini tadqiq qilish juda cheklangan. Masalan, kokain bilan amigdala va lateral orbitofrontal korteks faol kokainni buzuvchilarda kutilmagan, ammo kutilmagan kokain infuziyalari bilan faollashtirildiKufahl va boshq, 2008), ammo kokainni yo'qotish dopamin proektsion hududlari, shu jumladan, amigdala (Tomasi va boshq, 2007a). Aniq kontrastda, chekishdan saqlanish abstinentlik uzoqqa cho'zilgan amigdalada miya yarim qon oqimining oshishi bilan bog'liq bo'lib, boshqa hududlarWang va boshq, 2007), burun nikotin spreyi esa o'ng amigdalada mintaqaviy miya qon oqimini kamaytiradi va 12ga ta'sirlangan odatiy sigaret chekuvchilarning old temporal korteksini qoldirdichekishni yo'qotish (Zubieta va boshq, 2001).
Amigdala ijobiy mukofotni qayta ishlash uchun bir xil darajada muhim bo'lishi mumkin (Murray, 2007) va mukofotni kutish muddati (Golland va Gallagher, 2004), salbiy mukofotni qayta ishlashga o'xshaydi. Miya ko'rishni tadqiq qilishda ayniqsa qiziqarli bo'lib, amigdalaning vazifasini tushunmovchilik va SHni tez-tez yo'qotish paytida ko'riladigan SHni yaratishda tushunish bo'ladi.
Yaqinda chop etilgan ma'ruza interkompediya devorining giyohvandlikdagi ahamiyati haqida gapirib berdi, bu ko'pincha kengaytirilgan amigdala va ventral striatum bilan bog'liq. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, sigaret chekuvchilar o'z insulalariga zarar etkazgan (ammo ular ichkilikboz bo'lmaganlar bilan chekmaydiganlar) chekishni osonlashtira olmaydilar va istaklarini yoki relapsiniNaqvi va boshq, 2007). Insula, ayniqsa, uning oldingi hududlari bir nechta limbik mintaqalarga (masalan, ventromedial prefrontal korteks, amigdala va ventral striatum) o'zaro bog'langan va avtonom va visseral ma'lumotni tuyg'u va motivatsiya bilan birlashtirgan va ongli ravishda Ushbu chaqiruvlarning xabardorligi (Naqvi va Bechara, 2009). Haqiqatan ham, miyani lezyoning tekshiruvlari shovqinli prefrontal korteks va insulaning emotsional qaror qabul qilishni qo'llab-quvvatlaydigan tarqatilgan davrlarningClark va boshq, 2008). Ushbu gipotezaga muvofiq, ko'plab ko'rish ishlarida insulning istagi paytida differensial faollashuvi (Naqvi va Bechara, 2009). Ushbu miya hududining reaktivligi relapsni oldindan aniqlashga yordam beradigan biomarker bo'lib xizmat qilishni taklif qildi.
Neuroplastik jihatdan MOLEKULARNING HISOBLIGI: BIN / INTOXICATION, KUTISH / NEGATIV ETKI VA PREKKORPASIYA / ANTICIPATION (DERILISH)
Mavjud tekshiruv markazida giyohvandlikning neyrokimyoviy xususiyati mavjud. Shu bilan birga, neyrokimyoviy nevroplastikaga parallel ravishda ushbu tuzilmalarda sodir bo'lgan molekulyar o'zgarishlar mavjud. Opiat va kokainning surunkali ta'siri yadrodagi akumbens va CeA (A) () da siklik adenosin monofosfat reaktsion elementni majburiy protein (CREB) ning faollashishiga olib keladiShaw-Lutchman va boshq, 2002; Edvards va boshq, 2007). CREB proteini kinaz A va protein kinaz tomonidan o'sish omillari bilan tartibga solinadi va gen ekspresyonunu tartibga soluvchi bir necha hujayra ichidagi messenger yo'llari uchun yaqinlik nuqtasiga joylashtiriladi. Psistostimulyar dorilar bilan yadrodagi akumbenslarda CREBning faollashishi, psixostimulyatorning olib tashlanishining motivatsion alomatlari bilan bog'liq, masalan disfori, opioid peptid dynorfinning indüksiyasiyasi bilan bog'lanadi. κ-opiyoid retseptorlari va motivasion tolerantlik va qaramlik mexanizmini ifodalash uchun faraz qilingan (Nestler, 2005). Qayta CREBning faollashuvi yadrodagi akumbenslarda dynorphin ifodasini rivojlanishiga yordam beradi, bu esa o'z navbatida salbiy hissiy vaziyatlarga o'z hissasini qo'shishi mumkin bo'lgan dopaminergik faollikni pasaytiradi. Extrasellular signal-regulyatsiya kinaz - hujayra ichidagi signalizatsiyaning yana bir muhim elementi bo'lib, kokainni qayta takrorlash bilan bog'liq plastisiyadagi muhim tarkibiy qism hisoblanadi, xususan, xatti-harakatlarning sensitizatsiyasi, kokain mukofoti va keyinchalik kokainni qidirishdan (masalan, inkübasyon effekti; Lu va boshq, 2006; Li va boshq, 2008).
Narkomaniyaga olib keladigan plastisitani tartibga soladigan boshqa molekulyar maqsad, narkomaniya siklining bir nechta tarkibiy qismlari bilan bog'liq patologik glutamat signalizatsiyasini targ'ib qilish uchun faraz qilingan sistin-glutamat almashinuvini buzilishidir. Bu erda, kokainning takroriy qo'llanilishi sistin-glutamat almashinuvi, bu oxirgi kokainni davolashdan kamida 3 hafta o'tgach davom etadigan nukleus akumbenslarda bazal va ortib borayotgan kokain bilan indikatsiyalangan glutamatga olib keladinovvoy ayol va boshq, 2003). Eng muhimi, u bilan davolanishni kuzatish N-asetilsistein, sistin-glutamat almashinuvini faollashtirib, kokainning in'ektsiyasini kuchaytirishi va xulq-atvori sezuvchanligini oldini olib, LDT va uzoq muddatli depressiyani yadroviy gulxanlarda uyg'otish qobiliyatini qayta tikladi va odamlarda giyohvand moddalar bilan bog'liq reaktsionlikni keltirib chiqardiMoussawi va boshq, 2009; LaRowe va boshq, 2007; Madayag va boshq, 2007).
CREB va boshqa hujayra ichidagi xabarchi transkriptsiya omillarini faollashtirishi mumkin, ular genin ifodasini o'zgartirishi va protein ekspressionida uzoq muddatli o'zgarishlarni yuzaga keltirishi va natijada neyronal funktsiyaga sabab bo'lishi mumkin. Favqulodda giyohvand moddalarni o'tkir dori-darmonlar bilan almashtirish Fos proteini oilasining a'zolarini (masalan, c)fos, FosB, Fra-1 va Fra-2, boshqa transkriptsiya omillari, FosB ning yuqori darajada barqaror shakli bo'lgan DFB ning izoformlari takroriy dori vositasi bilan uzoq vaqt davomida (kunlar)Nestler, 2005). Aktiv DFOSB bo'lgan hayvonlar giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning foydali ta'siriga nisbatan haddan tashqari ta'sirchanlikka ega va DFOSB giyohvandlik holatini boshlashga va saqlashga yordam beradigan barqaror molekulyar "o'tish" bo'lishi mumkin (McClung va boshq, 2004). Bunday transkriptsiya omillari CRF va yuqorida tavsiflanganlar kabi miya stress tizimlarining funktsiyalariga ta'sir qiladimi (va qanday qilib) aniqlanishi kerak.
Xulosa va xulosalar
Xulosa sifatida, giyohvandlikda ko'plab miya mintaqalari va davrlari buziladi va giyohvand moddalarga qaram shaxslar tomonidan kuzatiladigan murakkab fenotipga turli xil ta'sir ko'rsatadi (Shakl 5). Ushbu funktsional anormalliklardan ba'zilari giyohvand moddalarga qaramlikning barcha klasslari bo'yicha ko'proq yoki kamroq darajada mavjud bo'lishiga qaramasdan, ayrim o'zgarishlar ayrim dorilargacha xos bo'lishi mumkin. Misol uchun, striatumdagi DATda uzoq vaqt davom etadigan pasayish metamfetaminda kuzatiladi, ammo spirtli ichimliklar yoki giyoh moddalarga qaram emas. Aksincha, dopamin D ning kamayishi2 striatumdagi retseptorlari tekshirilgan suiiste'mol qilingan barcha giyohvand moddalarga qaram bo'lgan sub'ektlarda kuzatiladi va CRF kabi miya stress tizimlarining faollashuvi hayvonlarning modellarida barcha turdagi giyohvand moddalarni keskin chiqarib yuborish paytida kuzatiladi. Muhimi, odatlanib qolgan odamda namoyon bo'ladigan va tasvirlash va / yoki neyropsikofarmakologik tadqiqotlar natijasida yuzaga keladigan neyronal anormalliklar nafaqat ma'lum bir surunkali dori ta'sir qilish traektoriyasining aksi, balki shaxsning o'ziga xos genetik, rivojlanish va atrof-muhit turkumlari. xususiyatlari.
