Barkamol avlodni rivojlantirish funktsiyasida sinaptik plastika uchun rol (2013)

mavhum

Ijro vazifasini o'smirlik taraqqiyoti

O'smirlik yoshi o'smirlikning boshlanishi bilan boshlanadigan va kattalar mas'uliyatining omili bilan tugaydigan davr sifatida juda aniq belgilanadi.¹ Spirtli ichimliklar, tamaki, giyohvandlik va jinsiy xatti-harakatlarni o'z ichiga olgan riskli xatti-harakatlar bilan shug'ullanishning ortishi moyilligi. Dahl¹ o'spirin miyasini "tabiiy tinderboks" deb atadi, chunki gonadal gormonlar jinsiy qo'zg'alish, hissiy intensivlikni oshirish va tavakkal qilish kabi ta'sirchan va tuyadi xatti-harakatlarini faol ravishda rag'batlantiradi, ammo bu hissiy va ishtaha ishtiyoqlarini tartibga soluvchi va mo'tadil qiladigan miya tizimlari hali emas etuk.

Prefrontal korteks (PFC) ijro etuvchi funktsiyalarga, ya'ni ichki boshqariladigan xatti-harakatga, maqsadlarni rejalashtirishga va ratsional fikrlashning mohiyatini shakllanadigan impulslarni nazorat qilishga hamda appetit urf-odatlarini bartaraf etishga va xavf-xatti-harakatlarni tekshirishga xizmat qiladi.^{2, 3} PFC - bu eng so'nggi miya mintaqasi bo'lib,^{4, 5, 6, 7} shuning uchun dahshatli tarzda ichki boshqariladigan xatti-harakat, ish xotirasi va tashkilotning ko'nikmalari uchun o'rta va kechgacha o'smirlikka qadar to'liq kattalar funktsional imkoniyatlariga erishilmasligi ajablanarli emas.^{8, 9, 10, 11, 12}

Ekipaj va boshq.¹³ rivojlanish hissi bog'lanishining plastisiyasiga bog'liq bo'lgan va o'sib boruvchi sensorli ulanishlarning atrof-muhit (hissiy) modulatsiyasini ta'minlashga imkon beradigan o'smirlik va erta sezgir davrlar o'rtasidagi parallelliklarni keltirib chiqardi. Ayniqsa, ular o'smirlik davrida PFC davrlarini atrof muhitning omillariga o'xshash yumshoqlik va ta'sirga ega bo'lishi mumkinligini va natijada, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish va stressning zararli ta'siriga qarshi zaiflikni kuchaytirmoqda.¹³

Ushbu maqola o'simliklar o'sishi bo'yicha adabiyotni o'rganadi va glyutamat-retseptorlari vositachiligining o'smirlik davrida PFK davrlarini rivojlanishida rol o'ynashi mumkinligiga e'tibor qaratadi. Adolesanning uzoq muddatli depressiya (MM) mexanizmlarining sinaptik bartaraf etishga moyilligini oshiruvchi faoliyatining fazasini anglatadi va keyinchalik ushbu MM-ruxsat beruvchi fazaning tugatilishidan keyin kattalarga o'tish.

Nihoyat, suiiste'mol va stressdagi moddalarga nisbatan ko'proq zaiflik ushbu atrof-muhit omillari bilan o'smirlik davrida aks ettirilgan plastisitivlik mexanizmlari o'rtasidagi o'zaro ta'sirni anglatishi mumkinligiga e'tibor qaratish mumkin. Ushbu sharhda spekulyativ bo'lgan gipoteza PFCning o'smirlik rivojlanishi bilan bog'liq bo'lgan mumkin bo'lgan molekulyar mexanizmlarga qo'shimcha tadqiqotlarni ochish uchun mo'ljallangan. Albatta, sinaptik plastisite PFC'de hipokampusdan juda ham oz darajada o'rganilgan; Shunga qaramay, tasdiqlovchi dalillar, uzoq muddatli potentsializatsiya (LTP) va LKning PFC vositasida ishlaydigan kognitiv funktsiyalarda va bu korteksning noto'g'ri ishlashi bilan bog'liq kasalliklarda bezovtalikda muhim rol o'ynashini ko'rsatadi.¹⁴

O'smir rivojlanishi va sezgir tanqidiy davrlar

Tmiya kabelining o'ziga xosligi va topografiyasi butunlay genetik jihatdan oldindan dasturlashtirilgan emas, balki uning o'rniga rivojlanayotgan miyada sodir bo'lgan dinamik jarayonlar orqali o'rnatiladi. O'smir o'smirlik davridagi rivojlanish bosqichlarining yakuniy davrini anglatadi, bu esa yetmaydigan miyaga kattalar shaklini o'zgartiradi. Barkamol rivojlanishni to'liq tushunish uchun, avvalgi tug'ilishdan oldingi kamolotidan qanday farq qilishini tushunish muhimdir.

