Past dopamin tusidagi holatda (2014)

Biol psixiatriyasi. 2014 Sentyabr 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

mavhum

fon

Stressorlar emotsional holatga salbiy ta'sir ko'rsatadilar va qisman mezolimbik dopamin tizimining faoliyatini modulyatsiya qilish orqali dori vositalarini izlashadi. Afsuski, giyohvand moddalarni qidirishga olib keladigan g'ayritabiiy ogohlantirishlar bilan dopamin signallarini tezkor tarzda tartibga solish yaxshi xarakterga ega emas. Bir qator eksperimentlarda biz dopamin signalizatsiya qilishning yaqqolroq tartibini tekshirganimizdan so'ng, kokainni qidirishga imkon beradigan qobiliyatini sinovdan o'tkazdik. Bundan tashqari, biz stressga sezgir peptid, kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) orqali ham dopamin signalizatsiyasi va kokainning midbren reglamentini o'rgandik.

usullari

Xulq-atvorli tsikli voltametriyani xulq-atvori farmakologiyasiga birlashtirib, intraoral quinning administratsiyasini yadroli akumbens dopamin signalizatsiyasi va 21 erkak Sprague-Dawley kalamushlarida geydonik ekspressionga ta'sirini o'rganib chiqdik. CRF antagonisti, CP-376395 ni ventral tegmental maydoniga (VTA) ikki tomonlama yuqtirish orqali izlanadigan dopamin konsentratsiyasi va kokaindagi noxush holatni o'zgartirishda CRF rolini sinovdan o'tkazdik.

natijalar

Xinining ikki xil vaqt o'lchovida dopamin signalini tezda kamaytiradiganligini aniqladik. CRF bu kamaytirilishiga vositachilik qilish uchun VTA-da harakat qilganligini aniqladik. Bundan tashqari, biz dopamin ohangini va quinin sababli kokain izotopini kamaytirishni VRSda qorin bo'shlig'ining ogohlantiruvchi tajribasi vaqtida CRF ta'sirini blokirovkalash yo'li bilan bartaraf etilganligini aniqladik.

Xulosa

Ushbu ma'lumotlar stres bilan bog'liq dori izlashning o'rta diafamen dopamin faoliyatidagi CRF indüktivligi pasayishiga bog'liq bo'lgan past dopamin sintezidagi terminal muhitida yuzaga kelishi mumkinligini ko'rsatmoqda.

Kalit so'zlar:

Stressli hayotiy hodisalar ruhiy jihatdan kuchli modulator bo'lib, turli xil halokatli xatti-harakatlarga, jumladan, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishga (1). Garchi giyohvandlik ko'p qirrali kasallik bo'lsa-da, salbiy ta'sirni va intizorlikni keltirib chiqaruvchi narkozlardagi relapslarni tezlashtirishi mumkin2, 3, 4, 5). Xuddi shunday, giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan ogohlantiruvchilar kokain iste'mol qiluvchilarning salbiy ta'sirini keltirib chiqaradi2, 4, 6). Natijada, ushbu ogohlantiruvchi moddalar, giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilardan tashqarida qolishga harakat qiladigan, noqonuniy xatti-harakatlarning spiralini targ'ib qiladi deb hisoblanmoqda, giyohvand moddalarni iste'mol qilishni qayta tiklash yo'li bilan ekologik jihatdan salbiy ta'sir ko'rsatadigan salbiy ta'sirni to'g'irlashni talab qiladi (7, 8, 9, 10, 11).

Ko'ngilsiz hodisalar va ularning emotsional holatlari, ehtimol, mesolimbik dopamin tizimiga putur etkazib, dori vositalarini ishlatishadi, lekin buni amalga oshiradigan usul juda kam tushuniladi. Darhaqiqat, dalillar, salbiy ta'sir uyg'unlik davridan keyingi davrda giyohvand moddalarni iste'mol qilishning muhim omilidir, adabiyotda dopaminning ogohlantiruvchi stimulga bo'lgan munosabat yo'nalishidagi asosiy savoliga zid keladi (12, 13). Dopamin neyron faolligini o'lchaydigan elektrofizyologik va elektrokimyoviy tadqiqotlar va terminali dopamin salınımı, ehtimol, ogohlantiruvchi ogohlantirguvchilarni darhol his qilish va his qilish bilan mos keladi muntazam ravishda dopamin signalizatsiyasining tezda kamayib ketishini xarakterli ogohlantirishlar va ularning14, 15, 16, 17, 18, 19). Tuning dopaminergik faolligining qisqarishi, qisman, kortikotropin-chiqaruvchi omil (CRF) kabi stresska sezgir neyromodulyatorlar tomonidan, (20, 21). Afsuski, dopamin neyronlarining elektrofizyolojik yozuvlari dopamin neyron faolligidagi nafratni keltirib chiqaradigan pasayish va ushbu reaktsiyaning CRF regulyatsiyasi noaniq (22, 23, 24, 25), dopamin neyron proektoridagi maqsadlarga tez terminal signallarini tekshiruvchi yondashuvni talab qiladi.

Tegishli terminal hududlarida tezkor, yo'ldan ozib ketadigan dopaminni chiqarish naqshlarining tabiati haqida juda kam narsa ma'lum. Bunday ogohlantirishlar dopamin signalizatsiyasi va dopaminning kamayib ketishiga sabab bo'lishi mumkinligi aniq emas. Dopamin kontsentratsiyasining yuqori darajada ushlab turilishi va kamaytirilishi yadroviy akumbenslarda (NAc) mukofot tizimida muhim o'rin egallaydi va D1- va D2-retseptorlari ekspressiv o'rta tuplangan neyronlar (MSN) ni faol ravishda faollashtiradi, bu motivli harakatlarga qarshi ta'sir ko'rsatadi (26, 27). Ushbu aniq aylanalarni faollashtirish uzoq vaqt davomida har xil g'ayrioddiy xatti-harakatlarni, jumladan, zo'ravonlikning giyohvand moddalariga qarshi javoblarini tartibga soluvchi ma'lum bo'lgan (28, 29, 30, 31, 32, 33). Shuning uchun, kasallikning oldini olishni kuchaytirishi yoki kamaytirishi NAc dopamin konsentratsiyasini stresli hayot voqealarining giyohvand moddalarni iste'mol qilishni qayta tiklashga olib keladigan maxsus striatal tizimni qanday aktivlashishini aniqlash uchun zarur bo'lishi ehtimoldan holi. Ilgari, biz kokain-prognozli stimullarning salbiy ta'sir ko'rsatadigan holatni keltirib chiqarishi mumkinligini, bir vaqtning o'zida NAc dopamin signalini19). Biroq, ushbu kuzatishlarning har ikkalasining ham xatti-harakatlari sinovdan o'tadi. Dopamin signalizatsiyasi qanday ta'sir qiluvchi ogohlantiruvchilarni salbiy tarzda boshqarayotgani va bu mexanizm kemadagidek dori-darmonli xatti-harakatlarga olib kelishi mumkinmi degan savolga javob berishi kerak. Biz ushbu tadqiqotlarda dopamin signalizatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan nafratni kamaytirishning aniq vaqtinchalik dinamikasini, VFRga stressni keltirib chiqaradigan CRF bilan regulyatsiyani, shuningdek, hedonik qayta ishlash va giyohvand moddalarni izlashga ta'sir qiluvchi ta'sirini ko'rib chiqdik. Umuman olganda, bizning topilmalarimiz dopamin signalizatsiya vaqtinchalik murakkabligi va CRF ning dopamin tusini tartibga solish qobiliyatini va dori izlashni rag'batlantiradi.

