Adolesan kemiruvchilarda neyrovli mukofotni qayta ishlash (2014)

Dev Kogn Neurosci. 2014 Nov 22. pii: S1878-9293 (14) 00082-6. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.11.001.

Simon NW1, Mogadad B2.

mavhum

Barkamol mukofotni olish jarayonida befarq bo'lmagan qarorlar qabul qilinmasligi va o'ziga qaram va ruhiy kasalliklarni rivojlanishiga hissa qo'shadi. Juda kam narsa ma'lum; Ammo, o'smir miyasining qanday qilib mukofotlashi haqida. Mukofotni qayta ishlashning zamonaviy mexanizmlari kattalar modellaridan kelib chiqadi. Bu erda o'smir miyasining qanday qilib mukofot va mukofot bilan bog'liq voqealarga qanday munosabatda bo'lishini tushunishga qaratilgan so'nggi tadqiqotlarni ko'rib chiqamiz. Ushbu asarning muhim jihati shundaki, yoshli fareler kattalarga o'xshash xatti-harakatlarni namoyish etgan bo'lsa ham, yoshi bilan bog'liq bo'lgan farqlar, turli miya hududlarida mukofot bilan bog'liq voqealarni neyronal qayta ishlashda aniq ko'rinadi. Bu orbitofrontal korteks va dorsal striatumda o'smir va kattalar kalamushlari orasida mukofotni qayta ishlashda farqlar mavjud. Ajablanarlisi shundaki, rivojlanish sohasidagi tadqiqotlar markazida bo'lgan ventral striatumda minimal yoshga bog'liq tafovutlar kuzatiladi. Biz bu farqlarning ta'sirini yoshlikdagi ta'sirchanlik xususiyatlariga, masalan, dürtüsellik, xavf-xatti-harakatlar va xatti-harakatlarning moslashuvchanligini muhokama qilish uchun davom etamiz. Umuman, ushbu asarning mukofoti uyg'otilgan neytral faoliyati yoshning funktsiyasi sifatida farq qiladi va kattalardagi anchagina empirik ishlov berish bilan anchagina bog'liq bo'lmagan dorsal striatum kabi hududlar o'smirlarda mukofotni qayta ishlash va psixiatrik zaiflik uchun juda muhimdir.

KEYWORDS:

O'smir; Dopamin; Elektrofizyologiya; Kalamush; Sovrin; Striatum

Highlights

  • Barkamol miya operatsiyalari katta yoshlilarga qaraganda ko'proq farq qiladi.

  • Bunday farqlar yosh guruhlari orasida xatti-harakatlarga o'xshash holatlarda ham yuz beradi.

  • DS, mukofoti faoliyatida jiddiy rivojlanish farqlari joylashgan.

  • Ajablanarlisi shundaki, farqlar VSga o'xshash emas edi

  • Ushbu farqlar o'smirlarning psixiatrik zaifligiga ta'sir qilishi mumkin.

1. kirish

Psixiatrik kasalliklar bo'yicha olib borilgan tadqiqotlar erta tashxis qo'yish va davolanishga katta e'tibor qaratdi. Shizofreniya, ruhiy kasalliklar va giyohvandlikning ko'pgina belgilari o'smirlik davrida birinchi bor namoyon bo'ldi (Adriani va Laviola, 2004, Casey va boshq., 2008, Schramm-Sapyta va boshq., 2009 va Mitchell va Potenza, 2014). Shunga ko'ra, o'smirlarning ushbu kasalliklarga juda zaif bo'lgan biologik va ekologik xavf omillarini aniqlash muhim ahamiyatga ega. Bunday mexanik bilimlar kasallikning paydo bo'lishining oldini olish yoki kamaytirish uchun aralashuvlarni rivojlantirish uchun zarurdir.

Miya rivojlanishi va kasalligi bo'yicha oldingi klinik tadqiqotlar, birinchi navbatda, retseptorlari darajasida morfologik o'zgarishlar yoki o'zgarishlarni baholadi. Ushbu tadqiqotlar adolesan biologiyasi va xulq-atvori haqida juda muhim ma'lumotlarni berdi. Biroq, xatti-harakatlar paytida neuronal faoliyatning real vaqtda dinamikasi haqida juda kam narsa ma'lum. Ushbu ma'lumot ayniqsa, nosozlikning neyronal tarmoqdagi faolligi kasallikning etiologiyasiga muhim ahamiyatga ega bo'lgan so'nggi nazariyalar asosida (masalan,Uxlaslar va qo'shiqchi, 2012 va Mogadad va Wood, 2014). Quloqqa nisbatan neyronal tarmoq faoliyati zaif odamlarda qanday o'zgarib borayotganini to'liq tushunish uchun avvalo shaxsiy neyronlar va neyronlar ansambllari sog'lom o'smirlar va kattalardagi aniq voqealarni qanday kodlashini tushunishimiz kerak.

O'smirlik davrida ta'sir, motivatsiya va motivatsion ishlov berishdagi o'zgarishlar shizofreniya va yuqori xavfli shaxslardagi boshqa psixiatrik kasalliklarni oldindan belgilab qo'ygan birinchi xatti-Ernst va boshq., 2006, Gladwin va boshq., 2011 va Juckel va boshq., 2012). Ushbu zaif rivojlanish davrida semptomlarning rivojlanishini tushunish uchun, o'smirlik mukofotlarini qayta ishlashga asoslangan asosiy neyron mexanizmlarni aniqlash kerak. Bizning laboratoriyamizda adolesan sichqonlar yordamida to'plangan so'nggi ma'lumotlar mukofot bilan bog'liq neyronlarning faoliyati bilan bog'liq yoshga bog'liq bo'lgan muhim farqlarni ko'rsatadi. Bu farqlar (1) o'lchovli xatti-harakatlar o'smir va kattalar bilan teng bo'lgan hollarda ham namoyon bo'ladi va (2) neyronal faoliyatning dastlabki darajalari yosh guruhlari orasida tengdir. Shunday qilib, mukofotga asoslangan neyronlarning faoliyati ba'zi hollarda kasalliklarga erta zaiflikning belgisi sifatida rag'batlantirish yoki bazaviy faoliyatning xatti-harakatlariga qaraganda samaraliroq bo'lishi mumkin. Ushbu kompilyatsiya biz ko'p miya hududlari bo'ylab sichqon modelidan olingan o'smirni mukofotlash ma'lumotlarini umumlashtiramiz va bu farqlarni o'smirlik xulq-atvori va kasallik zaifligi uchun qanday ta'sir qilishini muhokama qilamiz.