KELAJAK TALABLAR
Yuqorida keltirilgan avanslar, giyohvandlikning neyrokimyoviy jarayonida kelgusidagi yo'nalishlarga bog'liq bo'lib, u bema'ni / intoksikatsiya, tortish / salbiy ta'sir va mashg'ulot / oldindan sezish kabi kontseptual doirada namoyon bo'ladi. Noqonuniy nevrologiya bo'yicha qo'llanilgan zamonaviy neyroxnologiyalarning boy manbalari nafaqat giyohvandlik jarayonining neyrokimyosini tushunish, balki zaiflik tushunchalarini va ushbu halokatli kasallikni davolashni ta'minlash uchun imkoniyat yaratadi.
Narkomaniya siklining ingichka / intoksikatsiya bosqichida, dastlabki dori ta'sirida mezolimbik dopamin neyronlardagi otishni o'rganishdagi o'zgarish bilan boshlangan neuroplastiklik, dorsal striatum, frontal tizim funksiyasining buzilishi va miya stress tizimlarini ishga tushirishga va hattoki bir necha oydan keyin, giyohvand moddalarni qidirish harakati uchun qoldiq kuchli dvigatelning natijalari aniqlanishi kerak. Masalan, yuqorida ta'riflangan zanjirlarning nöroplastikasida zaiflikning impulsivlikka va keyingi kompulsivlikka bo'lgan munosabati qanday? Bunday kelgusidagi tadqiqotlar selektsion nasllardan molekulyar genetik yondashuvlarni o'z ichiga olishi mumkin, masalan, qisqa moyli RNK texnologiyasidan foydalangan holda muayyan miya davrlarida molekulyar mexanizmlarni ko'tarish yoki yo'q qilish.
Chiqib olish / salbiy ta'sir ko'rsatish bosqichida, CRF kabi miya stress tizimlarini jalb qilishda, hayvon modellarida boshqa interaktiv miya mushaklari tizimlariga uzatilishi va inson faoliyatida o'rganilishi kerak. Miya shikastlanish tizimiga ta'sir qiluvchi ko'plab boshqa neyrotransmiter tizimlar hozirgi kunda dynorphin, NPY, P-moddasi, nosiseptin va orexin kabi tadqiqotlar olib borilmoqda. Ushbu bosqichda deyarli o'rganilmagan, giyohvand moddalarni olib tashlashning motivatsion jihatlariga daxldor bo'lgan miya neyrotransmiter tizimlarining inson qiyofasi va inson qiyofasini ko'rish komponentining insoniy ko'rish ishlari. Yuqoridagi neyronnotransmiter tizimlarining retseptorlari bilan bog'laydigan insonlarni ko'rish ishlari uchun yangi radioaktiv ligandlarning rivojlanishi bu sohada katta ahamiyat kasb etadi.
Inson neyroimaging tadqiqotlari prefrontal korteks (orbitofrontal, medial prefrontal, prelimbic / cingulat) va bazolateral amigdala giyohvandlik va repetitsiya in'ikosida juda muhimdir. Bunday assotsiatsiyalar striatal dopamin faoliyatidagi o'zgarishlarga qarama-qarshi bo'lgan frontal miya mintaqalarining buzilishini aks ettiradimi yoki muqobil ravishda dopamin hujayralarining faoliyatini tartibga soluvchi frontal hududlarning birlamchi buzilishini aks ettiradimi? Xotirani qayta ko'rib chiqishni o'rganishning yangicha yondashuvlari kontekst va dori o'rtasidagi mustahkam aloqalarni ochib berishi mumkin. Insulani va kengaytirilgan amigdala va ventral striatum bilan ko'proq bog'liq bo'lgan boshqa hududlarni qamrab oluvchi interoseptiv devorning o'ziga xoslikdagi ahamiyati aniqlanmoqda. Ushbu miya davrlarining reaktivligi relapsni taxmin qilish va davolash samaradorligini oldindan aytib berishga yordam beradigan biomarker bo'lib xizmat qilishi mumkin. Parallel hayvon modellarida insonni o'limdan keyingi tadqiqotlar, inson laboratoriyasi tadqiqoti va neyroxirurgiya ishlari ushbu sohada istiqbolli natijalar beradi.
Nihoyat, yuqorida tavsiflangan giyohvandlik siklining barcha uch bosqichida neyrokimyoviy jarayonlarda o'zgarishlarni keltirib chiqaradigan molekulyar va genetik o'zgarishlar hozircha oshkor bo'ladi. Etkazib beruvchi tartibga solish tizimlarida, transkripsiya omillari va epigenetik darajadagi gen regulyatsiyasi o'zgarishi elektronlarning qanday regulyatsiya qilinganligini, regulyatsiya qilinishini va dastlabki yoki uzoq davom etadigan disregulatsiyaga zaiflikni ta'minlashga yordam beradi. Nihoyat, giyohvandlikning neyroxirurgiyasi doirasida ochilgan neyrobiologik maqsadlar inson populyatsiyasidagi genetik zaiflikni aniqlashga qaratilgan maqsadlarni ta'minlaydi va inson tadqiqotlarida genetik zaiflik hayvonlar faoliyatida mexanizm darajasida o'rganilishi kerak bo'lgan yangi maqsadlarni aniqlashi mumkin.
rahmat
Bu Scripps Tadqiqot Institutidagi 20084 nashr. Ushbu ishni tayyorlashni Pearson Spirtli ichimliklar va giyohvandlik tadqiqotlari milliy institutining AA12602, AA08459 va AA06420 spirtli ichimliklarni va giyohvandlik tadqiqotlari institutlari va Milliy sog'liqni saqlash institutlari tomonidan qo'llab-quvvatlandi; DA04043, DA04398 va DA10072 - Narkotiklarni suiiste'mol qilish milliy institutidan; DK26741 Diabet va oshqozon va buyrak kasalliklari milliy institutidan; va 17RT-0095 Kaliforniya shtatidan Tamaki bilan bog'liq kasalliklarni tadqiq qilish dasturida. Arizalarni qog'oz tayyorlashga yordam bergani uchun Maykl Arends va Ruben Balerga minnatdorchilik bildiramiz.
Manbalar
- Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Kognitiv kamchiliklar giyohga qaram bo'lmagan bemorlarda davolashni past tutishni taxmin qiladi. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2006;81: 313-322. [PubMed]
- Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Marko A. Giyohvand allostazlari uchun neyrobiologik dalillar kokainning ko'tarilishiga bog'liq. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
- Ahmad SH, Koob GF. 1998. O'rtacha dan ortiqcha giyohvand iste'moliga o'tish: hedonik nuqtada o'zgarish fan 282298-300.300T bu tadqiqotlar sichqonchani kokainga keng foydalanish imkonini berganligini ko'rsatdi, bu preparatni iste'mol qilishni kuchaytirdi va giyohvand moddalar uchun hedonik nuqtada (pastroq mukofot) ortishi bilan izchil harakat qiladi. [PubMed]
- Ahmad SH, Koob GF. Kaltsiylarda dopaminning antagonistiga javoban o'zgarish kokain iste'molini kuchaytiradi. Psixofarmakologiya. 2004;172: 450-454. [PubMed]
- Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Giyohvand moddalarni narkomaniya bilan og'rigan, kalamushlarda geroinni qabul qilishda turtki bo'lgan. Nöropsikofarmakologiya. 2000;22: 413-421. [PubMed]
- Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. 1995. Amigdala va amigdala kengaytirilganIn: Paxinos G (ad).Rat asab tizimi Academic Press: San-Diego; 495-578.578.
- Allen TJ, Moeller TG, Rhoades HM, Cherek DR. Dabsovivlik va giyohvandlikka bog'liqlik tarixi. Giyohvand moddalarga qaramlik. 1998;50: 137-145. [PubMed]
- Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi 1994. Ruhiy kasalliklar diagnostikasi va statistik qo'llanmasi4-sonli amerikalik psixiatriya matbuoti: Vashington, DC.
- Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi 2000. Ruhiy kasalliklar diagnostikasi va statistik qo'llanmasi4th edn, matn versiyasiAmerikalik psixiatrik matbuot: Vashington, DC.
