O'smirlik davrida va ixtiyoriy spirtli ichimliklarni qabul qilishdan so'ng dopamin relefi dinamikasi o'zgarishi (2014)

PLoS One. 2014 may 1; 9 (5): e96337. doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.

Palm S, Nylander I.

mavhum

O'smirlik yoshi yuqori dürtüsellik va xavf olishi bilan bog'liq bo'lib, ergenlerin giyohvand foydalanishga ko'proq moslashadi. Erta giyohvand moddalarni iste'mol qilish, keyinchalik hayotda modda foydalanish buzilishi xavfi ortishi bilan bog'liq, lekin nörobiyolojik asosiy aniq emas. O'smir davrida miya keng rivojlanish bilan shug'ullanadi va hozirgi paytda buzilishlar kuchayib borayotgan kuchayishiga yordam berish uchun faraz qilinadi. Nazoratdan kompulsivgacha giyohvandlik va giyohvandlikka o'tish neyron tarmoqlardagi uzoq muddatli o'zgarishlarni o'z ichiga oladi, shu jumladan, yadro gulxanlaridan siljish, o'tkir mustahkamlovchi ta'sirlar vositasida, dorsal striatumni va odatning shakllanishiga jalb qilish. Ushbu tadqiqot, adolesan sıçanlarda farmakolojik muammolardan so'ng, dopamin salgılanmasının farazini sinov qilishga qaratilgan. Kaliyni uyg'otadigan dopaminning chiqarilishi va qabul qilinishi erta va kechki ergenli kalamushlarda va kattalar kalamushlarida amfetamin bilan kurashish bilan birgalikda chronoamperometrik dopamin yozuvlari yordamida tekshirildi. Bundan tashqari, o'smirlik davrida ushbu ta'sirga bog'liq spirtli ichimliklarni iste'mol qilish oqibatlari tekshirildi. Ma'lum bo'lishicha, dopaminning yoshi oshib borayotgani sababli, ilgari o'tkazilgan tadqiqotlarni qo'llab-quvvatlaydigan uyg'otadigan dopaminning asta-sekin tarqalishi kuzatilmoqda. Bundan farqli o'laroq yosh bilan uyg'otib qo'yib yuborilishning asta-sekin kamayishi amfetaminga javob bo'lib, yosh hayvonlarda dopaminning mutanosib katta saqlash havzasini qo'llab-quvvatladi. Ixtiyoriy spirtli ichimliklarni iste'mol qilishdan so'ng dopamin choralari kaliy-xloridga javoban pastroq releash amplitudalariga olib keldi, bu spirtning dopaminning ajratilishi mumkin bo'lgan havuziga ta'sir ko'rsatayotganini va bu dorsal striatumda dopamini o'z ichiga olgan giyohvandlik va boshqa psixiatrik tashxislarga qarshi zaiflikka olib kelishi mumkinligini ko'rsatmoqda.

Kirish

O'smirlik yuqori dürtüsellik va xavf-xatti-harakatlar bilan bog'liq bo'lib, ergenlerin giyohvand foydalanishga ko'proq mos keladi [1]. Nikotin, spirtli ichimliklar yoki sirposkoplar, ehtimol psixostimulyator yoki opiatdan oldin sinovdan o'tkazilishi mumkin [2], [3] va erta giyohvand moddalarni iste'mol qilish, keyinchalik hayotdagi modda foydalanish buzilishi (SUD) bilan bog'liq [4]-[6]. SUDning ushbu yuqori xavfini keltirib chiqaradigan nevrologiya aniq emas, ammo o'smirlik - bu keng miqyosli miya rivojlanish davri va giyohvand moddalarni iste'mol qilishda oddiy miya rivojlanishining buzilishi, giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan keyin kuchayib borishi [7].

Suiiste'mol qilish giyohvandlari odatda mukofot tizimida harakat qilishadi va qabul qilinganidan so'ng akmobil moddalaridagi akkumpenlarda dopaminning hujayra tashqari darajasini oshiradi [8]. Shu bilan birga, dastlabki giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan majburlovdan foydalanishga va narkomaniyaga o'tish neyronlarning ko'plab tarmoqlarida uzoq muddatli o'zgarishlarni o'z ichiga oladi [9] va ularning biri yadro mushaklaridan o'tkirlashtiruvchi ta'sirlarni avtomatlashtiradi, dorsal striatumni va odatning shakllanishini jalb qilish uchun gipotezani nazarda tutadi [10]. Dorsal striatumdagi dopaminarjik faollik, shuningdek, o'smirlarning zaif qatlamida ham omil bo'lishi mumkin.

Hayvon modellari bu mexanizmlarni tushunishimiz uchun katta ahamiyatga ega va kemiruvchilarda o'smirlik deb ataladigan yosh oynasi postnatal kun (PND) 28 va 50 [11]. Avvalgi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, adolesan sichqonlarning dopamin salınmasının bazal tezligi, osonlik bilan ajratib yuboriladigan dopaminli bir hovuz, va kattalarga nisbatan ancha katta dopamin saqlash pulining mavjuds [12]. Bundan tashqari, bazal sharoitlarda dopaminning kamaytirilishiga qaramasdan, o'smirlar farmakologik muammolarni keltirib chiqarishi bilan ko'proq dopaminni chiqarib yuborishi mumkin [13]. Shuning uchun bu ishning birinchi maqsadi o'smirlardagi hayvonlardan farmakologik muammolardan so'ng dopaminning oshishi haqidagi farazni sinab ko'rish edi. Dopaminning chiqarilishi va qabul qilinishi erta va kechki davrdagi amfetamin bilan, shuningdek, kattalar, tashqariga chiqqan Wistar kalamushlari bilan birga chronoamperometrik dopamin yozuvlari yordamida tekshirildi.

Ushbu tadqiqotning ikkinchi maqsadi o'smirlik davrida ixtiyoriy spirtli ichimliklarni iste'mol qilish orqali atrof muhitga ta'sirini o'rganishdan iborat edi. Bundan oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, o'smir davrida, masalan, ichak orqali ichiladigan spirtli ichimliklar ekologik omillar, bazal hujayra tashqari dopamin darajasini oshiradi [14] spirtli ichimliklarni iste'mol qilishda ixtiyoriy spirtli ichimliklarni iste'mol qilish dopaminni olishni bazal ekstrasellular darajalariga ta'sir qilmasdan oshiradi [15]. Ushbu tadqiqotlar orasidagi farqlar administratsiya yo'llari, dozani, sichqon sintezi va aniq vaqt oralig'i kabi bir qator omillar bilan izohlanishi mumkin, ammo har ikkala holatda ham spirtli ichimliklarni iste'mol qilish dopamin dinamikasiga ta'sir qiladi va bu ko'proq o'rganishga arziydi.

Materiallar va usullari

Axloqiy bayonot

Barcha hayvon tajribalari Uppsala hayvon axloqiy qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan protokol doirasida olib borildi va Hayvonlarni Tajriba qilish bo'yicha Shvetsiya qonunchiligi (SFS1998: 56) va Evropa Ittifoqi Kengashi Direktivasi (86 / 609 / EEC) ko'rsatmalariga rioya qilindi.

Hayvonlar

Homilador Wistar kalamushlari (RccHan: WI, Harlan Laboratories BV, Horst, Niderlandiya) 16 gebeliğin kunida hayvonot dunyosiga keldi. Hayvonlar chronoamperometric yozuvlar vaqtini joylashtirish uchun bir necha hafta davomida partiyalarga kirdilar. Barajlar makrolon qafaslarida (59 sm × 38 sm × 20 sm) peletli oziq-ovqat (R36, Lantmännen, Kimstad, Shvetsiya) ad libitum. Qafaslarda yog'och chizig'i va qog'ozli qog'ozlar (40 × 60 sm; Cellstoff, Papirus) mavjud bo'lib, haftada bir marta hayvonlarni parvarish qilish xodimlari tomonidan o'zgartirildi. Hayvon xonasi muntazam 22 h nurida / quyuq aylanishlarda (1 ± 50 ° C) va namlik (10 ± 12%) haroratda saqlanadi. Barcha xonalarda hayvonlarni bezovta qiladigan kutilmagan tovushlarni kamaytirish uchun maskara fon shovqini bor edi.