Uslublar va materiallar

Mavzular

Yigirma bir erkak Sprague-Dawley kalamush (275-300 g, Harlan Laboratories, Sent-Luis, Missuri) alohida-alohida harorat va namlik nazorati ostida bo'lgan laboratoriya hayvonlarini parvarish qilish va akkreditatsiya qilish assotsiatsiyasi tomonidan akvarium vivarium sifatida joylashtirilgan. Sichqoncha 12 / 12-soatlik teskari aylanish davrida saqlanib qoldi (7-da o'chib yonadi) va suvga va oziq-ovqatga (boshqa hech narsa ko'rilmagan bo'lsa) ruxsat berilgan (Teklad; Harlan Laboratories). Barcha eksperimental protokollar laboratoriya hayvonlarini saqlash va ulardan foydalanish bo'yicha Milliy Sog'liqni Saqlash Qo'llanma institutlari (Institutional Animal Care and Use Committee) tomonidan Marquette Universitetida tasdiqlandi.

 jarrohlik

Barcha jarrohlik operatsiyalar ketamin / ksilazin (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitoneal) behushlik ostida o'tkazildi. Intraoral va intrayugulyar kateteri implantatsiyalar ilgari ta'riflanganidek (11). Mikroekroziyalar bo'yicha qo'llanma (26-gauge; Plastics One, Roanok, Virjiniya) ikki tomonlama ravishda VTA (oldingi posterior: -5.6; medial-lateral: ± 2.2, 11º burchakda, dorsal-ventral: -7.0) bo'ylab ikki tomonlama joylashtirildi. Voltammetrik yozuvlarga tayyorlash uchun NAc qobig'ining elektrod ko'rsatgichlari bir tomonlama ravishda (oldingi posterior: + 1.3; medial-lateral: ± 1.3) ustiga joylashtirildi va hidrolkloridli klorid mos yozuvlar elektrodi yo'riqnomalar kanülüne qarshi tomonga joylashtirildi. Bundan tashqari, kombinatsiyalangan bipolyar ogohlantiruvchi elektrod / mikroenjeksiyon yo'l-yo'riq kanülünü (Plastiğin One), ipsilateral VTA'nın darhol ustiga yerleştirilmiş va kontralateral VTA'nın ustida bir hidoyat kanül yerleştirilmiştir. Barcha jarrohlik protsedura uchun kalamushlarni yallig'lanishni oldini olish va operatsiyadan keyingi og'riqni kamaytirish uchun 1 kun va 2 kunida yallig'lanishga qarshi vosita (XNUMX% og'iz suspenziya) bilan davolash qilindi. Onkologik va intrayugulyar kateterlar patentsiyani saqlab qolish uchun har kuni distillangan suv (intraoral) yoki heparinli sho'r suv bilan va antibiotik cephazolin (intravenous [IV]) bilan qizdirildi.

Mikroenjeksiyonlar

Mikroto'lqinlar kengaytirildi .5 mm yo'riqnomaning oxiridan boshlab. Sun'iy bosh miya suyuqligi (aCSF) (.3 mL / min) yoki selektiv CRF retseptorlari antagonisti CP-376395 (.3 ig / .3 mL / min) VTAn = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 tanlangan CRF-R1 antagonistidir, ammo bu dozada R2 bilan o'zaro ta'sirlar mavjud bo'lishi mumkin. Mikroinjektorlar 2 daqiqadan so'ng infuziyaga o'tish uchun ruxsat berildi. Ikkala protsedurada ham quinning etkazilishi (qayta) inyeksiya qilinganidan so'ng boshlandi.

Voltametriy yozuvlar

Jarrohlikdan tiklanganidan so'ng, kalamushlar 2 soat davomida volframmetrik ro'yxatga olish muhitida odatiy holga keltirilgan bo'lib, maxsus mo'ljallangan Faraday kafesida joylashgan aniq Plexiglas xonasidan (Med Associates, St Albans, Vermont) iborat. VTA stimulyatsion elektrod aylanadigan komutatorga (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland shtati) joylashtirildi va intraoral kanola bir shprits nasosidan suyuqlikni oladigan suyuqlik aylanasiga (Instesh Laboratoriyasi, Plymouth Meeting, Pensilvaniya) joylashtirildi (Razel , St-Albans, Vermont). Ertasi kuni voltametriy yozuvlar ilgari tasvirlangan (16). Ro'yxatdan o'tish jarayoni va tahlillari tafsiloti 1 ilovasi. Qisqacha aytganda, NAc kabuğuna bir uglerod elyafı elektrod tushdi, intraoral kanülere suyuqlik chizig'i qo'shildi va xatti-sessiyasi boshlandi. Tajriba 30-daqiqada asosiy dopamin monitoringi fazasidan (1 fazasi) iborat; 30 daqiqali chinni etkazib berish davri (faz 2); ikki tomonlama VTA mikroinjectionlari; va 50 daqiqadan so'ng xinini etkazib berish davri (o'zgarishlar 3). Xinning yetkazib berish bosqichlarida 6 soniyali 2 ml xinini (.001 mmol / L) taxminan har daqiqada yetkazib berildi.

Voltammetriya ma'lumotlarini tahlil qilish

Analit identifikatsiya tafsiloti 1 ilovasi. Har bir sinovdan (-20 soniya oldin va 30 soniya postinfusi boshlanishi) olingan ma'lumotlar fonni 1 soniyalikda 20 soniyada mahalliy minima yordamida inflyatsiya boshlanishidan oldin ajratildi. Har bir rat uchun, oldingi 10-ikkinchi davr (prequinine) va keyingi 10-ikkinchi davr (postquinine) bilan taqqoslaganda, xinin infuziya davri (quinin) boshlanganidan keyin 10 soniyada xinin infuzionlik sinovlari bo'yicha o'rtacha ma'lumotlar aniqlandi. Natijada paydo bo'lgan oqim o'zgarishi, primli komponent regressiyasi yordamida dopamin o'zgarishlarida tahlil qilindi. Barcha kalamushlarni (n = 12), tabiiy ravishda yuzaga keladigan (vaqtincha qulflanmagan) dopamin tusidagi qisqartmalar miqdori 5 ning 11 (o'rta) va 15 sinovlaridan (kech) oldingi davrda sinashlari bilan birinchi 5 ishlarini (erta) solishtirish yo'li bilan aniqlandi va tahlil qilindi , Xinning infuziyaidan oldin 10 soniyalarda, Variantsiyani takroriy chora-tadbirlar yordamida tahlil qilish (ANOVA). Xinning infuziyaga vaqtincha qulab tushgan vaqtida dopaminning konsentratsiyasida sezilarli o'zgarishlar ikki xil chora-tadbirlar yordamida baholandi: ANOVA'larning o'zgaruvchan fazasi (boshlang'ich, chinin va xinin + preparat [aCSF yoki CP-376395]), davr (prekinin, quinin, postquinine). Muhim asosiy yoki interaktiv effektlar aniqlanganda, Tuxeyning post-hoc testlari bilan juftlik bilan taqqoslashlar bajarildi .05 da alfa seti bilan ko'plab taqqoslashlar uchun.

Dopaminni tarqatish voqealari dastlabki davrda qo'llaniladigan har qanday ogohlantirgandan yoki eksperimentator nazoratidagi xatti-harakatlardan qat'iy nazar sodir bo'ldi. Yomon ta'sirlanishning yuqori konsentratsiyali dopamin salınımlarının yuzaga kelishiga qanday ta'sir qilganini aniqlash uchun, har bir sıçan uchun har bir sinov uchun har bir 100-msec misoli, uning konsantrasyonu 40 nmol / L yoki undan yuqori bo'lsa vaqt belgisi edi. Bu eshik yuqori yaqinlikdagi D1 retseptorlari uchun yaqinlik oralig'ida joylashgan va o'z-o'zidan dopamin salınımının taxminiy o'rtacha qiymati (34, 35). Ushbu xarakteristikadan vaqtinchalik chastota va amplituda miqdori aniqlandi va tahlil qilindi. Ikki tomonlama ANOVA davrning asosiy ta'sirini (quinina va postquinine) va preparatni aniqlash uchun ishlatildi (aCSF vs CP-376395). Tukeyning davriy va dori ichidagi sezilarli farqlarni aniqlash uchun bir nechta taqqoslash uchun post-hoc testlari ishlatilgan. Barcha holatlarda alfa darajasi ahamiyatga ega edi .05. Statistik taqqoslashlar bozorda mavjud dasturiy ta'minot (StatSoft, Tulsa, Oklahoma) orqali amalga oshirildi.