2. Barkamol avlodni mukofotlash jarayoni bir nechta hududlarda kattalarnikidan farq qiladi

Ushbu qayta ko'rib chiqishga qaratilgan ibora bir nechta hujayra tashqari yozuvlar bo'lib, unda ko'p sonli neyronlarning neyronlarning faolligini jonli harakatda o'lchash mumkinSturman va Mogaddam, 2011b). Ushbu usul uchun ko'p tarmoqli elektrod majmuasi muayyan miya hududlarida joylashtiriladi va elektr signallari kuchayadi va yuqori chastotali neyronal faollikni izolyatsiya qilish uchun yuqori o'tish filtrlanadi, masalan, ta'sir potentsiali yoki mahalliy maydon salohiyati salınımları (Buzsaki, 2004, Sturman va Mogaddam, 2011b va Wood va boshq., 2012). Uyg'oq yoshidagi o'smirlarning kaltakesaklaridagi neytral faollikni o'lchash qiyin ishdir, chunki o'smirlar oynasi postnatal kunlar oralig'ida faqat taxminan 28-55 (Mızrak, 2000). Elektrodlarni implantatsiya qilish, tiklash va iste'mol qilish uchun talab qilinadigan vaqtni hisobga olganidan so'ng, qisqa vaqt oralig'i oynasi elektrofizyologiyada murakkab xatti-harakatlarning paradigmalaridan foydalanishga to'sqinlik qiladi. Shu sababli, ko'p vaqtni talab qilmaydigan xatti-harakatlar vazifasi yoshlardagi kalamushlarda mukofotni qayta ishlashni o'lchash uchun ishlatilishi kerak. Bizning laboratoriyamizda sichqonchani burunni o'rganib qolgan bir shakar pelletini olish uchun yoritilgan portga siqib olishni o'rgatgan, shuningdek, ma'lum miya hududlariga joylashtirilgan elektrod massivlaridan neytral faollik qayd etilgan,Anjir. 1). Eng muhimi, bu topshiriqning asosiy komponentlarini o'rganish va bajarish kattalar va o'smirlar bilan taqqoslanadigan darajada sodda.Sturman va uning hamkorlari, 2010), shuning uchun neyronal faoliyatdagi har qanday farqlar guruhlar orasidagi xatti-harakatlarning assimetriyasiga emas, balki mukofotni qayta ishlashning turli xilligini ko'rsatadi. Ushbu qiziqishdagi voqealarning har biri neyron faolligi o'lchovlari bilan sinxronlashtirilishi mumkin, bu sub-ikkinchi uzoq vaqtli rezolyutsiya bilan belgilanadi va mukofot bilan bog'liq narsalar, maqsadga qaratilgan harakatlar va mukofotni kutish va etkazib berish bilan bog'liq neytral faoliyatni baholash imkonini beradi. Ushbu topshiriqning variantlarini foydalanib, biz orbitofrontal korteks, dorsal va ventral striatum va kattalar va o'smirlar kalamushlarida ventral tegmental joydan qayd etildi. So'ngra, mukofotni qayta ishlashda ushbu farqlar o'smirlik davrida kuzatilgan mukofotga bog'liq kognitiv xususiyatlarga, jumladan, dürtüsellik, xavf olish va xatti-harakatlar moslashuvchanligiga bog'liq bo'lishi mumkinligini muhokama qilamiz.

  • To'liq o'lchamdagi rasm (57 K)

  • Shakl 1. 

     

    (A) Yagona birlik elektrofizyologiyasi uyg'unlik bilan ishlaydigan o'smir va kattalar kalamushlarida mukofot bilan bog'liq xatti-harakatlar paytida amalga oshirildi. Sichqoncha mikroto'lqinli qatorlarga joylashtirildi va burun paqir porti bilan jihozlangan operativ xonaga joylashtirildi, shakar pelletlarini yetkazib beradigan ovqat pishirgichi va mukofotlar mavjudligini ko'rsatish uchun ishlatiladigan yoritqichli yorug'lik. Shuni ta'kidlab o'tish kerakki, bu belgining identifikatori yorug'lik, ohang yoki har ikkalidan tashkil topgan birikma belgisi edi. (B) ishlatiladigan instrumental vazifalar nur belgisi yoritilishi bilan boshlandi, bu jarayonda burun poke (ish) bajarilishi pellet mukofotini etkazib berdi. Sichqoncha mukofotni yig'ib olgach, o'zgaruvchan qidiruv arizasi boshlandi, keyin navbatdagi sud jarayoni boshlandi. (C) Bu issiqlik uchastkasida alohida neyronlarning o'ziga xos javobini mukofot bilan bog'liq voqeaga ko'rsatadigan misol ma'lumoti ko'rsatilgan. Neyronlarning bir to'plami voqea (pastki) atrofidagi otishni o'rganish nisbati oshganini ko'rsatadi, boshqalar esa voqea davomida yuqori bosim ostida ushlab turishni ko'rsatadi, boshqalari javob bermaydi (o'rta).

