Xotira va giyohvandlik neyron devorlar va molekulyar mexanizmlarni birlashtirdi. (2004)

Izohlar: Tadqiqotda ta'kidlanishicha, giyohvandlik oddiy miya jarayonida o'zgarishlarni o'z ichiga oladi. Shuning uchun giyohvandlik va xulq-atvorga bog'liqlik bir xil sxemada bir xil katta o'zgarishlarga olib keladi (medial old miya to'plami).


Neyron. 2004 Sentyabr 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

manba

Psixiatriya va nevrologiya ta'lim dasturi, Wisconsin-Madison tibbiyot maktabi, 6001 Research Park Boulevard, Madison, WI 53719, AQSh. [elektron pochta bilan himoyalangan]

mavhum

O'tgan o'n yil ichida muhim kontseptsional rivojlanish giyohvandlikka qarshi kurash jarayoni tabiiy mukofotlash va xotira bilan bog'liq bo'lgan neytral plastisit bilan ajoyib o'xshashliklarni payqash tushunchasi bo'ldi. Dopamin, glutamat va ularning hujayra ichidagi va genomik maqsadlarini o'z ichiga olgan asosiy mexanizmlar ushbu tadqiqot sohasidagi diqqat markazida bo'ldi. Korteks, limbik tizim va bazal ganglionlarning ko'plab mintaqalarida keng tarqalgan ushbu ikki neyrotransmiter tizim motivatsiya, o'rganish va xotirada muhim integratsion rol o'ynaydi, shuning uchun adaptiv xulq-atvorni modulyatsiya qiladi. Biroq, ko'plab giyohvand moddalarni iste'mol qilish asosiy ta'sirini ushbu yo'llarda qo'llaydi va motivatsion tarmoqlarda doimiy uyali o'zgarishlarni keltirib chiqaradi, bu esa noqulay xulq-atvorga olib keladi. Ushbu mavzu bo'yicha mavjud nazariya va tadqiqotlar dopamin D-1 va glutamat NMDA signalizatsiyasi, asboblarni o'rganish va dori naychasini ishlab chiqarishda hujayrali, molekulyar va qiziqish jihatlariga alohida e'tibor berib, integral tizimlar nuqtai nazaridan ko'rib chiqiladi.

Asosiy matn

Kirish

Bizning evolyutsion tariximizdagi bir nuqtada, odamlar psixopodik preparatlardan foydalanishni boshladilar. Koka o'simliklaridan foydalanish kamida 7000 yilda kuzatilishi mumkin va bu erda betak qoziq (arckolin, muscarinik agonisti mavjud) 11,000 yil oldin Tailandda va 13,000 yil oldin Timor (Sullivan va Xagen, 2002). Darhaqiqat, o'simlik alkaloidlari va miya nörotransmitterlari o'rtasida qat'iy evolyutsion aloqalar mavjud; ham umurtqali hayvonlar va ham umurtqasiz hayvonlar asab tizimlarida o'simlik manbalaridan olingan narkotik moddalar tuzilishiga o'xshash kimyoviy transmitterlar va retseptorlar mavjud. Kannabinoidlar, nikotin, kokain va opiatlar bu birikmalarni o'ziga xos tarzda bog'laydigan miya oqsili substratlariga ta'sir qiladi; spirtli ichimliklar ham ushbu substratlarni bilvosita ta'sir qiladi. Odamlarda bu va boshqa suiiste'mollik dori-darmonlari ijobiy his-tuyg'ularni yoki zavq-shavq his-tuyg'ularini tug'diradi va xavotir va depressiya kabi salbiy hissiy vaziyatlarni bartaraf etishga qodir (Ness va Berridge, 1997). Shu bilan birga, zaif shaxslarda psixofaol moddalarni qayta ishlatish giyohvandlik xatti-harakatlarini nazorat qilish va jiddiy salbiy oqibatlarga olib keladigan nazoratning yo'qolishi bilan tavsiflanadi. Koob va boshq. 2004 va Volkow va Fowler 2000. Narkomaniyaning jumboqlari ko'p yillar davomida klinisyen, psixolog va farmakologlarning e'tiborini tortdi-lekin so'nggi yillarda molekulyar, bilim va xulqli nevrologiyada katta o'zgarishlar bu muammoni hal qilish uchun integral asos yaratdi.

Ehtimol, eng muhim kontseptual avans, giyohvandlik jarayoni, tabiiy mukofotni o'rganish va xotira bilan bog'liq neytral plastisit bilan o'xshashliklarga ega bo'lgan tushunish o'sib borayotganini anglatadi. Ayniqsa, dopamin, glutamat va hujayra ichidagi va genomik maqsadlarni o'z ichiga olgan asosiy hujayra mexanizmlari mukofot bilan bog'liq o'rganish va giyohvandlik sohalarida jadal tadqiqotlarning markaziga aylandi. Korteks, limbik sistema va bazal ganglionlarning ko'plab hududlarida keng tarqalgan ushbu ikki neyrotransmiter tizimi motivatsiya, o'rganish va xotirada muhim integratsion rol o'ynaydi. Ayni paytda dopaminerjik va glutamaterjik tizimlarning muvofiqlashtirilgan molekulyar signalizatsiyasi, ayniqsa dopamin D-1 va glutamat orqali N-metil-D-aspartat (NMDA) va a-amino-3-gidroksi-5-metilizoksazol-4-propionik kislota (AMPA) retseptorlari hujayra ichidagi transkripsiya va translokatsion kaskadlarning indüksiyasida muhim voqeadir. genin ifodasi va sinaptik plastika, neyron tarmoqlarini qayta tuzish va oxir-oqibatda xulq-atvor. Odatda, miya bu mexanizmlarni organizmlarda javoblarni optimallashtirish uchun ishlatadi, natijada omon qolishni yaxshilaydi; oziq-ovqat qaerda va qanday sharoitda topilganligini aniqlash yoki xavfli duch keladigan va shunga qarab, xatti-harakatlarni o'zgartirish uchun juda moslashtirilgan bo'ladi. Ko'plab giyohvand moddalar giyohvand moddalarining asosiy ta'sirini ushbu yo'llarda qo'llaydi va, ehtimol, juda uzoq muddatli, ehtimol hatto doimiy, motivatsion tarmoqlarda o'zgarishlarni keltirib chiqaradi va shu bilan yomon xulq-atvorga olib keladi Berk va Hyman 2000, Hyman va Malenka 2001, Kelley va Berrix 2002 va Koob va Le Moal 1997.

Ushbu maqolada, birinchi navbatda, dopaminerjik va glutamaterjik nöronal tarmoqlarga va ularning o'zaro ta'sirlariga e'tibor qaratmoqchiman. Men biologik motivatsiya muammosini va uning neyron asoslarini muammosini evolyutsion nuqtai nazardan ko'rib chiqaylik, plastika uchun mos molekulyar tizimlarning dastlabki filogenetik rivojlanishini ta'kidlayman. Keyinchalik dopamin va glutamat kodli tizimlarida sinaptik plastisitivaga va moslashuvchan vosita o'rganishga nisbatan joriy tadqiqotlar ko'rib chiqiladi. Va nihoyat, bu topilmalarni zo'ravonlik bilan bog'liq giyohvand moddalar bilan bog'liq ish bilan bog'lab, xotira va giyohvandlik o'rtasidagi umumiy mexanizmlar bilan parallel ravishda bog'lashga harakat qilaman. Asosiy mexanizmlarni yoritishni tashqari, tuyadi motivatsiyasi tizimlarida plastika bo'yicha ish inson salomatligi uchun muhim ahamiyatga ega. Etiologiya nuqtai nazaridan aniq bog'liq bo'lmagan holda, giyohvand moddalarni noqonuniy iste'mol qilish (giyohvandlik) va bizning eng muhim tabiiy mukofotimiz, oziq-ovqat (semizlik) dan foydalanish, baribir 21-asrda rivojlangan insoniy jamiyatlar oldidagi eng muhim sog'liqni saqlash muammosini tashkil etadi.