Tajribaviy anahatning umumiy ko'rinishi quyidagicha Shakl 1. Xuddi shu kuni (tug'ruqdan keyingi kun (PND) 0) tug'ilgan litterlar 6 erkaklar va 4 urg'ochi ayollar uchun materiyaning yuk tashish stressini, onaning xulq-atvorini va genetikasini nazorat qilish uchun o'zaro faoliyat olib bordi. Yavrular PND 22-da sindirildi va chronoamperometrik yozuvlar kiritilganda PIT 3 (± 28 kun) yoki PND 1 (± 42 kun) ga qadar qafasda 1-ga joylashtirildi. Tadqiqotda faqat erkaklar chaqaloqlari ishlatilgan. PND20-dan PND28-ga ikkita shtanishli erkin tanlov paradigmasida o'ttizta erkak sichqon guruhiga 65% ga o'rganish imkoniyati berilgan. Hayvonlarga haftasiga uch kun ketma-ket, ya'ni seshanba va payshanba kunlari olti hafta mobaynida jami 24 sessiyalari uchun 18 soatlik etanolga ruxsat berildi. Etanol iste'mol qilishning o'lchovlari uchun idishlarni har bir mashg'ulotdan oldin va keyin taqsimlash va kilogramm vazniga gramm etanol hisoblab chiqilgan. Joylashuv holatidan qochish uchun shisha joylari seanslar o'rtasida o'zgartirildi. Etganolli ichimliklar hayvonlar PND 28dan PND 70gacha bo'linadi. Eng yuqori kümülatif etanol iste'moli (g / kg) tanlangan hayvonlar PND 70 (± 2 kun) da elektrokimyoviy yozuvlar qilingan. Xuddi shu davr mobaynida yoshga qarab suv ichish nazorati alohida-alohida joylashtirildi.

thumbnail

Shakl 1. Tajribaviy kontur.

E = o'rganish-ichish, PND = postnatal kun, W = suv ichish.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g001

Dopaminning chronoamperometrik yozuvlari In Vivo jonli ravishda

Materiallar.

Inactin, Nafion 5% eritmasi, dopamin gidroxlorid, L-askorbin kislotasi, kaliy xlorid, natriy xlor, natriy fosfat, kaltsiy xlor va d-amfetamin sulfat Sigma-Aldrich MChJdan (St Louis, MO, AQSH) olingan. Kerr yopishqoq mumi DAB LAB AB dan (Upplands Väsby, Shvetsiya) olingan. Karbonli tola mikroelektrlari (SF1A; 30 mm tashqi diametri × 150 mm uzunligi) Quanteon, LLC (Nicholasville, KY, AQSh) dan sotib olingan, mos yozuvlar elektrodli kumush sim (200mm, Teflon-izolyatsiya qilingan) AM Systems Inc. Carlborg, WA, AQSh) va mikropipetalar uchun shisha kapillyarlarni (0.58 mm ichki diametri) World Precision Instruments Ltd (Stevenage, Buyuk Britaniya) dan xarid qilindi.

Jarrohlik.

Dopamin yozuvlari PND 28 (± 1 kun), PND 42 (± 1 kun) yoki PND 70 (± 2 kun) da o'tkazildi. Jarrohlik elektrokimyoviy yozuvlar oldidan amalga oshirildi. Tana haroratini saqlab turish uchun suv aylanadigan isitgich (Gaymar Industries, Inc., Orchard Park, Nyu-York) ishlatilgan. Hayvonlar Inactin 125 mg / kg intraperitoneal (ip) bilan behushlik bilan va stereotaksik ramka (Stoelting Co., Wood Dale, IL, AQSh) joylashtirilgan. Elektrod uchun ro'yxatga olish joyi ustidan bosh suyagi ichida teshik ochildi va Ag / AgCl mos yozuvlar elektrodini joylashtirish uchun ro'yxatga olingan maydondan boshqa bir teshik ochildi.

Dopaminning chiqarilishi va qabul qilinishining yuqori tezlikli xronoamperometrik yozuvlari.

Yuqori tezlikli chronoamperometrik o'lchovlar (1Hz namuna olish tezligi, 200 milodiy son) FAST16-mkII ro'yxatga olish tizimi (Fast Analytical Sensing Technology, Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, AQSH) yordamida ilgari belgilangan tartib [16]. Karbon tolasi mikroelektrlari (SF1A) uch marta Nafion bilan 5-daqiqada 200 min issiqlik bilan qoplangan va birinchi qoplamadan oldin [17]. Keyin elektrodlar kalibrlangan edi in vitro 0.05 M fosfat tamponli eritmasida selektivlik, aniqlash chegarasi (LOD) va foydalanishdan oldin yamoqni aniqlash uchun ning Vivo jonli [16]. Mikroelektrlarning dopaminning ketma-ket qo'shilishi (2-6 μM) uchun xNUMX ± 2ning o'rtacha korrelyatsiya koeffitsienti (R0.999) bilan chiziqli javoblari mavjud edi. Ushbu laboratoriyada ishlatiladigan barcha elektrodlar uchun o'rtacha selektivlik askorbin kislotaga nisbatan dopamin uchun 0.0003 ± 14482 μM edi. O'rtacha LOD 3005 ± 0.026 mMM dopamin, va o'rtacha nishab -0.004 ± 1.00 nA / mM dopamin edi. Dopaminning mos yozuvlar yig'ilishlari davomida o'lchanadigan o'rtacha pasayish / oksidlanish darajasi 0.03 ± 0.67 bo'lib, bu asosan dopamin [17]. Kumush tel tel qoplangan va ishlatilgan ning Vivo jonli Ag / AgCl mos yozuvlar elektrodlari [18].

In vivo tajriba protokoli.

Mikrotipet (10-15 mm ichki diametri) izotonik kaliy xlorid eritmasi bilan to'ldirilgan (120 mM KCl, 29 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2· 2H2O) (pH 7.2-7.4) pipette to'ldiruvchi igna yordamida (28G, World Precision Instruments, Aston, UK). Mikropipet yopishqoq shamdan foydalanib, uglerod tolasi uchidan taxminan 150-200 mm qalinlikda joylashtirildi. Elektrod stereotaktik ravishda dorsal striatumda, AP: + 1.0 mm, L: + 3.0 mm dan bregmaga joylashtirildi, teshik barasi yosh va vazni [19], [20]. Elektrod dastlab pastga tushirish uchun mikromanipulyator (Narishige International Ltd, London, Buyuk Britaniya) yordamida ro'yxatga olinadigan joyga dorsal (-3.0 mm) joylashtirildi va 45-60 daqiqaga to'g'ri kelmasdan oldin bregma'dan -4.0 mm chuqurlikda. Keyinchalik, elektrodga dopamin eritmasida kaliy xloridni bir marta yuborishning ta'siri aniqlanmaguncha, ro'yxatga olish joyida stabillashadigan boshqa 5-10 minga ruxsat berilgan. Kaliy eritmasi mahalliy sifatida PicoSpritzer III (Parker Hannifin korporatsiyasi, Pine Brook, NJ, AQSh) tomonidan bosimli ejeksiyon yordamida va bosim (10-20 psi) va vaqt (0.5-1.0 s) 100 nl kaltsiy eritmasi, ko'z qopqog'i bilan tikilgan jarrohlik mikroskop bilan o'lchanadi [21].