Taste Reactivity Data tahlil qilish

Taste reaktivligi sinovli kunda aCSF- va CP-376395-inaetilgan kalamushlarida qayd etilgan raqamli videoni qo'llagan holda kvadratchalar bilan tahlil qilingann = Har bir guruhda 5). Go'sht va norgren usulini qo'llagan holda prekinin va quinik davrlarda tuyadi va to'qnashuvning ta'mi reaktivligi hisoblangan36). 90 msecdan oshib ketadigan vaqt oralig'ida uchburchak shakliga mos keladigan og'zaki harakatlar noqulay hisoblanadi. Ushbu mezonlar alohida-alohida sanab o'tilgan barcha neytral va ingestiv og'iz harakatlariga barham berdi. Til uzilgan va o'rta chiziqni kesib o'tgan holatlar achinariy hisoblangan. Qolgan yalang'och xatti-harakati neytral yalang'och sanaladi. Har qanday xatti-harakatlarning statistik tahlillari bozorda mavjud bo'lgan dasturiy ta'minot (Statistica) yordamida amalga oshirildi.

O'z-o'zini boshqarish va qayta tiklash

Oziq-ovqat bilan cheklangan kalamushlar (kuniga 15-18 g) sukroz granulalari uchun qo'lni bosishga o'rgatilgan. Bosqichni qo'lga kiritgandan so'ng (~ 3-5 kun), yuqorida aytib o'tilganidek, tomir ichiga va tomir ichiga kateterlar joylashtirildi. Qayta tiklangandan so'ng, kalamushlar yana oziq-ovqat mahsulotlarini cheklashdi va ovozni susaytiradigan kabinalarga (Med.) O'rnatilgan kompyuter interfeysli operant konditsioner xonalarida qat'iy belgilangan 3 jadval bo'yicha kokainni (.2 mg / .1 ml / infuzion, IV) o'z-o'zini boshqarish uchun o'qitildi. Associates). Kokain seansi boshlanganda xonani yorug'lik chiroqchasi yoritdi va faol ushlagich ustida joylashgan signal nuri kokain mavjudligini ko'rsatdi. Har bir kokain infuzioni uyning chirog'i va signal chiroqlarini o'chirib qo'ydi va 20 soniya davom etgan vaqt tugashi bilan birga qo'lni uzaytirdi va javoblar qayd etildi, ammo hech qanday kuch bermadi. Ikkinchi faol bo'lmagan qo'lda javob berish ham qayd etildi. Vaqt tugagandan so'ng, uy chirog'i va signal chiroqlari yoqildi va kokain mavjudligini ko'rsatdi. O'z-o'zini boshqarish mashg'ulotlari 6 kunlik kokainning o'z-o'zini boshqarishidan va 3 kunlik uy qafasida kokainsiz iborat eksperimentatorlar tomonidan boshqariladigan 3 kunlik tsikllar seriyasida sodir bo'ldi. Uchinchi tsikldan keyin barcha kalamushlarda VTA kanulyatsiyasi operatsiyasi o'tkazildi va 2 haftalik tiklanishdan so'ng to'rtinchi tsikli boshlandi. Sichqonlar kokain infuziyalarining maksimal miqdoriga erishganda (VTA kanulyatsiyasidan oldingi dastlabki 25 kun davomida 9 ta infuziya va VTA kanulyatsiyasidan keyingi so'nggi uchta kokain seansida 30 ta infuziya) har bir kokain sessiyasi tugadi. Yo'qolish kunlik 2 soatlik mashg'ulotlardan iborat bo'lib, uning davomida har bir qo'lni bosish sho'r suv quyilishiga olib keldi, ammo signal signallari yoki kokain etkazib berilmagan. Yo'qolib ketish mezonlari bajarilgandan so'ng (<15 terminalning o'rtacha 2 kunlik o'rtacha javoblari; Jadval S1 in 1 ilovasi), har bir sichqon quinin sababli qayta tiklash uchun sinovdan o'tkazildi. O'z-o'zidan qutqarilishning potentsial aralashuviga yo'l qo'ymaslik uchun, yo'qotish mezonlari bajarilgandan so'ng, har bir hayvon uchun qayta tiklash sinovlari o'tkazildi. Har bir tiklanish seansidan avval, kalamushlar aCSF ichidagi VTA mikroinektsiyasini oldi (n = 4) yoki CP-376395 (n = 5). Reinstatement sessiyalari 15 intraoral infeksiyasi bilan kokain o'zini o'zi boshqarish kamerasida etkazib berildi, bundan oldingi 15 daqiqada o'tkazilgan tajribada. Xinini etkazib berishdan besh daqiqa o'tib, qo'llar kengaytirildi va 1 soat uchun javoblar qayd etildi.

Reinstatement Ma'lumotlarni tahlil qilish

Har bir mashg'ulotning dastlabki soatlarida qo'lni bosish harakatlaridagi o'zgarishlar dori vositalarining (aCSF, CP-376395) o'rtasidagi farqlarni o'zgartiruvchi ikki tomonlama ANOVA yordamida tahlil qilingan, kun davomida (yo'qolishi, qayta tiklanishi, posttest) . Yo'qolib ketish javob yo'qolishning oxirgi kuni sifatida aniqlandi va keyingi so'rovlar yakuniy sinovdan so'ng qiruvchi ma'muriyatsiz qirilib ketish sharoitida sinovdan o'tkazildi. Tuxeyning xok-testlaridan so'ng X05da alfa-set bilan bir nechta taqqoslashlar uchun mos keladigan bo'lsa, dori-darmonlarni aniqlashda sezilarli farqlar aniqlandi.

Histologiya

Eksperimental protsedura tugagandan so'ng barcha sub'ektlar karbonat angidrid bilan euthanized. Yozilgan elektrodlarni joylashtirishni tekshirish uchun kichik elektrolitlar zararlangan, ro'yxatga olingan chuqurlikka o'rnatilgan zanglamaydigan po'latdan ishlangan elektrod orqali oqim (250 mA) bilan ishlangan. Keyin braziliyadan chiqarildi va 10 kunlik formaldegidda 14 kun davomida quyiladi. Keyin ular 40-mkm qismlarga bo'linib, montellandi, xiralashtirildi .25% tionin va qoplangan. Kanül va elektrod plitalarining voltammetriya va qayta tiklash tajribalaridan tasvirlari Raqamlar S1 va S2 in 1 ilovasinavbati bilan (37).

natijalar

Qo'rqinchli hodisalar yuzaga kelgan dopamin kamaytirishining vaqtinchalik dinamikasini tekshirish uchun erkin harakatlanadigan kalamushlarda tez-tekshiruvli tsikli voltametriyani kvinsning noqulay, achchiq ta'mini keltirib chiqaradigan ichki infüzyonlarga ta'sir ko'rsatdi. Ushbu dizayn hayvonning affektiv reaktsiyasini bir vaqtning o'zida NAc dagi perinatal dopamin salınımını, pastki vaqt ichida16, 19). Kutilganidek, 30-daqiqada (1 infuzion / min) test xinetina ta'sirida dopaminli relefli hodisalarga duch keladigan pasayishlar vaqtida qulagan holda,Shakl 1B; faz 2, prekinin, kinin / postquinin davrlari bilan solishtirganda, chap va o'ng; Shakl S3 in 1 ilovasi). Qizig'i shundaki, dopaminning kamayishi ikkita alohida temporal imzo ko'rsatdi: har bir xininga ta'sir qilish vaqtida darhol aniq, vaqtinchalik pasayish, shuningdek tabiiy ravishda paydo bo'lgan dopamin tusidagi uzoq vaqt davom etadigan qisqarish faqat kininga ta'sir qilishdan keyin paydo bo'ldi. Ushbu so'nggi effekt xinini infuziya qilishdan oldingi davrda (11 soniya) oldingi davrda erta (birinchi 15) tajribalar bilan solishtirganda o'rta (sinovlar 26-30) va kech (sinovlar 5-10)Shakl 1B, o'ng). Ushbu ma'lumotlar eva ogohlantiruvchi stimulyatorlarning terminal dopamin kontsentratsiyasini kamaytirish qobiliyatini tasdiqlaydi va bu javobning vaqtinchalik murakkabligini ko'rsatadi.