2.1. Prefrontal korteks

Prefrontal korteks (PFK) o'smirlik davrida sezilarli darajada rivojlanib bormoqda va bu rivojlanish o'smirlikning odatiy tendentsiyalariga, xususan, motivatsiyalangan xatti-harakatlarni tartibga solish va oldini olish qobiliyatigaBrenho va boshq., 2010, Geier va boshq., 2010, Sturman va Mogaddam, 2011a va Ernst, 2014). PFC o'smirlik xulq-atvori va kasallikning zaifligi uchun turli xil ta'sirga ega bo'lgan ko'p funktsional sub'ektlarga bo'linadi. Orbitofrontal korteks (OFK) - bu sensorli hududlardan olingan va chekka hududlar bilan keng tarqalgan bo'lib keladigan lateral prefrontal-kortikal mintaqadir (Narx, 2007 va Rolls va Grabenhorst, 2008). Shunga ko'ra, OFC yaxshi va foydali natijalar hissiy ma'lumotlarga jismoniy tomonlarini integratsiya qilish uchun juda mos keladi va undan so'ng bu xatti-harakat ma'lumotlarini xatti-harakatlarni boshqarish uchun ishlatadi. OFKdagi neyronal faoliyat samarador natijalarni taqdim etish bilan bog'liq (Van Duuren va boshq., 2007, Balleine va boshq., 2011 va Schoenbaum va boshq., 2011) va impulsiv xatti-harakatning ko'p qirralariniBerlin va boshq., 2004, Winstanley va boshq., 2010 va Zeeb va boshq., 2010), o'simliklar davrida insonlarda va kalamushlarda ko'tarilganYashil va boshqalar, 1994, Adriani va Laviola, 2003, Burton va Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater va boshq., 2012 va Mitchell va Potenza, 2014). OFC (boshqa prefrontal hududlar bilan birga) inson ergenlerindeki kam rivojlangan bo'lgani uchun (Sowell va boshq., 1999 va Galvan va uning hamkorlari, 2006), OFC, mukofotni qayta ishlashda yosh bilan bog'liq bo'lgan farqlarni aniqlash uchun mantiqiy maqsaddir.

Har bir neyronda vazifa uyg'otadigan faoliyatni o'lchash uchun yagona birlik hujayra tashqari yozuvlar ishlatilgan. Kattalar orasida OFC populyatsion neyronal faollik, mukofot olish vaqtida (Anjir. 1B). Bundan farqli o'laroq, OFC populyatsiyasining o'smirlik davridagi faoliyati o'sishda davom etdi (Sturman va Mogaddam, 2011b). Faoliyatdagi bu chuqur farq, guruhlar orasidagi o'xshash dastlabki otish tezligiga va mukofotni yetkazishga olib keladigan instrumental harakatning ishlash bosqichida qiyosiy neyronal inhibisyona qaramasdan sodir bo'ldi. Ushbu ma'lumotlarga ko'ra, OFCda mukofotni qayta ishlash yoshga qarab farqlashning samarali biomarker bo'lishi mumkin, hatto asosiy neyronal faoliyat va xatti-guruhlar o'rtasida teng.

Dastlabki otishni o'rganish darajasi yosh guruhlari orasida o'xshash bo'lishiga qaramasdan, otish naqshlarining muqobil tahlili boshqa farqlarni aniqladi. O'smir OFC o'simliklar fano omillari tomonidan baholanganidek, bir nechta sinovlarda otishni o'rganish nisbati kattalarnikiga nisbatan o'zgaruvchanligini ko'rsatdi, bu normallashtirilgan o'zgaruvchanlik o'lchovini beradi va kvadrat o'rta (o'rtacha)Churchland va boshq., 2010). Ushbu o'zgaruvchanlik mukofot bilan bog'liq hodisalarning samarasiz neyron kodlashidan dalolat berishi mumkin, chunki bevosita o'zgaruvchanlik shoshilinchlik bilan muvofiqlik orqali samarali mintaqalararo aloqani susaytiradi (Fries, 2005 va Churchland va boshq., 2010). Eng muhimi, bu topilma yosh guruhlar orasida, shuningdek, sog'lom nazorat qilish va bemor yoki bemor uchun xavfli bemorlarda neyroviy ishlov berishning funktsional farqlanishlarini aniqlash uchun oddiy otishni o'rganish me'yoridan tashqari chora-tadbirlar zarur bo'lishi mumkinligini ko'rsatmoqda.

OFC darhol mukofotlash / qoniqish uchun imtiyoz sifatida belgilanadigan dürtüsel tanlashda modülatör rol o'ynamoqda (Winstanley, 2007). Barkamol insonlar va kalamushlar kattalar va kalamushlarga nisbatan zudlik bilan qoniqish uchun imtiyozni ko'paytirdilar va bu o'smirlik davrida giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish va noqonuniy xatti-Adriani va Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater va boshq., 2012, Mitchell va Potenza, 2014 va Stanis va Andersen, 2014). Ahamiyatli qaror qabul qilish bir necha psixiatrik kasalliklar bilan bog'liq (Bechara va boshq., 2001, Ahn va boshqalar, 2011 va Nolan va boshq., 2011) va giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning predmeti va uzoq muddatli giyohvandlikka duchor bo'lganSimon va boshq., 2007, Perry va boshq., 2008, Anker va boshq., 2009, ham Wit, 2009 va Mendez va uning hamkorlari, 2010). Shunday qilib, emlashning oldingi holati rivojlanishi mumkin, unda achinarli impulsiv tartibga soluvchi psixiatrik zaifliklarga ega shaxslar giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish ehtimoli yuqori bo'ladi, bu esa o'z navbatida xarakterli impulsivlikniGaravan va Stout, 2005 va Setlow va boshq., 2009). Bizning ma'lumotlarga qaraganda, impulsivlikdagi yosh farqlari OFC ning neyronal ishlash farqlari sababli qisman bo'lishi mumkin, chunki OFC mukofoti bilan bog'liq kechikishlar haqida ma'lumotni kodlaydi (Roes va Olson, 2005 va Roesch va boshq., 2006). Muvaffaqiyatli bajariladigan neyronlarning ishlashi (fana omillari bilan baholanadi) va O'smir davrida kuzatilgan hiperaktiv mukofotni uyg'otadigan javob, shuning uchun mukofot bilan bog'liq hodisalarning beqaror vakilliklari bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Bizning kuzatuvimiz, shuningdek, harakatlar va natijalar o'rtasidagi uzoq kechikishlarni bartaraf etishning suboptimal qobiliyatiga bog'liq bo'lishi mumkin, OFK neyronlari bilan bog'liq funktsiya (Roesch va boshq., 2006). Bu, o'z navbatida kechiktirilganidan qoniqish hosil qilish uchun zudlik bilan qat'iy tanlash imkonini beradi.

