Noqonuniy suiste'mol qilinadigan reabilitatsiya. 2019; 10: 33-46.
2019-iyulda nashr etildi. doi: 10.2147 / SAR.S202996
PMCID: PMC6634303
PMID: 31372088
Fiona Kehinde,1 Opeoluwa Oduyeye,2 va Rayhon Muhammad1
mavhum
Voyaga etmaganlarda giyohvandlikning rivojlanishi o'smirlik davrida giyohvand moddalarni iste'mol qilishning boshlanishi bilan chambarchas bog'liqligi to'g'risida keng fikr mavjud. Ammo, o'smirlik davrida giyohvand moddalarni iste'mol qilish va keyinchalik giyohvandlikka bo'lgan zaiflik o'rtasidagi bog'liqlik hali to'liq tushunilmagan. Ushbu sharh birinchi navbatda kattalarning tadqiqotlaridagi mukofot va giyohvandlik haqidagi dalillardan foydalanib, odatdagi mukofotlarning davri va keyinchalik giyohvandlikda paydo bo'ladigan zararli o'zgarishlar haqida ma'lumot beradi. Keyin buni o'smirlarning mukofot davri bo'yicha o'tkazilgan tadqiqotlari bilan solishtirish mumkin. O'smirlik davridagi o'ziga xos xususiyatlarni tartibga soluvchi mukofot jarayonlarining o'xshashliklari va kattalar giyohvandlikdagi mukofot profilining sabablari o'smirlik davrida giyohvand moddalarni iste'mol qilish boshlanganida keyinchalik giyohvandlik rivojlanish xavfi ortganligini tushuntirishga yordam beradi. Bizning fikrimizcha, o'smirlik davrida rag'batlantiruvchi va gedonik jarayonlar o'rtasidagi chegaralar aniqlanmaganligi sababli, giyohvand moddalarni iste'mol qilish buzilishining rivojlanishidagi asosiy xavf omili. Ushbu xiralashuvni mediatsiya qiladigan jarayonlarni chuqurroq anglash kattalardagi giyohvandlikning oldini olish va davolash uchun yangi yo'llarni ochishi mumkin.
Kirish
AQShda, 75% o'rta maktab o'quvchilarining noqonuniy giyohvand moddalar, spirtli ichimliklar yoki füme tamaki iste'mol qilganliklari ma'lum qilindi.1 O'smirlik davrida miya tuzilmalari juda plastik ekanligini hisobga olsak,2 bu raqam hayratlanarli darajada yuqori. O'smirlik - bu 10 yoshda balog'atga etishishni boshlash bilan boshlangan va jinsiy va jismoniy etuklik 20 yoshga etganda tugaydigan davr.3,4 Xulq-atvorga ko'ra, o'smirlik dadil impulsivlik, mukofotga sezgirlik va hissiyotga intilish natijasida vujudga kelgan ijtimoiy funktsiyalarning tez o'zgarishi bilan tavsiflanadi.5,6 Ushbu sezgir rivojlanish davrida giyohvand moddalarga ta'sir qilish miya tuzilishidagi zararli o'zgarishlarga olib kelishi mumkin, ular balog'atga etishadi va giyohvandlik kabi ruhiy kasalliklarni rivojlanish xavfini oshiradi.
Giyohvandlik salbiy oqibatlarga qaramay davom etadigan giyohvand moddalarni zararli odati sifatida aniqlanadi.7 Giyohvand moddalarni iste'mol qilishni kuchli istagi, giyohvand moddalarni iste'mol qilishni boshqarishdagi qiyinchilik va fiziologik yoki psixologik qaramlik bilan tavsiflanadi.8 O'rta hisobda kokain iste'molchilarining har oltitasidan bittasi qaramlikni rivojlantiradi,9 ba'zi odamlar boshqalarga qaraganda giyohvandlik rivojlanishiga ko'proq moyil ekanligi aniq. Ushbu individual zaiflik, kokainni iste'mol qilishni boshlashini taxmin qiladigan sezgi izlash kabi xatti-harakatlarning mavjudligi yoki yo'qligi bilan bog'liq deb topildi.10 dürtüsellik, bu majburiy kokain qidirishni bashorat qiladi10 va kokain iste'molining kuchayishini bashorat qiladigan bezovtalik.11
O'smirlik davrida giyohvand moddalarni iste'mol qilish buzilishi, shuningdek, balog'at yoshidagi giyohvandlik rivojlanishining asosiy omilidir.1 O'smirlik davrida giyohvand moddalarni iste'mol qilish motivatsiyasini boshqaradigan asosiy neyrokimyoviy vositalarni chuqurroq tushunish, ba'zi birlar uchun xavf tug'diradigan narsani va boshqalarga chidamlilikni aniqlab berishi mumkin. Ushbu tushuncha, shuningdek, balog'at yoshiga etganida giyohvandlikning oldini olish va samarali davolash uchun ekstrapolyatsiya qilinishi mumkin bo'lgan himoya mexanizmlarini ham ta'kidlashi mumkin.
Ushbu sharh o'smirlik davrida giyohvandlikning etiologiyasini yaxshiroq anglash uchun o'smirlik davrida mukofotning asosiy neyrokirkulyatsiyasini tahlil qilishga qaratilgan. Mukofotning miya mexanizmlarini tabiatan tayyor yoki iste'mol qiluvchi sifatida ajratish mumkin; Mukofotning ushbu jihatlari mos ravishda rag'batlantiruvchi va hedonik jarayonlarga tayanadi deb taxmin qilinadi.12 Biz "balog'at yoshidagi giyohvandlik va o'smirlik davrida giyohvandlik o'rtasidagi bog'liqlik rag'batlantiruvchi va gedonik jarayonlar o'rtasidagi chegaralarning xiralashishi natijasida yuzaga kelishi mumkinmi?" Degan savolga murojaat qilamiz. Sharhning asosiy xulosalarining qisqacha mazmunini bu erda topish mumkin. 1 stol.
1 stol
|
|
|
|
|
|
Chunki biz hayvonlardan ham, insoniyat tadqiqotlaridan ham dalillarni olamiz (qarang) qo'shimcha materiallar), biz ikkaladan ham ma'lumotlarning foydaliligi va ishonchliligini cheklovchi omillar mavjudligini tan olishimiz kerak. Bu omillarga quyidagilar kiradi: balog'at yoshiga yetish paytidagi huquqiy tafovutlar,13 ushbu rivojlanish davriga bog'liq bo'lgan turli xil ruxsat etilgan ijtimoiy faoliyatlarga olib keladigan;1 balog'at yoshiga etganda individuallararo o'zgaruvchanlik2 (bir xil yoshdagi shaxslar bir xil rivojlanish bosqichida bo'lmasligi mumkin); va moddani iste'mol qilish buzilishi ehtimolini oshiradigan ma'lum belgilar mavjud bo'lganda shaxslararo o'zgaruvchanlik10 (yuqorida tavsiflangan). Ko'pincha bu omillarni inson tadqiqotlarida nazorat qilib bo'lmaydi, bu nima uchun ko'pchilik qarama-qarshi natijalar berishini tushuntiradi. Garchi hayvonlarning modellari o'spirinlik va giyohvandlikning voyaga etmaganlik davridagi murakkabligini to'liq tushuntira olmasa ham, ular parametrlarni yaxshiroq boshqarish va ma'lum darajada sabablarni yaxshiroq baholashga imkon beradi.14
Muhimi, kengroq tadqiqot sohasida mukofot bilan bog'liq bo'lgan asosiy atamalarni aniqlash bo'yicha konsensusga erisha olmaslik, bir xil konstruktsiyani o'rganish ko'pincha turli xil narsalarni o'rganishni va "turli xil" konstruktsiyalarni o'rganish bir xil narsani o'rganishni anglatadi. Shuning uchun ushbu ko'rib chiqish maqsadlari uchun asosiy shartlar belgilangan 2 stol.