Bog'lanishni boshdan kechirishni hisobga oladigan rivojlanish mexanizmlari o'smirlik davrining boshlanishidan oldin sodir bo'ladi, ya'ni kemiruvchilarda postnatal kunida 28 (PD28), 9 oylik mushuklar, va 3 yillarda nogiron bo'lmagan primatlarda^{15, 16, 17} va neyronlarning va aksonlarning sezilarli degeneratsiyasini o'z ichiga oladi.^{18, 19} Haqiqatdan ham, yetmaydigan sutemizuvchi miya, kattalaridan bo'lgan mo''tadil odamdan miya sohalari o'rtasidagi munosabatlar mavjudligi bilan ajralib turadi. akattalar miyasida ajratilgan terminal maydonlarini bir-biriga ulash orqali. Masalan, yangi tugilgan hamsters va kalamushlarda, yiringli retinokolullar proektsiyalari, ya'ni retina dan ipsilateral superior colliculus (SC) ga qadar, faqatgina kattalar miyasiga nisbatan nisbatan keng tarqalgan hududni egallabgina qolmay, balki burundan temporal retinal ganglion hujayralari kabi.^{20, 21, 22} Terminal proektsiyalarining qaytarilishi bu burun, ipsilateral-proektsion ganglion hujayralarining yo'qolishi bilan bog'liq.²² Modatda, markaziy asab tizimida neyronlarning o'limiga olib keladigan neyronlarning ishlab chiqarishida prozektsion va retseptiv neyronlarning muvozanatiga erishish uchun rivojlanayotgan miya tomonidan qo'llaniladigan umumiy mexanizm hisoblanadi.^{19, 23, 24, 25}

Rivojlanayotgan miyada ikkinchi, keng tarqalgan degeneratsiya shakli nasroniylarning neyronlarini buzilmasdan qoldirib, aksonal ulanishlar bilan chegaralanib qoladi. Masalan, markaziy asab tizimida mushukchalar va yosh ratlarda keng tarqalgan kortikal chaqiriq prognozlari hujayra halok bo'lmasdan chaqiriq aksonlarini qaytarib olish orqali kattalarga xosdir.^{26, 27, 28} Katta mikroto'lqinlardagi akson sonining miqdoriy tekshiruvi yosh nasroniy primat miyalarida akson soni ikki barobardan (optik trakt) 3.5 marta (korpus kallosum) kattalar miyaidagi sonlar oralig'ida bo'lgani kabi bu degeneratsiya buzilishining o'lchamini belgilaydi.^{29, 30, 31} Neyronlarning yo'qolishini yoki akson nobud bo'lishini o'z ichiga olgan degeneratsiyaning har ikkalasi, albatta, o'rnatilgan sinapslarni tarqatish bilan bog'liq.³² Biroq, bu erta rivojlanish voqealari, odatda, sinapslarning zichligi oshib borayotgan bir paytda sodir bo'ladi.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} Klassik misol yoki erta bog'lanishni qayta tuzish, bitta musiqiy tolaga bittagina aksonga polinoreonal kirishni qisqartirish natijasi shuni ko'rsatadiki, omon qolgan bitta oqson juda aniqroq terminal plexus hosil qiladi.^{18, 39} Xuddi shunday, markaziy asab tizimida noo'rin sinapslarning regressiyasi ham tegishli terminal maydonlarining o'sishi va kengayishi bilan kompensatsiyalanmaydi.⁴⁰

Ko'pgina dalillar, miya bo'ylab ulanishni qayta tashkil etish faoliyati faoliyatiga bog'liqligini va shuning uchun Hebbian mexanizmi tomonidan vositachilik qilishini aniqladi.^{41, 42, 43, 44, 45} Vizual tizimda ulanishlarning normal regressiyasi ingl. Usuli bo'lmagan holda davom etishi mumkin⁴¹ postnatal rivojlanish davrida plastisitivlik davri mavjud bo'lib, u o'zgaruvchan hissiy muhitlarga javob qaytarish imkonini beradi.^{43, 46, 47} Ta'sirli plastisitikaning muhim davrlari bog'lanishni qayta qurishning bir xil davridagi davrda yuzaga kelishi e'tiborga loyiqdir.^{34, 48, 49}

O'smirlik: sinaptik bartaraf etish va uyqusizlik / inhibitoryal muvozanat

O'smirning rivojlanish bosqichi bilan izchil bog'liq bo'lgan etuk voqea - bu sinaptik zichlikning pasayishi yoki "sinaptik Azizillo". Insonga xos bo'lmagan primatdagi sinapslarning miqdoriy tahlillari tug'ruqdan keyingi 3-oyda eng yuqori darajaga etgan kortikal sohalarda sinaptik zichlikning sinxron o'sishini aniqladi va (10% gacha) sekin pasayib (2%) sodir bo'ldi. 40 dan 2.7 yoshgacha (kattalar yoshi).^{35, 36, 37, 38} Inson korteksida zichlikdagi sinaptik zichlikning vaqti turli mintaqalarda keskinlashadi, ammo erta bolalik davrida tepalikli sinaptik zichlikning asosiy namunasi, keyin erta (eshitish korteksi) yoki o'rta yoshli (PFC) sog'lom sinapslarni bartaraf etish asosiy shartlarda inson bo'lmagan primat tadqiqotlar.^{4, 50} Keyinchalik so'nggi ma'lumotlarga ko'ra, odamlarda sintezni bartaraf etish o'smirlik davrida tugamaydi, ammo erta o'smirlik darajasining pastligi bilan davom etadi.⁵¹ Bundan tashqari, inson korteksida sinaptik bilan bog'liq bo'lgan synaptophysin va postsinaptik zichlikli protein-95 (PSD-95) oqsillari bolalik davrida o'xshash naqshlarni namoyon qiladi va o'smirlik davrida pasayadi,⁵² Shunga qaramasdan, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda adolesan davrida sinaptik moddalar bilan bog'liq bo'lgan molekula kontsentratsiyasining ortishi aniqlangan.⁵³ Shunga qaramasdan, ko'pchilik dalillarga ko'ra, o'simliklar bilan bog'liq bo'lgan kechikib ketish jarayoni imgoni sinaptik o'stirishga o'xshaydi. Boshqa turlar kamroq o'rganildi, ammo solishtirma naqshlar mavjud. Mushukning 7-o'ttizinchi tug'ruq haftasida sinaptik zichlikning yuqori darajasi kuzatildi.³⁴ Yuqumli kasalliklarda so'nggi ma'lumotlarga ko'ra, PFCdagi tepalikning orqa miya zichligi PD 31 yoki PD57gacha, ya'ni erta o'smirlik darajasiga qadar kamroq zichlikdagi PD60da mavjud.³³