Shakl 1 ning kichik rasm. Katta rasmni ochadi    

Shakl 1

Dopamin signalizatsiyasi kortikotropinni chiqaruvchi omillarni tartibga solish, muqarrar holga keltirishga intilishning tajribasi. (A) Nukleus akumbens qobig'idagi tabiiy ravishda hosil bo'lgan dopamin konsentrasiyasida vaktsinali o'zgarish (chapda) va eksperimental (o'ng) ratning asosiy bosqichida (faz 1). (B) Xinini (faza 2) intraoral administratsiyasiga javoban dopamin signalini o'zgartirdi. Reduksiyalar xinini (x o'qi) va ayni paytda ko'pincha (y o'qi, prekinin [Pre Q] davri) ko'pincha javob berishda keskin ravishda kuzatilishi mumkin. (B) (o'ngdan) 2 fazasining prekinin davrida sinovlarda o'lchangan chinini kamaytiradigan tonik dopamin kontsentratsiyasining intraoral etkazilishi (varyansning asosiy ta'siri tahlili: sinovlar F2,22 = 11.73, p <.01; Tukeyning post hoc, *p <.05, erta sinovlarga nisbatan o'rta va kech sinovlarning sezilarli pasayishi). (C) Dopamin signalizatsiya jarayonida quininning pasayishi kortikotropinni chiqaruvchi omil antagonisti, CP-376395 (faz 3) ning intraventral tegmental sohasi in'ektsiyasi bilan zayıflatıldı. aCSF, sun'iy serebrospinal suyuqlik; DA, dopamin; Post Q, postquinine.

Keyin biz terminalda dopamindagi ushbu nafratni keltirib chiqaradigan pasayish VTAdagi CRF signalizatsiyasi ta'siriga (21). 3 fazasida hayvonlarga CRF antagonisti CP-376395 (.3 ig / .3 mLL / min) yoki aCSF (.3 mkL / min) ning ichki VTA mikroinektsiyalari kiritildi, ichki qon ivishi va tez tekshiruv chastotali voltammetriya yozuvlari davom etdi (Shakl 1C, o'ng; Shakl S1 in 1 ilovasi). VTAdagi CRF antagonizmi xininning intraoral infuziya davrida dopamin kontsentratsiyasida tez va vaqtincha pasayish qobiliyatiga ta'sir ko'rsatmadi (Shakl 1C). Aksincha, VTAdagi CRF antagonizmi predinin va postkineziya davrlarida xinning vaqtincha qulflangan dopamin tusiga qarshi inhibitiv ta'sirini bekor qildi (Shakl 1C). Sinovlar oralig'ida o'rtacha vaqt oralig'ida dopamin kontsentratsiyasi paydo bo'lishi mumkin (Shakl 2A, B), chinning infuziyasi natijasida yuzaga kelgan keskin pasayish bilan birga. Ushbu javobni susaytirishi CRF antagonizmidan so'ngShakl 2D) va keyingi chemometrik tahlil (Shakl 3A, B).

Shakl 2 ning kichik rasm. Katta rasmni ochadi    

Shakl 2

Xinini infuziya vaqtida va kortikotropinni chiqaradigan omil retseptorlari blokadasi vaqtida o'rtacha dopamin konsentratsiyasining o'zgarishi. Xinning infuziyalari atrofida 50 soniyalar uchun yig'ilgan tsikli voltammetrik ma'lumotlarning ikki o'lchovli rangli namoyishlari, tajribaning har bir bosqichida sinovlar bo'yicha o'rtacha. Ordinat - qo'llaniladigan kuchlanish (Eapp) va abscissaning vaqti (soniya [s]). Uglerodli elyaf elektrodida oqim o'zgarishi rangli ko'rinadi. 2 bosqichida xin infuziyasi vaqtga tenglashtirilgan dopamin kontsentratsiyasini nazorat ostiga oldi (A) va tajriba (B) hayvonlar. (C) Ushbu qisqarish sun'iy serebrospinal suyuqlik (aSFS) infuziyalarini ikki tomonlama ventral tegmental hududga olib chiqqan kalamushlarda saqlanib qoldi. (D) Corticotropin-releasing faktori antagonisti CP-376395 ning ikki tomonlama infuziyalari bu kamayishni kamaytirdi. Portret chiziqli chiziqlar dopamin (chapda) borligini, uning kinini (markazining) kamayishi va intraoral infuziondan keyin pH o'zgarishini ko'rsatish uchun vaqtinchalik nuqtalarni ko'rsatib turadi (o'ngda).

Shakl 3 ning kichik rasm. Katta rasmni ochadi    

Shakl 3

Kortikotropinni kamaytiradigan omillarga bog'liq holda intersival ta'mi, xinini, dopamin konsentratsiyasini kamaytirish. Asosiy komponent tahlillari yordamida aniqlangan dopamin (ULAR) konsentratsiyasi o'zgarishi (A) va (B). (A) Xinini sun'iy serebrospinal suyuqlikda (aSFS) sintezda boshlang'ich (faz 1) dan dopaminning konsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytirdi (varyans davrini tahlil qilish; F4,20 = 10.683, p <.001; Tukeyning post hoc, *p <.05). (B) Xinning indikatsiyalangan dopamin pasayishi CP-376395-AOK qilingan kalamushlarda zaiflashdi (varyans davrini tahlil qilish; F4,20 = 6.77, p <.01; Tukeyning post hoc, *p <.05, CP-376395 bilan davolangan hayvonlarning faqat xinin davrida sezilarli darajada kamayishi). Dopaminning kamayishi CP-376395 ning intraventral tegmental sohasi in'ektsiyalari bilan bekor qilindi, ammo faqat xinin bo'lmagan prequinin (Pre-Q) va postquinin (Post-Q) davrlarida. Ma'lumotlar o'rtacha + SEM sifatida taqdim etiladi.

Dopaminli hujayralardagi dopamin konsentratsiyasining o'zgarishi dopamin salınımlarının chastotasi yoki amplitüdünde o'zgarishlar bo'lishi mumkin (38). Bu erda xinning erkin chastotani selektiv ravishda kamaytirish orqali dopamin tusini kamaytirishini kuzatdik va bu ta'sir VTAdagi CRF retseptorlarini blokirovkalash orqali (masalan,Shakl 4A). Birgalikda, bu ma'lumotlar dalil bo'layotgan stimulyatsiyada VTA ichidagi CRF signalizatsiyasi dopamin salınımlarının chastotasini modülasyon orqali NAc'deki dopamin tonusunu bostiradi.

Shakl 4 ning kichik rasm. Katta rasmni ochadi    

Shakl 4

Quinin dopaminning tarqalishi chastotasini kamaytirdi. (A) Intersoriyal infuziondan keyin dopaminning vaqtinchalik chastotasi salbiy ta'sir ko'rsatdi va bu ta'sir kortikotropini chiqaradigan faktor antagonisti [sun'iy miya sindromi (ASF)F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <.05]. (B) Shu davrda quinning infuzioni relef amplitudasiga ta'sir ko'rsatmadi (F1,10 = .75, p > .05). Ma'lumotlar o'rtacha + SEM sifatida taqdim etiladi.