Motivatsion tizimlarda plastisktivlik uchun evolyutsion tavsif

Xotira va giyohvandlik o'rtasidagi munosabatni tushunish uchun avvalo giyohvand moddalarni iste'mol qilishni va ular keng evolyutsion nuqtai nazardan harakat qilgan tizimlarni ko'rib chiqish foydali bo'ladi. Yuqorida ta'kidlanganidek, hozirgi davrning evolyutsion rivojlanishida Homo sapiens, odamlar va madaniyatlar kundalik hayotda giyohvandlik va spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni boshladi. Bunday xatti-harakatlar o'simliklar va o'simliklarni aralashtirishda tasodifiy ta'sirga uchrashi ehtimoldan yiroq edi. Misol uchun, arxeologik dalillar Avstraliya bo'ylab aboriginlar kolonistlar kelgunga qadar o'n minglab yillar davomida mahalliy nikotinli o'simliklardan foydalanganligini ko'rsatadi (Sullivan va Xagen, 2002), Janubiy Amerikaning Andean mintaqasidagi mahalliy xalqlar 7000 yil oldin uning etishtirishidan oldin koka o'simliklaridan yaxshi foydalanishganligi yaxshi ma'lum. (Shultes, 1987). Fruktivor umurtqali hayvonlar millionlab yillar davomida kam miqdordagi spirtli ichimliklarni, qushlar va sut emizuvchilarning iste'mol qilgan mevalaridan iste'mol qildilar va alkogolni fermentatsiya qilish 6000 yil davomida insoniyat jamiyatlari tomonidan etishtirildi (Dudli, 2002). Darhaqiqat, em-xashak yoki maqsadli ravishda etishtiriladigan bo'lsa, psixofaol moddalar ushbu vositalarni olish uchun ushbu harakatlar takrorlanadi. Tekshiruvchi sifatida xizmat qiladigan dorilar noyob insoniy hodisa emas. Sichqoncha, sichqonchani va inson bo'lmagan primatlar kabi ko'plab turlar, spirtli ichimliklar, geroin va boshqa opiatlar, kanabinoidlar, nikotin, kokain, amfetamin va kofein kabi odamlar tomonidan qo'llaniladigan yoki ularga nisbatan qo'llaniladigan ko'plab dorilarni bevosita o'z-o'zini boshqarishadi. Hayvonlar operativ tarzda javob beradi, masalan, bu birikmalarga tomir ichiga infuzion olish uchun qo'lni bosib turish va ba'zi hollarda (masalan, kokain) preparatni o'lim joyiga o'z-o'zini boshqarish imkonini beradi va boshqa muhim imtiyozlarni hisobga olmaydi oziq-ovqat va suv kabi Aigner va Balster 1978 va Bozarth va Wise 1985. Shunisi e'tiborliki, 5-kunlik rat ratalar morfin bilan bog'liq bo'lgan hidni afzal ko'rishni o'rganishadi. (Kehoe va Blass, 1986); hatto kerevitlar ham psixostimulyatorlarga ijobiy ta'sir ko'rsatadi (Pansepp va Huber, 2004). Ushbu barcha misollarda, ta'lim organizmda giyohvandning ba'zi darajadagi mukofot qiymatini aks ettiradigan xatti-harakatlarga moslashuvi, yoki aniqroq aytganda, uni ishlab chiqaradigan davlatning qiymatini aks ettiradi. Ushbu xulq-atvor natijalari nafaqat phyla orqali dori-darmonlar bilan ta'minlanadigan, balki giyohvand moddalarining organizm o'zaro ta'sirining muhim xususiyati plastisitik ekanligini ta'kidlaydigan umumiy kimyoviy va molekulyar substratlar mavjudligini ko'rsatmoqda. Nima uchun shundaymi?

Muvaffaqiyatli tadbirlar yoki giyohvand moddalar miyada mushaklarni qanday qilib o'zgartirishi haqida o'ylamasdan, ikki muhim binodan boshlash foydali bo'ladi. Birinchidan, miyada maxsus va filogenetik jihatdan qadimiy motivatsion tizimlar mavjud bo'lib, millionlab yillar davomida evolyutsiya jarayonida moslashish va omon qolish uchun rivojlandi. Qiziqishning dastlabki ildizlari er yuzidagi eng erta turdagi bakteriyalarda ham kuzatilishi mumkin. Misol uchun, E. coli bakteriyalarni shakar kabi oziq moddalariga, tirnash xususiyati beruvchi va toksinlardan uzoqlashtiradigan murakkab genetik vositalariga ega Adler 1966 va Qi va Adler 1989. Ikkinchidan, bu tizimlar atrof-muhitni rag'batlantiruvchi hislar, ya'ni axborot va shu bilan shug'ullanadigan vaqtinchalik, kuchli haydovchilar va / yoki xatti-harakatlarni qo'llab-quvvatlaydigan muayyan affektiv davlatlarni (ijobiy yoki SH) his qilish orqali amalga oshiriladi. Ijobiy his-tuyg'ular odatda organizmni potentsial foydali resurslar bilan oziq-ovqat, suv, hudud, juftlashuv yoki boshqa ijtimoiy imkoniyatlar bilan bog'lashga xizmat qiladi. Salbiy his-tuyg'ular organizmni xavfdan himoyalashga, asosan, jangovar yoki parvoz javoblarini yoki itoatkor xatti-harakatlar yoki chekinish, hudud yoki qarindoshlarni himoya qilish va og'riqdan qochish kabi boshqa mudofaa strategiyalarini ta'minlash uchun xizmat qiladi. Miya tizimlari tashqi va ichki (tana) dunyosini signallarni nazorat qiladi va bu his-tuyg'ularning emirilishini va oqimini nazorat qiladi. Bundan tashqari, motivatsion holatlarni yaratish va plastisiyani boshlash uchun kimyoviy va molekulyar imzo (masalan, monoaminlar, G-protein bilan bog'langan retseptorlari, protein kinazlari, CREB) ko'p hollarda evolyutsiya davomida yuqori darajada saqlanib qoladi (Kelley, 2004a).

Maxsus maqsadlar uchun motivatsion tizimlar

Birinchi asosga ko'ra, umurtqali miyangiz o'ziga xos maqsadlarga moslashtirilgan ko'plab tanlangan tizimlarni o'z ichiga oladi, masalan, juftlik, ijtimoiy muloqot va ovqatlanish. Shunga o'xshash tizimlar omurgasız miyada mavjud. Yaqinda motivatsion tizimlarni tashkil qilish uchun neyroanatomik asoslar keng tarqalgan bo'lib, "xulq-atvori nazorat ustunlari" (Swanson, 2000). Swanson gipotalamustagi juda yaxshi aniqlangan va juda ko'p o'zaro bog'langan yadrolarning to'plamlarini taklif qiladi va uning miya uzayishi uzviy yashash uchun zarur bo'lgan muayyan harakatlarning ishlab chiqilishiga va nazoratiga bag'ishlangan: spontan lokomotor harakatlar va kashfiyotlar, ingichka, mudofaa va reproduktiv harakatlar. Hipotalamus saqlanib qolgan surunkali transektikali hayvonlarning ko'pi kamroq ovqatlanish, ichish, reproduktsiya qilish va mudofaa xulq-atvorini ko'rsatish mumkin, holbuki, agar miya gipotalamus ostidan o'tib ketgan bo'lsa, hayvon faqat bu harakatlarning qismlarini ko'rsatadi, miya tuzilishi. Ko'p murakkab neyroxemik, anatomik va gormonal kodli tizimlar insonning turini va turini optimallashtirish uchun mavjud bo'lib, opioidlardan onalaridan ajratilgan sichqonchani chaqaloqlarga jinsiy holatni va reproduktiv xatti-harakatni boshqaradigan jinsiy a'zolarni ajratish chaqiruvlarini ko'rsatadi. Shunday qilib, ochlik, tashnalik, jins, agressiya va havo, suv, boshpana yoki hududga bo'lgan ehtiyoj, organizmni asosiy omon qolishini bartaraf etadigan rag'batlantiruvchi vositalarni qidirmoq uchun mavjud bo'lgan rag'batlantiruvchi ruxiy holatdir.

Motivatsion tizimlar ta'sirchan mamlakatlarda natija beradigan eng asosiy sabablar bilan faollashtirilgan

Biroq, bu holatlar har doim faollashtirilmaydi (nafas tashqari); faqatgina muayyan sharoitlar, vaziyatlar yoki ehtiyojlarga javob beradigan tarzda motivatsiya davrlari qo'llaniladi, bu ikkinchi yo'lga olib keladi - bu yo'llar o'ziga xos ekologik (ichki va tashqi) stimullar yoki hissiy sharoitlar bilan faollashtiriladi va kuchaytiriladi va kuchlanadi ta'sir qiladi or his-hayajon. Motivatsiya "potentsial"Xulq-atvor tizimiga qurilgan xatti-harakatlar uchun (Buck, 1999). Tuyg'ulari yoki hissiy vaziyatlar ovoz chiqarib o'qi Ushbu maxsus maqsadli tizimlar faollashtirilganda, ya'ni namoyishlar mumkin. Misol uchun, barcha organizmlar tahdid yoki xavfga qarshi himoyaviy harakatlar uchun instinktiv, o'rnatilgan mexanizmlarga ega; tahdid mavjud bo'lganda, tizimlar faollashadi va turlar turlarining mudofaa xulq-atvori paydo bo'ladi. Shunday qilib, neyron va kimyoviy tizimlar yutish, tajovuzkorlik va o'zini himoya qilish uchun mavjud bo'lib, ular odatda faqat tegishli sharoitlarda faqatgina namoyon bo'ladi yoki "tashqariga chiqadi" (tuyg'u so'zlarining lotincha ildizi). Ushbu premise giyohvandlikni tushunish uchun juda muhimdir, chunki suiiste'mol dori tuyg'uga qisqa ta'sir ko'rsatishi mumkin (masalan, giyohvand moddalarni ishlab chiqaruvchi geroin yoki kokainga ta'sir etuvchi spirtli ichimliklarni yoki benzodiazepinlarni tashvishga soladigan, nikotinni yaxshilashga e'tibor qaratilgan), ammo qo'shimcha ravishda uzoq muddatli neyroxadaptiv ta'sirga chidamli ko'rinadi asosiy motivatsion tizimlarning tiklanish holati va ularning bexabarlikka bo'lgan sezgirligi. Ushbu g'oyalarning sxematik ko'rinishi, shuningdek, muhokama qilingan Ness va Berridge (1997) ko'rsatiladi Shakl 1.