O'smirlik davridagi sinaptik bartaraf etish inson subyektlarining uzunlamasına magnit-rezonans tomografiya (MRG) orqali aniqlangan kulrang modda hajmining pasayishi hisobiga keng tarqalgan. Sinaptik ulanishning qisqarishi glial va neyronal jarayonlarni orqaga qaytarish bilan birga olib kelishi mumkin bo'lsa-da, neyronal hujayrali organlarni bartaraf etish rivojlanishda ancha oldin sodir bo'ladi.⁵⁴ Inson subyektlarining dastlabki bo'ylama MRI tadqiqotlaridan biri kulrang va oq moddalar hajmida turli xil rivojlanish modellarini aniqladi: oq materiya hajmi taxminan 22ga qadar lineer ravishda oshgan bo'lsa-da, front va parietal loblarda kortikal kul rangli moddalar miqdori o'smirlikdan oldingi davrga to'g'ri keldi (~ 10 -12 yil) keyin kattalar hajmiga o'tib ketdi.⁵ Bola va o'smirlar, shu jumladan yaqinda o'tkazilgan yirik ko'p markazli tadqiqotlar, jumladan, oqsoqollar va oq matolar uchun qarama-qarshiliklar mavjud.^{55, 56, 57} Qizig'i shundaki, bu yosh oralig'idagi o'zgaruvchan kortikal hajmlar front va parietal loblarda eng ko'zga tashlanadi.^{8, 58, 59} Haqiqatan ham, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, PFK kabi yuqori kortikal birikma hududlari kulrang moddalar hajmini kamaytirishga so'nggi bor.⁷

Adolesan davrida sinaptik yo'qotishning funktsional ahamiyati hali ham sirli bo'lsa-da, ehtimol, neyronlarning va tarmoqlar ichidagi eksitatör / inhibitor muvozanatni sozlashni o'z ichiga oladi. Ushbu gipotezani qo'llab-quvvatlovchi asosiy dalillar yo'qotishning o'ziga xosliklaridan kelib chiqadi: ogohlantiruvchi sinapslar selektiv tarzda buziladi, inhibitor sintezlar saqlanib qoladi.^{35, 37} PFCdagi avtomatlarning avtomatlarining yo'qolishi, dastlab inhibitor sintezlarning yo'qolishi deb ta'riflangan topilma,⁶⁰ endi yangi fiziologik ma'lumotlarni yoritishda eksitatoriy kiritishni bartaraf etishga yordam beradi.⁶¹ Bundan tashqari, so'nggi dalillar Internevondagi D2 dopaminli retseptorlari o'smirlik davrida chuqur o'zgarishlarga uchraganligini aniqladi.^{62, 63, 64} O'smirlik davridan oldin D2 stimulyatsiyasi internoreonlarga ta'sir qilmaydi yoki faqat zaiflashuvni keltirib chiqaradi. Biroq, kattalar jonivorlarida D2 retseptorlarini rag'batlantirish juda kuchli ta'sir qiladi va shuning uchun internironlarni kuchli otashga va piramidal hujayra maqsadlarini kuchli inhibatsiyaga olib keladi. Natijada inhibatsiya internoronlarning dopamin vositachiligini kuchaytirib, inhibitory / uyqusirab sinaps nisbatlaridagi nisbiy o'sish orqali o'smirlik davrida yuksalish o'rnini egallaydi. PFOda neyrofiziyografik tadqiqotlar mahalliy tarmoqlar orqali axborot oqimini vositachilik qilishda inhibitor sintaplar uchun muhim rol o'ynadi.^{65, 66} Bundan tashqari, shoshilinch internoronlar korteksning ko'plab sohalarida kortikal hisoblash va PFKda kognitiv ishlov berish uchun zarur bo'lgan gamma salınımlarına vositachilik qiladi.^{67, 68} Shunday qilib, inhibisyon va uyg'otishning to'g'ri muvozanatining me'yoriy ijro funktsiyasi uchun juda muhim va aksincha bu muvozanatni buzish, psixiatrik kasallikning asosiy qismidir.^{69, 70}

Sinaptik stabilizatsiya va sinaptik kesish bilan bog'liq molekulyar mexanizmlar

Synapse stabilizatsiyasi va sinaptsiyani bartaraf etish, homiladorlik va o'smirlik rivojlanishi bilan bog'liq maturatsion jarayonlarning asosiy ishtirokchilaridir. Boshlang'ich sinapslarning etuk sinapslarga o'tishlari sinaps stabilizatsiyasidagi birinchi qadamdir. N-metil-D-aspartat retseptorlari (NMDAR) postsinaptik membranaga juda erta lokalize qilingan, ammo yanada rivojlangan sinaps holatiga o'tish alfa-amino-3-gidroksi-5-metil-4-izoksazol propionik kislotasini retseptorlari (AMPAR) sinapsga yuboriladi.^{71, 72, 73, 74} AMPARlarning postsinaptik membranada ifodalanganligi NMDAR vositachiligi bilan uzoq muddatli potensiatsiya (LTP) tomonidan keltiriladi. Ushbu mexanizm dastlab hipokampusda o'rganish va xotira uchun ta'riflanadi.^{73, 74, 75, 76} Ikkinchi NMDAR-vositachiligi jarayon, LTD, afferent stimulyatsiya maqsadli neyronni faollashtirmagani bilan yakunlanadi.⁷⁶ LTP va LTD ko'p jihatdan qarama-qarshi jarayonlarga qaramasdan, ular hujayra ichidagi signalizatsiya mexanizmlariga ega.^{77, 78, 79, 80} NMDARlarni asosan rag'batlantirish LTP orqali sinapslarning faolligini kuchaytirishi yoki MM orqali zaiflashishi mumkin va AMPARni postsinaptik membranani chiqarish yoki olib tashlash sinaptik kuchdagi bu o'zgarish uchun kanaldir.^{81, 82} Eng muhimi, LTP va LTD nafaqat sinaptik ulanishlarni (qisqa muddatli plastika) kuchaytiradi yoki zaiflashtiradi, balki kattalar miyasida ham sinapslarning qo'shilish yoki yo'qotilishini (uzoq muddatli plastika) tetiklashadi.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