- Arroyo M, Marko A, Robbins TW, Everitt BJ. Ichaklardagi kuchaytirishni takomillashtirishning ikkinchi darajali rejasi ostida intravenöz kokainning o'z-o'zini boshqarishini ta'minlash, parvarish qilish va tiklash: konditsionerlarning ta'sirlari va kokainka uzluksiz kirish. Psixofarmakologiya. 1998;140: 331-344. [PubMed]
- Baker ULARNING, McFarland K, Leyk RW, Shoh X, Tang XC, Toda S va boshq. Sistin-glutamat almashinuvidagi neyrokodatsinatlar kokainning qaytalanishi bilan bog'liq. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
- Baker TB, Morse E, Sherman JE. 1987. Giyohvand moddalarni iste'mol qilishning motivatsiyasi: chaqiruvlarning psixologik tahliliIn: River PC (ad).Spirtli ichimliklar va qo'shadi xulq(seriyali sarlavha: Nebraska Motivatsiya Simpoziumi, vol 34). Nebraska Press Universiteti: Linkoln, NE; 257-323.323.
- Boldvin XA, Rassnik S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonisti kalamushdagi etanolni olib tashlashga "anksiyogen" ta'sirini qaytaradi. Psixofarmakologiya. 1991;103: 227-232. [PubMed]
- Barr AM, Phillips AG. Takroriy ta'sir qilishdan keyin pulni olib tashlash dpembetamin mustahkamlashning progressiv nisbat jadvali bilan o'lchanadigan sukroz eritmasi uchun javob beradi. Psixofarmakologiya. 1999;141: 99-106. [PubMed]
- Belin D, Everitt BJ. 2008. Kokainga mo'ljallangan odatlar dopaminga bog'liq bo'lgan ketma-ket ulanishga bog'liq bo'lib, ventralni dorsal striatum bilan bog'laydi Neyron 57432-441.441T bu ish ventral va dorsal striatum orasidagi o'zaro ta'sirlar kompulsiv-o'xshash kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarning rivojlanishi uchun juda muhim ekanligini ko'rsatdi. [PubMed]
- Ben-Shahar O, Ahmad SH, Koob GF, Ettenberg A. Nazoratdan to kompulsiv giyohvanddan foydalanishga o'tish sezuvchanlik yo'qolishi bilan bog'liq. Brain Res. 2004;995: 46-54. [PubMed]
- Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. Gecikmeli diskontlash, oransal yanal frontal korteks hajmlari bilan bog'liq. Biol psixiatriyasi. 2009;65: 710-713. [PubMed]
- Bolla KI, Eldreth ULARNING, London ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, va boshq. Qabul qiladigan kokain iste'molchilarining orbitofrontal korteks disfunktsiyasi qarorlarni qabul qilish vazifasini bajaradi. Neuroimage. 2003;19: 1085-1094. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. Dopamin o'z ichiga olgan neyron: maestro yoki oddiy qo'shiqchi orkestrda oddiy qo'shiqchi. Trends Pharmacol Sci. 2003;24: 172-177. [PubMed]
- Boudreau AC, Wolf ME. Kokainga nisbatan xulq-atvorli munosabat, yadrodagi akumbenslarda AMPA retseptorlari sirtini ifoda etish bilan bog'liq. J Neurosci. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
- Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M va boshq. Kognitiv funktsiyadagi va prefrontal dopamin D2 retseptorlari uzaytirilgan, ammo cheklanmagan, o'z-o'zini boshqaradigan kokainga kirishdan keyin doimiy o'zgarish. Nöropsikofarmakologiya. 2008a;33: 2969-2980. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Briand LA, Gross JP, Robinzon T. Kuchsiz kengaytirilgan kokainga o'z-o'zini boshqarish vositasidan uzoq muddat tortib olinganidan so'ng ob'ektni tanqid qilish. Neuroscience. 2008b;155: 1-6. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Caine SB, Heinrichs SC, Coffin VL, Koob GF. Dapamin D-1 antagonisti SCH 23390 ning mikroorganizmlarning ta'sirida, kalamushda kokainga o'z-o'zidan tatbiq etilgan akumbenslarga, amigdala yoki striatumga ta'sir ko'rsatdi. Brain Res. 1995;692: 47-56. [PubMed]
- Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ. Dorsal yoki ventral subikulumli lezyonlar bilan kalamushlarda psikomotor stimulyatorlarning yurish-turish ta'siri: qo'zg'alish, qo'zg'alishni o'z-o'zini boshqarish va g'azabni oldini olish. Behav Neurosci. 2001;115: 880-894. [PubMed]
- Caine SB, Thomsen M, Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF va boshq. Dopamindagi kokainning o'zini o'zi boshqarishining yo'qligi D1 retseptorlari taqillatgan sichqon. J Neurosci. 2007;27: 13140-13150. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Calu DJ, Stalnaker TA, Frants TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. O'zboshimchalik bilan kokaindan o'zini olib tashlash sichqonlarda orbitofrontalga bog'liq holda qayta tiklashni o'rganishda uzoq muddatli kamchiliklarni keltirib chiqaradi. Mem. 2007;14: 325-328. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Kanallar JJ. Voyaga etgan neyrogeneziya va giyohvandlikning xotiralari. Eur Arch Pit Psixiatriya Klinik Neurosci. 2007;257: 261-270. [PubMed]
- Chait LD. Odamlarda metilfenidatning kuchaytirilishi va sub'ektiv ta'siri. Behav Farmakol. 1994;5: 281-288. [PubMed]
- Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. D1 dopamin retseptorlari stimulyatsiyasi Nucleus accumbens neyronlarida GluR1 sirt ifodasini oshiradi. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
- Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, va boshq. Kokain, lekin tabiiy mukofotni o'z-o'zini boshqarish yoki passiv kokain infüzyoni VTA-da doimiy LTP hosil qiladi. Neyron. 2008;59: 288-297. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S, va boshq. Kokaindan sezgir bo'lmagan dopaminli transport vositasida sichqonlarda kokain mukofotini bekor qilish. Proc Natl Acad Sci USA. 2006a;103: 9333-9338.
- Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla E.P., Koob GF. 2006b. To'sarlik o'z-o'zini boshqarishiga cheklovsiz kirish: opiat qo'shadi mustaqil mustaqil motivatsion belgilar Nöropsikofarmakologiya 312692-2707.2707 (tuzatish: 31: 2802). [PubMed]
- Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. 1988 yil. Opioid va kokainga qaramlikdagi klassik sharoitda javoblar: relaps holatidaIn: Rey B (ad).Maqola bilan bevosita tanishish omillari(seriyali unvon: NIDA Research Monograph, vol 84) .Narkotik moddalarni suiiste'mol qilish milliy instituti: Rockville, MD; 25-43.43.
- Childress AR, Mozley PD, McElgin V, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Nekrozga uchragan giyohning o'ziga xosligi paytida limbik faollashuv. Am J Psixiatriya. 1999;156: 11-18. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Xavfli qaror qabul qilishda insulin va ventromedial prefrontal korteks lezyonlarining differentsial ta'siri. Miya. 2008;131: 1311-1322. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Kollinz RJ, Haftalar JR, Cooper MM, Good PI, Russell RR. Sichqoncha tomonidan IV o'z-o'zini boshqarish vositasidan foydalangan holda giyohvand moddalarni suiste'mol qilishda aybdorlikni tahdid qilish. Psixofarmakologiya. 1984;82: 6-13. [PubMed]
- Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y va boshq. GluR2-AMPA retseptorlari etishmovchiligini shakllantiruvchi vositalar kokainning istaklarini inkubatsiya qilishga yordam beradi. Tabiat. 2008;454: 118-121. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Creese I, Iversen SD. Sichqoncha ichidagi amfetamin bilan bog'liq stereotip ko'rinishidagi old fon dopamin tizimlarining roli. Psixofarmakologiya. 1974;39: 345-357.
- Crow TJ. Katexolamin o'z ichiga olgan nöronlar va elektrni o'zlashtirish: 2. Nazariy talqin va ba'zi psixiatrik tushunchalar. Psychol Med. 1973;3: 66-73. [PubMed]
- da Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Akamprostaning neyroprotektiv va abstinentsiyani kuchaytiruvchi ta'siri: harakat mexanizmini ochib berish. CNS preparatlari. 2005;19: 517-537. [PubMed]
- Delfinlar JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin ventral forebrinda, opiatning yo'qolishi natijasida yuzaga kelgan noxushliklar uchun juda muhimdir. Tabiat. 2000;403: 430-434. [PubMed]
- Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Sichqonda giyohvandlikka o'xshash xatti-harakatlar uchun dalillar. Ilmiy. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
- Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR, Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J va boshq. Kokainga qaramlikni davolash uchun yangi strategiya. Sinaps. 1998;30: 119-129. [PubMed]
- Di Chiara G, Imperato A. Odamlar tomonidan qo'llaniladigan giyohvand moddalar, tercihen erkin harakatlanadigan kalamushlarda mezolimbik tizimida sinaptik dopamin konsentratsiyasini oshiradi. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85: 5274-5278.