Kaltsiyning uyg'unlashuvi amfetamin yoki sho'rsinaning subkutan in'ektsiyasi bilan birgalikda ishlatilgan. Amplitudadagi o'xshash uchta tepalik, 10 min masofani tashkil etdi. 2, 1, 5-da piklarni ishlab chiqaradigan 10 minutdan keyin har bir 5 daqiqada yana bir marta 15 minutdan keyin 25 mg / kg amfetamin yoki teng miqdorda sho'r (35 ml / kg) , 45, 55, 65 va XNUMX min. Tizimli in'ektsiyalardan so'ng, qarang Shakl 2A vakolatli izlanish uchun. Amfetaminning dozasi lokomotiv va o'z-o'zini boshqarish ishlarida xatti-harakatlarga asoslangan holda tanlandi [22]-[24].

thumbnail

Shakl 2. Vakil izlari.

A) Postnatal kunida 28da amfetamin qabul qiluvchi rat uchun oksidlanish oqimining vakolatli izi va B) amplituda va T80 ning qandayligini ko'rsatadigan bir xil hayvon uchun ikkinchi referans tepalikning yaqinlashishi. Amp = amplituda, bazasi = taglik, Ref = reference.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g002

Elektrodlarni joylashtirish va chiqarib tashlashni tekshirish.

Elektrodlar kesib tashlandi va tugagan sinovdan so'ng miya to'xtadi va miyalar muzlatildi. Plitalar muzlatilgan miyalarning tasnifi bilan tasdiqlangan. PND12 da joylashgan 28 hayvonlardan 1 noqonuniy joylashuv sababli va 2 hisobga olish xatolar tufayli chiqarildi. 12 hayvonlari uchun PND 42 da 1 hayvon noqonuniy joylashuv tufayli chiqarildi. 16 hayvonlari uchun PND 70 da, 3 yozuvlar xatosi tufayli chiqarildi. PND 16 da 70 o'rganish-ichadigan hayvonlar uchun, 2 yozuvlar xatosi tufayli chiqarildi. Ro'yxatdan o'tish xatolar, quvurni tıkanma va elektr kesintilerini va ro'yxatga olish birligiga umumiy kuch manbai bozukluklarını o'z ichiga oladi.

Ma'lumotlarni tahlil qilish.

Xavotirlangan cho'qqilarning maksimal amplitudasi va uning zichligi 80% amplitudasiga (T80) tushish vaqti FAST Analizning 4.4 dasturiy versiyasi (Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, AQSH) yordamida aniqlangan. Shakl 2B vakillik izi uchun. Uchta mos yozuvlar tepaliklari o'rtacha hisoblangan va ushbu cho'qqilarning foizlari in'ektsiyadan keyingi tepaliklar uchun hisoblangan. Statistik tahlil uchun xronoamperometrik ma'lumotni yosh yoki ichimlik guruhlari va davolash (fiziologik eritma yoki amfetamin) o'rtasidagi vaqtni taqqoslash uchun takroriy o'lchovlarni tahlil qilish (ANOVA) ishlatilgan, undan keyin Fisherning eng kam farqi (LSD) post-hoc testi. Odatda tarqatilmagan etanolni iste'mol qilish ma'lumotlari uchun Fridman ANOVA ishlatilgan. Statistik tahlillar Statistica 10 (StatSoft Inc., Tulsa, OK, AQSh) yordamida amalga oshirildi. Tafovutlar p <0.05 da statistik jihatdan ahamiyatli hisoblanadi.

natijalar

Yoshga bog'liq ta'sirlar

Yosh guruhlari o'rtasidagi mos yozuvlar amplitudalari o'rtasidagi farqlar Shakl 3. Yoshni va vaqtni taqqoslaydigan ANOVA ning takroriy o'lchovlari [F (2,22) = 5.81 yoshining asosiy ta'sirini ko'rsatdi; p = 0.009], lekin vaqtning ta'siri yo'q [F (2,44) = 1.43; p = 0.25] yoki vaqt va yosh o'rtasidagi har qanday ta'sir o'tkazish effekti [F (4,44) = 1.70; p = 0.17].

thumbnail

Shakl 3. Turli yoshdagi mos yozuvlar yig'indisi amplitudalari.

Uchta yosh guruhida amfetamin yoki fiziologik eritma bilan davolashdan oldin uchta yo'naltirilgan tepalikning amplitudlari (DM) (o'rtacha ± SEM); tug'ruqdan keyingi kun (PND) 28, 42 va 70. ** p <0.01.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g003

Yoshning ta'siri yo'q [F (2,24) = 1.02; p = 0.38], vaqt [F (2,48) = 0.94; p = 0.40] yoki vaqt va yosh [F (4,48) = 0.22; p = 0.93] mos yozuvlar T80 qiymatlari uchun topildi. PND 80 uchun o'rtacha (SEM) mos yozuvlar T17.3 qiymatlarining o'rtacha ± standart xatosi PND 1.3 uchun 28 ± 19.5, PND 0.9 uchun 42 ± 20.5 va PND1.0 uchun 70 ± XNUMX edi.

Amfitamin amplitudasiga javob berishda yosh guruhlari orasidagi farqlar ko'rsatilgan Shakl 4A-C. Amfetaminni davolash yoshning asosiy ta'siriga olib keldi [F (2,26) = 3.95; p = 0.03], davolash [F (1,26) = 10.77; p = 0.003] va vaqt [F (6,156) = 3.32; p = 0.004], va vaqt va yosh o'rtasidagi o'zaro ta'sir [F (12,156) = 2.23; p = 0.01], vaqt va davolash [F (6,156) = 4.20; p <0.001], ammo yosh va davolanish o'rtasida o'zaro ta'sir yo'q [F (2,26) = 2.37; p = 0.11] yoki vaqt, yosh va davolash [F (12,156) = 0.77; p = 0.68].

thumbnail

Shakl 4. Turli yoshdagi vaqt bo'yicha amplitudalar va T80 javoblari.

Vaqt o'tishi bilan fiziologik eritma yoki amfetaminni teri osti (sc) in'ektsiyasidan so'ng, A) tug'ruqdan keyingi kun (PND) 28, B) PND 42 va C) PND 70 da amplituda uchun mos yozuvlar qiymatining foizida (o'rtacha ± SEM), va T80 qiymatlari D) PND 28, E) PND 42 va F) PND 70. * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 sho'rlangan elementlarga nisbatan, #pND 0.05 ga teng bo'lgan vaqt nuqtasi bilan solishtirganda p <42, PND 0.05 ga teng bo'lgan vaqt nuqtasiga nisbatan ° p <0.01, °° p <0.001, °°° p <70, §p <0.05, §§p <0.01, §§§p <0.001 PND 28 ga teng vaqt nuqtasi bilan taqqoslaganda.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g004

Amfetaminga T80ning javobi quyidagicha ko'rinadi Shakl 4D-E. Yoshning asosiy ta'siri yo'q edi [F (2,25) = 1.87; p = 0.17], ammo davolanishning ta'siri bo'lgan [F (1,25) = 26.52; p <0.001], vaqt [F (6,150) = 7.70; p <0.001] va vaqt va davolanishning o'zaro ta'siri [F (6,150) = 12.29; p <0.001]. Yosh va davolanish o'rtasida o'zaro ta'sir bo'lmagan [F (2,25) = 1.29; p = 0.29], vaqt va yosh [F (12,150) = 0.66; p = 0.78] va vaqt, yosh va davolanish o'rtasidagi o'zaro ta'sir tendentsiyasi [F (12,150) = 1.60; p = 0.098].