To'liq o'lchamdagi rasm (36 K)

Shakl 1. Matnda muhokama qilingan motivatsion-hissiy tizimlarning funktsiyasini tushunish uchun evolyutsion tavsifQo'shishqoq salohiyatga ega giyohvand moddalar ijobiy va salbiy hissiy vaziyatlarga ta'sir qilishi va asosiy motivatsion tizimlarda aktiv sub'ektiv hissiy ta'sirlarni keltirib chiqarishi va uzoq muddatli neyroxoddastingni keltirib chiqarishi mumkin. (Ushbu maqolada muhokama qilingan fikrlar asosida Nesse va Berridge, 1997, ruxsatnoma bilan).

Xotirada va qo'shilishda ishtirok etgan beyin sxemasi

Yuqoridagi hisobotda motivatsiya va hissiyotlarni qo'llab-quvvatlaydigan muayyan miya tarmoqlari mavjud va bu tarmoqlar ichidagi funktsional va moslashuv (hujayra) hujayra va hujayra ichidagi molekulyar signalizatsiya bilan ta'minlanganligini ko'rsatadi. So'nggi o'n yilliklar mobaynida ushbu tarmoqlar haqidagi bilimlar ularning funktsional tashkiloti, aloqasi, neyroximyoviy va nörohumoral integratsiyasi, molekulyar biologiya va bilim va xulqdagi o'rni haqida batafsil tushunish uchun tez sur'atda rivojlandi. Ushbu bo'limning asosiy maqsadi ushbu tarmoqlarning asosiy elementlarini va ushbu tarmoqlarning asosiy tashkil etilishini, ayniqsa, appetitni o'rganish va giyohvandlikka bog'liq bo'lgan miya hududlari va yo'llariga alohida e'tibor berishdan iborat. Anatomiyaning motivatsion xatti-harakatlar bilan bog'liq bir nechta batafsil chuqur mulohazalari mavjud bo'lib, ularda o'quvchi batafsilroq ma'lumot va miya neuroarxitekturasining nazariy ta'siri haqida ma'lumot beriladi Risold va boshq. 1997 va Swanson 2000. Asosiy mavzu shundaki, evolyutsiya orqali kortikotalamostriatal devorning anatomik va molekulyar murakkabligi tobora ortib borayotganligi tufayli qattiq simli gipotalamus-miya tuzilishi davrlari ("harakatchan nazorat ustunlari" yoki maxsus maqsadli tizimlar) bilan ko'proq nazorat qilish va murakkab o'zaro ta'sirlar mavjud. Korteks va unga o'xshash joylar striatum kabi boy plastinka tufayli sutemizuvchilar juda moslashuvchan motivatsiya qilish qobiliyatiga ega va evolyutsion ta'sirga ega bo'lgani uchun bu tizimlarni faollashtiradigan dori-darmonlarga juda sezgir bo'ladi. Shakl 2 ushbu neyron tizimlarining diagrammasini beradi.

To'liq o'lchamdagi rasm (73 K)

Shakl 2. Ta'lim, xotira va qo'shilishda ishtirok etgan beyin sxemasining sxematik ko'rinishiAsosiy nörotransmitter sifatida glutamat tomonidan kodlangan yo'llar ko'k rangda, dopamin yo'llari esa qizil rangda ko'rsatilgan. Yanal gipotalamus (LH) dan hosil bo'lgan tan chiziqlari, hipotalamusdan neokorteks va oldbardagi limbik strukturalarga keng tarqalgan bevosita va bilvosita proektsiyalarni Swanson (2000).

Subkortikal maxsus maqsadli tizimlar bilan kengaytirilgan neokorteks o'rtasida o'zaro aloqa

Maqsadli harakatlarning ushbu asosiy modeli markazida ushbu hipotalamik tizimlar uchun asosiy kirib borishi, tashkilotning boshqa bosh miya hududlari va uning maqsadlari xususida baho berishini ko'rish mumkin. Shakl 2). Yuqorida bayon etilganidek, motivatsion-hissiy tizimlar o'ziga xos signallar - energiya tanqisligi, ozmotik muvozanat, xushbo'y hidlar, tizimga putur etkazadigan va muayyan miya yo'llarida faoliyatni boshlash (shuningdek to'xtatish) bilan ishlaydigan, bu esa o'z navbatida javoblarni . Oliy sut emizuvchilarida sensorli tizimlardan olingan neyrokimyoviy va kimyoviy signallar anatomik va neyroendokrin yo'llar orqali turli xil yo'llardagi xatti-harakatlarning nazorat ustuniga boradi. Biroq, xatti-harakatlarning nazorat ustuniga ikkinchi muhim tanqidiy miya yarim korteksdan, shu jumladan hippokamp, ​​amigdala, prefrontal korteks, striatum va pallidum kabi hududlardan to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita afferentsiyalar kiradi. Ushbu kirishlar orqali motivatsion yadro miya yarim korteksining murakkab komputerli, bilimli va assotsiativ qobiliyatiga ega. Misol uchun, hipokampus - birlashtiruvchi xotira tarmoqlarida asosiy rol o'ynaydigan, yangi ekologik axborotni kodlash va mustahkamlash va atrof-muhit ogohlantiruvchilari bilan o'zaro bog'liq axborotni o'rganishda miya tuzilishi. (Morris va boshq., 2003). Subikulumdan chiqarilgan gipokampal usullar kolonkaning kuyikish tomonini egallaydi va navigatsion strategiyalarni nazorat qilish uchun asosiy kengaytma ma'lumot beradi; joy xujayralari mammyalar tanasining hududlarida, shuningdek, hipokampus, anterior talamus va striatum Blair va boshq. 1998 va Ragozzino va boshq. 2001. Mukofotlarni baholash va o'rganishda amigdalaning roli Kardinal va boshq. 2002 va Schoenbaum va boshq. 2000, ayniqsa lateral va bazolyar tomonlarda (frontotemporal assotsiatsiyaning korteks bilan chambarchas bog'liq bo'lgan) gipotalamusning asosiy hipotalamusiga va hipotalamus ichida uyg'unlashgan integral tugunga ta'sir qilishi mumkin. Haqiqatan ham, so'nggi tadqiqotlar bu tushunchani qo'llab-quvvatladi; amygdalo-lateral hipotalamik yo'lni ajratib olish oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni bekor qilmaydi, ammo o'rganish yoki hissiyotlarga asoslangan oziq-ovqat mahsulotlarining qiyosiy qiymatini aniq baholaydi (Petrovich va boshq., 2002). Yaqinda olib borilgan ayrim ishlarimizda, amigdala inaktivatsiyasi striatal-gipotalamik devirli vositalar orqali olib boriladigan ingichka xulq-atvor ifodasini oldini oladi (Will va boshq., 2004). Prefrontal korteks shuningdek, ijro etuvchi funktsiyalarni amalga oshiruvchi, ishlaydigan xotira va javob berish bo'yicha rahbarlikni amalga oshiradigan motivatsion tarmoqning muhim qismidir; boshqa ko'plab kortikal mintaqalar bilan ko'p miqdordagi o'zaro bog'lanishlardan tashqari, u ham gipotalamusga keng tarqalgan (Floyd va boshq., 2001). Gipotalamo-brainstem yo'llarini ta'sir qilishdan tashqari, ushbu asosiy kortikal mintaqalarning hammasi - hipokampus, amigdala va prefrontal korteks-loyiha, asosiy nörotransmiter sifatida glutamat yordamida Shakl 2). Tallam ham barcha neokorteks va striatumga zich glutamat kodli proektsiyasini yuboradi. Bu hududlarning barchasi glyutamat retseptorlari - NMDA, AMPA / kainat va metabotropik retseptorlari asosiy subtipalarining yuqori darajalariga ega. Faolatga qaram bo'lganligi sababli, glutamat-kodli sinaptik modifikatsiya qilish asab tizimida uzoq muddatli plastika uchun asosiy modeldir (Malenka va Nicoll, 1999), ushbu murakkab tarmoqlarda glutamaterjik faoliyatning tarmoq va organizmning xatti-harakatlarini tubdan o'zgartirishi ajablanarli emas, chunki quyida ishlab chiqiladi.