2 stol
Sezgi qidiradigan: yangi tajribalarni izlash.2 |
Dürtüsellik: xulq-atvor impulslari oqibatlarini hisobga olmagan holda harakat qilish moyilligi.5 |
Mukofot - sezgirlik: rag'batlantiruvchi xususiyatlarga sezgirlik, “yoqtirish”.18 |
Rag'batlantiruvchi jarayonlar: yondashish / yondashish psixologik va asabiy mexanizmlari.12 Ushbu jarayonlar nafaqat haydashni qisqartirish bilan bog'liq, balki xohish va rag'batlantiruvchi motivatsiya. |
Gedonik jarayonlar: zavqlanishning psixologik va asabiy mexanizmlari.12 |
Sovrin: ogohlantiruvchi yoki dorining rag'batlantiruvchi ta'siri ushbu stimulga yoki doriga bog'liq bo'lgan subyektiv zavqni tavsiflaydi. Subyektiv zavq - bu hissiy qayta ishlash (ijobiy his-tuyg'ular) va / yoki atrof-muhitning xurujidagi har qanday o'zgarishlarning yig'indisidir.79 |
Kuchaytirishshartli va shartsiz ogohlantiruvchi, qo'zg'atuvchi va reaktsiyali yoki harakat yoki natija o'rtasidagi aloqani kuchaytirish.15 Ijobiy kuchaytirgichlar shartli reaktsiya ehtimolini oshiradi va manfiy kuchaytirgichlar qoldirilsa, shartli javob ehtimolligini oshiradi.79 |
Giyohvandlik: salbiy oqibatlarga qaramay davom etadigan giyohvand moddalarning zararli odati.80 |
Mukofot davri: xohish / yondoshish xatti-harakati, assotsiativ o'rganish va zavqlanish uchun javob beradigan asabiy tuzilmalar.12,81 |
Kognitiv nazorat: maqsadga erishish uchun fikr va xatti-harakatlarni boshqarish.82 |
Dopaminergik uzatish: dopaminni pre-sinaptik terminallardan chiqarilishi, bu dopaminning boshqa neyronlardagi faolligi va boshqa hujayralar tomonidan ushbu dofaminni qayta olish jarayoni.83 |
Voyaga etganlarning mukofot davri
Nima uchun o'smirlik davrida giyohvand moddalarni iste'mol qilish kattalar kabi giyohvand moddalarni iste'mol qilish buzilishining rivojlanish xavfini oshiradi.1 birinchi navbatda o'smirlarni mukofotlash jarayoni kattalar uchun mukofotni qayta ishlashdan qanday farq qilishini alohida aytib berish kerak. Voyaga etganlarni mukofotlash ishlarining qisqacha sharhida ushbu hujjat o'spirinlarda mukofotni qayta ishlash tabiati bo'yicha olib borilgan tadqiqotlar bilan taqqoslash uchun qo'llanma sifatida foydalaniladi. Keyinchalik sezilarli farqlar ta'kidlanadi va o'smir giyohvand moddalarni iste'mol qilishning boshlanishi va keyinchalik moddalarni iste'mol qilish buzilishining rivojlanishi o'rtasidagi bog'liqlikni hal qilish uchun ishlatiladi.
Voyaga etganlarni mukofotlashning qisqacha tarixi: mukofotning dopamin gipotezasi
1978-da Roy Vise mukofotning dopamin gipotezasini taklif qildi, unda dopaminning tarqalishi mukofotning barcha shakllariga vositachilik qildi.15 O'sha paytda, gipoteza asosli xatti-harakatlarga mezolimbik dopamin yo'lini ta'sir qiluvchi dalillar bilan tasdiqlangan edi. Mezolimbik yo'l ventral tegramma mintaqani (VTA) yadro biriktiruvchi (NaC) bilan bog'laydi.16 Ushbu yo'lning faollashishi NaC ga dopaminning ko'payishiga olib keladi. Dopaminning ko'payishi bu mukofotlar va mukofotlarga bog'liq stimullarning kuchayishini, maqsadga yo'naltirilgan va odatiy xatti-harakatlarni kuchaytiradi.17 Nigrostriatal yo'l yo'l substantia nigra-ni dorsal striatum bilan bog'laydi. Ushbu yo'l harakatni ishlab chiqarishni boshqaradi, bu odatiy harakatlarga ham ta'sir qiladi.18 Mezokortikal yo'l VTA ni prefrontal korteksga (PFC) bog'laydi. Ushbu yo'l kognitiv nazoratga jalb qilingan va shuning uchun mezolimbik yo'l bilan chambarchas bog'liq.19 Bundan tashqari, bazol amigdala (BLA) dopamin istalgan va rag'batlantiruvchi o'rganish vositachiligini oladi.20
Olds va Milner elektrodlari bilan miyalariga joylashtirilgan kattalar kalamushlari o'z-o'zini stimulyatsiya qilish uchun qo'lni bosishini aniqladilar, bu hodisa kraniyal o'z-o'zini stimulyatsiya (ICSS) deb nomlanadi.21 Keyingi izlanishlar mezolimbik dopamin yo'liga joylashtirilgan elektrodlar ICSS ning eng katta o'sishiga yordam berganligi aniqlandi. Ushbu yo'l orqali hujayradan tashqari dopaminni ko'paytiradigan ogohlantiruvchi elektrodlar,22 bu kalamushlarda qo'lni siqishni kuchaytiradigan ko'rinadi. Shunday qilib, ICSS ma'lumotlari dopaminni mukofotlarning mustahkamlovchi xususiyatlari bilan bog'ladi.
Hikmat nazariyasi, shuningdek, miya mikro-dializ tadqiqotlari bilan qo'llab-quvvatlandi. Voyaga etgan erkak kalamushlarda Di Chiara va Imperato23 dopamin darajasi NaCdagi jinsiy xatti-harakatlardan oldin va uning davomida ko'payganligini aniqladi. Bundan tashqari, Pfaus va boshqalar opiatlar, alkogol va amfetamin kabi moddalarni iste'mol qilish buzilishlarida tez-tez uchraydigan dorilar, shuningdek katta yoshdagi kalamushlarning NaCida hujayradan tashqari dopaminni ko'paytirgan.24 Ushbu dalillar shuni ko'rsatadiki, dubaminning o'ziga xos xususiyatlari.
O'z-o'zini boshqarish bo'yicha tadqiqotlar Wise nazariyasini ham qo'llab-quvvatladi. Masalan, Hoebel va boshqalar kanüllarni kattalar kalamushlarining NaC ga kiritganda va amfetamin va sho'rlanishning o'z-o'zini boshqarish stavkalarini o'lchaganlarida, kalamushlar amfetaminni o'z-o'zini boshqarish vositalariga bosishni yuqori darajada ushlab turishdi.25 Bundan tashqari, Yokel & Wise neyroleptiklar (D.2R antagonistlari) kattalar kalamushlarida amfetaminni o'z-o'zini boshqarish darajasi pasayadi.26 Neyroleptiklarning past dozalari ostida kalamushlar antagonizmni engish uchun qo'lni siqishni kuchaytirdilar (dozani qabul qilish egrisida o'ng tomonga siljish). Ammo neyroleptiklarning yuqori dozalarida kalamushlar javob berish tezligini sezilarli darajada kamaytirdilar. Shu sababli neyroleptiklar amfetaminning foydali xususiyatlarini kamaytirishi va shu bilan uning o'zini o'zi boshqarishini kamaytirishi aniqlandi. Birgalikda olingan bu dalil, dopamin amfetaminning kuchaytiruvchi ta'siriga vositachilik qilganligini ko'rsatdi.
Biroq, Wise tomonidan mukofot to'g'risidagi dopamin gipotezasida bir qator cheklovlar mavjud edi. Birinchidan, dopamin barcha dorilarni o'z-o'zini boshqarish uchun zarur deb topilmadi. Dopamin retseptorlarining antagonizmi geroinning o'z-o'zini boshqarishida dozaga bog'liq kompensatsion o'sishni keltirib chiqarmadi, naltrekson bilan MOR (mu-opioid-retseptorlari) antagonizmi esa,27 geroinning asosiy kuchaytiruvchi ta'siri dopamin signalizatsiya vositasida emas, aksincha opiat signalizatsiya vositasida amalga oshirilganligini ko'rsatmoqda.
Ikkinchidan, ICSS va o'zini o'zi boshqarish tajribalari paytida istash va yoqtirish mexanizmlarini ajratib bo'lmaydi, bu dopamin mukofotning barcha jihatlari vositachiligi degan xulosani bekor qildi. Keyingi tadqiqotlar kalamushlarda ovqatlanishni yoqtirish istagi mexanizmlarini ajratib olishga muvaffaq bo'ldi.28 Yangi tug'ilgan odamlar va kemiruvchilar shirin va achchiq ta'mlarga xarakterli ta'sirchan reaktsiyalarni amalga oshiradilar: shirin stimullarga ijobiy reaktsiyalar orasida panjani yalang'ochlash va tilning protrusioni, achchiq ta'mga salbiy reaktsiyalar orasida bo'shliqlar va bosh chayqalishlari mavjud.21 Ushbu orofasial choralar oziq-ovqat mukofotlarini yoqtirishni boshqaradigan neyrokirkulyatsiyani o'rganish uchun keng qo'llanilgan. Pecina va boshqalar kalamushlarga dopamin retseptorlari antagonisti bo'lgan pimozidni berdi va kalamushlarning mazali ovqatga orofasial reaktsiyalarida hech qanday o'zgarish yo'qligini aniqladi.29 Bu dopamin oziq-ovqat mukofotining hedonik bahosini nazorat qilmaydi degan xulosaga keldi. Buning o'rniga, afyun signalizatsiyasi muhim rol o'ynaydi, bu MOR agonizmi kalamushdagi mazali ovqatga orofasial reaktsiyalarni kuchaytiradi.30 Biroq, shuni ta'kidlash kerakki, orofatsial reaktsiyalar yangi tug'ilgan chaqaloqlarda kortekssiz va dekarbratsiyalangan hayvonlarsiz namoyon bo'ladi.12 Shuning uchun bu ma'lumotlardan odamlarda sub'ektiv zavqlanish to'g'risida xulosa chiqarish uchun foydalanib bo'lmaydi, chunki bunday xatti-harakatlar yuqori bilim funktsiyalariga tayanmaydi.