Aversiv stimulyator nafaqat afektion holatni emas, balki giyohvand moddalarni qidirishning noqulay harakati bilan ham tartibga soladi3, 9, 39, 40), midbrain dopamin signalizatsiyasi bilan chambarchas bog'liq41, 42) va CRF tomonidan reglamentga (43, 44, 45, 46). Shu sababli, NAc dopaminda quinning ta'sir etishi va uning xizmatdoshi dori-darmonlarni qayta tiklash paradigmida dori izlash uchun etarli ekanligini tekshirdik. Sichqoncha IV kokain infuzioni uchun qo'lni bosing. O'z-o'zidan barqaror boshqaruv davridan so'ng, qo'lni qisqartirish xatti-harakati kokainning mavjudligini to'xtatib qo'ydi. Yo'qolib ketganidan so'ng, kalamushlar ajralib chiqadigan intraoral quinli infuziyalarni (1 daqiqa uchun 15 infuzion / daq.) Oldi va undan oldin kokainni taqdim etadigan qo'lni bosish imkoniyatini qo'lga kiritdi. Chinning idishi faqat faol qo'ldaShakl 5A; Shakl S4 in 1 ilovasi), dopamin ohangini bostirishga olib keladigan vahshatli stimulning narkotikka qarshi kurashni qayta tiklashi mumkinligini ko'rsatib beradi. Bundan tashqari, qayta tiklash xatti-harakati VTAdagi CRF retseptorlarini blokirovka qilish orqali butunlay oldini oladi (Shakl 5A; Shakl S2 in 1 ilovasi). Qizig'i shundaki, CRF antagonizmi qayta tiklanish harakatlariga to'sqinlik qilsa-da, u shiddatli ta'mga reaktivlikning qat'iy ifodasi bilan ko'rsatilgandek, xinning his-tuyg'ularini yuqtirgan xususiyatlarini saqlab qoldi (Shakl 5B). Birgalikda olingan ma'lumotlarga ko'ra, dopamin tusini bostirishga yordam beruvchi ogohlantiruvchi ogohlantirish dori-darmonlarni qidirish ishlarini qayta tiklashi mumkin va bu javoblarning ikkalasi VTAdagi CRF retseptorlarini blokirovkalash yo'li bilan bekor qilishi mumkin.

Shakl 5 ning kichik rasm. Katta rasmni ochadi    

Shakl 5

Motivatsiya jarayonlari, ammo hedonik ifodalar emas, balki kortikotropin-releasing omillari bilan tartibga solindi. (A) Xenin intraoral infüzyonlari (sun'iy serebrospinal suyuqlikda (ACSF) ishlaydigan kalamushlarda qayta tiklash testida (Rein) kokain chaqiruviga sabab bo'ldi, bu CP-376395 ning intraventral tegmental sohasi tomonidan in'ektsiya qilingan ta'sir × kunlik shovqin; F2,16 = 5.83, p <.05; Tukeyning post-hoc, *p <.05). (B) Xirurgik ta'mni, xinini intraoral tarqatish, CSF bilan davolash qilingan kalamushlarda terib lazzat reaktsiyasining ifodasini keltirib chiqardi. Ushbu ta'sir CP-376395 ning intraventral tegmental sohasi tomonidan o'zgartirilmagan (t1,9 = .98, p > .05). Ma'lumotlar o'rtacha + SEM sifatida taqdim etiladi. Post, postquinine.

muhokama

Ushbu hisobotda ogohlantiruvchi ogohlantirishlar dori vositasi bilan bog'liq xatti-harakatlarni uyg'otish uchun motivasion devorni boshqarishi mumkin bo'lgan mexanizmga urg'u beradi. Xiral tantananing quinin ichi infuziyalari terminal dopamin signalizatsiyasi (ya'ni, soniyalar bo'yi va bir necha daqiqalarda pasayish). Oldingi ma'ruzalarda dopaminning ajralib chiqishida tez, fazoviy, nafratlanadigan indikatsion pasayishlar16). Biroq, to'g'ridan-to'g'ri ogohlantiruvchi stimulyator bo'lmagan holda, tonik signalni o'z ichiga olgan vaqtinchalik bo'shatish voqealari ham vaqt oralig'ida bir necha daqiqa47). Ushbu yondashuvdan foydalanib, biz kokain-prognozli stimullarning salbiy ta'sirga olib kelishi mumkinligini aniqlaymiz va bir vaqtning o'zida NAc-da ham fosik, ham tonik dopamin signallarini kamaytiradi (19). Qiziqarli tomoni shundaki, tonik, ammo VASning CRF retseptorlarini blokirovkalash orqali, fosikning kamayishi. Ushbu manipulyatsiya xinining alomatchi xarakterli xususiyatlariga ta'sir qilmagan bo'lsa-da, u qarshi kini-indeksli kokainga izlanishni amalga oshirdi, bu yovuz ruhiy ogohlantirishlar past dopaminli ohangda dori izlashni boshlashi mumkinligini ko'rsatdi. Dopaminning fasik pasayishiga ta'sir qiluvchi ogohlantirishlarga javoban mexanizm va potentsial ahamiyatga ega bo'lgan xususiyatlarini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar zarur bo'ladi.

Ushbu topilmalar mukofot tizimini xatti-harakatlarni rag'batlantirish, ayrim hollarda dopamin signallarini ko'tarish va boshqalarda dopamin signalini kamaytirish uchun g'ayritabiiy stimullarning harakatga keltiruvchi ko'rinadigan murakkab usulni ko'rib chiqish zarurligini ko'rsatmoqda. Misol uchun, VRSda VFF faolligini kuchaytirishi mumkin bo'lgan avtomat elektrokimyoz ko'rsatildi (45, 46), bu o'z navbatida dopamin neyron faolligini oshirishi mumkin (25, 44, 45, 48) andni qayta tiklash uchun dori izlash (43, 45, 46). Ushbu topilmalar joriy hisobotga qarama-qarshi bo'lsa-da, ular odatda dopamin konsentratsiyasida bir necha daqiqalar davomida qorin bo'shlig'ini stimulyatsiya qilish vaqtida va undan keyin qorin bo'shlig'ini qidirishga yordam beruvchi mikrodializ yordamida dopamin signalizatsiyasi o'lchovlari bilan mos keladi (49, 50, 51, 52). Tu mavjud bo'lgan ma'lumotlar provokatsiondir, chunki ular dopamin signallarini kamaytiradigan ogohlantiruvchi ogohlantirgichlarni dori izlashga undashi mumkinligini va ikkala hodisaning CRF nazorati ostida ekanligini ko'rsatmoqda.

Dopamin signalizatsiya qilishda dopamin maqsadli hududlarning uyali organizmida dori vositalarini izlashga olib kelishi mumkinligi haqida aytib berish mumkin.

Fenotipik jihatdan alohida striatal neyron populyatsiyalari dopamin kontsentratsiyasining ortishi yoki kamayishi bilan farqlanadi.

  • Dorsal striatumda to'g'ridan-to'g'ri dvigatel chiqish yo'lini o'z ichiga olgan past-afinaviy D1-retseptorlari ekspluatatsiyasini bildiruvchi dopamin balandligi ko'ngilli harakatni kuchaytiradi..
  • Shunga muvofiq, D2-retseptorlari ifoda etuvchi MSNlar yuqori bilvosita vosita chiqish yo'lini o'z ichiga olgan yuqori dopaminli tonlar bilan inhibe qilinadi, lekin harakatchanlikni bostiruvchi dopamindagi fasik pauzalar bilan sezgir va faollashadi [ko'rib chiqish uchun (Qarang:26)].

Tbu erda, bu tashkilot ventral striatumida sezilarli darajada parallel bo'lganligini isbotlaydi. NAc-da dopamin signalizatsiyasining fazoviy ortishi mukofotni o'rganishni rag'batlantiradigan MSN-larning past-afinaviy dopamin retseptorlarini faollashtiradi.