Ushbu sxemalarga xos bo'lgan plastisitning qo'shimcha asosiy komponenti dopamin (DA). Dopaminerjik neyronlar o'rta miyada, ventral tegmental maydon va nigra substansiyasi ichida joylashgan. Ular o'zlarining aksonlarini medial old miya to'plami orqali yuboradilar va yuqorida ishlab chiqilgan tizimlar ichidagi innervatsiya qilingan keng mintaqalar - birinchi navbatda striatum, prefrontal korteks, amigdala va gipokampus. Dopaminerjik qabul qilish va DA signalizatsiyasining hujayra ichidagi ta'siri G oqsillari bilan bog'langan DA retseptorlari D-1 oilasi (D-1 va D-5) va D-2 oilasi (D-2/3 va D-4). Ushbu oldingi miya mintaqalarini innervatsiya qiladigan serotonin va noradrenalin kabi boshqa aminlar ham sinaptik plastisiyada muhim rol o'ynaydi; ammo, giyohvandlik va motivatsiyaning asosiy nazariyalarini ishlab chiqish dopamin roliga asoslanganligi sababli, ushbu munozara ushbu tizimning glutamat bilan o'zaro ta'siri bilan cheklanadi. Ushbu dalilga tegishli bo'lgan qo'shimcha muhim tarkibiy xususiyat dopaminerjik va glutamaterjik terminallarni bir xil dendritik tizmalarga yaqin joyda kolokalizatsiya qilishdir. Sesack va Pickel 1990, Smit va Bolam 1990 va Totterdell va Smit 1989. Striatal muhitda ayanchli neyronda ushbu tartibga solishning bir misoli ko'rsatilgan Shakl 3.

To'liq o'lchamdagi rasm (80 K)

Shakl 3. Glutamat va Dopamin o'z ichiga olgan aksonlar Striatal va boshqa kortikolimbik mintaqalarda dendritik o'murtqa konvergeyadi.(A) striatumdan olingan striatal o'rta shamshir neyronga misol. Odatda, hujayra keng dendritik va aksonal arborizatsiyaga ega, va dendritlar ko'p sonli burmalar bilan ajralib turadi.(B) Bir dendritik orqa miya bo'ylab yaqinlashib kelayotgan korteks yoki talamik hududlardan kelgan midbrendan va glutamaterjik kirishdan olingan dopinamergik usulni qabul qiluvchi dendritning yaqin-shaffof ko'rinishi. Ushbu tartib o'rta tirnoqli neyronlar uchun ko'rsatildi, ammo boshqa muhim hududlarda (masalan, prefrontal korteks piramidal hujayralari va bazolateral amigdalaning magnokellular neuronlari) neyronlar uchun mavjud deb hisoblanadi. (Adaptan Smit va Bolam, 1990, ruxsatnoma bilan).(C) O'rta tirnoqli neyronlarda dopamin (ULAR) va glutamat (GLU) signallarining hujayralararo yaqinligi. Ushbu yakınsama, hujayra ichi transdüksiyon mekanizmalarının aktivasyonu, tartibga transkripsiyon faktörlerinin indüksiyonu va oxir-oqibatda, matnda muhokama qilingan kabi, postsinaptik zichlikli proteinlar soni ko'p bo'lgan hujayra plastisitelerindeki uzoq muddatli o'zgarishlarga olib keladi. (Adaptan Berk va Hyman, 2000, ruxsatnoma bilan).

Kortikal va striatal hududlarda uyali plastinka potentsiali miya va gipotalamik tizimlarga nisbatan ancha kengayadi. Darhaqiqat, gen ifoda etuvchi modellar evolyutsion rivojlanishdagi bu kengayishdan dalolat beradi. Protein bilan bog'liq genlar, masalan, protein kinazlarini kodlash, CREB, darhol erta genlar va postsinaptik zichlik oqsillari kortikostriatal davrlarda boyitiladi. Bizning materialimizdan olingan misol Shakl 4, dientefalik tuzilmalar bilan taqqoslaganda korteks va striatum genin oqsil hosiliga boy ekanligini ko'rsatadi zif268 (Shuningdek, deb nomlanuvchi NGFI-A), glutamat va dopamin vositachiligida plastika bilan bog'liq bo'lgan transkripsiya faktori Keefe va Gerfen 1996 va Vang va MakGinty 1996. Shunday qilib, filogenetik jihatdan eng so'nggi rivojlangan va kengaytirilgan miya mintaqasi (neokorteks) ota-bobolarning qiziqishlariga qarshi nazorat ustunlari bilan muloqot qilish va ta'sir o'tkazish uchun murakkab aloqa kabilardir va tajribaga asoslangan murakkab uyali plastisitiv qobiliyatga ega.

To'liq o'lchamdagi rasm (68 K)

Shakl 4. Zudlik bilan erta genning ifodasi zif268 Corticostriatal hududlarida yuqoriErta genni ifodalovchi sichqon miyasining immunostained qismlari zif268 (shuningdek, NGFI-A deb ataladi). Zif268 dopamin va glutamat bilan tartibga solinadi va o'rganish va xotiraning ostida bo'lgan uzoq muddatli o'zgarishlarga vositachilik qilishi mumkin. Har bir qora nuqta hujayradagi yadroli binoni ifodalaydi. Kortikal, hipokampal, striatal va amigdala hududlarida (A-C) kuchli iborani va dientsefalik joylarda ancha zaif ifodani qayd eting (D). Ushbu gen va unga o'xshash boshqa narsalar preferensial tarzda kortikolibik va striatal davrlarda namoyon bo'lishi mumkin. (Nashr qilingan materiallardan.)

Vaqtning kelib chiqishi shuni ko'rsatadiki, motivatsiya oxir-oqibat xatti-harakatlarga olib kelishi kerak. Ushbu tizimlarning motorli chiqindilari avtonom chiqishi (yurak urishi, qon bosimi), viskeroendokrin chiqishi (kortizol, adrenalin, jinsiy gormonlar chiqarish) yoki somatomatik chiqimlar (masalan, lokomotiv, instrumental xatti-harakatlar, yuz / og'zaki javoblar, mudofaa yoki juftlashadigan postures). Kontekstga bog'liq bo'lgan harakatlarning muvofiqlashtirilgan ifodasi paytida ushbu efektör tizimlarining turli kombinaciyalari qo'llaniladi. Darhaqiqat, barcha xatti-harakatlarni boshqarish ustunlari to'g'ridan-to'g'ri ushbu dvigatel efor marshrutlariga ishora qiladi (qarang Shakl 2). Shu bilan birga, sutemizuvchilardan, ongli, harakatlarning ixtiyoriy nazorati, asosiy sezgir-reflektor tarmoqlarda kortikal tizimlarning paydo bo'lishi bilan ham ta'minlanadi. Bundan tashqari, miya yarimorganizmlari va vosita effektor tarmoqlari o'rtasida keng ko'lamli o'zaro aloqa mavjud. Xulq-atvori nazorat ustunlarini tashkil etishning qo'shimcha asosiy printsipi ular ommaviy ravishda loyihalashtirilishi hisoblanadi orqaga miya yarim korteks / ko'ngilli nazorat tizimiga to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita dorsal talamus orqali ko'rsatiladi. Shakl 2 Risold va boshq. 1997 va Swanson 2000. Misol uchun, deyarli barcha gipotalamus dorsal talamusga loyihadir, bu o'z navbatida neokorteksning keng tarqalgan hududlarini loyihalashtiradi. Bundan tashqari, yaqinda tavsiflangan neyropeptid kodli tizimlar lateral gipotalamus ichidagi gormon tarkibidagi orexin / hipokretin va melanin konsentratsiyasini (u o'zida endokrin, energiya muvozanati va avtonom mintaqalarga egalik qiladi) bevosita neokorteks ichida keng tarqalgan hududlarga, amigdala, hippokampus va ventral striatum kabi holatlar mavjud bo'lib, ularning xatti- Baldo va boshq. 2003, Espana va boshq. 2001 va Peyron va boshq. 1998. Shakl 5 hipotalamal sifatida innervatsiya qilingan pastoral mintaqalarning misollaridan ishimizdan dalolat beradi (Baldo va boshq., 2003). Miya yarimburchalaridagi bu hipotalamik proyeksiya yuqorida ishlab chiqilgan tushunchalarni tushunish uchun juda muhim anatomik haqiqatdir, chunki assotsiativ va kognitiv kortikal joylarning asosiy motivatsion tarmoqlarga yaqinligi "his-tuyg'ularning paydo bo'lishi" yoki "motivatsion salohiyat" ning namoyon bo'lishiga imkon beradi. primat miyasida filogenetik sifatida qadimgi xatti-harakatlar nazorati ustunlari va til va idrok kabi yuqori darajadagi yuqori darajadagi yuqori darajadagi jarayonlar o'rtasidagi o'zaro o'zaro ta'sirlar motivasion vaziyatlarni nazorat qilish uchun ikki tomonlama ko'cha ochdi. Ixtiyoriy vosita harakatlarini, qarorlarni qabul qilishni va ijro etuvchi funktsiyalarni boshqaradigan davralargina asosiy drayverlarga ta'sir qiladi va modulyatsiya qiladi, lekin asosiy motivatsion tarmoqlardagi faoliyat ongli jarayonlarga hissiy rang berishni va ularni ongli aqlga osonlikcha o'tishga yo'l qo'ymasligini ta'minlaydi. Odatiy va avtomatik mexanizmlarni ta'kidlaydigan o'ziga xos muayyan nazariyalarda (masalan, Everitt va boshq. 2001 va Tiffany va Conklin 2000), insoniy motivatsion haydovchilarni, shu jumladan giyohvandlik bilan bog'liq bo'lganlarni tushunish uchun kalit bo'lishi mumkin.