Ixtiyoriy o'smirlik spirtli ichimliklarni iste'mol qilish

Chronoamperometric yozuvlarida ishlatilgan 14 kalamushlari uchun etanol iste'mol qilish ma'lumotlari 1 stol. Fredman ANOVA vaqt oralig'ida sezilarli darajada farq qilmadi, biroq [x2 = 9.80; p = 0.08], ikkinchi hafta davomida (PND 35-37) qabul qilish oqibatida kelib chiqadigan farqlarga to'g'ri keldi va bu keyingi haftalardan biroz balandroq bo'ldi. Friedman ANOVA imtiyozi vaqt o'tgan sayin ortib borayotganligini ko'rsatdi [x2 = 19.7; p = 0.001], asosan dastlabki uch hafta mobaynida ko'tarilganligi natijasida, qarang 1 stol.

thumbnail

Jadval 1. Olti hafta spirtli ichimliklarni qabul qilish uchun o'rtacha, minimal va maksimal spirtli ichimliklarni qabul qilish (g / kg / 24 s) va afzallik (%) va 18 seanslaridan keyin o'rtacha, minimal va maksimal kümülatiy iste'mol (g).

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.t001

Etanol va suv ichadigan guruhlar o'rtasidagi mos yozuvlar amplitudalari o'rtasidagi farqlar ko'rsatilgan Shakl 5. Ichish guruhi va vaqtni taqqoslagan holda ANOVA tomonidan o'tkazilgan takroriy chora-tadbirlar ichish guruhining asosiy ta'sirini ko'rsatdi [F (1,17) = 16.22; p <0.001], ammo vaqtning ta'siri yo'q [F (2,34) = 1.76; p = 0.19] yoki vaqt va ichish guruhi o'rtasidagi har qanday o'zaro ta'sir [F (4,44) = 1.32; p = 0.28].

thumbnail

Shakl 5. Suv yoki etanol ichadigan hayvonlarda suyuqlikning tepalikdagi amplitudalari.

Suv va etanol ichadigan guruhlarda amfetamin yoki fiziologik eritma bilan davolashdan oldin uchta yo'naltirilgan tepalikning amplitudlari (DM) (o'rtacha ± SEM). ** p <0.01, *** p <0.001.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g005

Ichimlik guruhining ta'siri yo'q [F (1,18) = 0.04; p = 0.85], vaqt [F (2,36) = 1.96; p = 0.16] yoki vaqt va ichimlik guruhi [F (2,36) = 0.22; p = 0.81] mos yozuvlar T80 qiymatlari uchun topildi. O'rtacha ± SEM mos yozuvlar T80 qiymatlari suv ichadigan sichqonchani uchun 20.5 ± 1.0 va etanol ichadigan faralar uchun 19.1 ± 1.3 edi.

Amfetaminga o'rganish va suv ichish guruhlarida javob berilgan Shakl 6. Rasmda ko'rsatilganidek, amplitudalar uchun Shakl 6A, davolanishning ta'siri kuzatildi [F (1,19) = 3.01; p = 0.099] va vaqt [F (6,114) = 2.30; p = 0.04], ammo ichimlik guruhining ta'siri yo'q [F (1,19) = 0.39; p = 0.54] yoki davolanish va ichish guruhlari orasida [F (1,19) = 0.83; p = 0.37] yoki vaqt va davolash [F (6,114) = 1.13; p = 0.35], vaqt va ichimlik guruhi [F (6,114) = 0.44; p = 0.85] yoki vaqt, davolash va ichish guruhi [F (6,114) = 0.27; p = 0.95].

thumbnail

Shakl 6. Suv yoki etanol ichadigan hayvonlar vaqtida amplitudalar va T80 javoblari.

Vaqt o'tishi bilan fiziologik eritma yoki amfetamin in'ektsiyasidan so'ng, A) amplituda va B) T80 qiymatlari uchun suv (W) - yoki etanol (E) - ichimlik guruhlari uchun mos yozuvlar qiymatlari (o'rtacha ± SEM) foiz sifatida. . * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 sho'rlangan moddalarga nisbatan.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g006

T80 qiymatlari uchun, Shakl 6B, davolashning asosiy ta'siri bor edi [F (1,19) = 17.35; p <0.001] va vaqt [F (6,114) = 2.42; p = 0.03], va vaqt va davolash o'rtasidagi o'zaro ta'sir [F (6,114) = 10.28; p <0.001]. Ichish guruhining ta'siri bo'lmagan [F (1,19) = 0.33; p = 0.57], yoki davolanish va ichish guruhi o'rtasidagi har qanday ta'sir o'tkazish ta'siri [F (1,19) = 0.76; p = 0.40], vaqt va ichimlik guruhi [F (6,114) = 1.66; p = 0.14], yoki vaqt, davolash va ichish guruhi [F (6,114) = 1.75; p = 0.12].

muhokama

Dopaminni chiqarish va qabul qilishga yoshga bog'liq bo'lgan ta'sirlar bazal sharoitlarda va erta va kech o'smirlardagi amfetaminga, shuningdek, kattalar, kalamushlarga javoban tekshirildi. O'smir davrida spirtli ichimliklarni ta'siri ham o'rganib chiqilgan va bizning ma'lumotimizga ko'ra, xronoamperometrik usuli bilan ixtiyoriy ichkilik ichidagi irillaganlarni ozod qilish va sotib olishni o'rganuvchi dastlabki tadqiq.

Yoshga bog'liq ta'sirlar

Malumot amplitudalari bo'yicha yoshga bog'liq bo'lgan farqlar elektrostimetriya bilan birgalikda voltammetriya yordamida avvalgi o'rganishga mos keladi, bu esa kattalar kalamushlari yosh sichqonlardan ko'ra stimulga nisbatan ko'proq dopaminni chiqarishini ko'rsatdi [12]. Stamford (1989) tomonidan ishlatiladigan o'smirlik davriga nisbatan taxminan PND 30 edi, ammo keyinchalik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, PND 40-45 atrofida dopaminning bazal hujayra tashqari darajalari [25]-[27] va dopamin retseptorlari D2 zichligi [28], Tirosin gidroksilaz darajalari ham erta o'smirlik va kattalarga nisbatan past [29]. Shu bois, hozirgi tadqiqot yosh va yoshdagi erta va kech o'smirlarga teng bo'lgan PND 28 va PND 42 davrlarida ikki marta takrorlangan. [11]. Erta o'smirlik davrida amplitudalar oraligida amplitudalar bo'lib, o'smirlik davridan boshlab rivojlanish dorsal striatumda kaliy xloridga javoban dopaminning sekinlashib borayotganligini ko'rsatadi. Bu o'smirlik davridagi o'simliklar bilan solishtirganda kattalardagi o'simliklar dopaminining hujayra tashqari darajalari oshganligi haqidagi xabarlarga mos keladi [30], [31]. Yuqorida aytib o'tganimizdek, ba'zi tadqiqotlar PND 45 da eng yuqori darajani ko'rsatmoqda [25]-[27] va ular bir xil PND atrofida otashin tezligi oshganligi haqidagi xabarlar orqali joriy tadqiqotlar bilan uzviy bog'liq bo'lishi mumkin [32], [33]. Hozirgi o'rganish bazal hujayra tashqari darajalarni o'lchagani yo'q va potensiyani kamaytirishning yuqori darajasini oshirib, bazal darajasini oshirishi mumkin. Bundan tashqari, PND 42 atrofida yadrodagi akkumpenlarda kaliy bilan bog'liq hujayra tashqari darajalarni ko'rsatadigan izlanishlardan biri [25] Stamford (1989) dan dorsal striatumdan va mintaqadagi farqlarni ko'rsatadigan joriy tadqiqotlardan farq qiladi.