Aksincha, dopamin signalizatsiyasi pasayishi yuqori o'xshashlikdagi dopaminli retseptorlarni ifoda etuvchi MSNlarni faollashtiradi va nafratni rag'batlantiradi (27, 30, 53).

Mavjud tadqiqotlar davomida, quinin, keyingi davrni ilgari surgan bo'lishi mumkin, bu dopamin signalini CRF-ga qaramlik bilan kamaytiradigan va giyohvand moddalarni qidirish. Boshqa axloqiy jihatdan tegishli atrof-muhit ogohlantirgichlari NAc dopamin signalini oshirishi va turli xil elektronlar bilan bir xil xulq-atvorga olib kelishi mumkin.

NAc dopamin signalizatsiyasi giyohvandlikni kuchaytiruvchi mexanizmlarga qattiq ta'sir ko'rsatdi. NAc dopamin mukofoti bilan bog'liq o'rganish uchun juda muhimdir (54) va rag'batlantiruvchi narsalar uchun tegishli javoblarni (55), dopamin signalizatsiyasi kuchaytiruvchi ruxsatlarning motivatsion qiymatida rag'batlantiruvchi yoki markalarni taqdim etgan42) va kompulsiv dori izlashga sezilarli hissa qo'shadi (41, 56).

Buni qabul qilish, dopaminni ko'taruvchi stimulyatorni dori vositasini qidirishni tasavvur qilishni intuitiv bo'lishi mumkin, ammo dopamin signalizatsiyasini bu tarzda bajara oladigan qanday ogohlantiruvchi stimullarni amalga oshirishni tasavvur ham qilish qiyinroq.

Shu bilan birga, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning dastlabki nazariyalari ayrimlari giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilardan tashqarida qolishga urinishda (masalan,57, 58, 59). Ushbu nazariyalarning keyingi testlari, aktiv surunkali giyohvandlikdan uzoq vaqtdan so'ng (surunkali yondashuv bilan ta'riflangan) tartibsizlikka olib kelishi mumkinmi,60, 61, 62, 63), salbiy mustahkamlash mexanizmlari aniq rol o'ynaydi.

Surunkali giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan shug'ullanadigan va mukofotni befarqligi va bag'rikenglikka ko'mak beruvchi7, 56, 64, 65, 66) atrof-muhitga ta'sir etuvchi stresserlarga sezgirlikni giyohvand moddalarni iste'mol qiladigan populyatsiyalarda relapse- ni ilgari surishda yana ham muhim omil bo'lishi mumkin.

In aslida, hatto moment-to-momentga o'z-o'zini boshqarish, striatal dopamin signalizatsiyasi vositasida salbiy takomillashtirishni o'rganishni o'z ichiga oladi. Dopamin kontsentratsiyasi tushib qolganda, o'z-o'zini boshqarish ishonchli tarzda davom etadi va hayvonlarda kokain iste'moli istalgan miya dopamin konsentratsiyasini (67, 68). O'z-o'zini boshqarish davrida hayvonlarni tushgan dopaminning holatidan qochish uchun javob berishni o'rganish mumkin, va bu salbiy takomillashuvning samarasi keyinchalik dopaminning ohangini kamaytiradigan ogohlantiruvchi stimullar bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Mavjud hisobotda stress bilan faollashtirilgan neyromodulyatorni o'z ichiga olgan CRF-ni o'z ichiga olgan ushbu g'ayrioddiy motivatsiyani potentsial dopaminerjik mexanizm aniqlaydi.

Aversiv stimulyator dopamin signalini kamaytiradi, bu mexanizmni va uning xizmatkorining emotsional holatini (masalan, salbiy ta'sir yoki istagi) dori-darmon yo'qligi holda jalb qiladi. Darhaqiqat, hozirgi topilmalar shuni ko'rsatadiki, modda buzuvchilar kokainni o'z-o'zini boshqarish orqali eng samarali tarzda dopamin signalizatsiyasi orqali stressni keltirib chiqaradigan pasayishni bartaraf etishni o'rganadilar.

Taqdirlar va tushuntirishlar

Ushbu ish AQSh Milliy Sog'liqni saqlash institutlari (R01-DA015758, JRM va R00-DA025679, RAW) tomonidan moliyalashtirildi.

Qo'lyozma uchun M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans va E. Xevronga minnatdorchilik bildiramiz.

Mualliflar biyomedikal moliyaviy manfaatlar yoki qiziqishlarning mojarolarini e'lon qiladilar.