- Drevets WC, Gautier C, narx JC, Kupfer DJ, Kinahan pe, Greys AA va boshq. Inson ventral striatumda amfetamin bilan indikatsiyalangan dopaminning salınması eforiya bilan bog'liq. Biol psixiatriyasi. 2001;49: 81-96. [PubMed]
- Duncan E, Boshoven V, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T va boshq. Kokainga qaram erkaklarda kokainning o'ziga xosliklariga stress va kokainning qiziqishlari bilan bog'liq bo'lgan fMRI tadqiqoti. Am J Addict. 2007;16: 174-182. [PubMed]
- Dyr V, Kostovskiy V. Amigdala 5-HT ning inhibitiv ta'siriga aloqador ekanligi haqidagi dalillar3 retseptorlari antagonistlari kalamushlarda alkogol ichimligi haqida. Spirtli ichimliklar. 1995;12: 387-391. [PubMed]
- Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Surunkali o'z-o'zini boshqarishdan keyin kokainle boshqariladigan cAMP-ga asoslangan protein fosforillanishiga mintaqada xos tolerans. Eur J Neurosci. 2007;25: 2201-2213. [PubMed]
- Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalli JW, Robbins TW. Ko'rib chiqish. Kompulsiv giyohvandlikka qarshi odatlar va narkomaniyani rivojlantirish uchun zaiflikka asoslangan neyron mexanizm. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3125-3135.
- Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Narkomaniya uchun neyronli kuchlanish tizimlari: harakatlardan tortib to majburiyatlarga qadar Nat Neurosci 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [PubMed]
- Everitt BJ, Wolf ME. 2002. Psikomotor ogohlantiruvchi giyohvandlik: nerv tizimining istiqboli J Neurosci 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [PubMed]
- Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinzon T. Nozik va xulq-atvorli plastinka nazorati ostida nazorat ostiga olingan kokaindan foydalanishga bog'liq. Biol psixiatriyasi. 2005;58: 751-759. [PubMed]
- Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Vang GJ va boshq. Inson miyasida tezkor qabul qilish va metamfetaminning uzoq muddatli bog'lanishi: giyoh bilan taqqoslash. Neuroimage. 2008;43: 756-763. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Franklin TR, Vang Z, Vang J, Sciortino N, Harper D, Li Y va boshq. Nikotinni tortib olishdan qat'i nazar, sigaret chekadigan narsalarga limbik aktivatsiya. Nöropsikofarmakologiya. 2007;32: 2301-2309. [PubMed]
- Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS. Erkin harakatlanuvchi kalamushlarda asosiy nigra dopaminerjik neyronlarning yoqish xususiyatlari. Hayot sci. 1985;36: 1983-1994. [PubMed]
- Funk CK, O'Dell LE, Krouford EF, Koob GF. 2006 yil. Amigdala markaziy yadrosi ichidagi kortikotropinni chiqaruvchi omil orqaga tortilgan, o'rganishlarga bog'liq kalamushlarda o'z-o'zini boshqarishni kuchaytiradi. J Neurosci 2611324-11332.11332TT bu o'rganish amigdala markaziy yadrosi hududida CRF retseptorlari blokadasining qaramlik bilan bog'liq spirtli ichimliklarni iste'mol qilishiga to'sqinlik qiladigan, ammo qaram bo'lmagan hayvonlarda spirtli ichimliklarni sotib olmaganligini ko'rsatdi. [PubMed]
- Garavan H, Kaufman JN, Hester R. Kokainning kognitiv nazoratning nörobiyolojisindeki aktiv ta'siri. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3267-3276.
- Jorj O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla E.P., Parsons LH va boshq. CRF-CRF1 tizimning faollashuvi nikotinlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda nikotinni o'z-o'zidan qabul qilishning ortishi bilan bog'liq. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104: 17198-17203.
- Jorj O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Kokainning o'z-o'zini boshqarishiga kengaytirilgan kirish uzoq muddatli prefrontal korteksga bog'liq ish xotira buzilishlarini keltirib chiqaradi. Nöropsikofarmakologiya. 2008;33: 2474-2482. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Gilpin YaDT, Koob GF. Umumiy Tasavvur: alkogolning neyrobiologiyasi motivatsion mexanizmlarga qaratilgan. Spirtli ichimliklarni salomatligi. 2008;31: 185-195. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Amigdala markaziy yadroidagi neyropeptid Y alkogol ichimlik ichishdagi bog'liqlikni oshiradi. Farmakol Biochem Behav. 2008;90: 475-480. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Goldstein RZ, Volkow ND. Giyohvandlik va uning asosiy neyrobiologik asoslari: frontal korteksning ishtirok etishi uchun neyroimaging dalillar. Am J Psixiatriya. 2002;159: 1642-1652. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Gonsales D, Riba J, Bouso JK, Gomez-Jarabo G, Barbanoj MJ. Foydalanish shakli va Salvia divinorum dam olish maqsadida foydalanuvchilar orasida. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2006;85: 157-162. [PubMed]
- Grace AA. Dopamin tizimini tartibga solishning tonik / fasik modeli va spirtli va psixostimulant istagi tushunchalarini tushunish uchun. Qo'shadi. 2000;95 (Qo'shimcha 2: S119-S128. [PubMed]
- Grant BF, Donson DA. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish boshlanishining yoshi va uning DSM-IV bilan bog'liq giyohvandlik va giyohvandlik bilan aloqasi: Milliy bo'ylama spirtli epidemiologik tadqiqotlar natijasida. J Substni suiiste'mol qilish. 1998;10: 163-173. [PubMed]
- Grant BF, Donson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP. DSM-IV spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish va unga bog'liqlik bo'yicha 12 oylik tarqalishi va tendentsiyalari: AQSh, 1991-1992 va 2001-2002. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2004;74: 223-234. [PubMed]
- Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C va boshq. Qo'qon tomonidan olib tashlangan kokainga chanqoq paytida xotira davrlarini faollashtirish. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: 12040-12045.
- Greenwell TN, Funk CK, Cottone R, Richardson HN, Chen SA, Rays K va boshq. Kortikotropinni chiqaruvchi omil-1 retseptorlari antagonistlari uzoq muddatli, ammo qisqa muddatga kirish mumkin bo'lmagan kalamushlarda geroinni o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi. Addict Biol. 2009;14: 130-143. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Qo'lning TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Opiat retseptorlari blokadasining aversiv xususiyatlari: naif va morfinlarga bog'liq bo'lgan kalamushlarda faqat markaziy vositachilik uchun dalillar. Brain Res. 1988;474: 364-368. [PubMed]
- Hebb DO. 1972. Psixologiya darsligi3rd. WB Saunders: Filadelfiya.
- Heilig M, Koob GF. Spirtli ichimliklarga qaramlikda kortikotropini chiqaradigan omil uchun muhim rol. Trends Neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Kortikotropinni chiqaruvchi omil va nevropeptid Y: hissiy integratsiyadagi roli. Trends Neurosci. 1994;17: 80-85. [PubMed]
- Heimer L, Alheid G. 1991. Bazal forebrain anatomiyasining jumbog'ini bir-biriga tegizishIchida: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (eds).Bazal Forebrain: Anatomiyaning Funktsional Funktsiyasi(seriyali sarlavha: Eksperimental tibbiyot va biologiyada taraqqiyot, vol 295) .Plenum Press: New York; 1-42.42.
- Amigdaladagi kortikotropinni chiqaruvchi omillarni bostirish morfinning yo'q bo'lishining salbiy oqibatlarini yumshatadi. Behav Farmakol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
- Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM va boshq. 2004. Ventral striatumda dopamin D (2) retseptorlari va spirtli ichimliklarni va markazlashtirilgan qayta ishlashning o'zaro bog'liqligi Am J Psixiatriya 1611783-1789.1789 (erratum: 161: 2344). [PubMed]
- Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A va boshq. Sichqoncha medial forebrain to'plamini uzaytiruvchi rag'batlantirish: neyrokimyoviy va xulq-atvor oqibatlari. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
- Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Opiat antagonistining markaziy boshqaruvi kalamushlarda og'iz o'rganish o'zini o'zi boshqarishini kamaytiradi. Spirtli ichimliklar klinikasi 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
- Hill RT. 1970. Psikomotor stimullash mexanizmi sifatida shartli mustahkamlashni osonlashtirishIn: Cost E, Garattini S (Eds).Amfetamin va boshqa aralashmalari Raven Press: Nyu-York; 781-795.795.
- Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Dopamin etishmaydigan sichqonlarda morfin mukofoti. Tabiat. 2005;438: 854-857. [PubMed]
- Gollandiyalik kompyuter, Gallagher M. Amygdala-frontal shovqin va mukofotni kutish muddati. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 148-155. [PubMed]
- Hubner CB, Koob GF. Ventral pallidi issiqda kokainga va geroinni o'z-o'zini boshqarishga vositachilik qiladi. Brain Res. 1990;508: 20-29. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Narkologik qaramlik mexanizmlari: mukofot bilan bog'liq o'rganish va xotiraning ahamiyati. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Hyytia P, Koob GF. Uzaygan amigdalada GABA-A retseptorlari antagonizmi kalamushlarda o'z-o'zini boshqarishni kamaytiradi. Eur J Pharmacol. 1995;283: 151-159. [PubMed]
- Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dori vositasida giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan belgini nazorat qilishda giyohvandlik harakati paytida dorsal striatumda dopaminning tarqalishi. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
- Jentsch JD, Olausson P, de la Garza R, II, Teylor JR. Qaytadan o'rganish va qayta takrorlanuvchi, intervalgacha giyoh administratsiyasidan keyin maymunlarga javob berishga urinishning pasayishi. Nöropsikofarmakologiya. 2002;26: 183-190. [PubMed]
- Jones S, Bonci A. Synaptic plastisite va giyohvandlik. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 20-25. [PubMed]
- June HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC va boshq. Alkogolning mustahkamlash xususiyatlari ventral pallidumdagi GABA (A1) retseptorlari tomonidan boshqariladi. Nöropsikofarmakologiya. 2003;28: 2124-2137. [PubMed]
- Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Dehqon NNMX-tetrahidrokannabinolni (THC) o'zlashtirilishi dori ongli sincap maymunlari orqali amalga oshiriladi. Psixofarmakologiya. 2003;169: 135-140. [PubMed]
- Kalivas PW. Kokainga qaramlikda glutamat tizimlari. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-29. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Preparatning nevroplastikasi patologiyasi sifatida giyohvandlik. Nöropsikofarmakologiya. 2008;33: 166-180. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. Narkomaniyaning asabiy asosi: motivatsiya va tanlov patologiyasi. Am J Psixiatriya. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
- Kauer JA, Malenka RC. Synaptic plastisite va giyohvandlik. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
- Kelly P., Iversen SD. Selektiv 6-OHDA orqali mezolimbik dopamin neyronlarning nobud bo'lishi: kalamushlarda psixostimulant ta'siridagi lokomotor faollikni bekor qilish. Eur J Pharmacol. 1976;40: 45-56. [PubMed]
- Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Konditsionerlarning olib tashlanishi eroin iste'molini kamaytiradi va mukofotni sezuvchanligini pasaytiradi. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
- Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn Ck, Gross RE, Faber TL, Muhammad F va boshq. Kokainga bog'liq giyohvand iste'mol qilish bilan bog'liq neyro faoliyati. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-341. [PubMed]
- Kitamura O, Wee S, Specio Yil, Koob GF, Pulvirenti L. Sichqonlarga metamfetaminning o'z-o'zini boshqarishini kuchaytirish: dozani ta'sirlash funktsiyasi. Psixofarmakologiya. 2006;186: 48-53. [PubMed]
- Koob GF. Favqulodda giyohvandlik vositalari: anatomiya, farmakologiya va mukofot yo'llarining vazifasi. Trends Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
- Koob GF. 2004. Motivatsiyaning allostatik ko'rinishi: psixopatologiyaning ta'siriIn: Bevins RA, Bardo MT (admin).Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning etiologiyasidagi motivatsion omillar(seriyali sarlavha: Nebraska Motivatsiya Simpoziumi, vol 50). Nebraska Press Universiteti: Linkoln, NE; 1-18.18.
- Koob GF. Narkomaniyaning neyrokimyoviy ta'siri: davolash uchun ta'sir. Klinik Neurosci Res. 2005;5: 89-101.
- Koob GF. Narkomaniyadagi miya shikastlanishi tizimining ahamiyati. Neyron. 2008;59: 11-34. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Koob GF. Narkomaniyaning substratlari qorong'ilik tomonga bog'liq. Neyrofarmakologiya. 2009a;56 (Qo'shimcha 1: 18-31. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Koob GF. 2009b. Amigdala va giyohvandlikdagi miya stress tizimlari Brain Res(matbuotda).
- Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. 2008a. Mukofot, motivatsiya va giyohvandlikIn: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Gosh A, Spitzer N (admin).Asosiy neuroscience3rd ilmiy akademik press: Amsterdam; 987-1016.1016.
- Koob GF, Kandel D, Volkow ND. 2008b. Narkomaniyaning patofiziologiyasiIn: Tasman A, Kay J, Lieberman JA, Birinchi MB, Maj M (eds).Psixiatriya3-yillar, vol 1Wiley: Chichester; 354-378.378.
- Koob GF, Kreek MJ. Stress, dori-darmonlarni takomillashtirish yo'llarini bekor qilish va giyohvandlikka bog'liqlik. Am J Psixiatriya. 2007;164: 1149-1159. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. 1997. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish: hedonik homeostatik drenajlash fan 27852-58.58This nazariy tadqiqotda giyohvandlikning oldini olish uchun mukofot tizimida pasayishning faolligi va miya shikastlanish tizimlarini ishga tushirish bilan bog'liq bo'lgan geyonik homeostatik regulyatsiya (mukofot funktsiyasini tartibga solish) ni kamaytirish nazarda tutilgan. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Giyohvandlik, mukofotni regulyatsiya qilish va allostaz. Nöropsikofarmakologiya. 2001;24: 97-129. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Mukofotni neyroxirurgiya va narkomaniyaning "qorong'i tomoni". Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Qo'shadi neyrobiologiyasi. Academic Press: London; 2006.
- Koob GF, Le Moal M. Addiction va miya antireprint tizimi. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
- Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. Giyohvandlikning farmakoterapiyasi: Rosetta Stonening yondashuvi. Nat Rev Dori Discov. 2009;8: 500-515. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Koob GF, Nestler EJ. Giyohvandlikning neyrobiologiyasi. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997;9: 482-497. [PubMed]
- Kornetskiy S, Bain G. 1990. Miya stimulyatsiyasi bo'yicha mukofot: giyohvand moddalarni ishlab chiqaruvchi eforiya uchun modelIn: Adler MW, Cowan A (eds).Noqonuniy giyohvand moddalarni tekshirish va baholash(seriyali sarlavha: Farmakologiyadagi zamonaviy usullar, vol 6) .Wiley-Liss: New York; 211-231.231.
- Kornetskiy S, Esposito RU. Euphorigenic dorilar: miyaning mukofot yo'llariga ta'siri. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
- Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Qo'qon tajribasi yadro gilamlarda ikki tomonlama sinaptik plastisitni nazorat qiladi. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
- Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey S, Piacentine L, Wu G va boshq. Oddiy kokainning miya reaktsiyalarini kutish: funksional magnitli rezonans tomografiya. Biol psixiatriyasi. 2008;63: 222-230. [PubMed]
- Langleben DD, Ruparel K, Elman I, Busch-Winokur S, Pratiwadi R, Loughead J va boshq. Metadonni ta'mirlash uchun dozani miya mRHIga yo'l to'sib qo'yuvchi geroin bilan bog'liq reaktsiyalar. Am J Psixiatriya. 2008;165: 390-394. [PubMed]
- LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A va boshq. Kokain iste'moli kamayadi N-asetilsistein. Am J Psixiatriya. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
- Laviolet SR, Alexson TO, van der Kooy D. Tegmental pedunculopontin yadrosi lezyonlari foydali ta'sirlarni bloklaydi va ventral tegmental sohada nikotinning yovuz ta'sirini aniqlaydi. J Neurosci. 2002;22: 8653-8660. [PubMed]
- Le Doux JE. Miyadagi his-tuyg'ular davri. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 155-184. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbic dopaminerjik tarmoq: funktsional va tartibga soluvchi rollar. Physiol Rev. 1991;71: 155-234. [PubMed]
- Lee JL. Xotira qayta tuzish qo'shimcha o'rganish orqali xotiralarni kuchaytirishga yordam beradi. Nat Neurosci. 2008;11: 1264-1266. [PubMed]
- Li JL, Di Ciano R, Tomas KL, Everitt BJ. Dori-darmonlarni qayta tiklashni buzish giyohvandlikka qarshi kurashni kamaytiradi. Neyron. 2005;47: 795-801. [PubMed]
- Li YQ, Li FQ, Vang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM va boshq. Markaziy amigdala hujayradan tashqari signalni boshqaruvchi kinaz signalizatsiyasi yo'llari opiat istaklarini inkübatsiyalash uchun juda muhimdir. J Neurosci. 2008;28: 13248-13257. [PubMed]
- Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Dürtüsellik va inhibitör nazorat qilish. Psychol Sci. 1997;8: 60-64.