NMDAR vositasida LTPning etuk sinaptik ulanishlarni o'rnatishda roli oldinroq Konstantin-Paton va boshq.⁴⁴ rivojlanayotgan miyada ulanishga bog'liq bo'lgan faoliyatga bog'liq bo'lgan qayta tuzilish NMDAR tomonidan vositachilik qilishi mumkinligini ta'kidlaydi, chunki ushbu retseptorlar sinxronlashtirilgan pre-va postinaptik aktivatsiyani aniqlashga juda mos keladi. Rivojlanayotgan dalillar hozirgi vaqtda LTP va LTD ning asosiy somatosensor korteksdagi viski barrel maydoni xaritalari va asosiy ingl. Korteksdagi okular ustunlik ustunlarida generatsiya qilish uchun kerak bo'lgan fikrni qo'llab-quvvatlaydi, va bu ikkala qatlam 4 qatlamiga talamik kirishlarni qayta tashkil etishni o'z ichiga oladi.^{49, 93, 94, 95, 96} Rivojlanishda, o'rganish va xotirada bo'lgani kabi, plastisitiya ikki tomonlama hisoblanadi, ya'ni afferent kirishlarning sinxronlashtirilgan faolligi LTP ni va natijada paydo bo'ladigan sinapsli maturatsiya va stabillashishni keltirib chiqarishi mumkin; Aksincha, asenkron faoliyat LTD orqali sinaptik kuchini kamaytirishi mumkin va sinapsni yo'q qilish uchun predmet qiladi.⁹⁷

Yaqinda NMDARdagi o'zgarishlar erta rivojlanishning o'ta sezgir davrlari bilan bog'liq. NMDAR subunit kompozitsiyasi NR2B dan ingliz va somatosensor kortekslarning erta rivojlanishida NR2A keng tarqalgan shakllariga o'tadi.^{98, 99, 100} Bundan tashqari, NR2B dan NR2Aga o'tish sezgir plastika uchun kritik davrlarga nisbatan qattiq qiyoslarni ko'rsatadi: muhim davrning boshlanishi NR2A ifodasining ko'tarilishi bilan belgilanadi va juda muhim davrning oxiri NR2B ifodasining kamayishi bilan bog'liq.^{100, 101} Muhimi, kalit ma'lum bir yoshgacha qulflanmagan, biroq aslida u hissiy yo'qotish bilan kechiktirilishi mumkin, bu uning faoliyati tomonidan nazorat qilinishini ko'rsatadi.^{93, 102, 103, 104, 105} O'z navbatida, NR2B dan NR2A retseptorlari subtiplariga o'tish bu ulanishlarning NMDAR tomonidan ogohlantirishga ta'sirchanligini nazorat qiladi. Misol uchun, ferretning asosiy ingl. Korteksida NR2B darajalari ko'zning ochilishida va ko'zning ustunlik ustunlarining plastisitivligi uchun kritik davr oxirida 4 qatlamining pasayishida, lekin 2 / 3 qavatida yuqori bo'lib qoladi.¹⁰⁶ Shunga muvofiq, mushuk ingl. Korteksindeki fiziologik tadqiqotlar, 4 / 2 xujayralari bo'lmagan korna qatlami 3 nöronları, muhim davr oxirida NMDAR antagonistine ingl. Va spontan faoliyat sezgirligini kamaytirish ko'rsatdi.¹⁰⁷ Bu topilmalar NR2B dan NR2A-ga retseptorlarga ustunlik qilishni ingl. Korteksdagi okular ustunlik ustunlarini o'rnatish uchun tajribali qarama-qarshi plastisitani eng muhim davrini bekor qiladi.