Qo'shimcha A Qo'shimcha materiallar

Manbalar

  1. Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi. Ruhiy kasalliklarning diagnostikasi va statistik qo'llanmasi. 5-nashr. Amerika psixiatriya assotsiatsiyasi, Arlington, VA; 2013 yil
  2. Paliwal, P., Hyman, SM va Sinha, R. Kekajning noqulayligi uchun vaqtni taxmin qilish: Qo'qon intilishiga oid So'rovnomaning "Hozir" va "Qisqa versiyalari" ni yanada tekshirish. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2008; 93: 252-259
  3. Maqolada ko'rish
  4. | mavhum
  5. | To'liq matn
  6. | To'liq matn PDF
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Maqolada ko'rish
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Maqolada ko'rish
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Maqolada ko'rish
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
  21. Maqolada ko'rish
  22. | mavhum
  23. | To'liq matn
  24. | To'liq matn PDF
  25. | PubMed
  26. | Scopus (29)
  27. Maqolada ko'rish
  28. | CrossRef
  29. | PubMed
  30. | Scopus (389)
  31. Maqolada ko'rish
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. | Scopus (1)
  35. Maqolada ko'rish
  36. | CrossRef
  37. | PubMed
  38. | Scopus (521)
  39. Maqolada ko'rish
  40. | CrossRef
  41. | PubMed
  42. | Scopus (62)
  43. Maqolada ko'rish
  44. | mavhum
  45. | To'liq matn
  46. | To'liq matn PDF
  47. | PubMed
  48. | Scopus (67)
  49. Maqolada ko'rish
  50. | CrossRef
  51. | PubMed
  52. | Scopus (50)
  53. Maqolada ko'rish
  54. | CrossRef
  55. | PubMed
  56. | Scopus (28)
  57. Maqolada ko'rish
  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
  61. Maqolada ko'rish
  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Maqolada ko'rish
  66. | CrossRef
  67. | PubMed
  68. | Scopus (116)
  69. Maqolada ko'rish
  70. | CrossRef
  71. | PubMed
  72. | Scopus (28)
  73. Maqolada ko'rish
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
  76. | Scopus (26)
  77. Maqolada ko'rish
  78. | mavhum
  79. | To'liq matn
  80. | To'liq matn PDF
  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Maqolada ko'rish
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Maqolada ko'rish
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Maqolada ko'rish
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Maqolada ko'rish
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Maqolada ko'rish
  100. | CrossRef
  101. | PubMed
  102. | Scopus (67)
  103. Maqolada ko'rish
  104. | CrossRef
  105. | PubMed
  106. | Scopus (92)
  107. Maqolada ko'rish
  108. | mavhum
  109. | To'liq matn
  110. | To'liq matn PDF
  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Maqolada ko'rish
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Maqolada ko'rish
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Maqolada ko'rish
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Maqolada ko'rish
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Maqolada ko'rish
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Maqolada ko'rish
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Maqolada ko'rish
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Maqolada ko'rish
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Maqolada ko'rish
  145. | mavhum
  146. | To'liq matn
  147. | To'liq matn PDF
  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Maqolada ko'rish
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Maqolada ko'rish
  155. Maqolada ko'rish
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Maqolada ko'rish
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Maqolada ko'rish
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Maqolada ko'rish
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Maqolada ko'rish
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Maqolada ko'rish
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Maqolada ko'rish
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Maqolada ko'rish
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Maqolada ko'rish
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Maqolada ko'rish
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Maqolada ko'rish
  195. | mavhum
  196. | To'liq matn
  197. | To'liq matn PDF
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Maqolada ko'rish
  201. | PubMed
  202. Maqolada ko'rish
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Maqolada ko'rish
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Maqolada ko'rish
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Maqolada ko'rish
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Maqolada ko'rish
  217. | PubMed
  218. Maqolada ko'rish
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Maqolada ko'rish
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Maqolada ko'rish
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Maqolada ko'rish
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Maqolada ko'rish
  234. | PubMed
  235. Maqolada ko'rish
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Maqolada ko'rish
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Maqolada ko'rish
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Maqolada ko'rish
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Maqolada ko'rish
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Maqolada ko'rish
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Maqolada ko'rish
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Maqolada ko'rish
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Maqolada ko'rish
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D. va O'Malli, S. Kokainga qaram bo'lgan kishilarda stressni keltirib chiqaradigan istak va stress ta'sir. Psixofarmakologiya (Berl). 1999; 142: 343-351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR, va O'Malley, SS Psixologik stress, giyohvand moddalar bilan bog'liq narsalar va kokain iste'moli. Psixofarmakologiya (Berl). 2000; 152: 140-148
  273. Sinha, R., Talix, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM va Kreek, MJ Gipotalamus-pituiter-adrenal eksa va simpatiya-adreno-medullariy javoblar, stressni keltirib chiqaradigan va giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan kokainga xos bo'lgan holatlarda. Psixofarmakologiya (Berl). 2003; 170: 62-72
  274. Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW va O'Brien, CP Mood statusida va yaqinda kokainda foydalanish kokain replikatsiya darajasiga bog'liq emas. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2000; 59: 33-42
  275. Koob, GF va Le Moal, M. Qo'shnichilik va miya antireprint tizimi. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53
  276. Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR va Blacktop, JM Stress bilan bog'liq giyoh foydalanishga hissa qo'shadigan neyrobiologik mexanizmlar. Neyrofarmakologiya. 2014; 76: 383-394
  277. Baker, Sil, Piper, ME, MakKarti, Dey, Majeskie, MR va Fiore, MC Qo'shadi motivatsiyasi qayta tuzildi: salbiy mustahkamlashning ta'sirchan ishlov berish modeli. Psychol Rev. 2004; 111: 33-51
  278. Fox, HC, Xong, KI, Siedlarz, K. va Sinha, R. Kokainga qaram bo'lmagan odamlarda stressni va giyohvandlik / spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni sezilarli darajada oshiradi. Neyropopsikofarmakologiya. 2008; 33: 796-805
  279. Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS va Karelli, RM Noqulay ta'sir ko'rsatadigan xulq-atvor va elektrofizyologik ko'rsatkichlar kokainning o'z-o'zini boshqarishini taxmin qiladi. Neyron. 2008; 57: 774-785
  280. Cabib, S. va Pugli-Allegra, S. Stress bilan kurashishdagi mesoakmumbens dopamin. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 79-89
  281. McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL va Roitman, MF Dopamin va nukleus akumbenslardan yuz o'girishni kodlash. Front Neurosci. 2012; 6: 137
  282. Mirenowicz, J. va Schultz, V. O'rtacha miya dopamin neyronlarining afzalliklarga asoslangan stimulga emas, balki tuyadi bilan faollashishi. Tabiat. 1996; 379: 449-451
  283. Ungless, MA, Magill, PJ va Bolam, JP Ventral tegmental sohada dopamin neyronlarning birlamchi inhibisyoni yuqumli stimullar bilan. Ilmiy. 2004; 303: 2040-2042
  284. Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM va Karelli, RM Nucleus accumbens-da real vaqtda kimyoviy reaktsiyalar foydali va ogohlantiruvchi ruxsatlardan ajralib turadi. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376-1377
  285. Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC va Cheer, JF Nukleus akumbensidagi dopaminning pastki sindromi shartli jazoni va uning muvaffaqiyatli qochishidan darak beradi. J Neurosci. 2012; 32: 14804-14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, be, Maren, S. va Aragona, BJ Aversiv stimullar yadro aksumbensi yadrosi va qobig'i ichida haqiqiy vaqtda dopamin transmissiya dinamikasini modulyatsiya qiladi. J Neurosci. 2012; 32: 15779-15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. va boshq. Kokainga oid maslahatlar, mukofotni qayta ishlash va hissiy holatida kontekstga bog'liq bo'lgan o'zgarishlarga olib keladi. Biol psixiatriyasi. 2011; 69: 1067-1074
  288. Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, Cp, Stenzel-Poore, MP, Phillips, pe, Mark, GP va Uilyams, JT DF'li drenaj nurlari orqali GIRK kanalini uzatishning CRFni takomillashtirish. Neyropopsikofarmakologiya. 2009; 34: 1926-1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A. va Phillips, pe CRF midbrainda akumbensni dopaminni ozod qilishni mukofotga emas, balki ularning prognozlarini kamaytirishga qaratilgan. Nat Neurosci. 2013; 16: 383-385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI va Ungless, MA Ventral VTA dopamin neyronlarini zararli stimulyatsiyalar orqali fasik uyg'otish. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2009; 106: 4894-4899