Odamlarda xohish va yoqishni sub'ektiv hisobotlar yordamida ajratish mumkin. Masalan, L-Dopa - bu miyada dopamin miqdorini oshiruvchi dori, ammo L-Dopa Parkinson kasalligini davolash uchun buyurilgan odam bemorlar o'z-o'zidan xursandchilikni oshirmaydilar.31 Bu shuni ko'rsatadiki, dofamin har doim mukofot bilan bog'liq emas, Wise o'rnatmoqchi bo'lgan dofamin va mukofot o'rtasidagi munosabatlarning mustahkamligini shubha ostiga qo'yadi.
Voyaga etganlarni mukofotlash davrining hozirgi ko'rinishi
Odam bemorlarining keyingi kashfiyotlari kattalar uchun mukofot berish tizimi haqidagi hozirgi qarashimizni shakllantirishga yordam berdi. Shunisi e'tiborga loyiqki, moddalarni iste'mol qilish buzilishi bilan og'rigan bemorlar ko'pincha sub'ektiv zavqlanish hissiyotisiz giyohvandlikka bo'lgan kuchli ehtiyojni,32 rag'batlantiruvchi va hedonik jarayonlar o'rtasidagi aniq tarqoqlikni ko'rsatadi.
Kattalardagi rag'batlantiruvchi jarayonlar
Dopamin mukofotning yoqimli tomonlariga aloqador emasga o'xshaydi, lekin u haqiqatan ham mukofotlar va mukofotni bashorat qilish usullariga taalluqli xayolparastlik va rag'batlantiruvchi qiymatni kodlashi mumkin.32 Dopaminning rag'batlantirish jarayonlaridagi rolini muhim dalillar tasdiqlaydi.
Birinchidan, ICSS hozirda kuchaytirish chorasi sifatida ko'rilmoqda. NaC tarkibidagi hujayradan tashqari dopaminning ko'payishi ICSS tufayli dastani bosilishini kuchaytiruvchi qo'lning tiniqligini oshiradi.12 Shu sababli, kattalar kalamushlari qo'lni bog'lab qo'yish istagining kuchayishi tufayli javob berish tezligini oshiradilar.
Shuningdek, dopamin katta yoshdagi odamlarda rag'batlantirish jarayonlarini mediatsiya qilishiga ishonarli dalillar mavjud. NaC kabi joylarda ruhiy tushkunlik bilan og'rigan bemorlarda miyani chuqur stimulyatsiya qilish ularning aniq faoliyat bilan shug'ullanish istagini kuchaytiradi.33 Bundan tashqari, Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlar dopamin agonistlari bilan davolanganda, ko'pchilik giyohvand moddalar, qimor o'yinlari va jinsiy aloqaga bo'lgan istaklarni o'z ichiga olgan kuchli istaklarning yon ta'sirini boshdan kechirayotganligini ko'rsatmoqda.34
Ikkinchidan, rag'batlantirish jarayonlari, shuningdek, nigrostriatal yo'lda dopaminerjik uzatishni yollash orqali amalga oshirilishi mumkin. Difeliceantonio va Berridge sichqonchani sakkarozga ikkinchi darajali mustahkamlash jadvali bo'yicha javob berishga o'rgatishdi, unda mukofot bilan bog'liq bo'lgan konditsionerlar sukrozni saxaroza olishdan oldin kechikish davrida qidirib topdilar.35 Ba'zi kalamushlar shartli ogohlantiruvchi (CS) ga nisbatan harakat qilishni istashgan, boshqalari esa piyola idishlariga nisbatan o'zlarini tutishgan. Ushbu kalamushlar navbati bilan imzo chekuvchilar va golkiperlar deb atalgan. Kalamushlarning dorsolateral striatumiga (DLS) amfetamin in'ektsiyalari signal treklarida qayd etish va golkiperlarda gol kuzatishni kuchaytirdi. Shuningdek, ular sign-trackerlar CS-dastagining taqdimotlariga kirish uchun ishlashlarini va tajriba paytida ular yangi joylarga borishlarini aniqladilar. Bu shuni ko'rsatadiki, DLS tarkibidagi dopamin shartli yondashuvni oshirish uchun mukofotni bashorat qiluvchi vositalarning xiralashishini oshiradi. Shu bilan birga, mualliflar ko'ringan jilolarni jalb qilish kuchliroq odatlarga emas, balki maqsadga yo'naltirilgan xatti-harakatlarga bog'liq degan xulosaga kelishdi. Ushbu dalillar buni anglatmaydi; aksincha, bu dastagining o'zi shartli kuchaytirgichga aylanganligi haqida gapiradi. DLS tarkibidagi dopamin odatiy xatti-harakatlarga olib keladimi yoki yo'qligini tekshirish uchun maqsad natijasi devalvatsiya qilinadigan devalvatsion tajribalar talab qilinadi. Agar xatti-harakatlar chindan ham odat bo'lgan bo'lsa, ular maqsad devalvatsiyasiga qarshi turishadi, chunki odatlar stimul-javob uyushmalari tomonidan boshqariladi.
Umuman olganda, tajribalar shuni ko'rsatdiki, rag'batlantiruvchi xatti-harakatlarning ishtahani bosqichini boshqaruvchi rag'batlantiruvchi jarayonlar asosan mezolimbiya yo'lida dopamin uzatish orqali vositachilik qilinadi. Dopaminerjik mukofotni xohlashning ko'payishi, hedonik baho o'zgarishisiz yuz berishi mumkinligi sababli, ba'zida Parkinson kasalligi va kattalardagi giyohvandlikka bog'liq bo'lib, rag'batlantirish va gedonik jarayonlar o'rtasida tarqoqlik mavjud. Ammo bu hedonik jarayonlar nimani boshqaradi?
Kattalardagi gedonik jarayonlar
Gidonik jarayonlarda endogen opiatlar muhim rol o'ynaydi. Na va medial qobiqning rostrodorsal kvadrantiga MOR va DOR (delta-opioid-retseptorlari) agonistlari in'ektsiyalari kalamushlarda shirin ta'mga nisbatan orofasial reaktsiyalarni kuchaytiradi, shu bilan birga o'sha hududda KOR (kappa-opioid-retseptorlari) agonizmi yoqtirmaydi.17 Bundan tashqari, kalamushlarning orqa miya ventral pallidumidagi MOR agonizmi (VP), NaC ning asosiy chiqish tuzilishi och bo'lganlarda saxarozani yaxshi ko'radigan normal o'sishni oldini oladi.36 Birgalikda olib borilgan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, NaC medial qobig'ining rostrodorsal kvadranti va orqa VP hedonik nuqta bo'lib, ushbu issiq nuqtalar ichidagi opioid neyrotransmatsiyalari ovqatni yoqtiradigan kodlardir.
Miyada ikkita hedonli nuqta mavjud. NaC medial qobig'ining issiq nuqtasi, kalamushlarda hajmi bir millimetr kubga teng, qobiqning rostrodorsal kvadrantida joylashgan. Ikkinchi issiq nuqta orqa ventral pallidumda joylashgan. MOR va DOR va ushbu issiq nuqtalarda signal berish yoqadi, KOR stimulyatsiyasi esa nafratni keltirib chiqaradi.17 Aksincha, hedonik sovuq joylar mavjud; Sovuq nuqtalarda MOR va DOR signallari yoqishni bostiradi. Sovuq nuqtalar kaudal NaC qobig'i va old ventral pallidum ichida joylashgan.37 VP va NaC-dagi ulanish nuqtalari ulangan; agar opiy signalizatsiya bir hududda bloklangan bo'lsa, unda orttirishga olib kelishi mumkin emas.17 NaC va VP orqali opiy neyrotransmatsiyasi, aniq stimulyatsiya qayerda bo'lishiga qarab, yoqishni kuchaytiradi yoki kamaytiradi; shu tarzda ushbu saytlarda affektiv klaviatura ishlab chiqariladi.28 Bundan tashqari, lateral gipotalamusdan (LH) VTAgacha bo'lgan glutamaterjik zanjir oreksin bilan modulyatsiya qilinadi.38 LH dan Orexin bu erda ochlik davrida subyektiv yoqtirishni kuchaytirish uchun ishlaydi.
Opiatni gedonik jarayonlar bilan bog'laydigan kashfiyotlar, shuningdek, insoniyat sub'ektlarida ham takrorlangan. Ziauddeen va boshqalar 18-60 MOR antigonisti GSK1521498 yoshga to'lgan ovqatni iste'mol qiluvchilarga berdi.39 Nazorat qilish bilan taqqoslaganda, preparat ichkilikboz iste'mol qiladiganlar, o'z-o'zidan bildirilgan shakarlangan ovqatlarga hedonik reaktsiyalarning sezilarli darajada pasayganligini ko'rsatdilar.
Birgalikda olib borilganda, dopamin oldingi va opiylarni boshqaruvchi rag'batlantiruvchi va hedonik jarayonlar o'rtasida tarqoqlik to'g'risida dalillar mavjud (Shakl 1). Ammo, bu nima uchun kokain iste'molchilari ko'pincha hujayradan tashqari dopamin miqdorini oshirishga harakat qilganda, yuqori darajadagi va eyforiya hissiyotlari haqida o'z-o'zidan xabar berishadi.40 Demak, ushbu tarqoqlikni sinchkovlik bilan ko'rib chiqish kerak.