- Lu L, Koya E, Zhai H, Hope BT, Shaham Y. ERK ning kokainlarga qaramlikdagi roli. Trends Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M va boshq. Takrorlangan N-asetiltsisteinning amaliyoti kokainning plastisitga bog'liq ta'sirini o'zgartiradi. J Neurosci. 2007;27: 13968-13976. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ. Kokainning "ichkilikbozligi" ning surunkali qo'llanilishi erkak kalamushlarda hujayradan tashqari bazal darajani o'zgartiradi: an ning Vivo jonli mikrodializ tekshiruvi. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272: 652-657. [PubMed]
- Mameli-Engvall M, Evrard A, Sons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP va boshq. Nikotin retseptorlari bilan dopamin neyronlarning kuyish modellarini ierarxik nazorat qilish. Neyron. 2006;50: 911-921. [PubMed]
- Markou A, Kosten TR, Koob GF. Depressiya va giyohvandlikka bog'liq neyrobiologik o'xshashliklar: o'z-o'zini davolashga oid faraz. Nöropsikofarmakologiya. 1998;18: 135-174. [PubMed]
- Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang doktor, Huang Y va boshq. 2004. Kokainga qaramlik va d2 retseptorlari mavjudligi Striatumning funktsional bo'linmalarida: kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlar bilan aloqasi Nöropsikofarmakologiya 291190-1202.1202 (erratum: 29: 1763). [PubMed]
- Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang doktor, Huang Y, Perez A va boshq. Spirtli ichimliklardagi giyohvandlik ventral striatumda dopamin transplantatsiyasi bilan bog'liq. Biol psixiatriyasi. 2005;58: 779-786. [PubMed]
- Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang doktor. Broft A va boshq. Amfetaminning dopamin salınması: giyoh bağımlılığına va kokainin o'zini o'zi boshqarish uchun tanlovga sezilarli darajada bloke qilingan. Am J Psixiatriya. 2007;164: 622-629. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Miya mustahkamlash mexanizmlarini lokalizatsiya qilish: intrakranial o'z-o'zini boshqarish va bosh ichidagi joylarni aniqlash ishlari. Behav Brain Res. 1999;101: 129-152. [PubMed]
- McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. 24-ssh chekishdan saqlanish fMRI-BOLDning miya yarim korteksida va dorsal striatumda chekish belgilariga faollashishini kuchaytiradi. Psixofarmakologiya. 2009;204: 25-35. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: miyada uzoq muddatli moslashish uchun molekulyar kalit. Mol Brain Res. 2004;132: 146-154.
- McFarland K, Kalivas PW. 2001. Kokainga sabab bo'lgan dori-qidiruv xatti-harakatlarini tiklash vositasi J Neurosci 218655-8663.8663T bu ish kokain bilan bog'liq bo'lgan qayta tiklashda dorsal frontal korteks-yadroli akumbens-ventral pallidal devorning asosiy rolini aniqladi. [PubMed]
- McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Nukleus akumbensining yadrosiga prefrontal glutamat qo'yilishi giyohvandlik bilan bog'liq xatti-harakatlarning qayta tiklanishiga yordam beradi. J Neurosci. 2003;23: 3531-3537. [PubMed]
- McGregor A, Roberts DCS. Nucleus accumbens yoki amigdala ichidagi dopaminergik antagonizm mustahkam va progressiv koeffitsientlar yordamida tomir ichi kokainning o'z-o'zini boshqarishiga differensial ta'sir ko'rsatadi. Brain Res. 1993;624: 245-252. [PubMed]
- Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM. Mezopallidal dopamin tizimini etanolni mustahkamlashda jalb qilish. Spirtli ichimliklar. 2004;32: 137-144. [PubMed]
- Melis M, Spiga S, Diana M. Giyohvandlikning dopamin gipotezasi: hipodopaminerjik holat. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 101-154. [PubMed]
- Milton AL, Lee JL, Everitt BJ. Tabiiy va dori-darmonlarni takomillashtirish uchun tuyadi xotiralarini qayta tiklash b-adrenergik retseptorlarga bog'liq. Mem. 2008;15: 88-92. [PubMed]
- Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Bazolateral amigdalada noradrenergik retseptorlari blokadasi ta'mni xotirani buzadi. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
- Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Dürtüselliğin psixiatrik tomonlari. Am J Psixiatriya. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
- Moller C, Wiklund L, Sommer V, Thorsell A, Heilig M. O'rtacha, ammo bazolateral amigdala bo'lmagan lezyonlardan keyin sichqonlarda eksperimental anksiyete va ko'ngilli o'rganish iste'moli kamaydi. Brain Res. 1997;760: 94-101. [PubMed]
- Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A va boshq. N-asetiltsistein kokainga bog'liq metaplastikani qaytaradi. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Murray EA. Amigdala, mukofot va tuyg'u. Trends Cogn Sci. 2007;11: 489-497. [PubMed]
- Naqvi NH, Bechara A. Narkomaniyaning yashirin orollari: insula. Trends Neurosci. 2009;32: 56-67. [PubMed]
- Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio X, Bechara A. 2007. Insulaga zarar etkazish sigaret chekishni odat qiladi fan 315531-534.534Tashshunoslik tadqiqotida shuni ko'rsatdiki, sigaret chekadigan insulaga zarar etkazilishi sigaretani to'xtatish bilan bog'liq bo'lib, insula va nikotin qo'shadi o'rtasidagi aloqani o'rnatgan. [PubMed]
- Nauta JH, Haymaker Uilyam 1969. Hipotalam hujayralari va tolali aloqaIn: Haymaker V, Anderson E, Nauta WJH (eds).Hipotalamus Charlz S Tomas: Springfield, IL; 136-209.209.
- Nelson CL, Milovanovich M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. Amfetaminga nisbatan sezuvchanlik hissi sichqonchani yadrosidagi accumbenslarda glutamat retseptorlari sirtining o'zgarishi bilan birga kelmaydi. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Nestler EJ. 2005. Narkomaniya uchun umumiy molekulyar yo'l bormi? Nat Neurosci 81445-1449.1449TT bu o'rganish surunkali dori ta'siridan keyin nukleus akumbenslardagi transkriptsion faktori DFBning biriktirilishiga alohida e'tibor beradigan giyohvand moddalardan foydalanishga o'tishga vositachilik qilgan molekulyar o'zgarishlar rolini tavsiflovchi ish jismini umumlashtiradi. [PubMed]
- Neugebauer V, Li V, Bird GC, Xan XS. Amigdala va doimiy og'riq. Neuroscientist. 2004;10: 221-234. [PubMed]
- O'Dell LE, Koob GF. Vena ichiga yuborilgan nikotinli o'z-o'zini boshqarish uchun vaqti-vaqti bilan 23 soat bo'lgan kalamushlarda nikotin etishmovchiligi ta'siri. Farmakol Biochem Behav. 2007;86: 346-353. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Olds J, Milner P. Sichqonning miya qismini va boshqa mintaqalarini elektr stimulyatsiyasi orqali ishlab chiqariladigan ijobiy birikma. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamin qisman agonistlarda kalamushlarda amfetaminni qaytaradi. Nöropsikofarmakologiya. 2001;25: 789-792. [PubMed]
- Pirs RC, Bell K, Duffy R, Kalivas PW. Qayta ishlab chiqarilgan kokain yadrodagi accumbenslarda ogohlantiruvchi aminokislotalarni uzatishni faqat kalamushlarda sezuvchanlik hissiyotini rivojlantirgan holda oshiradi. J Neurosci. 1996;16: 1550-1560. [PubMed]
- Pulvirenti L, Koob GF. Lisurid kalamushlarda surunkali intravenöz amfetaminning o'z-o'zini boshqarishidan chiqarib yuborishda psikomotor retardatsiyani pasaytiradi. Nöropsikofarmakologiya. 1993;8: 213-218. [PubMed]
- Rachlin H, Yashil L. Kompilyatsiya, tanlov va o'zini o'zi boshqarish. J Exp Anal Behav. 1972;17: 15-22. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Robbins TW. Psikomotor ogohlantiruvchi dori-darmonlarni oshirish va stereotipik ta'sirlar o'rtasidagi munosabatlar. Tabiat. 1976;264: 57-59. [PubMed]
- Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Qaramlik tarixidan so'ng haddan tashqari o'rganish: allostazning hayvon modeli. Nöropsikofarmakologiya. 2000;22: 581-594. [PubMed]
- Roberts DCS. 1992. Kokainni mustahkamlash vositasi bo'lgan neyro substratlari: monoamin tizimlarining roliIn: Lakoski JM, Galloway MP, Oq FJ (Eds).Kokain: farmakologiya, fiziologiya va klinik strategiyalar CRC Press: Boka Raton, FL; 73-90.90.
- Robinson TE, Berridge KC. Narkomaniya nervlarining asosi: giyohvandlikning rag'batlantiruvchi sensitizatsiya nazariyasi. Brain Res Rev. 1993;18: 247-291.
- Robledo R, Koob GF. Ikkita alohida nukleus akumbens proektsion zonalari issiqda kokainning o'z-o'zini boshqarishiga turli xil vositalar. Behav Brain Res. 1993;55: 159-166. [PubMed]
- Rocha B, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B va boshq. Dopamin transporterida nokaut sichqonlarida o'zboshimchalik bilan kokain. Nat Neurosci. 1998;1: 132-137. [PubMed]
- Rossetti ZL, Hmaydan Y, Gessa GL. Mezolimbik dopaminning ajralib chiqishi bilan belgilash: kalamushlarda o'rganish, morfin, kokain va amfetaminning umumiy xususiyatidir. Eur J Pharmacol. 1992;221: 227-234. [PubMed]
- Russell MAH. 1976. Mustaqillik nima?In: Edwards G (ad).Giyohvand moddalar va giyohvandlikka qaramlik Lexington kitoblari: Lexington, MA; 182-187.187.