Qizamiq bilan bog'liq rejalashtirish va qayta aloqalar, diqqat va javob inhibitsioni bilan bog'liq bo'lgan medial PFK infralimbik va prelimbik mintaqalarida yoshga bog'liq farqlar ham kuzatiladi (Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross va Coutureau, 2003, Magno va boshq., 2006, Peters va boshq., 2008, Burgos-Robles va boshq., 2013 va Pezze va boshq., 2014). Bachadon hayvonlarini saqlashda ushbu hududlarda neyronal faoliyat hali qayd etilmagan bo'lsa-da, darhol erta genlarni aniqlash yo'li bilan mukofotni qayta ishlashning rivojlanish korrelyatlari aniqlandi. To'sarlik o'z-o'zini boshqarishdan so'ng, o'smirlar kattalar bilan solishtirganda oldingi va infralimbik kortekslarda Fos musbat neyronlarning zaiflashishini ko'rsatdi, bu esa o'smirlarni meditsina preparatlarini kamaytirishni kamaytirishni ko'rsatdiDoherty va boshq., 2013). Nikotin uyg'otadigan faoliyat hisobotlari ziddiyatli bo'lib, kattalar medial PFC bilan taqqoslaganda, o'smalari ortishi yoki shunga o'xshash o'zgarishlarni ko'rsatadigan o'simtani o'sishini ko'rsatmoqdaLeslie va boshq., 2004 va Schochet va boshq., 2005). Nihoyat, giyoh ta'sirini erta PFKda c-fos ifodasini oshirdi (Cao va boshqalar, 2007). Ushbu tadqiqotlar foydali ma'lumotlarni taqdim etayotgan bo'lsa-da, adolesan medial PFC'deki nöral ishlov berish, ham giyohvandlik va tabiiy foyda beradigan to'g'ridan-to'g'ri o'lchovlari, adolesan medial PFC funktsiyasi haqida vaqtinchalik maxsus ma'lumot beradi.

Adolesan davrida prelimbik korteks piklerinde dopamin reseptörü ekspresyonu (Andersen va boshq., 2000). D1 dopaminli retseptorlari, xususan, o'smirni rag'batlantiradigan harakatlar bilan bog'liq. Barkamol sichqonlar kattalar kalamushlari bilan taqqoslaganda giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan belgilarga nisbatan zaiflikni oshiradi (Leslie va boshq., 2004, Brenho va Andersen, 2008, Brenho va boshq., 2008 va Kota va boshqalar, 2011); Barkamol prelimbik korteksdagi D1 retseptorlarini blokirovkalash ushbu so'rovlarga nisbatan sezgirlikni pasaytiradi (Brenho va boshq., 2008). Bundan tashqari, kattalardagi prelimbik korteksdagi D1 retseptorlarini haddan tashqari ekspluatatsiya qilish dulsiylikni va giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan belgilarga nisbatan sezuvchanlikni o'z ichiga oladi.Sonntag va boshq., 2014). D1 retseptorlari manipulyatsiyasi ergenlerde kattalarga qaraganda amfetaminga nisbatan sezuvchanlik darajasini sezilarli darajada o'zgartiradi (Mathews va McCormick, 2012).

2.2. Striatum

Yoshlik davrida neyroviy rivojlanish striatumda davom etmoqda (Sowell va boshq., 1999, Ernst va boshq., 2006, Casey va boshq., 2008, Geier va boshq., 2010 va Somerville va boshq., 2011). Striatum ta'lim, mukofotni qayta ishlash va harakat bilan shug'ullanadi va shizofreniya va giyohvandlik (jumladan, psixiatrik kasalliklarda)Kalivas va Volkow, 2005, Everitt va boshq., 2008 va Horga va Abi Darg'am, 2014). Har ikkala ventral va dorsal striatum midbrendan zich dopaminergik proektsiyalarni oladi va dopaminning uzatilishi bir necha bor kattalar va o'smirlik orasida farq qilishi ko'rsatilganAdriani va Laviola, 2004, Volz va boshq., 2009 va McCutcheon va uning hamkorlari, 2012). O'smir va kattalar kemiruvchilari o'rtasida striatumda neyroanatomik va farmakologik farqlarni tavsiflovchi hayvon modellaridan olingan ma'lumotlar boyligiAndersen va boshq., 1997, Bolanos va boshq., 1998 va Tarazi va boshq., 1998), neytral faoliyatda yosh bilan bog'liq bo'lgan farqlarni aniqlovchi ancha kam ma'lumotlar mavjud. Barkamol bemorlarda olib borilgan nöral tomosha qilish ishlari ko'pchiligi ventral striatum (VS), xususan, motivatsiya, o'rganish va repetitorlik ishlov berishda qo'llaniladigan yadro gabaritlari (NAc)Robbins va Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst va boshq., 2006, Galvan va uning hamkorlari, 2006, Geier va boshq., 2010 va Hart va uning hamkorlari, 2014). Shunga qaramasdan, o'rganish, harakatlarni tanlash va odat shakllanishiga daxldor bo'lgan dorsal striatum (DS)Packard va White, 1990, Balleine va boshq., 2007 va Kimchi va boshq., 2009), ko'pincha rivojlanishning farqli tomoni sifatida e'tiborga olinmagan. Har ikki striatal mintaqada mukofotni qayta ishlashning neytral korrelyatsiyasini aniqlash va taqqoslash uchun laboratoriyamiz maqsadli xulq-atvorda va kattalar va o'smirlar kalamushlarida DS va NAcdagi bir hujayrali hujayra tashqari faoliyatni qayd etdi.

Ajablanarlisi shundaki, NAcdagi vazifa uyg'unlashgan faoliyat kattalar va o'smirlar kalamushlari orasida sezilarli darajada farq qilmadi (Sturman va Mogaddam, 2012). Shunga qaramasdan, DSda yoshga bog'liq qat'iy farqlar kuzatildi. Adolesan neyronlar, mukofotlash uchun mo'ljallangan harakatdan oldin faollashtirilgan bo'lsa-da, kattalar neyronlari harakat tugaguniga qadar javob bermadi (Anjir. 1B). DSdagi o'smir neyronlari shuningdek, mukofot olishdan oldin faollashtirildi, kattalar neyronlari esa mukofot bilan to'ldirildiAnjir. 1B). Bu shuni ko'rsatadiki, o'smir miya DSni elektron tizimni erta va kattaroq darajada mukofotlar olish vaqtida chaqiradi.