  291. Matsumoto, M. va Xikosaka, O. Ikkita dopamin neyroni ijobiy va salbiy motivatsion signallarni aniq ifodalaydi. Tabiat. 2009; 459: 837-841
  292. Anstrom, KK, Miczek, KA va Budygin, EA Sichqonchalarda ijtimoiy mag'lubiyat davrida mezolimbik yo'lda fasik dopamin signalizatsiyasini oshirdi. Neuroscience. 2009; 161: 3-12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE va Bonci, A. Kortikotropinni chiqaruvchi omil sichqonchani ventral tegmental maydonini dopamin neuronning bir qismini protein kinaz C ga bog'liq holda oshiradi. J Physiol. 2008; 586: 2157-2170
  294. Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M. va Xikosaka, O. Motivatsion nazoratda dopamin: mukofot, xavfli va ogohlantiruvchi. Neyron. 2010; 68: 815-834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S. va Nakanishi, S. Ventral tegmental hududning dopamin neyronlarining optogenetik inaktivatsiyasi natijasida kelib chiqadigan yuqumli harakatlar yadro gabaritlarida dopamin D2 retseptorlari orqali amalga oshiriladi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2014; 111: 6455-6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR va Wang, Z. Nucleus accumbens dopamine monogamous juftlik aloqalarini shakllantirish va parvarishlashda vositachilik qiladi. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139
  297. Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, pe, Dong, Y. va boshq. Vaqtinchalik neyronal inhibitatsiya bevosita va to'g'ridan-to'g'ri yo'llarni sezuvchanlikdagi ziddiyatli rollarni aniqlaydi. Nat Neurosci. 2011; 14: 22-24
  298. Lobo, MK, Covington, 3rd, Chaudhury, D., Fridman, AK, Sun, H., Damez-Verno, D. va boshq. BDNF signallarining hujayra turiga xos yo'qolishi kokaindan olingan mukofotning optogenetik nazoratini taqqoslaydi. Ilmiy. 2010; 330: 385-390
  299. Lobo, MK va Nestler, EJ Giyohvandlikda striatal muvozanatlashuv harakati: bevosita va bilvosita yo'llarning o'rta zaqqumli neyronlarning aniq rollari. Old Neyroanat. 2011; 5: 41
  300. Self, DW va Stein, L. Opioid va ogohlantiruvchi mukofotda retseptorlari subtipalari. Farmakol toksikol. 1992; 70: 87-94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ va Aragona, BJ Kutilmagan sovg'ani olib tashlaganidan keyin maqbul tanlov uchun xatti-harakatlarning afzalliklarini ishlab chiqish yadro aksumbenslarida D2-o'xshash retseptorlari ohangini kamaytirish orqali amalga oshiriladi. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572-2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB va Young, AB Sichqoncha markaziy asab tizimida dopamin D1 va D2 retseptorlari orasidagi anatomik va afinaviy holatni taqqoslash. Neuroscience. 1989; 30: 767-777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM va Carelli, RM Kokaindan o'z-o'zini boshqarishning yo'q bo'lib ketishi yadrodagi akumbenslarda funktsional va vaqtincha alohida dopaminerjik signallarni namoyon etadi. Neyron. 2005; 46: 661-669
  304. Grill, HJ va Norgren, R. Taste reaktivligi sinovi. I. Neyrologik usulda oddiy kalamushlarda gustatory stimullarga mimetik javob. Brain Res. 1978; 143: 263-279
  305. Swanson, LW Miya xaritalari. 3-nashr. Elsevier Academic Press, Oksford, Buyuk Britaniya; 2004 yil
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Day, JJ, Carelli, RM va Wightman, RM Kokain tomonidan yuborilgan akumbens qobig'idagi dopamin transkripsiyasini afzal ko'rib chiqish fosik dopamin salınımlarının to'g'ridan-to'g'ri o'sishiga bog'liq. J Neurosci. 2008; 28: 8821-8831
  307. Koob, GF va Le Moal, M. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish: Hedonik homeostatik drenajlash. Ilmiy. 1997; 278: 52-58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H. va Styuart J. Preparatni qayta tiklashning qayta tiklash modeli: tarix, metodologiya va asosiy topilmalar. Psixofarmakologiya (Berl). 2003; 168: 3-20
  309. Phillips, pe, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM va Carelli, RM Subkondli dopaminning tarqalishi kokainni qidirishga yordam beradi. Tabiat. 2003; 422: 614-618
  310. Hikmatli, RA Dopamin, o'rganish va turtki. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483-494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Li, G., Graf, EN va Mantsch, JR Uzoq muddatli erkin foydalanishni takomillashtirishdan keyin stressli yoki CRFga yuborilgan kengaytirilgan kokainga ventral tegmental hududga yuboriladi, CRF retseptorlari turi 1, lekin CRF retseptorlari turi 2 emas. J Neurosci. 2011; 31: 11396-11403
  312. Hahn, J., Xopf, FW va Bonji, A. Surunkali kokain ventral tegmental hududida dopamin neyronlarning eksitatori o'tkazuvchanligini kortikotropin ajratib beruvchi omilga bog'liq bo'lgan kuchlanishini oshiradi. J Neurosci. 2009; 29: 6535-6544
  313. Vang, B., Shaham, Y., Zitsman, D., Azari, S., Wise, RA va siz, ZB Kokain tajribasi kortikotropin ajratib beruvchi omil bilan midbrain glutamat va dopaminni nazorat qiladi: giyohvand moddalarni qidirishda stressni keltirib chiqaradigan relapsning roli. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396
  314. Wang, B., Siz, ZB, Rays, KC va Wise, RA Kokainga qarshi stressni keltirib chiqaradigan relaps: Sichqonning ventral tegmental hududida CRF (2) retseptorlari va CRF bog'lash uchun mo'ljallangan rollar. Psixofarmakologiya (Berl). 2007; 193: 283-294
  315. Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL va boshq. Dopaminning o'rtacha hujayra tashqari kontsentratsiyasiga yadroli akumbensdagi manbalar. J Neurochem. 2012; 121: 252-262
  316. Ungless, Ma, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D., va Bonci, A. Kortikotropinni chiqaruvchi omil CRF bog'lash proteinini dopamin neyronlarida CRM retseptorlari 2 orqali NMDA retseptorlarini kuchaytirishni talab qiladi. Neyron. 2003; 39: 401-407
  317. Kalivas, PW va Duffy, P. Ekstrasellular dopaminning vaqtli kursi va giyohga ta'sir o'tkazish. I. Dopamin akson terminali. J Neurosci. 1993; 13: 266-275
  318. Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G. va Glowinski, J. Mezokortikal DA tizimining stress bilan tanlangan faollashuvi. Tabiat. 1976; 263: 242-244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS va Zigmond, MJ Striatumda in vivo dopaminning tarqalishi, stressning differensial ta'siri, nukleus akumbenslari va medial frontal korteks. J Neurochem. 1989; 52: 1655-1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC va Kalivas, PW Qo'ziqorinlarni qidirish harakatlariga asosan yassi va vosita devorlari. J Neurosci. 2004; 24: 1551-1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Vang, Y. va Nakanishi, S. Selektiv transmitter retseptorlari orqali mukofot va aversiv xatti-harakatlarida yadro aksumbenslarining yo'lga xos modulyatsiyasi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2013; 110: 342-347
  322. Smit-Ro, SL va Kelley, AE NMDA va dopamin D1 retseptorlarini nukleus akumbens yadrosidagi tasodifiy faollashishi tuyadi asboblarni o'rganish uchun talab qilinadi. J Neurosci. 2000; 20: 7737-7742
  323. Berrij, KC va Robinzon, T. Dopaminning mukofotda qanday rol o'ynashi kerak: Hedonik ta'sir, mukofotni o'rganish yoki rag'batlantirish qobiliyati. Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369
  324. Wise, RA va Koob, GF Giyohvandlikning rivojlanishi va saqlanishi. Neyropopsikofarmakologiya. 2014; 39: 254-262
  325. Solomon, RL va Corbit, JD Motivatsiya jarayonining raqib-jarayon nazariyasi. II. Sigareta qaramligi. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158-171
  326. Solomon, RL va Corbit, JD Motivatsiya jarayonining raqib-jarayon nazariyasi. I. Vaqtinchalik dinamikasi. Psychol Rev. 1974; 81: 119-145
  327. Vikler, A. Morfin giyohvandlikning neyrofizyografik asoslari bo'yicha so'nggi tadqiqotlar. Am J Psixiatriya. 1948; 105: 329-338
  328. Robinzon, TT va Berrij, K.S. Narkomaniya nervlarining asosi: giyohvandlikning rag'batlantiruvchi sensitizatsiya nazariyasi. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247-291
  329. Stewart, J. Shifonlangan va shartsiz giyohvandlikning ta'siri opiat va ogohlantiruvchi dori o'z-o'zini boshqarish uchun qayta boshlanadi. Prog Neyropopsikofarmakol Biol Psixiatriya. 1983; 7: 591-597
  330. Stewart, J., de Wit, H. va Eikelboom, R. Opiat va stimulyatorlarning o'zini o'zi boshqarishda shartsiz va shartli dori ta'sirining ahamiyati. Psychol Rev. 1984; 91: 251-268
  331. Stewart, J. va Wise, RA Eroinni o'z-o'zini boshqarish odatlarining qayta tiklanishi: morfina va naltrekson nobud bo'lgandan keyin yangidan javob qaytarishni talab qiladi. Psixofarmakologiya (Berl). 1992; 108: 79-84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Marko, A. va Koob, GF Konditsionerlarning olib tashlanishi eroin iste'molini kamaytiradi va mukofotni sezuvchanligini kamaytiradi. J Neurosci. 2006; 26: 5894-5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA va Phillips, pe Haddan tashqari giyoh foydalanish striatumdagi fosik dopamin signalini kamaytiradi. Nat Neurosci. 2014; 17: 704-709
  334. Koob, GF Giyohvandlikda salbiy kuchlanish: ichkaridagi zulmat. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559-563
  335. Tsibulskiy, VL va Norman, AB Xurmat eshigi: Qo'qonning o'z-o'zini boshqarishini davom ettirishning miqdoriy modeli. Brain Res. 1999; 839: 85-93
  336. Wise, RA, Nyuton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D. va Adliya, JB Jr. Sichqonlarga intravenöz kokainni o'z-o'zini boshqarish paytida dopaminning yadrosidagi accumbens dumaloq kontsentratsiyasi. Psixofarmakologiya (Berl). 1995; 120: 10-20