To'liq o'lchamdagi rasm (60 K)

Shakl 5. Diensefalik tuzilmalar va neokorteks o'rtasidagi muloqotning misoli(A) Ikki nevropeptid, oreksin / gipokretin (jigarrang) va melanin konsentratsiyalashuvchi gormon (ko'k) uchun bo'yash, ratning lateral gipotalamusida immunopozitiv hujayralarning ko'plab guruhlarini namoyon qiladi. Ushbu hujayralarning aksariyati (B) da ko'rsatib o'tilgan medial prefrontal korteks kabi plastisiteyada ishtirok etuvchi forebrin mintaqalari keng tarqalgan. Qora rangli ko'rinish korteksning medial devorida ko'p sonli tolalarni ko'rsatadi. (Baldo va boshq., 2003 dan).

Dopamin- va glutamat-boshlangan plastisite: hujayradan yurish-turish

Dopamin va glutamat kodli signallarning uyali va molekulyar darajadagi integratsiyalashuvi kortikostriatal tarmoqlarda uzoq muddatli plastisitivlik va mukofot bilan bog'liq bo'lgan ta'limning asosiy shartidir. Darhaqiqat, asosiy oqim modeli, dopaminerjik va glutamaterjik signallarga ta'sir ko'rsatadigan hujayralar (masalan, striatum ichidagi o'rta miemli neyronlar yoki korteks ichidagi piramidali hujayralar) assotsiativ ta'lim jarayonlarida tasodifiy detektorlar sifatida namoyon bo'lishini ko'rsatadi Berk va Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley va boshq. 2003, Reynolds va Wickens 2002 va Sutton va Beninger 1999. Shunday qilib, glutamat kortiko-kortikal, kortikostriatal va thalamokortikal tizimlarda nisbatan sezgir, vosita va mnemonik ma'lumotni kodlaydi, dopamin neuronlari esa global ma'noda atrof-muhitdagi kutilmagan, qiziqarli yoki aniq voqealarga javob berishi mumkin Horvitz 2000 va Shultz 2002. Bu ikkala tizimning kelishilgan signalizatsiyasi sinaptik konfiguratsiyalarni shakllantirishda va neyral ansambllarning faoliyatini o'zgartirishda muhim rol o'ynaydi.

Uyali dalillar

Dastlabki dorsal va ventral striatum va prefrontal korteks bo'yicha o'rganilgan modellar tizimida dopaminning kirishi, ayniqsa D-1 retseptorlarining stimulyatsiyasi, nöronal eksitativlik, membran potensial salınımları va kelgan ogohlantiruvchi signallarning yanlılıklarını sezilarli darajada o'zgartiradi. Piramidal va o'rta tuproqli neyronlar odatiy bo'lmagan, chiziqli bo'lmagan holatlarni ko'rsatadi; Odatda K tomonidan boshqariladigan juda salbiy membran potensiali bilan deyarli jim turdi+ oqimlar ("pastki holat"), ular vaqti-vaqti bilan davlatni yanada depolarizatsiyalangan "yuqori darajadagi davlat" ga aylantiradilar va ular ta'sir potentsialini (Wilson va Kawaguchi, 1996). Hujayra olovi va vosita chiqadigan hududlarga izchil signallarni uzatish uchun zarur bo'lgan ushbu holatlar miya yarim korteks va talamus O'Donnell va Greys 1995 yil va Wilson 1995. Ushbu o'tish jarayoni tizim barqarorligi va axborot oqimining yopilishi uchun juda muhim; korteksdan kelgan massiv eksitatori kiritish potentsial ichaklarni kuchli ichki tuzatishsiz toksik bo'lishi mumkin; ammo o'ziga xos, qiziqarli ogohlantiruvchi signallarning summasi hozirgi kunda eng muhim bo'lgan kirdi tanlash imkonini beradi. Ambient AMPA- va NMDA-vositachilik oqimlari bilan o'zaro ta'sirlashib, dopamin bu tanlov jarayonini modullashtiradi va uning postsinaptik ta'siri katta miqdordagi mavjud membraning potentsialiga bog'liq. Misol uchun, D-1 retseptorlari faollashuvi ikkita asosiy postsinaptik effektga ega bo'lib, hujayrali plastisitiya uchun va oxir-oqibat tanlangan kortikostriatal ansamblni mustahkamlash va yangi moslashuvchan xatti-harakatlarni rag'batlantirish uchun zarur ko'rinadi. Bu qanday yuz beradi?

Birinchidan, D-1 retseptorlari faollashuvi ikkalasi ham muhim o'zaro ta'sirga ega+ kanallar va L turidagi Ca2+ kanallari. D-1 faollashuvi Kni kuchaytiradi+ tiklanish potentsiali yaqinidagi oqmalar, hayajonlanishni bostirishga yordam beradi (Pacheco-Cano va boshq., 1996). Ammo, ko'proq depolarize holatlarda D-1 stimulyatsiyasi aks ta'sirga ega; u ortadi L turi Ca ni kuchaytirish orqali2+ oqimlari (Hernandez-Lopez va boshq., 1997). Striatum va korteksdagi bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, dopamin D-1 retseptorlari faollashuvi NMDA-uyg'otuvchi hayajonlarni oshiradi Cepeda va boshq. 1993, Cepeda va boshq. 1998, Harvey va Lacey 1997 va Vang va O'Donnell 2001 yil. Prefrontal korteks (PFK) bo'yicha o'tkazilgan tadqiqotda Seamanlar va hamkasblar D-1 agonistlari ekspeditor postsinaptik oqimning barqaror (NMDA-vositachiligi) tarkibiy qismlarini qay tarzda yaxshilashlarini ko'rsatdi; ular ushbu neyromodulyar mexanizmning ish xotirasi uchun zarur bo'lgan faoliyat namunalarini saqlashda muhim bo'lishi mumkinligini taklif qiladilar (Seamans va boshq., 2001). DA signallari davlatlarni faollashtirish va qo'llab-quvvatlashda ta'sirchan rol o'ynaydigan qo'shimcha dalillar mavjud. Misol uchun, prefrontal neyronlarning holatini o'zgartirishga D-1 antagonisti qo'llash orqali to'sqinlik qilinadi (Lyuis va O'Donnell, 2000); shunga o'xshash natija striatal neyronlarda kuzatilgan (G'arb va Greys, 2002).

Tizim yondoshuvining elektrofizyologik metodologiyalar bilan integratsiyalashuvi, har ikkala tilli ishda ham, in vivo modellarida ham turtki berish va ta'limni mukofotlash yo'llarida tarmoqli plastisite haqida ko'p narsa ma'lum bo'ldi. O'tgan o'n yil mobaynida striatal hujayralarga kortikal kirishlarni rag'batlantirish stimulyatsiya parametrlariga, striatal mintaqaga va turli xil sinaptik sharoitlarga Pennartz va boshq. 1993, Centonze va boshq. 2003, Lovinger va boshq. 2003, Nikola va boshq. 2000 va Reynolds va Wickens 2002. Masalan, striatal bo'laklarda LTP dopamin D-1 aktivatsiyasi bilan eksitatori kiritishning vaqtinchalik tasodifiyligiga bog'liq. Kerr va Wickens 2001 va Vickens va boshq. 1996. Hipokampal yoki amigdala afferentlarni ventral striatuma stimulyatsiya qilish uzoq muddatli plastika (Mulder va boshq., 1997), va bu kirishlar orasida muhim o'zaro ta'sirlar yoki eshiklar mavjudligi haqidagi dalillar mavjud (Mulder va boshq., 1998). Floresko va uning hamkasblari ushbu jarayonda D-1 va NMDA retseptorlari ishtirok etganligini ko'rsatdilar Floresco va boshq. 2001a va Floresco va boshq. 2001b. Jay va uning hamkasblari ishi D-1 va NMDA ga bog'liq signalizatsiya va hujayra ichidagi hujayralardagi voqealar tizimlarining plastika sohasida rolini ta'kidlaydi; masalan, hipokampal-prefrontal sinapslarda uzoq muddatli potensiatsiya DA D-1 va NMDA retseptorlari va PKA bilan birga hujayra ichidagi kaskadlar Gurden va boshq. 1999, Gurden va boshq. 2000, Jay va boshq. 1995 va Jay va boshq. 1998. Darhaqiqat, hipokampus ventral striatum ichidagi sinaptik integratsiyani aniqlash uchun juda muhim mintaqa bo'lishi mumkin, chunki bu ventral striatal neyronlarda holatni saqlab qolish (va shuning uchun boshoqli otishni o'rganish) uchun juda muhimdir. Goto va O'Donnellning ta'kidlashicha, ventral hipokampus va ventral striatum o'rtasida sinxron faollik kuzatiladi (Goto va O'Donnell, 2001) prefrontal va boshqa limbik (masalan, amigdala, hippokampus, paraventrikulyar talamus) kirishlari bilan sinaptik konvergensiyaning vaqtinchalik tashkil etilishi tahlili kirishni tanlash va tasodifni aniqlash uchun dalillarni beradi (Goto va O'Donnell, 2002). Birgalikda olingan bu neyrofizyologik ma'lumotlarning ko'plab turlari kortikotalamali striatal tarmoqlarda ko'plab tugunlarda DA va glutamat vositalaridagi signallarning sinaptik integratsiyasi, yangi o'rganishni aks ettiruvchi neylon faollashtirish modellarini shakllantirishda ishtirok etishiga kuchli yordam beradi.