Barkamol DS neyronlari mukofotlarga nisbatan hiper sezgir bo'lsa-da, amfetamin bilan uyg'unlashgan dopamin salınması, bu mintaqadagi kattalara nisbatan zayıflatılır. DSda amfetamin uyg'otadigan dopamin effluxining past darajalari, lekin yana, kattalarnikiga qaraganda, o'smirlarning kalamushlari emasMatthews va boshq., 2013). Qizig'i shundaki, kokain va metilfenidat kabi giyohvand inhibitörleri kabi ta'sir ko'rsatadigan dopaminerjik dorilar bilan qarshi ta'sir, erişkin DS'ye ko'ra, ergenlerde rivojlangan dopamin oqishi sabab bo'lganWalker va Kuhn, 2008 va Walker va boshq., 2010). Amfetamin kabi, bu yoshga bog'liq kokain ta'siri DSda NAcdan ko'ra ko'proq aniqlandiFrants va boshq., 2007 va Walker va Kuhn, 2008). DS dopamin salınımı orasidagi farq, asosiy dopaminin mavjudligi vazifasi bo'lishi mumkin, chunki dopamin nöropatında dopamin mavjudligi, dopamin salınımını (amfetamin kabi), sinapsda dopamini himoya qiluvchi dori-darmonlarga qaraganda ancha yuqori darajada bo'lgan dorilarga ta'sir qilishi mumkin giyoh kabi). Shunga muvofiq, tirozin gidroksilaz, dopamin sintezi bilan shug'ullanadigan enzim, Barkamol DS'de kamayadi, lekin NAc (Matthews va boshq., 2013). Uyg'otadigan-dopamin nörotransmisyonidagi bu kamayish, asosan nigra pars kompaktadan (masalan,Ungerstedt, 1971 va Lynd-Balta va Xaber, 1994), o'smirlik davrida hipoaktiv bo'lishi mumkin. Dopamin striatumda o'rta tirnalgan neyronlarga inhibitor ta'sir ko'rsatadi (Kreitzer va Malenka, 2008). DSning o'smirlik davrida hipoaktiv dopamin nörotransmisyoni DS neyronlaridagi kuzatilayotgan yuksalishning samaradorligini oshirishga yordam beradi. Dopamin prozeksiyalaridan Barkamol DSga keladigan kelgusi ishlar to'g'ridan-to'g'ri ushbu mexanizmga murojaat qiladi.

An'anaga ko'ra, striatumning maydoni va ahamiyati va motivlarga moslashuvi bilan bog'liq bo'lgan VS (Robbins va Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper va Knutson, 2008 va Flagel va boshq., 2011). Shunga ko'ra, adolesan kasallikning ko'plab nazariyalari va xatti-harakatlarning zaifligi mukofot bilan bog'liq bo'lgan motivatsion xatti-harakatlar va mukofotlar bilan bog'liq miya devirlariniBjork va boshq., 2004, Galvan va uning hamkorlari, 2006, Geier va boshq., 2010 va Van Leijenhorst va boshq., 2010). Boshqa tomondan, avvalgi ma'lumotlarga ko'ra, DSga yoshga bog'liq bo'lgan farqlar yanada kattaroq bo'lishi mumkin (masalan,Sturman va Mogaddam, 2012 va Matthews va boshq., 2013). Ular, rivojlanayotgan VSning adolesan xulq-atvori va kasallik zaifligidagi rolini cheklamasliklari bilan birga, DS ham o'smirlarning xatti-harakatlari tendentsiyalarida katta rol o'ynashi mumkinligini ta'kidlashadi.

DS, o'rganish va lokomotiv harakatlarining jismoniy namoyon bo'lishi bilan kuchli bog'liq (Robbins va Everitt, 1992, Packard va Knowlton, 2002 va Gittis va Kreitzer, 2012). Ayniqsa DSning dorsomedial striatum (DMS) yoki assotsiativ striatum hududi, natijalarni muvaffaqiyatli bajarish uchun harakatlarni bajarish bilan bog'liq, chunki DMS ning zararlanishi maqsadga yo'naltirilgan xatti-harakatni o'rganish va ifodalashni bekor qiladi (Yin va Knowlton, 2004 va Ragozzino, 2007) va DMS faoliyati ham moslashuvchan javob namunalarini kodlashda (Kimchi va Laubach, 2009). Aksincha, dorsolateral striatum (DLS) odatiy xatti-harakatlarning konsolidatsiyasi va ifodasi bilan shug'ullanadi, buning natijasida xatti-harakatlar natija berishga bog'liq emas (Yin va boshq., 2004 va Yin va boshq., 2009). Ushbu qayta ko'rib chiqilgan ma'lumotlarda o'smirlardagi nöronal faollik va dopaminning tarqalishi bo'yicha tadqiqotlar (Sturman va Mogaddam, 2012 va Matthews va boshq., 2013) DMS uchun mahalliylashtirilgan bo'lib, bu mintaqada o'smirlikning qiziqishlariga va fenotipga qarshi rivojlanishida muhim ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatdi. Ushbu fikrga asosan, kattalar va o'smirlar orasida gurkirab yuruvchi erkaklar orasida instrumental xulq-atvorda bir nechta farqlar kuzatildi. Bunda o'smirlar tana hissiyotidagi farqlar, tuyadi motivatsiyasidagi farqlar, yo'q bo'lishni kamaytirish, natija ehtimoli (Friemel va boshq., 2010, Sturman va uning hamkorlari, 2010, Andrzejewski va boshq., 2011, Mızrak, 2011, Burton va Fletcher, 2012 va Naneix va boshq., 2012). Bundan tashqari, o'smirlar to'xtash signalidan so'ng tezda tegishliSimon va boshq., 2013), DMS ning zararlanishidan so'ng kuzatilgan ta'sirga o'xshashEagle and Robbins, 2003).