NMDAR tomonidan ishlab chiqarilgan LTP va LTD, shuningdek, LD va sinaptik bartaraf etishga ko'proq e'tibor berish bilan birga adölesan sinaptik kesish uchun molekulyar asoslarni ham tashkil qilishi mumkin. Qanday qilib bir xil mexanizm ikkita turli xil rivojlanish jarayonlarini hisobga olishi mumkin? Ehtimol, o'smirlik davrida LTP / LTD mexanizmlari balansida keng tarqalgan siljish va sinaptik qo'shimchalar bo'yicha sinaptik yo'qolishning mos tarqalishi mos keladi. Sichqoncha hipokampal tilimlarda, ortdi NR2A / NR2B darajasi orqa miya harakatining kamayishi va sinaptik stabillashuvning oshishi bilan bog'liq bo'lib, NMDAR subunitsiyasi tarkibida sinaptogenezni to'xtatishda rol o'ynaydi.¹⁰⁸ Bundan tashqari, NR2A holati LTE uchun kamroq bo'ladi. Buning sababi LTPda yaxshi belgilangan rolga ega bo'lgan kaltsiy / kalmodulinga bog'liq protein kinaz II (CaMKII)^{109, 110} NR2B subunitiga afzallik beriladi.^{110, 111, 112} Shunga mos ravishda, postsinaptik membranada NR2B ifodasi LTP induktsiya uchun zarur, LRNNNXXY uchun LTP uchun roli aniqlanmagan.^{113, 114, 115} Bundan tashqari, NR2A ifodasi NMDARlarga ligand biriktirilishi bilan kuchaytiriladi va shuning uchun NR2B ifodasi oldingi faoliyatga bog'liq emas.¹¹⁶ Shuning uchun NR2A subuniti sinapslarning metaplastikasi, ya'ni keyingi sinaptik plastisitik ehtimollikdagi o'zgarish uchun javobgardir.^{117, 118} Yosh va faollik bilan NR2A subunitsiyalari postsinaptik membranaga qo'shilib, NR2B subunitsiyalarini almashtiradi.¹¹⁶ Natijada ortgan NR2A / NR2B nisbati LTP indüksiyonu uchun yuqori chegaraga aylanadi va aksincha, LTD'nin indüksiyonu uchun yanada qulay bir holat.^{118, 119}

Neokorteksdagi plastisitning roli hipokamplarda bo'lgani kabi juda yaxshi emas. Biroq, NMDAR tomonidan ishlab chiqilgan LTP va LTD vizual neokorteksda tasvirlangan¹²⁰ va PFC ning bir nechta sinapsida.^{121, 122, 123} Xususan, LTD metabotropik glutamat retseptorlari (mGluRs) vositasida vositachilik qilish NMDAR-vositachiligida LTD ning miyaning keng tarqalgan sohalarida katta o'zgarish sifatida paydo bo'ldi^{124, 125, 126} shuning uchun PFC da sinaptik Azizillo uchun mumkin bo'lgan molekulyar asos sifatida e'tiborga loyiq. Shu nuqtai nazardan, somatosensör kortekste talamokortikal sinapsda mGluR plastisiteyi ta'rif qilingan,¹²⁷ Ehtimol, bu plastisite shakli PFC'deki mediodalal talamik sinapslarda ham mavjud. Biroq, thalamokortikal sinapsda, mGluR LTD, transmitter susayishini kamaytirish va sinaptik faoliyati kamaytirish uchun presynaptically harakat qiladi.¹²⁷ Bunday mexanizm sinapsning yo'qolishi va umurtqa pog'onasini pasaytirishga olib kelishi mumkin emas, shuning uchun o'smirlik davrida "LTD" tomonidan sinaptik kesish uchun kuchli nomzod bo'lmaydi. Bundan tashqari, mGluR Ltd hippocampus postsynaptic saytlarda AMPAR mo'l-ko'l o'z ichiga olgan katta omillar bilan bog'liq edi.¹²⁸ Ko'pchilik katta qo'ziqorin urug'lari bo'lgan hippokampusdan farqli o'laroq, ingichka, filopodial spinalar PFKda ustun turadi.¹²⁹ Shunday qilib, PGS sinaptik Azizillo bilan bog'liq plastisitelerdeki mGluR uchun kuchli dalillar, hozirda mavjud emas; Shunga qaramay, mGLuR-mediatsiyalashgan ltd ning prefrontal o'smirlik pasayishida ishtirok etishi mumkin emas.

Ko'pgina savollarga PFKda metaflastikaning roli haqida ham javob berishga to'g'ri keladi. NR2A subtibi sinapsda LTD-qabul qiluvchi holatni ilgari surganligi va LTD sinaptik yo'qotish bilan bog'liqligi sababli, NR2B ning NR2A kalitiga PFCda va uning sinxitik Azizillo bilan bog'langanligini bilish qiziqarli bo'ladi. xatti-bilimni nazorat qilish bilan bog'liq. Agar MMTni qabul qiluvchi davlat o'smirlik rivojlanishining o'ziga xos belgisi bo'lsa, oqilona taxminlar shuki, qo'shimcha molekulyar kalit mavjud, bu esa o'smirlikning SKni qabul qiluvchi holatini ancha kattaroq erkaklar holatiga tushiradi. Ushbu kalit, hozirda noma'lum bo'lsa-da, sinapsni postsinaptik membranada AMPAR ifodasida o'zgarishlarga nisbatan kamroq qabul qiluvchi davlatga aylantirishi mumkin. Sinaptik budama erta yoshli o'smirlik davrida davom etsa ham,^{33, 51} o'tish davrining keskin emas, asta-sekin o'sib borayotgani ehtimoldan yiroq emas, natijada odamlarda uchinchi o'n yillik oxirida ancha kamroq plastik holat paydo bo'ladi.

Kognitiv funktsiyani va sintaptik plastisitivlikning o'smirlik rivojlanishi

PFK tomonidan boshqariladigan ijro etuvchi funktsiyalar faqatgina kechki o'smirlik davrida bajarilishi mumkin bo'lgan uzoq muddat rivojlanish davri bo'ladi.^{11, 130} O'smirlik davrida yuzaga keladigan volümetrik o'zgarishlar o'zgaruvchan kognitiv ishlash bilan bog'liq, masalan, og'zaki va bo'shliqqa oid xotira ko'rsatkichlari frontal loblarda kulrang modda zichligi bilan ijobiy bog'liq.⁶ Umumiy razvedka shuningdek, yuqori darajadagi aqlli sub'ektlar kulrang modda sathida mustahkam erta o'sishni ko'rsatib, so'ngra o'smirlik davrida teng ravishda mustahkam siqilganligini ko'rsatadigan frontal kortikal kul rangli materiya tomchilashining traektori bilan aloqani ko'rsatdi.¹³¹ Shu bilan birga, o'smirlik davrida juda ko'p kortikal yupqalash Diqqat etishmasligi Giperaktivlik buzilishi (ADHD) kabi kasalliklarga chalingan davlatlar bilan bog'liq.¹³² Shunday qilib, kattalar uchun kognitiv funktsiyani normal rivojlanishi uchun zarur bo'lgan sinaptik kesishning optimal darajasi mavjud.