Stamford (80) kattalar kalamushlarida qabul qilish tezligi yuqoriroq ekanligi aniqlandi, ammo T1989 qabul qilish o'lchovi hozirgi tadqiqot yoshi o'rtasidagi farqni ko'rsatmadi. Bunga erishish o'lchovidagi metodologik farqlar sabab bo'lishi mumkin; T80 egri chiziqli va egri chiziqli qismini o'z ichiga oladi, Stamford egri chiziqli qismini [34]. Ushbu tadqiqotda olingan kontsentratsiyalar avvalgi o'rganishdagi konsentratsiyalarning o'ndan bir qismi va Vmax shuning uchun u erishilmaydi. Ushbu shartlar ostida yig'ilish tezligini hisoblash uchun chiziq chizig'ining chiziqli qismini faqatgina amplituda [35]. T80 tanlangan, chunki u shuningdek dopamin konsentrasiyalari past va dopamin qabul qilish blokerlariga nisbatan sezgir bo'lgan egri chiziqli qismini hisobga oladi [35], [36]. Tabiiyki, T80 amplitudaga ham bog'liq, ammo bu ishda ko'rinib turganidek, amplitudadagi farqlar T80-dagi farqlarga avtomatik ravishda sabab bo'lmaydi, bu esa qabul qilishning ozod bo'lish nisbati yosh hayvonlarda ushlanib qolishga yo'naltiriladi. Mavjud topilmalarni qo'llab-quvvatlash kantitativ mikrodializadan foydalangan va PND 35, 45 va 60 da kalamushlarning yadroli akumbenslarida ekstraksiya fraktsiyasida, tortishish tezligini bilvosita o'lchovlarda farqlanmagan. [26].

Katta yoshdagi kaliyni uyg'otadigan katta miqdordagi dopaminning katta miqdori [12] va tirozin gidroksilaz tomonidan dopamin sintezida yoshga bog'liq bo'lgan farqlar kabi bir qator omillarni jalb qilishi mumkin [29], [37], Vesikulyar monoamin transporter-2 (VMAT-2) [38], VMAT-2 kinetikasi [39], shuningdek, D2 retseptorlari o'stirish bilan bog'liq [28] va funktsiya [40]. Bu omillar erta o'simliklardagi hayvonlarda amfetamindan keyin ko'rilgan amplitudalarning oshishiga yordam berishi mumkin. Shunga qaramay, hozirgi ma'lumot yoshdagi dopaminni kattalar hayvonlariga nisbatan nomfensinga javob berishda kattaroq o'sishini ko'rsatadigan ma'lumotlar bilan mos keladi [12] erta o'smirlar kalamushlarida psixofaol moddalar tomonidan rag'batlantirilishi mumkin bo'lgan, salqinroq saqlash havzasiga ega ekanligini ko'rsatmoqda. Bundan tashqari, o'smir hayvonlardagi amfetamindan keyin stimulyatsiya qilingan hujayra tashqari dopaminning katta o'sishini ko'rsatadigan ma'lumotlar qo'llab-quvvatlanadi [22]. Shu bilan birga, ergenlerde amfetaminden keyin dopaminin past hujayra tashqari darajalariga kattalarla bilan solishtirganda mikrodializ faoliyatlari mavjud [30], [37], bu yana ogohlantiruvchi relearning o'sish ehtimoli hujayradan tashqari darajalarda o'sishini anglatmasligini va turli metodlarni qo'shimcha ma'lumotlarni qo'shishga imkon beradiganligini yana bir bor ta'kidlaydi.

Amfetamindan keyin T80ga yoshga bog'liq bo'lmagan ta'sirlar topilmadi, bu esa amfetaminning barcha yoshdagi dopamin olishiga o'xshash ta'sir ko'rsatayotganligini ko'rsatadi. Bu yana Stamford (1989) ning natijalari bilan qo'llab-quvvatlanadi, bu yosh guruhlari orasida nomfensinga to'g'ri kelgandan keyin qabul qilish bosimining darajasida farq yo'q. Dopamin tashuvchilar tarkibida va funktsiyasidagi yoshga bog'liq bo'lgan farqlar transporterda kokainle bog'langan hududga bog'liq bo'lsa-da, ammo amfetamin bilan bog'langan hudud emas [22] bu amfetaminning yoshga bog'liq ta'sirining yo'qotilishini ko'rsatishi mumkin. Shu bilan birga, vaqt, yosh va davolanish o'rtasidagi munosabatlarga qarshi kurashish tendentsiyasi kuzatildi va ular yoshga qarab amfetaminga vaqt o'tishi bilan turli xil ta'sir ko'rsatdi. Ekzogen dopaminni qo'llash orqali tekshirishni o'rganib chiqadigan qo'shimcha ishlar, shuningdek, transporter funktsiyasidan alohida amplituda bog'liq qarama-qarshilikka yordam berishi mumkin [41]-[43]. Uyqudali kalamushlarda o'tkazilgan tadqiqotlar, shuningdek, behaytlangan hayvonlarda olib borilgan tadqiqotlar tufayli ham muhim ahamiyat kasb etadi. Amaldagi behushlik, kalamushlarda uzoq va barqaror behushlik hosil qiluvchi gamma-aminobutirik kislota (GABA) A retseptorlari ijobiy allosterik modulyator bo'lgan barbiturat tiobutabarbital (Inaktin) [44]. GABA yoshi va alkogol ichimlik tarixiga qarab turli xil ta'sir ko'rsatishi mumkin [45] shuning uchun behushlik yosh bilan yoki davolanish bilan ta'sir qilishi mumkin va shubhali ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin. Biroq, pentobarbital, boshqa barbiturat, striatumda dopamin darajasiga juda oz ta'sir ko'rsatdi [46]. Bundan tashqari, ushbu tadqiqotda kaliy xlorid yordamida relef chiqarildi va GABAerjik ohangni ozod qilish muhimligini kamaytiradigan spontane voqealarga tayanmadi. Dopaminni qabul qilishda barbituratlar, ayniqsa, dopaminni sotib olishga ta'sir qilishi mumkin [47], ammo yoshi yoki davolanish bilan bog'liq bo'lishi mumkinmi, aniq emas.

Ixtiyoriy o'smirlik spirtli ichimliklarni iste'mol qilish

Olti hafta mobaynida ko'ngilli spirtli ichimliklarni iste'mol qilish suvni ichish nazorati bilan solishtirganda kam mos yozuvlar amplitudalariga sabab bo'ldi. Amplitudalar erta yoshdagi eritrotsitlarda kuzatilganlarga o'xshardi. Effektlar amplitudalarda emas, balki qabul qilish muddatida ko'rilganligi sababli, spirtli dopamin transporteridan ko'ra releflangan dopaminli havzani boshqaradigan omillarga ta'sir qiladi va o'smir spirtli ichimlikdan keyin ta'sirlanmagan ma'lumotni qo'llab-quvvatlovchi ma'lumotlar mavjud [14]. Bundan tashqari, o'smirlarning intraperitoneal ichkilikbozlik bilan og'rigan bemorlarga dopaminning hujayra tashqari darajasini ko'rsatadigan mikrodializali ma'lumotlar ham mavjud [14], [27], [48], va bu kamayib ketadigan relefli dopaminning mavjud bulgulariga biroz ziddir. Yuqorida aytib o'tganimizdek, otishni o'rganish stavkalari mikrodializ ma'lumotlarini hozirgi ma'lumotlarga muvofiqlashtirishning bir usuli bo'lishi mumkin, ammo buni qo'llab-quvvatlash uchun hech qanday izlanishlar mavjud emas. Bundan tashqari, spirtli ta'sir qilish uslubi, ya'ni ixtiyoriy yoki majburiy, nevrobiologiyaga turli xil ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan ishlar mavjud [49].