Barkamol DMS'sinden farqli o'laroq, DLS'deki rivojlanish farqlari borligi kamroq ochiq. Maqsadli xatti-harakatlar ifodasi paytida, harakatlar dastlab natija ko'rsatish bilan qattiq bog'liq. Tugallanmaganidan keyin, xatti-harakatlar natija ko'rsatuvidan kamroq ta'sir qiladi va ko'proq avtomatlashtirilgan ("odatiy") (Dickinson, 1985). Ushbu odat o'rganish bilan bog'liq plastisite DLS (Yin va boshq., 2009, Balleine va O'Doherty, 2010 va Thorn va boshq., 2010) va odatiy xulq-atvorga yo'naltirilgan harakatdan qisman qisman DSga dopamin yuborish orqali amalga oshiriladiPackard va White, 1991 va Belin va Everitt, 2008). Barkamol va kattalar kalamushlarida odat shakllanishining rivojlanishi haqida zid ma'lumotlar mavjud. Barkamol farishtalar favqulodda vaziyat o'zgarishiga javob berishga qodir emas, shuningdek, mustahkam devalvatsiya vazifasida odatiy xatti-harakatni kuchaytirmoqda (Naneix va boshq., 2012 va Hammerslag va Gulley, 2014). Adolesan kalamushlarda, vazifalar dizayni va parametrlariga asoslangan katta yoshlilar bilan taqqoslanadigan o'zgaruvchan vazifaga nisbatan harakatchan qat'iylik yoki moslashuvchanlik uchun dalillar mavjud (Leslie va boshq., 2004, Newman va McGaughy, 2011 va Snyder va boshq., 2014). Bundan murakkab vazifalar o'smirlik davrida ko'proq moslashuvchanlikni ta'minlaydi. Ikkala variantni almashtiruvchi dizayni standartidan ko'ra ko'proq kognitiv yukni talab qiluvchi to'rtta tanlovni qayta tiklash vazifasi adolesanda kattalar sichqonlariga nisbatan ancha katta moslashuvchanlikni aniqladi (Jonson va Wilbrecht, 2011). Bundan tashqari, so'nggi ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, biron bir ishora mavjud bo'lganda biron bir harakatni to'xtatishni o'rgangandan so'ng, o'spirin kalamushlari ushbu belgini mukofotni bashorat qiluvchi Pavlovian-shartli stimuli sifatida tezroq sotib olishadi, chunki bu mukofotga yaqinlashish xatti-harakatining oshishi bilan baholanadi. Bu shuni ko'rsatadiki, o'spirinlar ilgari sezilarli bo'lgan signal qiymatini tezda o'zgartira oladilar (bu teskari vazifalardan farq qiladi, bu odatda ilgari mukofotlanmagan belgiga qiymat berishni o'z ichiga oladi). Yaqinda o'tkazilgan laboratoriyamizda o'tkazilgan tajriba kalamushlarni taxminiy instrumental paradigmada o'rgatish orqali signal identifikatoridagi o'zgarishlarga moslashish qobiliyatini sinab ko'rdi, uning davomida 10 soniya (yorug'lik yoki ohang) belgisi berildi va burni yoritilgan portga kirib ketdi oziq-ovqat pelletini etkazib berish. Ushbu vazifada kattalar va o'spirinlar o'rtasidagi to'g'ri javoblarning farqi kuzatilmadi (F(1,12) = .23, p = .64; n = 7 / yosh guruhi; Anjir. 2). Ushbu tajribaning ikkinchi bosqichida instrumental signal 10 s Pavlov belgisiga o'tkazildi. Natija munosabatlaridagi o'zgarishlardan so'ng, o'spirinlar ushbu belgi paytida kattalarnikiga qaraganda Pavlov yondashuvining yuqori foizini ko'rsatdilar, chunki bu signal paytida ovqat idishida sarflangan vaqt (F(1,12) = 6.96, p = .023; Anjir. 2). Nazorat eksperimentida o'smirlar va kattalar kalamushlari Pavlovianning tenglamaga moslashtirilgan yondashuviga ega bo'lishdi, bu esa bu ta'sirni Pavlov konditsionasini o'rganish yoki bajarishning umumiy qobiliyatiga bog'liq bo'lgan yosh bilan bog'liq bo'lmaganligini ko'rsatmoqdaF(1,12) = .26, p = .62). Shu sababli, ushbu ma'lumotlar biron bir to'xtash yoki to'xtash signalining rolini instrumental kontekstda bajarganda, natija munosabatlaridagi o'zgarishlar o'spirin kalamushlari tomonidan kattalarga qaraganda tezroq egiluvchan bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. O'smir miyasining bu xususiyati unga kattalar miyasiga qaraganda ilgari ko'zga tashlanadigan signallar yoki muhit qiymatidagi o'zgarishlarga samaraliroq moslashishga imkon beradi. Bu qiziqarli topilma, chunki o'spirinlar bo'yicha olib borilgan tadqiqotlarning aksariyati moslashuvchan bo'lmagan xatti-harakatlarga qaratilgan bo'lib, xulq-atvorning moslashuvchanligi odatda foydali xususiyat sifatida tavsiya etiladi.

  • To'liq o'lchamdagi rasm (23 K)
  • Shakl 2.   

    (A) Kattalar va o'smirlar kalamushlari rag'batlantiruvchi ta'riflardan so'ng mukofot uchun instrumental tadbirni amalga oshirishni o'rgandi. (B) Xuddi shu nishon Pavloviyani ko'rsatgichiga aylantirildi, shu vaqt mobaynida mukofotlar javobga bog'liq emas edi, lekin har doim ham maqsadni bekor qilish bilan yakunlandi. O'smir sichqonlari kattalarnikiga qaraganda tezroq tezroq (tepaga davomida mukofotni kutib turgan ovqat puliga sarflagan vaqt sifatida belgilangan) tepaga (tepaga) Pavlovning javobini oldi.