Molekulyar va genomli yondashuvlar

Agar DA va glutamat signalizatsiyasining hujayraning vaqtinchalik muvofiqlashuvi neyron tarmoqlarini qayta konfiguratsiyasiga imkon beradigan bo'lsa, bu signalizatsiya, ma'lum genlarni tartibga solishda va siklidagi yangi oqsil sintezida hujayra ichidagi uzatish transdüksiyon molekulalarining faoliyatida aks ettirilishi kerak. sinaps. Bunday faoliyat, albatta, o'rganish va xotira uchun asos bo'lib xizmat qiladi va so'nggi yillarda juda ko'p ajoyib xulosalar berilgan (masalan, Abel va Lattal 2001, Kandel 2001 va Morris va boshq. 2003). Bu erda kortikostriatal tarmoqlarda moslashuvlarga alohida ahamiyat berishi mumkin bo'lgan transkripsiyada va tarjimada DA- va glutamat vositachiligida o'zgarishlarning misollariga alohida e'tibor qaratmoqchiman. Ventral va dorsal striatumda korteks va shpal neyronlarning piramidal hujayralarining dendritik pog'onalari sinaptik modifikatsiyaning asosiy qismi hisoblanadi (qarang: Shakl 3). Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, dopaminerjik va glutamaterjik aksonlar bir-biriga yaqin masofada joylashgan xuddi shu dendritik konlarni birlashtiradi Sesack va Pickel 1990, Smit va Bolam 1990 va Totterdell va Smit 1989. Uzoq muddatli plastisitiyaga olib keladigan stimulyatsiyaga javob beruvchi asosiy hujayra ichi biokimyoviy kaskadlar yaxshi ishlab chiqilgan. Glutamat sinapsida faollik AMPA retseptorlari va kuchlanishli NMDA retseptorlari faollashuvini o'z ichiga oladi, bu NMDA kanallari orqali kaltsiyning katta oqimiga olib keladi. Dopamin D-1 va D-2 (G protein bilan bog'langan) retseptorlari bilan o'zaro ta'sirlar orqali cAMP ifodasini tartibga soladi. Ushbu turli xil ikkinchi xabarchilar bir-birlari bilan o'zaro ta'sir qiluvchi, kaltsiy oqimini nazorat qiluvchi va CREB kabi kalit transkripsiya elementlariga yaqinlashadigan PKA, PKC, CaMK va ERK / MAP / RSK kinazlarni o'z ichiga olgan bir nechta kinaz yo'llarini faollashtiradi. CREB ning fosforillanish natijalari ko'p genlardagi ko'plab javob elementlariga CREB-ga bog'lanadi, natijada ularning ko'pchiligini sinabtik oqsillarning gen ekspresyoni va sintezini keltirib chiqaradi, ularning ba'zilari quyida muhokama qilinadi. CREB assotsiativ o'rganish bilan shug'ullanadigan tasodifiy detektor uchun qiziqarli nomzoddir, chunki kaltsiy va PKA tomonidan glutamat va dopamin signallarini (Silva va boshq., 1998). DARPP-32 ning hujayralararo oqsillari va uning asosiy maqsadlaridan biri bo'lgan protein fosfataz-1 (PP-1) ko'p hujayra ichidagi efektorlarning fosforillanish holatining muhim regulyatoridir (Greengard va boshq., 1998). Sinaptik plastisitada erta boshlangan bir voqea tezkor erta genlar va transkriptsiya omillarining keng tarqalgan shaklda tarqaladigan, lekin ayniqsa, kortikostriatal tuzilmalarda, masalan, c-fos, c-Jun, NGFI-B, homer1A, ania 3, boshqva zif268 (NGFI-A, krox-24). Ushbu genlarning ko'pchiligini indinga kiritish NMDA va / yoki DA D-1ga bog'liq. Masalan, CREBning fosforillanishi va erta javob berish genlarini indüksiyonu NMDA va / yoki D-1 antagonistlari tomonidan bloklanadi Das va boshq. 1997, Konradi va boshq. 1996, Liste va boshq. 1997, Steiner va Kitai 2000, Steward va Worley 2001b va Vang va boshq. 1994. Shunday qilib, dopaminerjik va glutamat bilan boshqariladigan biokimyoviy yo'llarning ko'plab tafsilotlari aniqlandi ( Shakl 3), ammo bu mexanizmlar barqaror sinaptik o'zgarishlarni qanday o'zgartiradi va xatti-harakatlardagi o'zgarishlar noma'lum.

So'nggi paytlardagi hayratomuz kashfiyotlar ushbu qiyinchiliklarni bartaraf etishda tadqiqot uchun yangi yo'nalishlarni taqdim etadi. Ulardan ba'zilari glutamat va D-1 retseptorlari o'rtasidagi yangi o'zaro ta'sirlarga e'tibor beradi. Misol uchun, neyron ichidagi konvergent signallarga qo'shimcha ravishda, D-1 va NMDA retseptorlari o'rtasida bevosita jismoniy ta'sirlar mavjud. Hipokampal to'qimalarda o'tkazilgan so'nggi terapiyalar NMDA retseptorlari funksiyasini tartibga soladigan alohida protein-protein ta'sirini ko'rsatadi, NR1-1a va NR1A bilan bog'liq bo'lgan D-2 retseptorlari karboksil quyruqidagi maxsus hududlar bilan NMDA retseptorlari Lee va boshq. 2002 va Pei va boshq. 2004. Ushbu ta'sir o'tkazish D-1 retseptorlarining plazma membranasini kengayishiga imkon beradi, bu esa DA ning chiqarilishi bilan plastisitni kuchaytirish uchun potentsial asos yaratadi. Ushbu g'oyaga binoan, madaniyatli striatal neyronlarda NMDA retseptorlarining faollashuvi hujayralar ichki qismidan D-1 (lekin D-2 emas) retseptorlari dendritik uzumlarning plazma membranasiga qayta taqsimlanishiga olib keladi, shuningdek, adenilat siklaz faolligining funktsional o'sishiga olib keladi (Scott va boshq., 2002). Aniqki, konversiya hech bo'lmaganda AMPA retseptorlari uchun to'g'ri bo'lishi mumkin; madaniyatli nukleus akumbens neyronlaridagi D1 retseptorlarini rag'batlantirish sirt AMPA (gluR1) retseptorlari ifodasini kuchaytiradi (Chao va boshq., 2002), jarayon PKAga bog'liq (Mangiavacchi va Wolf, 2004).

NMDA-D-1 ta'sirlanishlari natijasida hosil bo'ladigan translatsion o'zgarishlarni yanada yaxshiroq tushunish dendritik sinaptik joylarda oqsillarni sintez qilish va postsinaptik zichlik oqsillarini tashkil etish bilan ta'minlanishi mumkin. Dendritically targeted mRNAs kabi juda qiziqarli ish olib borildi boshq (faoliyati regulyatsiya qilingan sitoskeletal oqsil) va CaMKII (Styuard va Schuman, 2001). yoy mRNA yaqinda faollashtirilgan sinaptik joylarga mo'ljallangan maqsadga qaratilgan erta javob geni bo'lib, u tarjima qilingan va postsinaptik zichlik kompleksiga kiritilgan (Styuard va Worley, 2001a). Ushbu selektiv faollashuv va maqsadni aniqlash NMDA retseptorlari antagonistlarini lokal infuziyalari bilan bloklanadi (Styuard va Worley, 2001b). Shu sababli, arter NMDA retseptorlari bilan jismonan bog'langan va yangi tashkil etilgan sinapslarning funktsiyasi va iskala hosilasiga hissa qo'shadigan ko'plab oqsillardan (misol uchun, PSD-95, Shank, Homer) paydo bo'lib, dendritik omurilik shakllanishi (Sheng va Li, 2000).