Yaqinda o'tkazilgan bir tadqiqotda sichqoncha ichida PFC funktsiyasini ishlab chiqishda AMPAR ifodasi va LTD ning roli muhokama qilindi. Vazdarjanova va boshq.¹³³ operatsiyaga bog'liq bo'lgan AMPAR ichkiizatsiyasini amalga oshiradigan, kaltsiyni ko'paytiradigan transgenik sichqonchani ishlatib, sichqonning ishlash muddati davomida kerosin haddan tashqari ifodalanganligini kontekstual qo'rquvni yo'qotish (CFE) va ishlaydigan xotira hajmining sezilarli darajada buzilganligiga olib keldi. oddiy PFC funktsiyasiga bog'liq. Ushbu munozaralarga eng ko'p mos keladigan, o'smirlik bu kamchiliklarni ishlab chiqarish uchun muhim davr bo'lgan. Barkamollik davrida ortiqcha ifodalash ayniqsa sustlashganda, normal CFE funktsiyasi qutqarildi.¹³³ Ushbu topilmalar uchun mumkin bo'lgan tushuntirishlardan biri, AMPARni ichkiizatsiya qilish va shu kabi funktsiyalarning o'smirlik davrida regulyaga nisbatan sezgirligi va kattalardagi miyalarida ushbu reglamentni o'chirib qo'yishi yoki hech bo'lmaganda sezilarli darajada kamayishi hisoblanadi. O'smirlik davrida o'chib turuvchi LKning PFC yoki boshqa joylarda o'zgargan sinaptik songa aylanishini bilish hozircha noma'lum. Shunga qaramay, PFC kulrang moddalar tanqisligi aniq bo'lgan nöroselesleme kasalligi bo'lgan şizofrenide, regüle qilingan kaltsion ifodasi topildi qiziqarli.^{134, 135, 136}

PFQda sinaptik plastinka dopamin retseptorlari, ayniqsa D1 retseptorlari tomonidan juda modulyatsiya qilinadi.^{14, 122, 137} Bu D1 retseptorlari stimulyatsiyasining AMPARning fosforillanishini tetiklash uchun berilganligi va bu o'z navbatida ushbu retseptorlarning tashqi membrana sotilishiga yordam beradiganligi ajablanarli emas.^{138, 139} Shuning uchun D1 retseptorlari AMPAR sinaptik ifodasi va natijada sinaptik kuch va / yoki sonda o'zgarishlarni amalga oshirish uchun strategik tarzda joylashtirilgan. Katta odam bo'lmagan primatda amfetaminning uzoq muddatli sezuvchanlik rejimi PFKdagi pyramidal hujayralardagi orqa miya zichligini pasaytiradi va xotira ishining samaradorligiga salbiy ta'sir ko'rsatadi.¹⁴⁰ Bundan tashqari, bu ta'sirlar D1 retseptorlari o'zgarishiga bog'liq bo'lib ko'rinadi, chunki PFC piramidal neyronlarning bilim va morfologik ta'sirlari D1 antagonisti bilan uzoq muddatli davolanish bilan farqlanishi mumkin.¹⁴¹ Agar AMPAR vositachiligini ifodalashda o'smirlik davrida modulatsiyaga nisbatan katta sezgirlik mavjud bo'lsa, bu mexanizmga D1 retseptorlari bilan ogohlantiruvchi aralashish o'smirlik davrida kattalashtirilishi mumkin, natijada sinapsda shavqatsiz oqibatlarga olib keladi. Sinaptik plastisitaning boshqa ma'lum modulatorlari, masalan, D2,¹³⁹ muskarinik,¹⁴² va kannabinoid¹⁴³ retseptorlari, xuddi shu tarzda o'smirlik davrida kuchini oshirishi mumkin.

Atrof-muhit omillariga o'smirlikning zaifligi

Barkamol avlodni vujudga kelgan imkoniyat va zaiflikning kuchayib borishi davrida tasvirlangan.¹ Uzoq muddatli giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning dastlabki vaqtida hayotda muammoli giyohvandlikka qarshi kurashish bilan bog'liqligi e'tirof etilgan.^{144, 145, 146, 147} So'nggi yillarda o'smirlarning plastinka davrida giyohvandlikka qarshi katta zaiflik davri bilan vaqtincha bog'liqlik ko'rsatilgan.¹⁴⁸ Ayrimlarning fikricha, ushbu giyohvandlik ta'lim va xotira yo'llarini zararli usulda chaqiradi,^{149, 150} ammo o'smirlik davrida nima uchun giyohvandlik ko'proq voyaga etganligi haqidagi savol javobsiz qoldi. O'smirlik ruhiy kasallikning boshlanishi bilan bog'liq, masalan, o'smirlik davrida depressiya stavkalari ko'tarilishi,¹⁵¹ va erta boshlangan shizofreniya, jumladan, psixozning prodromal bosqichi.¹⁵² O'smirlar yosh bolalarga qaraganda kattaroq va kuchliroq bo'lishiga qaramasdan, o'lim hollari ko'p hollarda baxtsiz hodisalar, o'z joniga qasd qilish, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish va ovqatlanish kasalliklari tufayli bolalagandan ko'prog'iga nisbatan ko'paymoqda.¹