Xulosa qilingan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, o'smirlar kalamushlari kalimalar va natijalar o'rtasidagi munosabatlarni kodlashlari mumkin, bular ilgari kattalarga qaraganda ancha moslashuvchan bo'lgan (Simon va boshq., 2013; Anjir. 2), yoki yuqori kognitiv yukga (Jonson va Wilbrecht, 2011). Sovg'a bilan bog'liq voqealar paytida Adolesan DMS'ta hiper mas'uliyatSturman va Mogaddam, 2012), xatti-harakatlar strategiyasini o'zgartirish qobiliyatini oshirishi mumkin (Kimchi va Laubach, 2009). Odatiy xatti-harakatni o'rganish va ifoda etish bilan shug'ullanadigan o'smirlar DLS-dan, ushbu mintaqada kattalarnikiga nisbatan hipoaktiv ekanligini kuzatish qiziqarli bo'ladi. Narkomaniyani targ'ib qilishning tezlashtirilgan odati shakllantiriladi, chunki odatiy giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchi xatti-harakatlar giyohvandlik va giyohvandlikning salbiy oqibatlariga nisbatan sezgir emas (Everitt va boshq., 2008 va Xogarth va boshq., 2013). Shunday qilib, rivojlanayotgan DSni odatdagi shaklda o'rgatish davom etmoqda, barkamol giyohvandlikning ustunligi bilan bog'liq.

DS va VS ham talabchan qaror qabul qilish bilan shug'ullanadi (Kardinal, 2006, Simon va boshq., 2011, Kohno va boshq., 2013 va Mitchell va boshq., 2014), Xavfsiz mukofotlar uchun talabga javob beruvchi afzallik sifatida belgilanadi. Xavfli xatti-harakatlar o'smirlikning o'ziga xos belgisidir va giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish bilan bog'liq (Bornovalova va boshq., 2005 va Balogh va boshq., 2013). Bundan tashqari, talabga javob qarorlarni qabul qilishning rat modelidan olingan so'nggi dalillar, o'smirlarda xavfli xatti-harakatlarning kokain o'zini o'zi boshqarishiniMitchell va boshq., 2014), bu o'smirlik davrida giyohvandlik va giyohvandlikning zaifligiga yordam beradi (Adriani va Laviola, 2004, Merline va boshq., 2004 va Doremus-Fitzwater va boshq., 2010). Har ikki striatal mintaqada dopamin retseptorlari mavjudligini kamaytirish, kalamushlarda yuqori darajadagi talabga javob qarorlarni qabul qilishni taqozo etadi va selektiv dopamin agonistlarining mahalliy yoki infektsion dopamin agonistlarini tizimli ravishda yoki bachadon striatumda infüzyoni xavfli xatti-harakatlarni kamaytiradi (Simon va boshq., 2011 va Mitchell va boshq., 2014). Shunga mos ravishda, adolesan sichqonchani dopamin ta'sirini kamaytirish va DS'de ekspresyonu THMatthews va boshq., 2013), bunda o'smirga nisbatan xavfli xatti-harakatlarning qisman mexanizmi bo'lishi mumkin. Xavfli qaror qabul qilish, shuningdek, OFK da neyronal faollik va dopamin retseptorlari ifodasi bilan bog'liq (Eshel va boshq., 2007, Van Leijenhorst va boshq., 2010, Simon va boshq., 2011 va O'Nil va Shultz, 2013). OFC va DS ning ikkita hiperaktiv reaktsiyasiSturman va Mogaddam, 2011b va Sturman va Mogaddam, 2012) o'smirlik davrida ortiqcha va vaqti-vaqti bilan xavfli qaror qabul qilish bilan bog'liq. Ushbu sxema bo'yicha qo'shimcha tadqiqotlar o'smirlik davrida paydo bo'ladigan xavfli xatti-harakatlar, jumladan, giyohvandlik, shizofreniya va ruhiy tushkunlik kabi kasalliklarning dastlabki bosqichlari uchun qiziq ma'lumot va terapevtik variantlarni keltirib chiqarishi mumkin.Ludewig va boshq., 2003, Bornovalova va boshq., 2005 va Teylor Tavares va boshq., 2007).

2.3. Ventral tegmental hudud

Dopamin neyronlari, ayniqsa ventral tegmental sohada (VTA) joylashganlar, mukofotni qayta ishlash, assotsiativ o'rganish va giyohvandlik, ruhiy kasalliklar va shizofreniya patofizyologiyasi bilan shug'ullanadi (Wise va Bozarth, 1985, Shultz, 1998, Hikmatli, 2004, Sesack va Greys, 2010 va Howes va boshqalar, 2012). Dopamin tizimi adolesan yurish-turish va kasallikning zaifliklariga (Luciana va boshq., 2012, Matthews va boshq., 2013 va Niwa va boshq., 2013) va dopamin transplantatsiyasi va VTA faoliyatining aspektlari kattalar va o'smirlar (Robinson va boshq., 2011, McCutcheon va uning hamkorlari, 2012 va Matthews va boshq., 2013). Bundan tashqari, VTA prognozidagi dopamin neyronlari o'smirlik davrida rivojlanayotgan prefrontal korteks va ventral striatoma. Biroq, VTE neuronlari o'smirni qanday qilib mukofotlashi kattalarga nisbatan sodir bo'lgan voqealar haqida kam ma'lumotga ega. Kattalar va o'smirlar kalamushlarida VTA neuronlaridan hujayra tashqari faoliyatni oldindan yozib olish bu neyronlarning bazal otishni o'rganish tezligiga o'xshashligini ko'rsatib, mukofotlash bilan bog'liq narsalarniKim va Mogaddam, 2012), va shu bilan birga, boshqa dopaminergik hududlarda o'smirlarni mukofotlashni baholashga qaratilgan ishlar davom etmoqda.