Adaptiv xatti-harakatlar, o'rganish va mukofotlash: Dendritlardan qaror qabul qilishgacha

Keyingi savol glutamat-dopaminning o'zaro ta'siri ostida bo'lgan uyali va molekulyar hodisalarning o'rganishni aks etadigan xatti-harakatlarda qanday o'zgarishlar bo'lishi mumkinligiga qaratilgan. Garchi turli xil ta'lim va xotira shakllarining uyali asoslari bo'yicha katta adabiyotlar mavjud bo'lsa-da, ushbu muhokamada maqsadga yo'naltirilgan instrumental ta'limga qarataman. Tirik organizmning ijobiy natijaga erishish uchun yangi vosita javobini o'rganayotgan instrumental ta'lim (ochlikda ovqatni sotib olish, xavf yoki og'riqni bartaraf qilish), xatti-harakatlarning odatiy shakllaridan biridir Dickinson va Balleine 1994 va Rescorla 1991. Darhaqiqat, hatto Aplysia o'rganilgan instrumental javob bilan shug'ullanish uchun o'qitilishi mumkin; E'tiborga loyiqki, bu javobni shakllantirishda dopamin ishtirok etadi (Brembs va boshq., 2002). Javobni o'rganish harakatlar va natijalar yoki maqsad ("mukofot") o'rtasidagi favqulodda vaziyatni bilish (yoki bilimlarni namoyon qilish) vositasida amalga oshiriladi. Ko'pgina ampirik ishlar hayvonlarning kutilmagan vaziyatlarni bilib olishlari va kutilmagan vaziyatlarda, motivatsion vaziyatlarda, reinforcerning dolzarb va o'tmishdagi o'zgarishlariga sezgir bo'lishlari va shunga o'xshash g'oyalarni qo'llab-quvvatlaydi. Colwill va Rescorla 1990 va Dickinson va Balleine 1994. Sovg'alar bilan bog'liq bo'lgan Pavlovning takliflari, ogohlantirgichlari yoki kontekstlari ham instrumental o'rganishga kuchli ta'sir ko'rsatadi Kardinal va boshq. 2002 va Rescorla 1991. Rescorla, instrumental o'rganish, javob yoki harakat, natijalar yoki mukofotlar va mukofot bilan bog'liq rag'batlantiruvchi yoki kontekstda uchta asosiy elementni bir-biri bilan o'zaro bog'lashni taklif qiladi. Ikki tomonlama assotsiatsiyalar ruxsatsiz munosabat munosabat munosabatlariga bog'liq bo'lgan yanada murakkab ierarxik tasniflarga aylanishi mumkin. Shakl 6).

To'liq o'lchamdagi rasm (27 K)

Shakl 6. Instrumental Learning o'z ichiga Stimuli, Dvigatel javob va mukofotlari o'rtasidagi ko'plab aloqalarni o'z ichiga oladi(A) Ikki tomonlama assotsiatsiyalar instrumental tayyorgarlik, ogohlantirish (S) va javob (R), javob va natija (O) o'rtasida va ogohlantirish va natija o'rtasida o'rganiladi. (B) Ikki tomonlama assotsiatsiyalar ruxiylarning reaktsiya-natija aloqasi bilan bog'liq bo'lgan yanada murakkab ierarxik tasniflarga aylantirilishi mumkinligi haqida taxminlar mavjud. (Ushbu maqolada muhokama qilingan fikrlar asosida Rescorla, 1991.)

Bunday o'rganish dastlab stokastik jarayonlar tomonidan ishlab chiqarilgan xatti-harakatlarni tanlab oshiruvchi tizimni talab qiladi; xatti-harakatlarga tegishli bo'lgan davrlarda sinaptik o'zgarishlarni (neyron "qiymat tizimlari" [Friston va boshq., 1994]). Neyron tarmoqlari nazariyasi va hisoblash modellashtirish ushbu mustahkamlashni o'rganish masalasiga qaratildi. Sun'iy mustahkamlashni o'rganish (RL) tizimlari o'zlarining xatti-harakatlarini vaqt davomida kuchaytiruvchi voqealarni yuzaga keltirishni maksimal darajada ta'minlash maqsadiga moslashtiradi. Barto 1995 va Sutton va Barto 1981. RL modellari natijalarga baho beradigan va xulq-atvorning "yaxshiliklari" ni maksimal darajaga ko'tarish uchun o'quvchiga ishlashni sozlash imkoniyatini beradigan javobga bog'liq bo'lgan mulohazalarni qo'llaydi. Bartoning ta'kidlashicha, bunday tizim kechiktirilgan va darhol kelib chiqadigan oqibatlarni baholashi va «harakatlarning murakkab chalkashliklari va vaqt o'tishi bilan yuzaga keladigan oqibatlari bilan shug'ullanishi» kerak. Bu "vaqtincha kredit tayinlash muammosi" deb nomlanadi. Nerv tarmog'idagi "aktyor-tanqidchi" arxitekturasi deb ataladigan "tanqidchi" (kontekst va motivatsion holatga kirish imkoniga ega) "aktyor" ga xulq-atvori natijalari haqida fikr-mulohazalar beradi va aktyorning vazniga og'irlik beradi. darhol oldingi harakatlar. Bu tushuncha bilan chambarchas bog'liq bo'lgan matematik modellar takrorlash-farq algoritmini mustahkamlashni o'rganishni qo'llaydi (Sutton va Barto, 1998). Hayvonlarni o'rganishda dopaminerjik neyronlarning xulq-atvorini hisoblash uchun taklif qilingan ushbu modelda Shultz 2002 va Schultz va boshq. 1997, o'rganish asosiy nazoratchilarning kutilmaganligi darajasiga bog'liq. Tarmoqlar real vaqtda "prognozlash xatosi" ni kodlaydi, bu esa reinforcerning haqiqiy paydo bo'lishi va uning prognozi o'rtasidagi farqga asoslangan; voqea butunlay bashorat qilingan va xato muddati nol bo'lsa, ko'proq o'rganish bo'lmaydi. Ushbu model Pavlovyan va instrumental yoki qiziqishlariga o'rganish uchun qo'llaniladi (Shultz va Dikkinson, 2000). Keyingi holatda xatti-harakatlar kutilmagan hodisalar (masalan, tasodifiy lever press va kutilmagan oziq-ovqat pelleti) bilan bog'liq holda baholanadi va keyingi bashoratlarni va ish faoliyatini o'zgartiradigan bashorat qilish xatoligi hisobga olinadi. Yordamni takomillashtirish uchun mos bo'lgan tarmoq sinapslarni doimiy ravishda o'zgartirishga imkon beradi, bu esa Hebbian ta'lim mexanizmidan foydalanadi. Bu erda pre-va postsinaptik faoliyat uyali funksiyalarda uzoq muddatli o'zgarishlarga ta'sir qilish uchun birlashadi. Bir nechta hisoblash modellari striatal mediadan spiny neyronlarga glutamaterjik presinaptik kiritish, kaltsiyda postsinaptik ko'tarilish va kortikostriatal tarmoq ichida joylashgan o'zgarishi mumkin bo'lgan sinapslar uchun asos sifatida dopamin signalining aniq vaqtini o'z ichiga oladi Kotter 1994, Pennartz 1997 va Vickens va Kötter 1995.

Kortikostriatal tarmoqlar, anatomik va molekulyar me'morchiligi jihatidan yuqorida ishlab chiqilgan adaptiv vosita ta'limining talablarini qondirish uchun juda yaxshi mo'ljallangan. Aslida, prefrontal korteks, striatum, amigdala va dorsal va ventral striatumni qamrab oluvchi tizimlarni instrumental o'rganishga jalb qilishning ko'plab tajriba dalillari mavjud. Biz ushbu hududlarning aksariyatida glutamat va dopamin vositasida signalizatsiya yangi avtomatlashtirilgan ta'lim uchun zarur bo'lgan adaptatsiyalar uchun juda muhimligini ko'rsatdik. Foydalanadigan modelimizda och hayvonlarning sukroz pelletlarini olish uchun oddiy qo'lni bosish vazifasini o'rganishi kerak Andrzejewski va boshq. 2004 va Pratt va Kelley 2004. Ayniqsa, hayvonning operativ xonada jadal tadqiqot qilish bilan shug'ullanadigan dastlabki o'qish davrida ayniqsa qiziqish uyg'otdi (hozirgi vaqtda ushbu vazifamizning hozirgi versiyasida, tasodifiy, kutilmagan sukroz topaklar bilan bu kamerada tajriba taqdim etilgan). Ushbu davr mobaynida sichqon parvarish qilish holatidan va vaqti-vaqti bilan to'lanadigan mukofotning faollashuvidan kelib chiqqan holda motivatsiya va mototsikl (snifflar, rears, ambulatlar, burun-pokerlar, aslida, "em-xashak") hisoblanadi. Tasodifiy lever-press natijalarini mukofotlar bilan tanishtirish; ushbu tasodifiy juftliklarning bir nechtasini ta'qib qilganda, kalamushlar matbuotni takrorlashni boshlaydilar. Har bir alohida rat uchun favqulodda vakillik juda tez rivojlanadi (bir necha kun davom etishi mumkin), xatti-harakatlarning tezligi va samaradorligi nisbatan asta-sekin qo'lga kiritiladi; ko'p kunlar davomida hayvon o'z faoliyatini yaxshilaydi va juda yuqori tezlik bilan bosim o'tkazadi (qarang Shakl 7).

To'liq o'lchamdagi rasm (31 K)

Shakl 7. NMDA retseptorlari blokadasining instrumental javoblarni olishga ta'siriInstrumental o'rganishni sotib olish (och kalamushlarda oziq-ovqat mahsulotlarini bosish uchun qo'lni bosish) quvvat funktsiyasi tomonidan yaxshi tavsiflangan tartibli tartib asosida amalga oshiriladi. Yadro yadrosiga kiritilgan NMDA antagonisti AP-5 o'rganish funktsiyasini o'ng tomonga siljitadi. Grafada ikki kalamush uchun to'plangan daqiqalar bo'yicha jami javoblar ko'rsatilgan (sho'rlangan, ko'k doiralar; AP-5 bilan ishlangan, qizil doiralar). Quvvat funktsiyalari ikkala kalamush ma'lumotlariga mos edi (y = ax umumiy shakli yordamida)b). Eng yaxshi moslashtirilgan vazifalar qat'iy chiziqlar bilan chiziladi va har bir egri yonida ko'rsatiladi. Eksponent rivojlanish, hiperbolik va kvadratik kabi boshqa funktsiyalar ma'lumotlarga ham to'g'ri kelardi, ammo bu farqlar kamroq hisoblandi. (M. Andrzejewskidan shaxsiy muloqotdan.)