Tarqalish yanada chuqurlashdi
Yaqinroq tekshirishda opiatlar va rag'batlantiruvchi va gedonik jarayonlardagi dopaminning roli o'rtasidagi tarqoqlik juda sodda ko'rinadi. Yupqa va juda nozik bo'lmagan nuances mavjud.
Yupqa nuances
Birinchidan, dalillar psixostimulyator dorilarning kuchaytiruvchi ta'sirini boshqaruvchi gedonik jarayonlarda nozik nuanslar mavjudligini ko'rsatadi. Ko'rinib turibdiki, psixostimulyator dorilarning kuchaytiruvchi ta'sirlari hech bo'lmaganda dopamin signalizatsiya vositasida va afyun signallari orqali vositalanadi. Bu dopamin hedonik jarayonlarda rol o'ynaydigan ko'rinadi maxsus stsenariyni taqdim etadi. Giuliano va boshqalar kalamushlarni kokain yoki geroinni boshqarishni o'rgatgan.41 MOR antagonistlari GSK1521498 yoki naltrekson (NTX) berilgan. GSK1521498 to'liq antagonist profiliga ega, NTX esa MOR-larda qisman agonist faollikka ega.42 Doimiy ravishda kuchaytirish jadvaliga binoan, giyoh moddalarni o'z-o'zini boshqarishga biron bir dori ta'sir ko'rsatmadi; ammo, har ikkala dorining dozalari geroinni o'z-o'zini boshqarish darajasini oshirdi (kalamushlar antagonizmni engishga javob berishni kuchaytirdi). MOR antagonistlarining kokainni o'z-o'zini boshqarish tizimiga hech qanday ta'siri bo'lmagani shuni ko'rsatadiki, MOR-stimulyatsiyasi kokainning birlamchi kuchaytiruvchi ta'siriga ta'sir qilmaydi. Kokain kabi ogohlantiruvchi dorilar NaC tarkibidagi hujayradan tashqari dopamin miqdorining oshishiga olib keladi. Rasmlarni o'rganish shuni ko'rsatdiki, bunday o'sish o'z-o'zidan xabar qilingan eyforiya bilan bog'liq.43 Ushbu dalil, Giuliano va boshqalar tomonidan olingan dalillar bilan birgalikda, dopamin stimulyator dorilarni yoqtirish vositachiligi nazariyasiga og'irlik qo'shadi.
Ammo odamlarda dopamin-retseptorlarning antagonizmi qo'zg'atuvchi dorilar bilan bog'liq bo'lgan yuqori ko'rsatkichlarni izchil pasaytirmaydi. Masalan, dopamin-retseptorlari antagonisti bo'lgan pimozid odamlarda amfetamin ta'siridagi eyforiyani to'sib qo'ymaydi.44 Buning muqobil izohi shundaki, ogohlantiruvchi dorilar NaC tarkibidagi endogen opioid tizimni ikkinchi darajali ta'sir sifatida zavqlanishiga olib keladi.45 Biroq, bu yollash ko'pincha giyohvand moddalarni doimiy qabul qilish bilan tartibga solinadi va shuning uchun giyohvandlar psixostimulyatorli giyohvand moddalarni qabul qilishda o'z-o'zidan xabar berish eyforiyasini tushuntira olmaydi. Buning o'rniga, dopaminning ko'payishi natijasida yuzaga keladigan kuchli istak odamlarda rohat kabi subyektiv ravishda qayta ko'rib chiqilishi ehtimoli ko'proq.12 Shuning uchun, istakni sevishdan ajratish qiyin jarayon. Bu psixostimulyatsiya qiluvchi dorilar haqida gap ketganda rag'batlantirish va hedonik jarayonlar o'rtasida sub'ektiv ziddiyat mavjudligini anglatadi. Voyaga etgan giyohvandlikka qarshi farmakologik muolajalarni ko'rib chiqishda bu juda muhim ahamiyatga ega, chunki ehtimol ikkala tizimda ham ishlaydigan dorilar kerak bo'ladi.
Juda nozik nuances
Hozirgi kunda dofamin signalizatsiyasi rag'batlantirish jarayonlariga bag'ishlangan nazariy asoslardan ustundir. Shu bilan birga, o'sib borayotgan ish tanasi opiy signallari ham o'z rolini o'ynashini ko'rsatmoqda. Ikkinchi darajali kuchaytirish jadvaliga binoan, MOR antagonisti GSK1521498 tomonidan berilgan kalamushlar oziq-ovqat namoyishi oldidan ularning oziq-ovqatga bo'lgan munosabatini sezilarli darajada kamaytirdi.46 Ikkinchi tartibli kuchaytirish jadvallari - bu shilimshiq bilan boshqariladigan qidiruv choralari. Quvur bilan boshqariladigan izlanish xatti-harakati dopamin neyrotransmissiyasi tomonidan boshqariladi deb taxmin qilinadi, ammo ushbu tajribada GSK1521498 bu xatti-harakatni kamaytirdi. Bu shundan dalolat beradiki, opiatlar oldindan kutish mexanizmlarida muhim rol o'ynaydi. Izlash xatti-harakatining kamayishi GSK1521498 ning VTA-dagi GABAergic interneuron-larga MOR-larga qilgan harakatlari yoki shartli-stimulyatorlarning instrumental reaktsiyaga ta'sirini o'zgarishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
VTA ichidagi GABAergik interneuronlaridagi MOR-larda opioid faolligi bilvosita NaCda dopamin ajralib chiqishiga olib keladi, bu esa rag'batlantiruvchi harakatning ortishiga olib keladi. Opiatlar VTA dopamin neyronlarini zararsizlantiradigan GABAergic interneuronlarni inhibe qiladi.47 Opiates, shuningdek, NaC neyronlarida va boshqa ko'plab mintaqalarda MOR-larga bevosita ta'sir qiladi. Gi orqali NaC neyronlaridagi opiat retseptorlari va dopamin retseptorlari signal beradi; Shunday qilib, signalizatsiya yaxshilanadi.47
Shuning uchun GSK1521498 ushbu yo'lda MOR-larda opiylarning bilvosita va to'g'ridan-to'g'ri ta'sirini oldini olish orqali ishlaydi. Ammo GSK1521498 olib keladigan xatti-harakatlarning kamayishiga muqobil izoh mavjud. BLAdagi MORlar rag'batlantiruvchi o'rganish uchun kerak.22,36 Rag'batlantiruvchi o'rganish - bu mukofotning ijobiy ta'siri kelajakda mukofot qidiradigan xatti-harakatlarni boshqarish uchun rag'batlantiruvchi qiymat sifatida kodlangan jarayon. Shunday qilib, BLA ichidagi antagonizm instrumental birlashmalarning kodlanishini zaiflashtirishi mumkin, bu esa qidiruv harakatlarining pasayishiga olib keladi. Mahalliylashtirilgan va tizimli MOR antagonist harakatlarining ta'sirini taqqoslash bo'yicha tadqiqot opiylarning xatti-harakatlarga bo'lgan ta'sirini yaxshiroq tahlil qilishga yordam beradi.
Opioid neyrotransmatsiyasini rag'batlantirish jarayonlarida vositachilik qiladigan boshqa saytlar mavjud. Birinchidan, dalillar DLSdagi rag'batlantirish jarayonlarida afyunning rolini qo'llab-quvvatlaydi. Avtomatik ravishda olib boriladigan tajribada MOR agonisti DAMGO kalamushlarning DLS in'ektsiyasida o'tkazilgan, har bir kalamush uchun o'ziga xos xususiyatlar izlangan. Ba'zi kalamushlar mukofotni kutish uchun piyola idishlariga tushishdi, boshqalari CS qo'lida. DAMGO in'ektsiyalari kalamushlarning har ikkala turida ham boshqariladigan yondashuvni kuchaytirdi. Bu DLS ichidagi MOR agonizmi tuyadi jarayonlarida rol o'ynashini ko'rsatadi.35 Bundan tashqari, amigdala (CeN) markaziy yadrosidagi MOR agonizmi, mukofotga bog'langan hiyla-nayranglarning rag'batlantiruvchi xayoliyligini kuchaytirish va kalamushlarda intiluvchanlikni oshirish uchun ham topilgan.22
Odamlarda faqat tizimli manipulyatsiyalar qilingan. Kembrij va boshqalar GSK1521498 ni o'rtacha darajada ichkilikbozlik bilan og'rigan bemorlarga berdi.48 Nazorat bilan taqqoslaganda, preparatni qabul qilgan bemorlar o'zlarining ekranlarida mazali oziq-ovqat tasvirlarini ushlab turish kuchini o'zgartirgich yordamida saqlashga oz kuch sarflashdi. Bu shuni ko'rsatadiki, preparat rag'batlantiruvchi stimullar uchun ishlashga tayyorligini kamaytirdi va bu preparat va shuning uchun afyunlar rag'batlantirish mexanizmlarida rol o'ynashini ko'rsatadi. Shu bilan birga, opiatlarning roli murakkab bo'lib ko'rinadi, chunki Ziauddeen va boshqalar GSK1521498 platsebodan uning vazni, yog 'massasi va binge iste'mol qiluvchilarning ovqatlanish ko'rsatkichlariga ta'sirida farq qilmaganligini aytdi.39 Shunday qilib, MOR antagonistlari amalda motivatsion xatti-harakatlarning aralash effektiga ega.