Amfetamin bilan davolashda spirtli va suv ichadigan guruhlar amplitudalarda yoki T80da sezilarli farq yo'q edi. Biroq, spirtli ichimliklar guruhining o'sishi sababli amplitudalarga ta'sir ko'rsatish tendentsiyasi kuzatildi. Alkogolli ichimliklar guruhida amfetaminga javob berishda ko'proq farq mavjud bo'lib, bu spirtli ichimliklarni iste'mol qilishda o'zgarishlarga olib kelishi mumkin, ammo bu o'zgarish javobga bog'liq emas (ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Bu, shuningdek, ushbu tadqiqot bilan chegaralanganligini ko'rsatmoqda, ya'ni qon spirtli ichimliklar miqdori o'lchanmagan. Tadqiqot 24-h uchun to'xtovsiz foydalanishga asoslangan va qon spirtli ichimliklar darajasini o'lchash uchun cheklangan bo'lishi kerak edi va qon namunalari bilan bog'liq stress hayvonlarning iste'mol modellarini bezovta qilish uchun xavf tug'diradi. Shunday qilib, javob va shaxsiy qon spirtli ichimliklarni darajasi o'rtasidagi munosabatlar dışlanılamaz. Shu bilan birga, bu ishda taqdim etilgan qabul qilingan ma'lumotlar spirtli ichimliklarning nörobiyolojik ta'sir ko'rsatadigan boshqa tadkikotlar o'xshaydi va shunga o'xshash yoshdagi Wistar sıçanlarını yoki qabul paradigmalarını[50]-[52]. Bu shuni ko'rsatmoqdaki, nafaqat yuqori darajada iste'mol qilishga moyil bo'lgan shaxslar, balki umumiy aholi kesimidan kam miqdorda ichkilikka ega bo'lganlar, nevrobiologiyada ixtiyoriy o'smirlar spirtli ichimliklarni iste'mol qilishdan keyin xavfli o'zgarishlar yuzaga keladi.

Amfetamindan keyin qabul qilish vaqtida farqlar yo'q, chunki amfetaminga javoban o'smir spirtining dopamin transporter funktsiyasiga hech qanday ta'sir ko'rsatmaydi, ammo ekzogen dopamin [41]-[43].

Bundan tashqari, ikkita qiziqarli kuzatish o'tkazildi. Birinchidan, spirtli ichimliklarni iste'mol qilishdan so'ng, mos yozuvlar amplitudalari spirtli ichimliklarni qabul qilish davri boshida, ya'ni PND 28 hayvonlarga o'xshash. Ikkinchidan, spirtli ichimlik ichadigan hayvonlarda amfetamindan keyin amplitudalarning ortishi hajmi kechki o'smir sichqonlarga o'xshash, ya'ni PND 42. Ushbu topilmalar erkin tarqatiladigan havuzning o'zgarishi bilan bog'liqmi yoki neyronlarning dopamin saqlash havzasi aniqlanmaydimi. Hozirgi tadqiqotda kattalar alkogol ichimligi bilan ishlaydigan farmatsevtik guruhlarning birortasi ham mavjud emas, shuning uchun yoshga xos effektlar mavjud emasligi haqidagi xulosalar olinmaydi. Biroq, yoshga xos ta'sir ko'rsatadigan ko'rsatmalar, ta'sirlangan dopaminni qabul qilishni ko'rsatadigan o'smirlarning spirtli ichimliklarga ta'sir etuvchi kalamushlarni o'rganish o'rtasidagi farqlarda topiladi. [14] kattalarga spirtli ta'sir ko'rsatadigan kalamushlar va maymunlarning tekshiruvini kuchaytirishi, ammo dopaminning ko'tarilishiga ta'sir etmaydi [53], [54]. Kelajakda olib borilgan tadqiqotlar uchun alkogol ta'sirlanishini va uning turli yoshdagi ta'sir mexanizmlarini o'rganish katta qiziqish uyg'otadi. Tirosin gidroksilaz, dopamin retseptorlari zichligi va funktsiyasi va vesikulyar monoamin transporti kabi omillarni o'rganish salohiyatga ega bo'lgan hovuzga va dopamin saqlash havzasiga yoshga xos spirtli ta'sirga aniq nurlanishni yordam berishi mumkin. Bizning ma'lumotimizga ko'ra, o'smir spirtli ichimlikdan keyin bu omillar o'rganilmagan.

Xulosa

Ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, ilgari olib borilgan tadqiqotlar qo'llab-quvvatlanadigan dopamin dopaminining yoshi ortib borayotganligini tasdiqlaydigan uyg'otadigan dopamin to'kilishini asta-sekin o'sib boradi. Bundan farqli o'laroq, yoshga to'lib toshgan pasayish amfetaminga javoban yosh hayvonlarda dopaminning katta hajmdagi saqlash dopaminini qo'llab-quvvatlab, ularni dopaminni chiqaradigan dorilarga sezilarli darajada sezgir bo'lishiga olib keldi. Barkamol spirtli ichimliklarni iste'mol qilish suv ichish idoralariga qaraganda ancha past bo'ldi, bu spirtning tarqalgan dopaminli havuzga ta'sir etishi va bu dorsal tizimda dopamin tizimini o'z ichiga olgan giyohvandlik va boshqa psixiatrik tashxislarga qarshi zaiflikka olib kelishi mumkin.

rahmat

Yozuvchilar metodik munozaralar uchun texnik yordam uchun Marita Bergga va doktor Martin Lundbladga minnatdorchilik bildirmoqdalar.

Mualliflar hissasi

Tajribalarni ishlab chiqdi va ishlab chiqdi: SP IN. Tajribalarni bajargan: SP. Ma'lumotlarni tahlil qilish: SP IN. Qog'ozni yozib qo'ying: SP.

Manbalar

Manbalar

  1. 1. Arnett J (1992) O'smirlik davrida beparvolik - rivojlanish istiqbollari. Rivojlanish sharhi 12: 339-373.
    doi: 10.1016/0273-2297(92)90013-r  

  2. 2. Yamaguchi
    K, Kandel JB (1984) O'smirlikdan yoshgacha giyohvand moddalarni iste'mol qilish modellari
    Voyaga etganlik: II. Taraqqiyotning ketma-ketligi. Am J Jamoat salomatligi 74: 668-672.
    doi: 10.2105 / ajph.74.7.668  

  3. 3. Degenhardt
    L, Chiu WT, Conway K, Dierker L, Glantz M va boshq. (2009)
    "gateway" masalasi? Giyohvand moddalarni iste'mol qilishni boshlash tartibi
    va Milliy Komorbidiya Tadqiqotida giyohvandlikka bog'liqligini rivojlantirish
    Replikatsiya. Psychol Med 39: 157-167.
    doi: 10.1017 / s0033291708003425  

  4. 4. Entoni JK, Petronis KR (1995) Dastlabki davrda giyohvand moddalarni iste'mol qilish va keyinchalik giyohvandlik bilan bog'liq muammolar xavfi. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish Spirtli ichimliklar 40: 9-15.
    doi: 10.1016/0376-8716(95)01194-3  

  5. 5. grant
    BF, Dawson DA (1997) Spirtli ichimliklarni iste'mol qilishning boshlanishi va uning uyg'unligi
    DSM-IV spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish va unga qaramlik bilan: milliy natijalar
    Uzunroq spirtli ichimliklarni epidemiologik tekshirish. J Subst noto'g'ri 9: 103-110.
    doi: 10.1016/s0899-3289(97)90009-2  

  6. 6. DeWit
    DJ, Adlaf EM, Offord DR, Ogborne AC (2000) Dastlabki spirtli ichimliklarni iste'mol qilish yoshi: a
    spirtli ichimliklar kasalliklarini rivojlanishi uchun xavf omili. Am J Psixiatriya
    157: 745-750.
    doi: 10.1176 / appi.ajp.157.5.745  