- Saal D, Dong Y, Bonji A, Malenka RC. 2003. Noqonuniy giyohvand moddalar va stresslar dopamin neyronlarida umumiy sinaptik moslashtirishni keltirib chiqaradi Neyron 37577-582.582 (erratum: 38: 359). [PubMed]
- Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Nucleus accumbens dopamini va uning oldingi forvard davrlari bilan bog'liq vazifalari. Psixofarmakologiya. 2007;191: 461-482. [PubMed]
- Sanchis-Segura C, Spanagel R. Giyohvand moddalarni dori-darmonlarni takomillashtirish va kemiruvchilarda o'ziga xos xususiyatlarni baholash. Addict Biol. 2006;11: 2-38. [PubMed]
- Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Miya kortikotropini chiqaradigan omil kalamushlarda kokainni olib tashlash natijasida kelib chiqadigan "xavotirga o'xshash" harakatlarga vositachilik qiladi. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
- Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shoham Y, Setlow B. Kokain tajribali kalamushlar orbitofrontal korteksli lezyonlarga sezgir bo'lgan vazifani bajarishda kamchiliklarni namoyish qiladilar. Eur J Neurosci. 2004;19: 1997-2002. [PubMed]
- Schulteis G, Ahmad SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Konditsionerlik va opiatni yo'qotish: amigdala neytral uyg'unlashuvni giyohvandlikka qarshi kurashish bilan og'rig'iga olib keladi. Tabiat. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
- Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidin blokirovkalarni blokirovka qiladi, ammo kalamushlarda konditsionlangan opiatni olishni ifoda etmaydi. Nöropsikofarmakologiya. 1998;19: 406-416. [PubMed]
- Shultz V. Turli xil vaqt kurslarida ko'p dopamin funktsiyalari. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
- Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Styuart J. Dori relapsining qayta tiklash modeli: tarix, metodologiya va asosiy topilmalar. Psixofarmakologiya. 2003;168: 3-20. [PubMed]
- Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. 2002. Neyrobiologiya eroin va kokainga bo'lgan retseptlarni qidirish: tadqiq Pharmacol Rev 541-42.42TT bu tadqiq hayvon modellari bilan keng qamrovli ishda aniqlangan giyohvand, replikatsiya va stress bilan bog'liq relapse bilan bog'liq neyrokimyoviyni umumlashtiradi. [PubMed]
- Sharma A, Brody AL. In Vivo jonli insonning nikotin va tamaki ta'siriga moyilligi. Handb Exp Pharmacol. 2009;192: 145-171. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S va boshq. Naltreksonli-morfinlarni chiqarib tashlash paytida cAMP javob elementlari vositasida transkripsiyaning mintaqaviy va uyali xaritalash. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
- Solomon RL, Corbit JD. Motivatsiya jarayonining raqib-jarayon nazariyasi: 1. Ta'sirning vaqtinchalik dinamikasi. Psychol Rev. 1974;81: 119-145. [PubMed]
- Stein L. Imipramin, xlorpromazin, reserpin va amfetaminning o'z-o'zini stimulyatsiya qilishdagi ta'siri va o'zaro ta'siri: depressiyaning mumkin bo'lgan neyrofiziy asoslari. Biol psixiatriyasi bo'yicha so'nggi ma'lumotlar. 1962;4: 288-309. [PubMed]
- Stinus L, Cador M, Zorrilla E.P., Koob GF. Buprenorfin va CRF1 antigonistlar kalamushlarda opiat chiqarishni keltirib chiqaradigan shartli joyni olishni taqiqlaydi. Nöropsikofarmakologiya. 2005;30: 90-98. [PubMed]
- Maqola tanqisligi va ruhiy salomatlik xizmati idorasi 2008. 2007ning giyohvand moddalarni iste'mol qilish va sog'liqni saqlash bo'yicha milliy so'rov natijalari: Milliy topilmalar(Amaliy statistika boshqarmasi, NSDUH Series H-34, DHHS nashr № SMA 08-4343). Rockville, MD.
- Sutton Ma, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D va boshq. AMPA retseptorlari ichida ekstraktsiyadan kelib chiqadigan upregulatsiya kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarni kamaytiradi. Tabiat. 2003;421: 70-75. [PubMed]
- Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Kannabinoid va meolimbik dopaminning umumiy m1 opioid retseptorlari mexanizmi. Ilmiy. 1997;276: 2048-2050. [PubMed]
- Thorsell A, Rapunte-Kanonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D va boshq. Virusli vektor tomonidan kelib chiqadigan amigdala NPY haddan tashqari ekspressioni, Wistar kalamushlarida takroriy mahrumlik tufayli spirtli ichimliklarni ko'payishini bekor qiladi. Miya. 2007;130: 1330-1337. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Wistar kalamushlarida neuropeptid Y va kortikotropinni chiqaruvchi omilning etanol iste'mol qilishiga ta'siri: surunkali o'rganish bilan ta'sir qilish. Behav Brain Res. 2005a;161: 133-140. [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Nistopeptid Y ning etanol ta'siriga uchragan Wistar kalamushlarida spirtli ichimliklarni iste'mol qilish bilan bog'liq ishtahani va iste'mol qilish xatti-harakatlariga ta'siri. Spirtli ichimliklar klinikasi 2005b;29: 584-590. [PubMed]
- Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. O'zgaruvchanlikning o'ziga xos xususiyatlarini baholash, baholash va sharhlashdagi qiyinchiliklar. Qo'shadi. 2000;95 (2 qo'shimchasi: s177-s187. [PubMed]
- Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi S, Carlezon W., Jr Beyin mukofoti AMPA retseptorlari subunitsiyalari tomonidan yadroli akumbens qobig'ida tartibga solinadi. J Neurosci. 2006;26: 11665-11669. [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC va boshq. Kokaini saqlab qolish vaqtida ishlaydigan xotira vazifalariga miya faollashuvining naqshlari keng tarqalgan. Brain Res. 2007a;1171: 83-92. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC va boshq. Kokain ichkilikbozlarining talamo-kortikal funktsiyasi: diqqat va in'ikos. Psixiatriya Res. 2007b;155: 189-201. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Tornatzki V, Mitsek KA. Kokainni o'z-o'zini boshqarish "binges": kalamushlarda xulq-atvor va avtonom regulyatsiyadan gomeostatik disregulyatsiyaga o'tish. Psixofarmakologiya. 2000;148: 289-298. [PubMed]
- Tucci S, Cheeta S, Seth R, Fayl Yil. Kortikotropinni chiqaruvchi omil antagonisti, α- davolovchi CRF9-41, nikotinga bog'liq holda shartli, ammo kayfiyatingizni o'zgartiradi. Psixofarmakologiya. 2003;167: 251-256. [PubMed]
- Tzschentke TM. Kerakli joy tanlovi paradigm bilan mukofotlash: dori ta'sirini keng qamrovli ko'rib chiqish, so'nggi rivojlanish va yangi masalalar. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
- Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Bir kokain ta'sir qilish ning Vivo jonli dopamin neyronlarida uzoq muddatli kuchlanishni keltirib chiqaradi. Tabiat. 2001;411: 583-587. [PubMed]
- Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla E.P. va boshq. Kattikotropinni chiqarib tashlash omillari bilan tartibga solish: o'tkir chikish va uzayishda davom ettirish jarayonida etanolni o'z-o'zini boshqarish va xavotirga o'xshash xatti-harakatni kuchaytirish. Spirtli ichimliklar klinikasi 2002;26: 1494-1501. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish uzoq muddatli giyoh o'z-o'zini boshqarishidan keyin majburiy holga keladi. Ilmiy. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
- Vezina P. Midbrain dopamin neyron reaktivligining sezuvchanligi va psixomotor stimulyator dori-darmonlarni o'zlashtirishi. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 827-839. [PubMed]
- Volkow ND, Chang L, Vang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, va boshq. 2001a. Metsamfetaminni musodara qilishda miya dopamin D2 retseptorlarining past darajasi: orbitofrontal korteksdagi metabolizm bilan bog'lash Am J Psixiatriya 1582015-2021.2021T bu ish dopamin funktsiyasining kamayishi bilan orbitofrontal korteksning odatiyligi va funktsiyasi kamayganligi, giyohvand moddalardagi striatal faollik va orbitofrontal disfunktsiya o'rtasidagi asosiy bog'liqlikni ko'rsatmoqda. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ, Ding YS, Gatley SJ. Odamlarda metilfenidatning terapevtik va mustahkamlovchi ta'sirida dopaminning ahamiyati. Eur Nöropsikoformakol. 2002;12: 557-566. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ va boshq. Dopamin D2 retseptorlari mavjudligini kamaytirish kokainni buzuvchilarda pastki metabolizmning kamayishi bilan bog'liq. Sinaps. 1993;14: 169-177. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ. Insonning miyasi bevosita tomoshabinlarning tadqiqoti asosida ko'rib chiqildi: miya davrlari va davolash uslublari. Neyrofarmakologiya. 2004a;47 (Qo'shimcha 1: 3-13. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ, Swanson JM. Dori vositalari va giyohvandlikda dopamin: ko'rish ishlari va davolanish natijalari. Mol-psixiatriya. 2004b;9: 557-569. [PubMed]
- Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A va boshq. Surunkali marixuana iste'molchilarining miya glyukoza metabolizmasi va marixuana zaharlanishi paytida. Psixiatriya Res. 1996a;67: 29-38. [PubMed]
- Volkow SH, Swanson JM. DEHB davolashda metilfenidatning klinik ishlatilishiga va ekspluatatsiyasiga ta'sir ko'rsatadigan o'zgaruvchilar. Am J Psixiatriya. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
- Volkow ND, Vang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L va boshq. Og'zaki metilfenidatning terapevtik dozalari inson miyasida hujayra dopaminini sezilarli darajada oshiradi. J Neurosci. 2001b;21: RC121. [PubMed]
- Volkow ND, Vang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN va boshq. Kokain va dopamin tashuvchilarning ish joyidagi subyektiv ta'siri. Tabiat. 1997a;386: 827-830. [PubMed]
- Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Thanos PK, Vong S, va boshq. Qo'qonlarni buzuvchilar miya hududlarida spirtli ichimliklarni mast bo'lishiga qarshi javob bermoqda. Hayot sci. 2000;66: PL161-PL167. [PubMed]
- Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J va boshq. Psikostimulyator bilan bog'liq bo'lgan "yuqori" va dopamin tashuvchisi bilan bog'liqlik. Proc Natl Acad Sci USA. 1996b;93: 10388-10392.
- Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, va boshq. Kokainni buzuvchilarda o'ng striato-orbitofrontal metabolizmada o'zgarishlar bilan metilfenidat bilan indamagan istagi: giyohvandlikning ta'siri. Am J Psixiatriya. 1999;156: 19-26. [PubMed]
- Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS va boshq. Kokainni suiiste'mol qiluvchi faol moddalarda benzodiazepinlarga yuqori sezuvchanlik: BUTR tekshiruvi. Am J Psixiatriya. 1998;155: 200-206. [PubMed]
- Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R va boshq. 1997b. Detoksifikatsiya qilingan kokainga bog'liq bo'lgan subklinikalarda striatal dopaminerjik ta'sirchanlikni kamaytirish tabiat 386830-833.833 PET yordamida o'tkazilgan ushbu tadqiqotda striatumda dopaminning pasayishi va metilfenidat tomonidan ishlab chiqariladigan "yuqori" pasayish kuzatilib, giyohvandlikda buzilgan striatal dopamin tizimi mavjud. [PubMed]
- Volkow ND, Vang GJ, Ma Y, Fowler JS, Vong S, Ding YS va boshq. Kokainga bog'liq sub'ektlarda metilfenidat bilan orbital va medial prefrontal korteksni faollashtirish, ammo nazorat ostida emas: giyohvandlikka bog'liq. J Neurosci. 2005;25: 3932-3939. [PubMed]
- Volkow ND, Vang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu V, Maynard L va boshq. Kutish, mintaqadagi miya almashinuvini kuchaytiradi va kokain ichkilikbozlaridagi ogohlantiruvchilarni kuchaytiradi. J Neurosci. 2003;23: 11461-11468. [PubMed]
- Volkow ND, Vang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR va boshq. Dorsal striatumda kokain tirnoqlari va dopamin: kokainga bog'liqlikning o'ziga xos mexanizmi. J Neurosci. 2006;26: 6583-6588. [PubMed]
- Volkow ND, Vang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR va boshq. Kattalar giyohvandlikda ko'payib borayotgan dopamin kokain iste'molchilariga nisbatan kokain iste'molchilari bilan bog'lanmagan ekan. Neuroimage. 2008a;39: 1266-1273. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Volkow ND, Vang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M va boshq. Detoksik ichkilikbozlikda striatumda dopaminning salınmasında qattiq kamayish: mumkin orbitofrontal tutulum. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
- Volkow ND, Vang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Vong S, va boshq. Uyqusizlikdan mahrum bo'lish [11C] dopamin D uchun ralikopride2/D3 inson miyasidagi retseptorlar. J Neurosci. 2008b;28: 8454-8461. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Vang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ va boshq. Nalokson-cho'kib ketishdan oldin va keyin opiyatga bog'liq moddalarda Dopamin D2 retseptorlari mavjudligi. Nöropsikofarmakologiya. 1997;16: 174-182. [PubMed]
- Vang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto E.P. va boshq. Surunkali ichkilikbozlikdagi asabiylikdan kelib chiqqan sigaretning intilishlari. J Neurosci. 2007;27: 14035-14040. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Ustaning SS, Stinus L, Koob GF, Marko A. Sichqonlarning shilimshiq nikotin olish vaqtida badal va badallar o'zgarishi: markaziy va periferik vositalar ta'sirida. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 1053-1064. [PubMed]
- Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Aripiprazolning ta'siri, qisman D2 retseptorlari agonistiga uzoq muddatli kirish imkoniyatiga ega kalamushlarda metamfetaminning o'z-o'zini boshqarishini oshirishning tezligi haqida. Nöropsikofarmakologiya. 2007;32: 2238-2247. [PMC bepul maqola] [PubMed]
- Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman J, Koob GF. 2009. Kappa opiyoid retseptorlarining inhibisyoni kokainga keng tarqalgan kirish bilan kalamushlarda kokainga bo'lgan motivatsiyani oshiradi Psixofarmakologiya(matbuotda).
- Vayss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla E.P. va boshq. 2001. Kompulsiv dori-darmonlar va relapslar: neyrokodatga olish, stress va konditsioner omillarIn: Quinones-Jenab V (ad).Qo'qon qo'shadi biologik asoslariNyu-York Fanlar Akademiyasi: Nyu-York; 937-1.
- Vayss F, Marko A., Lorang MT, Koob GF. Nukleus akumbensidagi bazal hujayra dopamin miqdori chekkitilmaydigan erkin foydalanishdan so'ng kokainni olish vaqtida kamayadi. Brain Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
- Vayss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE va boshq. Etanolni o'z-o'zidan boshqarish aqlli dopaminda va qaram kalamushlarda 5-gidroksitriptaminning ajralib chiqishi bilan bog'liq kamchiliklarni tiklaydi. J Neurosci. 1996;16: 3474-3485. [PubMed]
- Oq NM. Kuchli qo'shimchalar sifatida qo'shimchalar: xotira tizimlarida bir nechta qisman harakatlar. Qo'shadi. 1996;91: 921-949. [PubMed]
- Whitelaw RB, Marko A, Robbins TW, Everitt BJ. Bazolateral amigdalaning eksitotoksik zararlanishi ikkinchi darajali takomillashtirish dasturi asosida kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarning oldini oladi. Psixofarmakologiya. 1996;127: 213-224. [PubMed]
- Vikler A. Empirik o'z-o'zini tartibga soluvchi retsidiviyadan morfinga to'g'ri keladigan bemorni psixodinamik tadqiq qilish. Psychiatr Q. 1952;26: 270-293. [PubMed]
- Hikmatli RA. Katekolamin mukofoti nazariyasi: tanqidiy tanqid. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
- Wolf ME. O'ziga xoslik: muayyan yo'llardagi harakatchan o'zgarishlar va neyronal plastisitiya o'rtasidagi bog'liqlik. Mol aralashmasi. 2002;2: 146-157.
- Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psikomotor stimulyator va nöronal plastisite. Neyrofarmakologiya. 2004;47 (Qo'shimcha 1: 61-79. [PubMed]
- Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM va boshq. PSD-95ni dopamin vositachiligi bilan sinaptik va xulq-atvorli moslashuvchanlikni regulyatori sifatida aniqlash. Neyron. 2004;41: 625-638. [PubMed]
- Yeomans J, Baptista M. Va ventral tegmental sohadagi nikotin va muskarinik retseptorlari miya-stimulyatori mukofotiga yordam beradi. Farmakol Biochem Behav. 1997;57: 915-921. [PubMed]
- Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, Ballein BW. Instrumental kondensatsiyalanishdagi dorsomedial striatumning roli. Eur J Neurosci. 2005;22: 513-523. [PubMed]
- Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Kokainga qaram erkaklarda PET tomonidan aniqlangan ko'paytirishli opioid retseptorlari ulanishi kokainning istagi bilan bog'liq. Nat Med. 1996;2: 1225-1229. [PubMed]
- Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl Le va boshq. Mintaqada miya qon oqimining ta'siri kechikkan chekuvchilar ichidagi nikotin ta'sirida. Biol psixiatriyasi. 2001;49: 906-913. [PubMed]
;