Xulosa qilib aytganda, dalillar opiatlar ham, dofamin ham muayyan vaziyatlarda yoqtirish va yoqtirishda vositachilik qilishini ko'rsatmoqda. Shuningdek, dalillar shuni ko'rsatadiki, yoqtirish bu rag'batlantiruvchi va hedonik jarayonlarni kognitiv baholashimizdir. Shunday qilib, rag'batlantirish va hedonik jarayonlar o'rtasida ziddiyat mavjud. Voyaga etganlarning mukofot davridagi bunday o'zaro bog'liqlik o'spirinlarning mukofot davri haqidagi nazariyalarni tahlil qilishda muhim ahamiyatga ega bo'lishi mumkin.
O'smirlik davrida mukofotlarni qayta ishlash: ikki tizimli nazariya
O'smirlik davrida sezgi izlash va impulsivlik xususiyatlari rivojlanishning aniq traektoriyalariga amal qiladi.5 O'smirlik davrida, sezish istagi va dürtüsellik ikkalasi ham yuqori. Sezgirlikni izlash o'smirlik yoshidagi yoshi bilan egri chiziqli munosabatlarga ega. Bu PFC bilan taqqoslaganda striatumning tez kamolotga erishishi natijasida yuzaga kelgan mukofot davri giperaktivligini aks ettiradi deb taxmin qilinadi. Impulsivlik o'smirlik yoshidagi salbiy chiziqli birlashishga ega. Bu PFC rivojlanib borgan sari kognitiv nazoratni kuchaytiradi. Bu ikkilik tizimlar nazariyasining asosini tashkil etadi. Ta'kidlanishicha, sezgi izlanuvchanligi va impulsivlik, birinchi navbatda, o'smirlik davrida balog'at yoshidagi mukofot tizimi va PFCdagi etuk bo'lmagan kognitiv nazorat tizimi o'rtasidagi nomutanosiblik tufayli o'sadi.5 Keyingi bo'limlarda o'smirlik davrida rag'batlantirish mexanizmlari, shuningdek, o'smirlik davrida sodir bo'ladigan kognitiv o'zgarishlarning qisqacha tavsifi, o'smirlik davridagi izlanishlar haqida batafsil ma'lumot berilgan.
O'smirlik davrida sensatsion izlanishni boshqaruvchi neyrokirkulyatsiya rivojlanishi
O'smirlik davrida rag'batlantiruvchi elektronni faollashtirish
Rag'batlantiruvchi jarayonlarga ta'sir etadigan kontaktlarning zanglashiga olib borishi tufayli o'smirlik davrida sensatsion intilish kuchayadi. Burton va boshqalar o'smir va kattalardagi kalamushlarda shartli javob olishni taqqoslagan.49 Birinchidan, o'spirin va kattalardagi kalamushlar saxarozani etkazib berishni engil tonna-CS bilan bog'lashni o'rganishdi. CS-ni etkazib bergan dastagiga javob berish, CS-ning shartli kuchaytirgichga aylanganligini tekshirish uchun o'lchandi. Keng qamrovli bo'lmagan mashg'ulot jadvalidan so'ng (420 kun davomida 14 juftliklari) o'smir kalamushlar qo'lda javob olishga muvaffaq bo'lishdi, kattalar kalamushlari esa bu juda kam mashq qilingan o'smir kalamushlar shartli mustahkamlovchi uchun javob olishlari mumkinligini namoyish etdi. Bu o'smirlarda kattalar bilan solishtirganda rag'batlantirish jarayonlarini kuchaytirish mumkinligini anglatadi. Shuningdek, mualliflar o'spirinlikdagi kalamushlarga dopamin va opioid retseptorlari antagonistlarini berishgan va shartli javob berishga ta'sirini o'lchashgan, ikkala manipulyatsiya ham CS-bashorat qilish dastagiga javob berishni kamaytirgan. Bu shuni ko'rsatadiki, o'smirlarda ham opiatlar, ham dofamin rag'batlantirish jarayonlarida vositachilik qilishda muhim rol o'ynaydi. Dopamin mezolimbik yo'l orqali signal berish orqali rag'batlantirish jarayonlarini kuchaytiradi va opiyatlar rag'batlantiruvchi jarayonlarni VTA-dagi GABAergic interneuronlarda yoki BLA-dagi MOR-larda harakat qilish orqali kuchaytiradi.
Odamlarning dalillari, shuningdek, o'smirlik davrida rag'batlantirish jarayonlari kuchayganligini ko'rsatmoqda. Kattalar va o'spirinlarda o'tkazilgan fMRI tadqiqotlarining meta-tahlili shuni ko'rsatadiki, o'smirlarda mukofotni qayta ishlash jarayonida kattalarga qaraganda NaC faollashadi.50 Bundan tashqari, Uroshevich va boshqalar, o'smirlik davrida o'z-o'zidan atrof muhitga ta'sirchanligi oshishi NaC hajmining ko'payishi bilan o'z aksini topgan.6 Ushbu hayvonlar va inson tomonidan o'tkazilgan tadqiqotlar dalillari shuni ko'rsatmoqdaki, NaC faolligi oshgani sababli, o'spirinlar rag'batlantiruvchi stimullarga nisbatan ko'proq moyil bo'ladilar. Bu o'smirlik davrida hissiyotlarga intilish kuchayganligini tushuntirishga yordam beradi.
O'smirlar xatti-harakatlarida ortib borayotgan NaC faolligining tushuntirish kuchi, hissiyotga intilishda paydo bo'lgan gender tafovutlarni izohlaydigan dalillar bilan yanada mustahkamlanadi. O'smir o'g'il bolalar odatda o'smir qizlarga qaraganda ko'proq sezgirlikni namoyon etadilar.51 Alarkon va boshqalar "Fortune Wheel" topshirig'i paytida o'spirin va qiz bolalarning miya faoliyatini taqqosladilar.52 O'g'il bolalarda qizlar bilan solishtirganda NaC faolligi yuqori edi, bu esa vazifani bajarishda xavfli qarorlarni qabul qilishning kuchayishi va vazifalarni bajaruvchilarning motivatsion tirishqoqligi bilan bog'liq. Shuni ta'kidlash kerakki, jinsdagi tafovutlar jinsiy gormonlar darajasidagi tafovutlar bilan bog'liq emas. Bu shuni ko'rsatadiki, o'smirlik davrida sezgirlikni izlashda yuqori NaC faolligi rag'batlantiruvchi stimullarning oshib borishi orqali hal qiluvchi rol o'ynaydi. Kalamushlarni o'rganish bo'yicha dalillarga asoslanib,49 ushbu yuqori NaC faolligi rag'batlantiruvchi va hedonik jarayonlarda ishtirok etadigan neyrobiologik substratlarning faolligi o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik bilan ko'rinadi; Bu erda ham dopaminergik yuqtirish, ham opiyning yuqishi muhim ahamiyatga ega.
Mukofotlarni qayta ishlash jarayonida kattalarnikiga qaraganda o'spirinlarda NaC faolligi yuqori ekanligi haqidagi alternativ izoh50 shundaki, ularning miyalarida rag'batlantiruvchi stimullarning ortib borayotgan xilma-xilligidan farqli o'laroq, dopaminning fazali o'rganish signali mavjud. Koen va boshqalar, fMRIda, striatumdagi dopaminergik bashorat xato signallari kattalar ishtirokchilari bilan solishtirganda o'spirinlarda ko'proq bo'lganligini aniqladilar.53 Bu shuni anglatadiki, mukofotlash stimuli bilan bog'liq bo'lgan o'quv signallari o'smirlik davrida o'zgaradi. Yuqori darajadagi dopaminergik bashorat qilish xatosi signallari NaCda faollashishni izohlashi va o'smirlik davrida sezuvchanlikni oshirishga hissa qo'shishi mumkin.
Ushbu nazariya fMRI tadqiqotlari orqali o'smirlar mukofotni kutish davrida kattalar bilan solishtirganda striatal faolligi pasayganligini ko'rsatadigan dalillar bilan yanada mustahkamlanadi;54 ammo, ular mukofotlash bosqichining natijalari to'g'risida xabar berish / natijalar paytida striatal faollikni oshirganligini ko'rsatadi.55 Ushbu topilmalar kattalarga qaramlik uchun ham xarakterlidir. Luijten va boshqalar moddalarni iste'mol qilish buzilishi bo'lgan katta yoshlilar mukofotni kutish paytida fMRI faollashuvini kamaytirganligini, ammo mukofot berish davrida ventral striatum faolligini oshirganligini aniqladilar.56 O'smirlik davrida ham, kattalarda ham moddalarni iste'mol qilish buzilishida uchraydigan topilmalar uchun tushuntirish mukofot olishda etishmovchilikdir.56 Oddiy mukofotlarni o'rganish jarayonida striatal mintaqalarda faollikning oshishi kutilmagan mukofotlarga javoban yuzaga keladi (natija bosqichi).57 Ushbu signallar bashoratdagi xato signallarini anglatadi.57 O'qish jarayonida ushbu signallar keyinchalik mukofotni (oldindan sezish bosqichi) bashorat qiladigan ko'rsatmalar bilan bog'lanadi.57 O'smirlik davrida va kattalar uchun moddalarni iste'mol qilish buzilishida kuzatilgan striatal faollikning pasayishi ta'lim etishmovchiligini aks ettirishi mumkin, bunda mukofotni bashorat qilishda nosozlik mavjud.58 Bu doimiy bashorat xatolariga olib keladi, chunki kelajakdagi mukofotlar kutilmagan bo'lishi mumkin.58 Bu mukofotlashning xabar berish / natija bosqichida yuqori striatal faollikni tushuntiradi, chunki ular "kutilmagan" mukofotlarning aniq xatolarini anglatadi. Yuqoridagi dalillardan ko'rinib turibdiki, o'smirlik davrida ham, kattalar uchun ham moddalarni iste'mol qilish buzilishi, o'quv jarayonini past darajada olib boradi. Ushbu ortib borayotgan NaC faolligini mukofot natijalari bosqichida / buzilgan mukofotni o'rganish jarayonida namoyish etadigan o'spirinlar, agar o'smirlik davrida giyohvand moddalarni iste'mol qila boshlasalar, keyinchalik hayotda giyohvandlikni rivojlanish xavfi yuqori bo'lishi mumkin, chunki ularning miyalari allaqachon katta yoshdagilarga xuddi shu tarzda moddalarni iste'mol qilish bilan shug'ullanishgan. tartibsizlik.