  7. 7. Ekipaj
    F, He J, Hodge C (2007) O'smir kortikal rivojlanishi: juda muhim
    giyohvandlik uchun zaiflik davri. Pharmacol Biochem Behav 86:
    189-199.
    doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.001  

  8. 8. Di
    Chiara G, Imperato A (1988) Odamlar tomonidan qo'llaniladigan giyohvand moddalar
    Mesolimbik tizimidagi dapaminning sinaptik konsentratsiyasini oshirish
    erkin harakatlanuvchi kalamushlar. Proc Natl Acad Sci AQSh 85: 5274-5278.
    doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274  

  9. 9. Koob GF, Volkow ND (2010) Narkomaniyaning asabiylashuvi. Nöropsikofarmakologiya 35: 217-238.
    doi: 10.1038 / npp.2009.110  

  10. 10. Everitt
    BJ, Robbins TW (2013) Ventraldan dorsal striatumgacha:
    Giyohvandlikda o'zlarining rollarini oshirish. Neurosci Biobehav Rev.
  11. 11. Spear LP (2000) Barkamol miya va yoshga bog'liq bo'lgan xulq-atvori. Neurosci Biobehav Rev 24: 417-463.
    doi: 10.1016/s0149-7634(00)00014-2  

  12. 12. Stamford
    JA (1989) Sichqoncha nigrostriatal dopaminning rivojlanishi va qarishi
    tez tsikli voltammetr yordamida o'rganildi. J Neurochem 52: 1582-1589.
    doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09212.x  

  13. 13. Marko
    EM, Adriani U, Ruocco LA, Canese R, Sadile AG va boshq. (2011)
    Metilfenidatga nevropatogenezni moslashtirish: erta tashxis
    Barkamol ta'sir qilish. Neurosci Biobehav Rev 35: 1722-1739.
    doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.02.011  

  14. 14. Badanich
    KA, Maldonado AM, Kirstein CL (2007) davridagi surunkali etanol ta'sir qilish
    o'smirlik yoshidagi o'simliklar o'simtalari ichida bazal dopamini oshiradi
    kattalar davrida. Spirtli ichimliklar kasalliklari shifoxonasi Kech 31: 895-900.
    doi: 10.1111 / j.1530-0277.2007.00370.x  

  15. 15. Sahr
    AE, Thielen RJ, Lumeng L, Li TK, McBride WJ (2004) Uzoq muddatli
    Mezolimbik dopamin tizimining periadolzentdan keyin o'zgarishi
    spirtli ichimliklarni afzal ko'ruvchi sichqonlar tomonidan o'rganish. Spirtli ichimliklar kasalliklari bo'yicha klinik shifoxonasi 28:
    702-711.
    doi: 10.1097 / 01.alc.0000125344.79677.1c  

  16. 16. Littrell
    OM, Pomerleau F, Huettl P, Surgener S, McGinty JF va boshqalar .. (2012)
    O'rta-yoshli Gnnf heterozigotida dopamin transporterining faolligi
    sichqonlar. Neurobiol Aging 33: 427 e421-414.
  17. 17. Gerxardt
    GA, Hoffman AF (2001) Yozuv muhitining tarkibi
    Nafion bilan qoplangan uglerod tolasi mikroelektrlarining javoblari
    yuqori tezlikli chronoamperometriya. J Neurosci usullari 109: 13-21.
    doi: 10.1016/s0165-0270(01)00396-x  

  18. 18. Lundblad
    M, af Bjerken S, Cenci MA, Pomerleau F, Gerxardt GA va boshq. (2009)
    Surunkali intervalgacha L-DOPA davolash dopamindagi o'zgarishlarni keltirib chiqaradi
    ozod qilish. J Neurochem 108: 998-1008.
    doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05848.x  

  19. 19. Paxinos G, Watson C (2007) Stereotaksik koordinatlarda Rat Brain. Nyu-York: Academic Press.
  20. 20. Sherwood
    NM, Timiras PS (1970) Rivojlanayotgan miya sintezining stereotaksik atlasi.
    Berkli, Kaliforniya Universiteti matbuoti. 209 p. (p. 214-203 rasm) p.
  21. 21. Friedemann
    MN, Gerxardt GA (1992) Dopaminerjga qarishning mintaqaviy ta'siri
    Fischer-344 kaltsiyasidagi funksiya. Neurobiol Aging 13: 325-332.
    doi: 10.1016/0197-4580(92)90046-z  

  22. 22. Walker
    QD, Morris SE, Arrant AE, Nagel JM, Parylak S va boshq. (2010) Dopamin
    qabul qilish inhibitörleri, ammo dopamin salınımcıları, ko'proq ortadi
    vosita harakati va hujayra tashqari dopaminin adolesan sıçanlarda
    kattalar erkak ratlar. J Pharmacol Exp Ther 335: 124-132.
    doi: 10.1124 / jpet.110.167320  

  23. 23. ilgaklar
    MS, Jones GH, Neill JB, Adliya JB Jr (1992)
    amfetamin sezuvchanligi: dozaga qaramli ta'sir. Farmakol Biokim
    Behav 41: 203-210.
    doi: 10.1016/0091-3057(92)90083-r  

  24. 24. Dellu
    F, Piazza PV, Mayo V, Le Moal M, Simon X (1996)
    Sichqoncha-biobevvovarlar xususiyatlari va ular bilan mumkin bo'lgan aloqalar
    Insonda hissiyot qobiliyati. Nöropsikobiologiya 34: 136-145.
    doi: 10.1159 / 000119305  

  25. 25. Nakano
    M, Mizuno T (1996) metabolizmidagi yoshga bog'liq o'zgarishlar
    Sichqoncha striatumidagi neyrotransmitterlar: mikrodializ tekshiruvi. Mexanik qarish
    Dev 86: 95-104.
    doi: 10.1016/0047-6374(95)01680-5  

  26. 26. Badanich
    KA, Adler KJ, Kirstein CL (2006) Yoshlar kattalarnikidan farq qiladi
    kokaindan shartli joy tanlash va giyoh moddasiga asoslangan dopamin
    yadroli akumbens septi. Eur J Pharmacol 550: 95-106.
    doi: 10.1016 / j.ejphar.2006.08.034  

  27. 27. Filpot
    RM, Vekker L, Kirstein CL (2009) davomida qayta ishlangan etanol ta'sir qilish
    o'smirlik dopaminerjik rivojlanishning rivojlanish yo'nalishini o'zgartiradi
    yadrodagi akumbens septi dan Int J Dev Neurosci 27: 805-815.
    doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2009.08.009  

  28. 28. Teicher
    MH, Andersen SL, Hostetter JC Jr (1995) Dopamin retseptorlari uchun dalillar
    Adrigesiya va kattalar o'rtasida qarama-qarshilash, lekin yadro emas
    akumbens. Brain Res Dev Brain Res 89: 167-172.
    doi: 10.1016/0165-3806(95)00109-q  

  29. 29. Mathews
    IZ, Waters P, McCormick CM (2009) Giporesponsivlikdagi o'zgarishlar
    o'tkir amfetamin va tirozin gidroksilazdagi yosh farqlari
    erkaklar va ayollar sichqonlarida o'smirlik davrida miyadagi immunoreaktivlik.
    Jiddiy Psychobiol 51: 417-428.
    doi: 10.1002 / dev.20381  

  30. 30. Laviola
    G, Pascucci T, Pieretti S (2001) Striatal dopaminning sensitizatsiyasi
    D-amfetamin periadolzentda, ammo kattalar kalamushlarida emas. Farmakol Biokim
    Behav 68: 115-124.
    doi: 10.1016/s0091-3057(00)00430-5  