2.4. Muvaffaqiyatni qayta ishlash tizimini sarhisobi

O'smirlar kattalar bilan solishtiradigan kuchli impulsiv xatti-harakatlar, xavf-xatarlarga qarshi turish, dori-darmonlar va mukofotni qidirish va xatti-harakatlarning moslashuvchanligini namoyish etadi. Yuqorida aytib o'tilganidek, yagona bo'linma elektrofizyologiyasida ushbu qiziqishning tendentsiyalari bilan bog'liq bo'lgan mukofotni qayta ishlash bo'yicha yoshga bog'liq farqlar aniqlangan. O'smirlar OFC va DSning kattalarga nisbatan mukofotlash uchun hiper-aktivatsiyani ko'rsatadilar (Anjir. 3). OFC to'g'ridan-to'g'ri DSga, kamida kattalar kemiruvchilarida loyihalarni amalga oshiradi, shunga qaramay, yetilmagan OFC-DS ulanishlari ushbu kuzatilgan ta'sirlarga (Berendse va boshq., 1992 va Reep va boshq., 2003). Dipaminerjik neyronlar asosan nigrani prokatga tortib, DS loyihasiga (shuningdek,Voorn va boshq., 2004), va ushbu neyronlarda g'ayritabiiy mukofot-uyarılmış faoliyat o'smirlik davrida DS ning yuqori darajada mukofotlanishiga yordam beradi. Amfetamin ta'siridan so'ng DSda kuzatilgan past dopamin effluxi ushbu neyronlarning kattalarga nisbatan juda hiperaktiv bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi, ammo bu funktsional farqni tasdiqlash uchun qo'shimcha tajribalar kerak. DLS-dagi mukofotning uyg'unligi, asosan nigraning eng kuchli dopaminerjik girdobini oladi (Groenewegen, 2003 va Voorn va boshq., 2004), shuningdek, kattalar va o'smirlar o'rtasida farq bo'lishi ehtimoldan yiroq, chunki xatti-harakatlarning rivojlanishi umr bo'yi o'zgarib turadi (Jonson va Wilbrecht, 2011, Newman va McGaughy, 2011, Simon va boshq., 2013 va Snyder va boshq., 2014).

  • To'liq o'lchamdagi rasm (25 K)
  • Shakl 3.   

    Adolesan miya uchun o'zgartirilgan mukofot davri. Umumiy "mukofotlar davrlarini" birlashtirilishi qora rangda tasvirlangan va nukleus akumbens (NAc), ventral tegmental hudud (VTA) va medial prefrontal korteks (mPFC) ni o'z ichiga oladi. Ergenlerdeki bulgular qizil rangli tasvirlangan qo'shimcha mukofot ishlash yo'lini belgilaydi. Biz asosan nigra (SNc) dan kelib chiqqan dorsal striatumga (DP) dopamin proektsiyalari ergenlarda hipoaktiv bo'lishi mumkinligini (Matthews va boshq., 2013) orbitofrontal korteks (OFC) va ergenlarning DS neyronlari katta yoshlilarga nisbatan mukofotga nisbatan hiper sezgirSturman va Mogaddam, 2011a, Sturman va Mogaddam, 2011b va Sturman va Mogaddam, 2012). Boshqa tomondan, NAc dopaminning chiqarilishi va mukofotni uyg'otadigan faoliyati va ventral tegmental sohada (VTA) dopamin neyronlarning dastlabki zarbalari kattalar va o'smirlarKim va Mogaddam, 2012 va Matthews va boshq., 2013).

Qizig'i shundaki, VS adolesanning qiziqishlariga zaiflik modellarida muhim omil bo'lishiga qaramasdan, NAc mukofotini olish jarayonida yoshga bog'liq hech qanday farqlar kuzatilmadi (Ernst va boshq., 2009 va Geier va boshq., 2010). Yosh guruhlari orasidagi shunga o'xshash neytral faollik NAc ning dopaminli oqimida yoshga bog'liq bo'lmagan farqlar bilan mos keladiFrants va boshq., 2007 va Matthews va boshq., 2013NAc'de dopamin reseptörü ekspresyonu haqida tadqiqotlar çelişkiliyse ham (Teicher va boshq., 1995 va Tarazi va Baldesarini, 2000). NAc mukofotini olish jarayonida farqning yo'qligi rivojlanayotgan o'smirlar NAc ning qiziqishlariga va psixopatologik zaifliklarga ta'sirini cheklamaydi; ergenlik davrida motivasyonel jarayonlarda kuzatilgan farqlar (Mızrak, 2011) DS va PFK hududlarida ishlab chiqilgan neytral faollikdan NAc ga nisbatan ko'proq bo'lishi mumkin. Ushbu topilma, birgalikda, an'anaviy miya mukofot tizimini yoshlargaAnjir. 3).

3. Xulosa

Bu erda keltirilgan topilmalar kelajakdagi barkamol tadqiqotlarni ikkita usul bilan tanishtiradi: (1) asosiy faoliyat yoki hissiy ogohlantirishlarga javob berish, masalan, mukofotni belgilash mukofotni belgilash vaqtida neyronal qayta ishlashdan ta'sirlanmaydi yoki ta'sir qilmaydi. Shunday qilib, mukofotni baholashga alohida e'tibor g'ayrati va ta'sirini buzish uchun erta zaiflik uchun ideal biyomarkerni taqdim etishi mumkin. (2) Odatda kattalardagi mukofotni qayta ishlash bilan bog'liq bo'lmagan hududlarda mustahkam neyronal javoblar kuzatildi. Shunday qilib, motivatsiyalangan xatti-harakatlarning dinamik devori bizning kattalarimiz modellarimizdan farqli bo'lishi mumkin va kortikal va bazal ganglion hududlarni o'z ichiga oladi, ular klassik tarzda mukofotni qayta ishlash bilan bog'liq emas. DS kabi hududlarga kelgusida diqqatni jalb qilish, bu dinamik devredeki bilimimiz va xavf ostida bo'lgan shaxslardagi kasallikning zaafiyetine bo'lgan hissa darajasini sezilarli darajada oshirishi mumkin.

Qiziqishlik to'qnashuvi

Mualliflar hech qanday nizolarning yo'qligi haqida e'lon qilmoqdalar.

Rahmatlar

Ushbu ish tomonidan qo'llab-quvvatlandi DA 035050 (NWS) va MH048404-23 (BM).

Manbalar

  •  
  • Quyidagi muallif: Pitsburg universiteti, Neuroscience kafedrasi, A210 Langley Hall, Pitsburg, 15260, AQSh. Tel .: + 1 412 624 2653; faks: + 1 412 624 9198.