Kognitiv nazoratning pasayishi
O'smirlik davrida kognitiv nazoratning pasayishi, ushbu davrda kuzatilgan sezgi izlanishlarining kuchayishiga olib keladi. Odatda PFC rivojlanishi uzoq davom etadi, kech o'smirlik davrida tugaydi.59 PFC etukligi bilan, inhibe va rejalashtirish kabi ijro funktsiyalari yaxshilanadi.60 Bu o'smirlikka yaqinlashganda sezgi izlashni nima uchun kamayishini tushuntirishga yordam beradi.
O'smirlik davrida impulsivlikni boshqaruvchi neyrokirkulyatsiya rivojlanishi
O'smirlik davrida o'sishi mumkin bo'lgan ikkinchi xatti-harakatlar - bu dürtüsellik. Dürtüsellik, uzoq muddatli oqibatlari haqida o'ylamasdan, istaklar asosida harakat qilish tendentsiyasidir61 va o'smirlik davrida dastlab baland. Bu PFC-ning etukligi tufayli yuzaga kelgan kognitiv nazoratning pasayishi bilan bog'liq deb taxmin qilinadi. Keyinchalik impulsivlik o'rta yoshdagi o'smirlik davridan PFC balog'at yoshiga etganida pasayadi.5
NaC ichidagi tartibga solish mexanizmlari
PFC impulsivlikni yuqoridan pastga boshqarishda o'ynaydigan rol keng tan olingan. Shu bilan birga, NaC ham "pastdan yuqoriga" turishiga hissa qo'shishi mumkinligi haqida ko'rsatmalar mavjud.62 Birinchidan, NaC-yadro impulsivlikni tartibga solish uchun muhim ahamiyatga ega. Tanlov impulsivligini o'lchashda oziq-ovqat bilan chegaralangan o'smirlik kalamushlariga kechikishdan keyin 4 oziq-ovqat granulalarini etkazib beradigan dastak va darhol bitta kichik oziq-ovqat pelletini etkazib beradigan dastani o'rtasida tanlov berildi. NaC yadrosining eksitotoksik shikastlanishi kalamushlarning kechiktirilgan kattaroq mukofotni tanlash qobiliyatini pasaytirdi.63 Ushbu ma'lumotlar NaC yadrosi impulsivlikni boshqarishda rol o'ynashini ko'rsatadi.
Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, dopaminergik uzatish ushbu tartibga solish mexanizmlarida ishtirok etadi. Besson va boshqalar Dopamin D ning ifloslanishini o'lchash uchun in-situ gibridlanishidan foydalanganlar2- Yuqori impulsiv va past impulsiv kalamushlarning miyalaridagi retseptorlari darajasi.64 Yuqori impulsivlikdagi kalamushlarda dopamin D darajasi past edi2Mezolimbiya yo'lidagi retseptorlari mRNK past impulsivlikli kalamushlarga qaraganda. Mualliflar D-ning yuqori impulsiv kalamush infuziyalarini berishganda, buni yanada chuqurroq o'rganishgan2/D3-NeC yadrosi yoki qobig'idagi retseptorlarning antagonisti va 5-ni tanlab ketadigan reaktsiya vaqt vazifasida o'lchanadigan impulsivlik.65 NaC-yadro infuziyalari impulsivlikni sezilarli darajada kamaytirdi, NaC-qobiq infuziyalari esa impulsivlikni oshirdi. Birgalikda bu topilmalar impulsivlikni tartibga solishda accumbal dopamin ta'sirini ko'rsatmoqda.
Dopaminergik uzatilishdan tashqari, NaC ichidagi opioidergik yuqtirish ham impulsivlikni boshqarishda rol o'ynashi mumkin. Olmstad va boshqalar tomonidan o'qitilgan kattalar MOR va DOR nokaut sichqonlariga burun impulsini o'lchaydigan vazifa.66 MOR nokaut sichqonlarida motor impulsivligi pasaygan, DOR nokaut sichqoni boshqaruvdan ko'ra ko'proq impulsiv bo'lgan. Ushbu ma'lumotlar MOR signalizatsiyasi impulsivlikni oshirishga xizmat qilishini va DOR signalizatsiya uni pasaytirishga xizmat qilishini ko'rsatadi. NaC-yadrosi MOR ga boy bo'lgani uchun, ehtimol, bu erda opioidergik yuqish ushbu tadqiqotda ko'rilgan ta'sirlarni keltirib chiqaradi. Na-yadrosi yoki qobig'i ichidagi MOR-antagonistlarini boshqaradigan va kalamushlarda impulsivlikni o'lchash bu erda opiylarning ta'sirini tasdiqlashga yordam beradi. Biroq, mavjud dalillar, hanuzgacha rag'batlantiruvchi va hedonik jarayonlarga ta'sir etuvchi substratlarning funktsiyalarida bir-biriga mos kelishini taklif qiladi.
Shuning uchun rag'batlantiruvchi va hedonik substratlar vositasida ishlaydigan substratlarning o'zaro bog'liqligi o'smirlik davrida sezuvchanlikni kuchaytirishga va dürtüselliğin ortishiga hissa qo'shadi. Bundan tashqari, NaC ichidagi mexanizmlarning giperaktivligi PFCdagi etuk bo'lmagan kognitiv boshqaruv tizimi tomonidan nomutanosiblashtiriladi. Shu sababli, ikkilik tizimlar nazariyasi o'smirlik davrida sezgi izlovchi va dürtüselliği haqida izchil ma'lumot beradi. Shu bilan birga, o'smirlik davrida bu xususiyatlar darajasida shaxslararo farqlar mavjudligini ta'kidlash kerak. Ba'zi yoshlar o'smirlik davrida hissiyotga intilish va impulsivlik darajalarida tez o'zgarishni boshdan kechirishadi, boshqalari yoshga qarab ushbu xususiyatlarning doimiy darajasini saqlab qolishadi.5 Bu ahamiyatlidir, chunki bu belgilar kattalardagi giyohvandlikka bashorat qiluvchi endofenotiplardir. Voyaga etgan giyohvandlikdagi mukofot profilining aloqalari va o'smirlik davrida bu belgilarning mavjudligi nima uchun giyohvandlik giyohvandlik rivojlanishining asosiy omillaridan biri ekanligini aniqlab berishi mumkin.
Giyohvandlikni erta yoshdan (o'smirlik) targ'ib qiluvchi mexanizmlar
Garchi o'spirinlarning ko'pi hech qanday muammosiz o'spirinlik davrini boshdan kechirayotgan bo'lishsa-da, ularning katta qismi keyinchalik giyohvandlik xavfi ostida. 14 yoshdan oldin moddalarni iste'mol qilishni boshlagan o'spirinlar, moddalarga qaramlik uchun katta xavfga ega.67 Demak, o'spirinlik giyohvand moddalarni iste'mol qilishni boshlash keyinchalik giyohvandlikka moyilligi paydo bo'lish xavfini tug'diradigan rivojlanishga sezgir davrni anglatadi.