O'smirlik davrida eng ko'p o'rganiladigan ekologik ta'sirlardan biri spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilishdir. Katta yoshlarda surunkali spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish oqibatida miya toksikligi belgelenmiştir: kortikal kul javhar incelmesi PFC¹⁵³ va orbitofrontalda neyronal va glia zichlikdagi o'zgarishlar bilan bog'liq¹⁵⁴ va ustun frontal kortekslar.¹⁵⁵ Ajablanarlisi shundaki, spirtli ichimliklarni iste'mol qilishning zararli ta'siri o'smirlik davrida kuchayadi. Inson subyektlarida olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, yosh (21-24 yoshidagi) yoshi kattalarga (yoshi 25-29) nisbatan spirtli ichimliklarga hatto o'tkir ta'sir qilishdan keyin ham xotira funktsiyasi buziladi.¹⁵⁶ Barkamol kalamushlarda ethanolni boshqarish bo'shliq xotirasini tanlaydi, kattalar kalamushlari esa bir xil dozalarda ta'sir qilmaydi.¹⁵⁷ Bundan tashqari, kalamush ichishdagi simptomlarni o'rganadigan etanol iste'moli kattalarnikiga qaraganda o'smirlardagi kasalliklarning keng tarqalgan patologiyasiga olib keladi.¹⁵⁸

O'smirlik davrida spirtli ichimliklar kuchayishining asosi shubhasiz murakkab va ko'p neyrokatalogiyali tizimlar bilan o'zaro bog'liqlikni o'z ichiga oladi.¹⁵⁹ Neyroplastiklikka nisbatan alkogolning glutamat tizimiga ta'siri yaxshi tasdiqlangan. Kuchli, o'rganish NMDAR nörotransmisyonunu inhibe qiladi, uzoq muddatli maruziyet NMDAR uzatish signallarining homeostatik upregozasyonuna olib keladi.^{159, 160} Shuningdek, etanolning o'smirlik davrida glutamat nörotransmisyonuna, keyinchalik hayotga qaraganda, katta ta'sir ko'rsatishi haqida dalillar bor. Barkamol sichqonlardagi past dozalarda etanol ta'sir qilish hipokampusning CA1 mintaqasida NMDAR bilan bog'liq EPSClarning inhibisyonu bilan bog'liq bo'lib, kattalardagi EPSClarni inhibe qilish uchun yuqori dozalar talab etiladi.¹⁶¹ Etanol, shuningdek, ergenlerde hippokampus CA1 nöronlarında LTP'yi blokirovka qiladi, lekin kattalar kalamushlari yo'q.¹⁶² Shunday qilib, o'smirlik davridagi o'tkir spirtli ichimliklar iste'moli Hebbian plastisiyasining mexanizmlarini buzishi va o'smirlik davrida ko'proq surunkali spirtli ichimlik iste'moli glutamat nörotransmisyonunun homeostatik taraqqiyotiga olib kelishi mumkin, bu esa, sinaps soni va dendritik omurga morfolojisinde uzoq muddatli o'zgarishlarga olib kelishi mumkin.¹⁶⁰ Sinaptik faollikni uyostatik tartibga solish, ya'ni sinapslarning barcha populyatsiyasi bo'yicha sinaptik miqyosni oshiradi yoki kamaytiradi, shuningdek post-synaptic membranada AMPAR retseptorlarining ortishi yoki kamayib ketishi orqali vositachilik sifatida qaraladi.¹⁶³ Bu AMPARning odam savdosi bilan shug'ullanganligi sababli rivojlanish plastisitiyasi va homeostatik plastisitiya o'rtasidagi o'zaro ta'sirning potentsial saytini ko'rsatadi. Bundan tashqari, gomeostatik plastisitik ob'ektlar ingl. Va somatosensor korteksdagi muhim davrlar mobaynida plastisitni namoyon etuvchi laminaga to'g'ri keladi, bu esa rivojlanishning turli bosqichlarida tanlangan devorning yuqori zaifligini ta'minlashning mumkin bo'lgan mexanizmini nazarda tutadi.¹⁶³ O'smirlik davrida sinaptik plastisite birinchi navbatda ijro etuvchi ishlov berish vositasi bo'lgan neyron devirda sodir bo'ladigan bo'lsa, u holda sinaptik plastisitiyaning buzilishi tuyg'u, mantiqiy fikrlash va dürtüselliğin inhibisyonunu nazorat ostiga olishda davom etishi mumkin. O'z navbatida, bu ijro etuvchi hokimiyatning yo'qligi o'ziga xosliklarni kuchaytirishi va alkogolizmning yanada og'irlashishiga olib kelishi mumkin.