  31. 31. Gazzara
    RA, Andersen SL (1994) Apomorfin bilan bog'liq bo'lgan o'zgarishlarning ontogeniyasi
    neostriatal dopamin salınımı: Kaliy-uyarılmış salınma ta'siri.
    Neurochem Res 19: 339-345.
    doi: 10.1007 / bf00971583  

  32. 32. McCutcheon JE, Marinelli M (2009) Yosh masalalari. Eur J Neurosci 29: 997-1014.
    doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06648.x  

  33. 33. Vong
    WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M (2013) Yoshlar
    giyoh giyohvandligiga nisbatan ko'proq zaif: xatti-harakatlar va
    elektrofizyologik dalillar. J Neurosci 33: 4913-4922.
    doi: 10.1523 / jneurosci.1371-12.2013  

  34. 34. Stamford
    JA, Kruk ZL, Millar J, Wightman RM (1984) Striatal dopaminni qabul qilish
    Sichqoncha: in vivo analizida tez aylanishli voltammetriya. Neurosci Lett 51:
    133-138.
    doi: 10.1016/0304-3940(84)90274-x  

  35. 35. Wightman
    RM, Zimmerman JB (1990) Dopamin hujayra tashqari kontsentratsiyasini nazorat qilish
    sichqonchani striatumda impuls oqimi va qabul qilish yo'li bilan. Brain Res Brain Res Rev 15:
    135-144.
    doi: 10.1016/0165-0173(90)90015-g  

  36. 36. Zahniser
    NR, Dikkinson SD, Gerxard GA (1998) Yuqori tezlikli xronometriy
    dopamin klirensining elektrokimyoviy o'lchovlari. Uslublar Enzimol 296:
    708-719.
    doi: 10.1016/s0076-6879(98)96050-5  

  37. 37. Metyu
    M, Bondi C, Torres G, Mogaddam B (2013) Preparatning dopaminini kamaytirish
    Barkamol dorsal striatumdagi faoliyat. Nöropsikofarmakologiya 38:
    1344-1351.
    doi: 10.1038 / npp.2013.32  

  38. 38. Chinakam
    JG, Wilkins DG, Baudys J, Crouch DJ, Jonson-Davis KL va boshq. (2005)
    Vesikulyar monoaminda yoshga qarab metamfetamin bilan bog'liq o'zgarishlar
    transporter-2 funktsiyasi: neytoksisitlikning ta'siri. J Pharmacol Exp
    Thern 314: 1087-1092.
    doi: 10.1124 / jpet.105.085951  

  39. 39. Volz
    TJ, Farnsworth SJ, Rowley SD, Hanson GR, Fleckenstein AE (2009)
    Dopamin transporterida va vesikulyarda yoshga bog'liq farqlar
    monoamin transporter-2 funksiyasi va ularning natijalari
    metamfetamin nörotoksisitesidir. Synapse 63: 147-151.
    doi: 10.1002 / syn.20580  

  40. 40. Beno-Marand
    M, O'Donnell P (2008) D2 kortikosakumbenlarning dopamin modulatsiyasi
    o'smirlik davrida sinaptik javoblar o'zgaradi. Eur J Neurosci 27:
    1364-1372.
    doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06107.x  

  41. 41. Cass
    WA, Gerxard GA (1995) In vivo dorilarda dopamin olishini baholash
    medial prefrontal korteks: dorsal striatum va yadro bilan taqqoslash
    akumbens. J Neurochem 65: 201-207.
    doi: 10.1046 / j.1471-4159.1995.65010201.x  

  42. 42. Cass
    WA, Zahniser NR, Flach Ra, Gerxard GA (1993)
    Sichqon dorsal striatum va yadro akumbensida dopamin:
    metabolizm va mahalliy tatbiq qabul qilish inhibitorlarining ta'siri. J Neurochem
    61: 2269-2278.
    doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb07469.x  

  43. 43. Miller
    EM, Pomerleau F, Huettl P, Rassell VA, Gerxardt GA, va boshq. (2012)
    ADHD ko'rgazmasining o'z-o'zidan hipertansif va Wistar Kyoto rat modellari
    dopaminning ajralib chiqishi va striatumning alomatlari
    va yadroli akumbenslar. 63: 1327-1334 neurofarmakologiya.
    doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.08.020  

  44. 44. Fish RE (2008) Laboratoriya Hayvonlaridagi Anesteziya va Analjeziya. San-Diego: Akademiyasi Matbuot.
  45. 45. Silveri
    MM (2014) davrida GABA spirtli ichimliklarga javob berishga hissa qo'shadi
    O'smirlik davri: klinik va klinik tadqiqotlar. Farmakol
    Ther.
  46. 46. Semba
    K, Adachi N, Arai T (2005) Serotonerjik faoliyatni osonlashtirish
    intravenöz anestezikalar sababli kalamushlarda amneziya. Anesteziologiya 102:
    616-623.
    doi: 10.1097 / 00000542-200503000-00021  

  47. 47. Keita
    H, Lecharny JB, Henzel D, Desmonts JM, Mantz J (1996)
    IV anestezikaning hipnotik ta'siriga tegishli dopaminni qabul qilishmi? Br
    J Anesth 77: 254-256.
    doi: 10.1093 / bja / 77.2.254  

  48. 48. Paskal
    M, Boix J, Felipo V, Guerri C (2009) Spirtli ichimliklarni qayta ishlatish
    o'smirlik davrida mezolimbik dopaminerjik o'zgarishlarga olib keladi
    glutamaterjik tizimlar va kattalar sıçanında spirtli ichimliklarni qabul qilishga yordam beradi. J
    Neurochem 108: 920-931.
    doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05835.x  

  49. 49. Spanagel R (2003) Spirtli ichimliklar tekshiruvi: hayvon modelidan kliniklarga. Gastroenterol 17: 507-518 eng yaxshi amaliyot klinikasi.
    doi: 10.1016/s1521-6918(03)00031-3  

  50. 50. Admark
    L, Jonsson S, Ericson M, Soderpalm B (2011) Intervalgacha o'rganish
    iste'mol endosankabinoid-signalizatsiyani dorsolateralda bosib o'tadi
    Sichqoncha striatumi. 61: 1160-1165 neurofarmakologiya.
    doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.01.014  

  51. 51. Garsiya-Burgos
    D, Gonzales F, Manrik T, Gallo M (2009) ning etanol iste'moli namunalari
    erta o'smirlar, o'smirlar va kattalar uchun mo'ljallangan Wistar kalamushlari,
    parvarish qilish va relapse-kabi shartlar. Alkogolizm: Klinik va
    Tajriba tadqiqotlari 33: 722-728.
    doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00889.x  

  52. 52. Steensland
    R, Fredriksson I, Holst S, Feltmann K, Fran J va boshq. (2012)
    monoamin stabilizatori (-) - OSU6162 ko'ngilli o'rganish iste'molini va
    yadroli akumbensdagi etanol bilan bog'langan dopamin chiqishi. Biol psixiatriyasi
    72: 823-831.
    doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.018  

  53. 53. Budygin
    EA, Jon Idoralar, Mateo Y, Daunais JB, Friedman DP va boshq. (2003) surunkali
    o'rganish maruzasi striatumda presinaptik dopamin funktsiyasini o'zgartiradi
    maymunlar: oldindan o'rganish. Synapse 50: 266-268.
    doi: 10.1002 / syn.10269  

  54. 54. Budygin
    EA, Oleson EB, Mathews TA, Lack AK, Diaz MR va boshq. (2007) ta'siri
    surunkali spirtli ichimliklarni sichqonchani yadrosida akumbens va dopaminni qabul qilishda ta'sir qilish
    kaudat piteni. Psixofarmakologiya (Berl) 193: 495-501.
    doi: 10.1007/s00213-007-0812-1