Voyaga etgan giyohvandlik salbiy oqibatlarga qaramay davom etadigan majburiy dori vositasi sifatida ta'riflanadi.68 Nazoratni yo'qotish bu tartibsizlikning markaziy xususiyati, chunki xatti-harakatlar dastlab maqsadga yo'naltirilgan, ammo keyinchalik tabiatan odatlanib, majburiy holatga o'tmoqda. Voyaga etgan giyohvandlik uchta asosiy xususiyat bilan tavsiflanishi mumkin; rag'batlantiruvchi sezgirlik, odatlanishning kuchayishi va kognitiv nazoratning pasayishi. Birinchidan, qo'shadi dorilarga bir necha marta ta'sir qilish, rag'batlantirish jarayonlarining sezgirligini keltirib chiqaradi. NaC, giyohvand moddalarni qabul qilishning g'ayritabiiy motivatsiyasini keltirib chiqaradigan giyohvand moddalarga va giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan narsalarga qarshi reaktsiyasini kuchaytiradi. Vaqt o'tishi bilan hedonik allostaz ham paydo bo'ladi. Shu sababli, giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilar kelib chiqadigan salbiy affektiv holatlarni yumshatish uchun giyohvand moddalarni qabul qilishni davom ettirmoqdalar. Vaqt o'tishi bilan maqsadga yo'naltirilgan xatti-harakatlardan odatiy xatti-harakatlarga o'tish ham mavjud va bu davrda dürtüsel xatti-harakatlar ham ortadi. Va nihoyat, rag'batlantiruvchi jarayonlarning sustligi va odatdagi xatti-harakatlarning nazorat qilinishi rag'batlantiruvchi odatlarga olib keladi. Ushbu rag'batlantiruvchi odatlar, kattalardagi giyohvandlikka uchragan giyohvand moddalarni izlashga vositachilik qiladi.68
Quyidagi bo'limda yuqorida aytib o'tilgan kattalarga qaramlikning uchta asosiy xususiyatlari va o'smirlik davrida kuzatiladigan o'ziga xos xulq-atvor xususiyatlari o'rtasidagi bog'liqlik muhokama qilinadi. Shunday qilib, o'smir giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan keyinchalik rivojlanib borayotgan giyohvandlikning kuchaytirilgan zaifligi mexanizmini tushuntirishga umid qilamiz.
Rag'batlantiruvchi sezgirlikni oshirish
Sensitizatsiya stimulyatorning takroriy qo'llanilishi bu stimulga javobni kuchaytiradigan jarayonni tavsiflaydi. Dalillar shuni ko'rsatadiki, kattalar giyohvandlik holatida dorilar mezolimbik dopamin tizimini sezgir qiladi. Masalan, kalamushlarda, eksperimentator tomonidan yuborilgan amfetamin dozalari mezolimbik tuzilmalardagi neyronlarning otishni o'rganish kuchini oshiradi.32 Ushbu topilmalar, shuningdek, amfetaminning takroriy dozalari NaCda dopamin chiqarishni sezgirlashtiradigan odamlarda ham takrorlangan. Bir yil o'tgach, amfetaminli giyohvand moddalarga qarshi kurashda dofaminning kengaytirilgan chiqarilishi ishlab chiqarildi.69 Bu sezgirlikning ta'siri uzoq davom etishini ko'rsatadi. Mezolimbik dopamin tizimining bir qismi bo'lgan NaC, instrumental javobni boshqarish uchun pavloviy stimulyatorlari uchun kerak. Ikkinchi darajali kuchaytirish jadvaliga binoan, dopamin ozod qilinishini sezgirlashtiradigan vosita, giyohvand moddalar bilan boshqariladigan vositani qidirishda vositachilik qiladi. Kalamushlarda dopamin retseptorlari antagonistlari so'lak nazoratidagi kokainni izdan chiqaradilar.70 Shunday qilib, NaC dopaminergik neyronlarning o'ta sezgirligi giyohvandlik vositalari va giyohvand moddalar birikmalariga nisbatan xayrixohlik bilan bog'liq bo'lib, bu dorilarni patologik istamaslikka olib keladi. Bu kattalar giyohvandligining rag'batlantiruvchi sezuvchanlik nazariyasi.32
Voyaga etgan giyohvandlikdagi giyohvand moddalarga bo'lgan kuchli xohish, ba'zi o'spirinlarda ko'riladigan mukofotlarga bo'lgan kuchli ehtiyojga o'xshaydi. Giyohvand moddalarni sezuvchanligi hali o'smirlik davrida paydo bo'lmagan, ammo ilgari ko'rib chiqilganidek, xuddi shu tizim giperaktivdir. O'smirlik davrida ushbu tizimning giperaktivligi giyohvand moddalarni iste'mol qilishni boshlashning bashoratchisi bo'lgan sezgirlikni qidiradi.11 Ushbu alomatning yuqori darajasini ko'rsatadigan o'spirinlarda giyohvand moddalarni iste'mol qilish xavfi yuqori. Ehtimol, yuqori sezgirlikka ega bo'lgan o'spirinlar giyohvand moddalarni iste'mol qilishni boshlashlari mumkin, chunki giperaktiv sezuvchanlik davri rag'batlantirish jarayonlarini kuchaytiradi va ijobiy mukofotlarni juda jozibali qiladi.49
Shunisi e'tiborga loyiqki, sensatsiyaga moyil bo'lganlar giyohvand moddalarni iste'mol qilishni boshlashini bashorat qilsalar ham, keyinchalik bu giyohvandlikni o'z-o'zidan rivojlanish xavfini tug'dirmaydi. Dalillar shuni ko'rsatadiki, ba'zi bir sharoitlarda sezgi qidiruvi himoya omiliga ham aylanishi mumkin.9 Ammo bunga nima vositachi? Sezgi qidiruvi odamlarda sezish izlaydigan o'lchov shaklidan (SSS-V) foydalanib o'lchanadi. Tajriba va zerikishga moyillik hissiyotlari subkalsiyalari - kalamushlarda yangilikni afzal ko'rishning xilma-xil tarjimasi, bu kokainni o'z-o'zidan boshqarishga ruxsat berilgan kalamushlarda majburiy dori-darmonlarni qabul qilishning rivojlanishini bashorat qiluvchi belgi.71 Sezgi qidiruvining hayajonlantiruvchi va tinchlantiruvchi subkalalari faqat umumiy sezish izdoshlari bilan bog'liq bo'lib, giyohvand moddalarni iste'mol qilishni boshlashini taxmin qiladi.71 Dissotsionatsiyani sezgi izlovchi konstruktsiyada ko'rish mumkin, bunda giyohvand moddalarni majburiy qabul qilish xavfi o'smir o'simtaning pastki shkalasiga bog'liqdir.
Odat shakllanishining kuchayishi
Voyaga etgan giyohvandlikning yana bir o'ziga xos xususiyati odatlanib qolishdir.68 Kattalar uchun mo'ljallangan giyohvand moddalarni iste'mol qilish buzilishida, giyohvandlikka bo'lgan munosabat asta-sekin maqsadga yo'naltirilganlikdan odatlanib qolishga o'tadi. Bu kokain va alkogolga moyil xatti-harakatlar dastlab kalamushlarda natija devalvatsiyasiga sezgir ekanligi bilan tasdiqlanadi; ish vaqtidan tashqari ko'proq ish tutish rag'batlantiruvchi omilga aylanadi va devalvatsiyaga chidamli bo'ladi.72,73 DLS ichidagi dopaminning tarqalishi dori-darmonlarga odatiy javob qaytarish uchun javobgardir. Everitt va boshqalar kokainga uzoq vaqt ta'sir qilgandan so'ng, kokainni nazorat qilish paytida dopamin chiqishi faqat dorsal striatumda ko'payganligini aytdi.74
DLS ventral striatum, midbrain va dorsal striatum o'rtasida mavjud bo'lgan funktsional striato-nigro-striatal tsikllar orqali giyohvand moddalarni qidirish xatti-harakatlarini nazorat qiladi, bu Belin & Everitt 2008 yilda tasdiqlangan.75 Kalamushlarga NaC yadrosining bir tomonlama zararlanishi va dopamin antagonistining kontralateral DLSga ikki tomonlama striato-nigro-striatal aloqalarni buzish uchun infuziyalari berilgan. Manipulyatsiya kalamushlarda giyohvand moddalar bilan davolashni kamaytirdi. Bu striato-nigro-striatal ko'chadan ko'chadan boshqariladigan xatti-harakatni qo'llab-quvvatlayotganligini va bu xatti-harakat DLSda dopaminergik uzatish vositachiligini ko'rsatmoqda.
Voyaga etgan giyohvandlik holatlarida odatiy giyohvandlik harakati oxir-oqibat majburiy bo'lib qoladi.68 Impulsivlik - bu kompozitsion kokainni izlash va qaramlikni rivojlantirish uchun bashoratli endofenotip.10 Bu xislati yuqori bo'lgan o'spirinlarni giyohvand moddalarni iste'mol qilishga moyil bo'lgan xulq-atvorni rivojlanish xavfi yuqori.
Qizig'i shundaki, sezgirlikni qidirib topadigan tajriba va zerikish sezuvchanlik subkalalari bilan bog'liq bo'lgan majburiy kompulsiv dori-darmonlarni qabul qilish xavfi ushbu subkalalarning assotsiatsiyasi tomonidan impulsivlikka olib kelishi mumkin. Molander va boshqalar yuqori impulsiv kalamushlarni yangilik reaktsionligi va afzalliligi bo'yicha sinovdan o'tkazdilar.76 Yuqori impulsiv kalamushlar yangi muhitlarni afzal ko'rdilar va tezroq roman sharoitida izlanish harakatlarini boshladilar, past impulsiv kalamushlar esa apparatlarning tanish qismida ko'proq vaqt sarflashga moyil edilar. Bu shuni anglatadiki, yuqori impulsivlikdagi kalamushlar tajribaga intilish va zerikish sezuvchanligiga nisbatan ham yuqori. Shu sababli, sezgirlikni qidiruvchi pastki shkalalardagi impulsivlik bilan bog'liq bo'lgan yuqori o'lchovlar, nima uchun sensatsiyani izlash har doim ham himoya omil emasligini tushuntirishi mumkin.