O'smir miyasi ham stressga kattalar miyasidan ko'ra ko'proq javob beradi¹⁶⁴ va buning natijasida depressiyaga qarshi yanada zaif bo'lishi mumkin.¹⁵¹ Spirtli ichimliklar spirtli ichimliklarning qaysi mintaqalariga qaram bo'lishiga qarab spirtli ichimliklarga xos bo'lgan ta'sirga o'xshashdir, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, jinsiy ekspluatatsiya, ehtimol, suiiste'mol bilan bog'liq stress, turli miya patologiyalarini keltirib chiqaradi bolalik va o'smirlik davrida.¹⁶⁵ Masalan, 14-16 yoshida jinsiy suiiste'mol bo'lgan kattalar sub'ektlarida frontal kulrang modda hajmining kamligi aniqlandi.¹⁶⁵

PFKdagi kognitiv funktsiyaga stress ta'sirini mediatsiyaviy va modulyatsiya qiluvchi neyral usullar monoamin signalizatsiyasini o'z ichiga oladi.¹⁶⁴ Vasiliyali stressda dopamin nörotransmisyonunun muhimligini hisobga olib, kech yetişken PFK'nin dopamin innervasyonunun rivojlanishi, bu asrda stressga qarshi sezuvchanlik tushunchasini beradi. Non-inson primatida o'rta PFK qatlamlarining dopamin innervatsiyasi o'smirlik davri boshlanishiga yaqin cho'qqilar va keyin kattalar darajasiga tez pasayadi, boshqa qatlamlarning innervatsiyasi postnatal davrida barqaror bo'ladi.¹⁶⁶ D1 retseptorlari darajalari ham balog'at yoshining boshlanishi atrofida kattalar darajasiga tushadi va kamayadi.¹⁶⁷ Kattalar D1 qabul qilish modeliga erta erishilganligini ko'rsatadigan bu topilmalar plastisitaminning o'smirlik darajasini oshirishda dopamin uchun rolni qo'llab-quvvatlamaydi. Biroq, kemiruvchi prefrontal korteksda D1 retseptorlarining piramidal hujayra neyronlari bilan tarqatilishida hujayra o'ziga xosligi kuzatilgan, ammo u internöronlar emas, o'smirlik davrida o'smirlik davridagi o'smirlik davridan yuqori bo'lgan D1 retseptorlarini bildiradi.¹⁶⁸ Ushbu kemiruvchilar ma'lumotlari, D1 reseptörü ekspresyonundaki o'zgarishlar, ergenlerde dopamin signalizasyonunu urg'u beradi va shuning uchun bu juda muhim davrda ko'proq plastiklik hisobga olish mumkinligini ko'rsatadi. Shunga qaramasdan, ishonchli muqobil tushuntirishlar - bu o'smirlikning qabul qiluvchi davlati dopamin kabi modulatorlarga nisbatan sezgir bo'lib, adolesan miyada mushaklardagi glutamat retseptorlari bilan bog'liq bo'lgan sinaptik plastisitikaning mexanizmlarida katta farqli bo'lishi mumkin.

Klinik tushunchalar

O'smirlik davrida sinaptik Azizillo uchun molekulyar asosni aniqlash keng qamrovli klinik belgilarga ega bo'lishi mumkin. Agar NMDA-vositachiligida LTD aloqani qisqartirishning asosli ekanligi tasdiqlansa, AMPARni ichki tadbiq qilish vositalarini qamrab oluvchi, shu jumladan shizofreniya va ADHD kabi kasalliklarda ortiqcha sinaptik kesishni kamaytirishga yo'naltirilishi mumkin. D1 retseptorlari PFKdagi sinaptik plastisitiyaning asosiy modulyatori bo'lgani uchun va hatto plastisitning polaritesini ham belgilashi mumkin, ya'ni yuqori dopamin darajalari LTE orqali LDT ga prefrontal sinapslarni joylashtirishi mumkin,¹³⁷ dopaminergik antagonistlar yoki hujayra ichidagi dopamin signalizatsiyasi maqsadidagi dorilar bilan davolash, shuningdek, haddan tashqari faol MMT mexanizmlarini kamaytirishda ham foydali bo'lishi mumkin. Xuddi shu yo'nalishlarda D1 retseptorlari yoki uning signalizatsiya yo'llariga ta'sir ko'rsatadigan dorilar stressning depressiya xavfiga uchragan jismoniy shaxslarning stressiga ta'sirini kuchaytirishi mumkin. Xuddi shunday, glutamat retseptorlari, jumladan, mGluRs,¹²⁶ giyohvandlik va spirtli ichimliklarga qaramlikda glutamat signalizatsiyasini farmakologik maqsadga etish o'smirlik davrida giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning uzoq muddatli oqibatlarini kamaytirish potentsialiga ega bo'lish ehtimolini oshiradi. Fragile X sindromida buzilgan mGluR5 mexanizmlarini kashf etish shu kasallikni davolash uchun yangi terapevtik yondashuvlarni keltirib chiqardi,^{169, 170, 171} prefrontal korteksning adolesan olgunlaşmasının molekulyar substratlariga ko'proq tushunish buzuqlik va odatdagidek o'smirlik rivojlanishiga bog'liq bo'lgan ekologik ta'sirlarga o'xshash yangi dori ishlab chiqarishga olib kelishi mumkin.

Xulosa

Barkamollik davri - ulanishning yaxshilanishi PFKda muvofiq ogohlantiruvchi / inhibitor muvozanatni o'rnatadigan vaqt va ijro etuvchi faoliyatning normal rivojlanishi uchun juda muhim davr hisoblanadi. O'smirlik davrida, PTT kabi yuqori bilish funktsiyasini boshqaradigan hududlarda, LTD-sinaptik budjetining yuqori darajada tez-tez sodir bo'ladigan vaqt bo'lishi taxmin qilinadi. Bundan tashqari, kattalarga o'tish, AMPAR ichkiizatsiyasiga nisbatan kam sezgir bo'lgan, odatdagidan ko'ra, MM ga o'tish ehtimoli kam bo'lgan va shuning uchun ham sinaptik aloqalarni orqaga qaytarish ehtimoli kamroq bo'lgan sinapsdagi o'zgarishlar bilan belgilanadi.

rahmat

Eslatmalar

Muallif hech qanday manfaatlar to'qnashuvini e'lon qilmaydi.

Manbalar