Xulosa qilib aytganda, hissiyotning pastki qismlarini izlash; Zerikish sezuvchanligi va tajribani izlash kompulsiv dorilarni qabul qilishning keyingi rivojlanishi bilan bog'liq.71 Shuningdek, impulsivlik kompulsiv dorilarni qabul qilishning keyingi rivojlanishi bilan bog'liqdir.10 Shunisi qiziqki, yuqorida sanab o'tilgan sezgiga intilish va impulsivlik ham o'zaro bog'liqdir.76 Bu shuni anglatadiki, ushbu xatti-harakatlarning xususiyatlari shunchalik diskret emas. Neyrobiologik ko'rinishda rag'batlantiruvchi va hedonik jarayonlar o'rtasidagi loyqa 49,66 o'spirinlik davrida ham o'zini tutish qobiliyati namoyon bo'ladi, chunki fe'l-atvor hissiyotining sezgirligi va dürtüselliği o'rtasidagi chegaralar xiralashgan.71 Bu xiralashgan belgilar turkumidan yuqori baho olgan o'spirin keyinchalik hayotda giyohvandlikni rivojlanish xavfi ostida bo'lishi mumkin deb taxmin qilish mumkin.Shakl 2).
Kognitiv nazoratning pasayishi
Voyaga etgan giyohvandlikning so'nggi xarakterli xususiyati kognitiv nazoratning pasayishi hisoblanadi.68 PFC ijro funktsiyasini ta'minlaydi. PFC funktsiyasining anormalliklari kompulsiv dorilarni qabul qilishning rivojlanishida muhim rol o'ynaydi. Golshteyn va boshqalarning ta'kidlashicha, giyohvand moddalarga qaram bo'lganlarda PFC kulrang moddalarining zichligi va qalinligi pasayishi spirtli ichimliklarni iste'mol qilish buzilishining davomiyligi va yomonroq ijro funktsiyalari bilan bog'liq.77 Ta'siri, ichkilikbozlikdan olti yil o'tgach ko'rindi. Ushbu ma'lumotlar giyohvand moddalarning PFCga etkazadigan zarari, keyinchalik hayotda giyohvandlikni engillashtirish va saqlashga yordam beradi. Shu bilan birga, ta'sirning uzoq davom etadigan tabiati, shuningdek, PFK kulrang moddasi zichligidagi tarkibiy anormalliklar dorilarni qabul qilishdan oldin mavjud bo'lgan zaiflik bo'lishi mumkinligini ko'rsatmoqda.
O'smirlik davrida PFC ishlashi ham maqbuldir. PFC rivojlanishi erta balog'at yoshiga qadar cho'zilib ketgan; Shunday qilib, o'smirlik davrida kognitiv nazorat kamayadi. Kognitiv nazoratning pasayishi o'smirlik davridagi impulsivlik va sezgirlikni kuchaytirishga yordam beradi. Ikkala alomat ham yuqori bo'lgan o'spirinlar hayotda giyohvandlikka moyil bo'lishlari mumkin.
Balki balog'at yoshiga yaqinlashganda xavf ostida bo'lgan o'spirinlarda kognitiv nazoratni targ'ib qilish balog'at yoshidagi giyohvandlik xavfini kamaytirishi mumkinmi? Ko'pincha giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan kasallangan kattalar bo'lgan HOPE dasturining sinov muddati bo'yicha huquqbuzarlar uchun sud jarayoni natijalari umidli dalillardir. Dastur ishtirokchilari har kuni markazga qo'ng'iroq qilib, tasodifiy dori-darmonlarni tekshirish uchun kelishlari kerakmi yoki yo'qligini bilishadi. Bu boshqaruv faoliyati va kognitiv nazoratni rivojlantirishga yordam beradi, chunki har bir kishi o'z harakatlarini kuzatishi va markazga har kuni faol ravishda murojaat qilishi kerak. HOPE dasturi tasodifiy tayinlash orqali bir yil davomida harakatlandi. 13% XOP a'zolarining xNUMX% boshqaruvlari bilan taqqoslaganda, o'zlarining dori sinovlarini o'tkaza olmadilar. Ushbu ma'lumotlar istiqbolli, chunki ular kognitiv nazoratning kuchayishi natijalarga olib keladigan kuchni namoyish etadi.48
Buni tasdiqlovchi qo'shimcha dalillar Londondagi 732 o'rta maktab o'quvchilarining randomizatsiyalangan nazorat sinovidan kelib chiqadi.78 Giyohvand moddalarni suiste'mol qilish uchun impulsivlik, hissiyot va shaxsiy xususiyatlarning boshqa omillariga yuqori baho bergan ishtirokchilar nazorat guruhiga yoki engish qobiliyatiga aralashish guruhiga tayinlangan. Maqsadlarni belgilash, xulq-atvor haqida xabardorlik va soddalashtirilgan CBT usullarini o'rganish uchun engish qobiliyatiga aralashish. Nazorat guruhida giyohvand moddalarni iste'mol qilishning yuqori ko'rsatkichlari mavjud edi va aralashuv guruhining ikki yillik kuzatuv davrida aralashuv guruhi bilan solishtirganda ko'proq dori ishlatilgan. Bu xavf ostida bo'lgan o'spirinlarda kognitiv nazoratning yaxshilanishi moddalarni iste'mol qilish buzilishining oldini olish mumkin degan tushunchani qo'llab-quvvatlaydi. Ushbu turdagi dastur bo'yicha o'spirinlarning giyohvand moddalarni uzoq muddat iste'mol qilish darajasini baholash uchun uzoq tadqiqotlar ham olib borilishi kerak.
Natijalar va kelajakdagi tadqiqotlar
O'smirlik davrida mukofotni tartibga solish mexanizmlarini batafsil o'rganish neyrobiologik substratlarning rag'batlantiruvchi va hedonik jarayonlarga ta'sir ko'rsatadigan funktsiyalari o'rtasidagi ziddiyatni keltirib chiqardi. Ikkala dopaminergik va opioiderjik jarayonlarga tayanadigan rag'batlantiruvchi kontaktlarning zanglashiga olib borishi o'smirlik davrida sezgirlikni kuchaytirish va impulsivlikni oshirishga yordam beradi. Ushbu belgilar, shuningdek, giyohvandlikning keyingi hayotda rivojlanishi uchun bashoratli endofenotiplardir; Ushbu ikkala xususiyatga ham ega bo'lgan o'spirinlar keyinchalik giyohvandlik rivojlanish xavfi yuqori. Ushbu bashoratli belgilar va kattalardagi giyohvandlik profilining o'zaro bog'liqligini tahlil qilish kelajakdagi tadqiqotlarga qaratilishi kerak bo'lgan ba'zi muhim yo'nalishlarni ta'kidladi.
Birinchidan, sensatsion izlanish va impulsivlik ikkalasi ham sezgirlik davrining faollashishi bilan boshqarilganligi sababli, davolashni kattalar va o'spirinlarda o'tkazish mumkin. Opiat va dopaminning roli o'rtasidagi o'xshashlik, giyohvandlik terapiyasi ikkala usulda ham ishlaydigan ikki tomonlama muolajalarga qaratilishi kerakligini anglatadi.
Ikkinchidan, o'smirlik davrida giyohvandlik rivojlanishini bashorat qiladigan o'spirinda xulq-atvor xususiyatlarini topish, yuqori xavfli yoshlarga qaratilgan maqsadli profilaktika dasturlarini amalga oshirish imkoniyatini ochib beradi. HOPE va engish ko'nikmalarining dasturi guvohlik berishicha, kognitiv nazoratni kuchaytiradigan harakatlar o'smirlik davrida sezgi izlanishini va xavfli kishilarda impulsivlikni pasaytirish uchun davolash vositasi sifatida ishlatilishi mumkin. Giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarni davolashning hozirgi holati yomon. Reabilitatsiya markazlarida amalga oshiriladigan tashqi monitoring, odamning jamiyatga qaytishi bilan, giyohvand moddalarni qabul qilishning oldini olmaydi. Bundan tashqari, GSK1521498 kabi giyohvandlik, izlanishni kamaytiradigan amalda, ichkilikbozlik yoki spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni kamaytirish uchun amalda yaxshi ishlamaydi. Giyohvandlarga nazorat va agentlikni qaytarib berish juda muhimdir. Voyaga etgan giyohvandlikka qarshi kurash usullari faol bo'lishi kerak; ular odamlarga giyohvand moddalar bilan o'zaro aloqada bo'lishga imkon berishlari kerak, ammo nazorat qilish.
Ushbu sohalar bo'yicha kelajakda olib boriladigan tadqiqotlar katta yoshdagi giyohvandlikka qarshi samarali davolanish usullari bilan yakunlanmasligi mumkin, ammo ushbu tadqiqot baribir bilim bazasini kengaytiradi va bizni amaliy echimlarga yaqinlashtiradi.
Muallif hissasi
FK, OO va RM maqolalarni tayyorlash, loyihalash, yozish va yakuniy tasdiqlash ishlarida qatnashdilar. Barcha mualliflar ishning to'g'riligi va yaxlitligining barcha jihatlari uchun javobgar bo'lishga rozi.