Biz ushbu erta o'rganish davrida selektiv NMDA antagonisti AP-5 ning ma'lum kortikolimbik joylarga (shu jumladan, yadro akumbensi yadrosi, bazolateral amigdala va medial prefrontal korteks) kirib kelishini faraz qildik, bu kalamushlarni javob choralarini bilish qobiliyatini buzadi yoki yo'q qiladi Kelley 2004b va Kelley va boshq. 2003. Shuni aytib o'tish joizki, xuddi shu kalamushlarda bunday dori-darmonlarni (ular dori-darmonlar bilan mashg'ul bo'lganda o'qimishganida) bajarishlarini o'rganganlaridan so'ng, ko'p holatlarda xatti-harakatlarga ta'sir qilmaydi. Mekansal xatti-harakatlar va yuqumli o'rganish shuningdek, yadro gulxanlari ichida glutamat retseptorlari aktivatsiyasini ham o'z ichiga oladi De Leonibus va boshq. 2003, Roullet va boshq. 2001 va Smit-Ro va boshq. 1999. Enstrümantal xatti-harakatni sotib olish, shuningdek, D-1 retseptorlari aktivatsiyasiga bog'liq bo'lib, qo'shimcha ma'lumotlarga ko'ra, D-1 va NMDA retseptorlari faollashuvining akumbenslar yadrosida, prefrontal korteks va ehtimol boshqa hududlarda tasodifan topilganligini o'rganish kerak Baldwin va boshq. 2002b va Smit-Ro va Kelley 2000. AMPA va muskarinik retseptorlari funktsiyalariga aralashadigan dorilar, shuningdek, ko'p murakkab signallarning plastisiyani nazorat qilish uchun o'zaro ta'sirlashishini (PJ Hernandez va boshqalar, Pratt and Kelley, 2004a) taqdim etishni o'rganishni buzadi. Hujayra ichidagi signalizatsiya bilan bog'liq holda, so'nggi ma'lumotlarga ko'ra, PKA va de novo protein sintezi yadrosidagi akumbens Baldwin va boshq. 2002a va Hernandez va boshq. 2002. Qizig'i shundaki, motor korteksidagi oqsil sintezining blokadasi kutilmagan o'rganishga ta'sir qilmaydi, ammo mashg'ulotlar vositasida vosita mahoratini oshiradi (Luft va boshq., 2004). Dopamin va glutamat tizimlarining muvofiqlashtirilgan harakati ushbu turli frontbay hududlarida (masalan, amigdala hipokampus yoki akumbens yadrosiga qaraganda turli turdagi ma'lumotlarni qayta ishlash mumkin) farqli rol o'ynashi mumkin bo'lsa-da, yaqinda o'tkazilgan tergovlarda qiziqarli ma'lumotlar keltirilgan. Masalan, mukofot bilan bog'lanadigan Pavlovning kontekstli belgilari doimiy harakatni faollashtirish va tartibga solishda kuchli ta'sir ko'rsatadi. Corbit va boshq. 2001, Dayan va Balleine 2002 va Dickinson va Balleine 1994. NMDA retseptorlari blokirovkasi yadroli akumbenslar yadrosida Pavlovning yondashuv xatti-harakatlarining oldini olishga imkon beradi (Di Ciano va uning hamkorlari, 2001), ushbu mintaqada NMDA retseptorlari faollashuvi yondashuv javoblarini nazorat qilishni talab qilish uchun zarurdir. Qizig'i shundaki, ushbu tadqiqotda, DA antagonisti ham yondashuvni keskin ravishda buzgan va AMPA antagonistlari o'rganilgan javobning ta'siriga ta'sir ko'rsatgan. Ayg'inchilar ichida lesionlar va dopamin tushishi ham o'rganilgan yondashuv xatti-harakatlarini bekor qiladi Parkinson va boshq. 1999 va Parkinson va boshq. 2002. Ushbu asarning dastlabki rag'batlantiruvchi (Pavlovyan) uyushmalari kelajakdagi ijobiy natijalarga olib kelishi mumkin bo'lgan instrumental javoblarni ishlab chiqarishga ta'sir qilishini va bu ta'sir amigdalo-accumbens yo'lida DA va glutamatning faolligini talab qiladi (Kardinal va boshq., 2002).

Operatxonadagi xatti-harakatlarning mikroyapısının tahlil qilish, shuningdek, glutamat yoki dopamin antagonistleri tomonidan yaratilgan o'rganishdagi uzilishlar ostida bo'lgan xatti-harakatlar mexanizmlarini tushunish imkonini beradi (PJ Hernandez va boshqalar, PJ Hernandez va boshqalar, 2003, Soc.Neurosci. , mavhum, jild 29). Instrumental o'rganish vaqtida qo'lni bosib o'tishni o'lchash bilan bir qatorda, biz oziq-ovqat tepsiga burun-pokerni ham yozyapmiz - aslida oziq-ovqatni olish uchun zarur bo'lgan shartsiz javob, ammo yuqori darajada uyg'onish yoki "tasodifiy mukofot" sharoitida ko'paygan. Biz ushbu javoblarni dastlabki bir necha mashg'ulot seanslarida tahlil qildik va o'sha paytda voqealar tartibini va vaqtinchalik munosabatini (burun-poke, qo'lni bosib chiqarish, mukofotlar etkazib berish) markalash uchun kompyuter dasturidan foydalandik. Chunki (so'nggi paytlarda o'tkazilgan tajribalar, masalan, Pratt va Kelley, 2004), biz barcha hayvonlar uchun birinchi 2 kun davomida tasodifiy tarqatilgan granulalarni "bepul" olish va shuning uchun ko'pchilik hayvonlarni matbuotga o'rgata olmaganligi sababli ushbu mashg'ulotlar mukofotni etkazib berish atrofidagi xatti-harakatni vaqtinchalik tashkil qilishni o'lchash imkonini beradi , oldin yoki dastlabki instrumental ta'lim paytida. Ko'rib turganimizdek Shakl 8, AP-5 ta'siri ostida bo'lgan hayvonlarni, hatto dori-darmon va nazorat guruhlari o'rtasida mustahkamlash zichligi tenglashtirilgan bo'lsa-da, burun bo'shlig'ining sezilarli darajada tushirilganligini ko'rsatdi. Bundan tashqari, reinforcer etkazib berish va burun-poke o'rtasidagi kechikish o'lchovi bilan bir qatorda, agar reinforcer yetkazib berilgan bo'lsa, burun poke ehtimoli mavjud bo'lsa, biz NMDA retseptorlari blokirovkasi bilan hayvonlarning xulq-atvorida aniq farqlar topamiz. Bu kalamushlar peletlarni olish uchun lattalar deyarli uch barobar ko'paygan va kuchlanish bilan tug'ilgandan keyin burunni sindirib tashlash ehtimoli kamaygan. Shunga qaramay, bizning boshqa tadqiqotlar tekshiruvchi bo'lmagan kontekstlarda, shuningdek, oziq-ovqat sotib olishda yoki ovqatlanishning har qanday jihatlarida umumiy vosita harakatlariga ta'sir ko'rsatmaydi Kelley va boshq. 1997 va Smit-Ro va boshq. 1999, va dori-darmonlar bilan ishlaydigan kalamushlar har doim peletni topib olganlaridan keyin iste'mol qiladilar. Shunday qilib, umumiy motivatsion yoki vosita buzilishi ushbu profilni hisobga olmaydi. ULARNING D-1 antagonisti burun bo'shlig'ini ham qisqartirdi, ammo juda oz darajaga etdi va kechikish yoki ehtimollikka ta'sir qilmadi (ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Ushbu profil, accumbensdagi NMDA retseptorlari ustida ishlaydigan glutamat signallari shamollash javoblarining chiqish va tezligini oshirish uchun juda muhimdir muayyan motivatsion va kontekstli sharoitlarda. Ushbu javoblarning natijasi cheklangan vaqt oynasida yuqori bo'lsa, tasodifiy qo'lni bosib, mukofotga olib kelishi ehtimoli katta bo'ladi. AP-5 ta'siri ostida, kalamushlar qo'zg'atadigan oziq-ovqat pelletlari taqdim etilganiga qaramay, qo'lni bosish yoki burunga urish uchun kamroq harakat qilishadi. Aniq mexanizmlar hali aniq bo'lmasa-da, qandaydir tarzda AP-5 mukofotni etkazib berish va hayvonning harakatlari o'rtasida assotsiativ jarayonlarning paydo bo'lishiga to'sqinlik qiladi. Ehtimol, striatal o'murtqa neyronlar em-xashak reaktsiyalarining muhim darajasini ishlab chiqarish uchun NMDA-vositachilik holatiga o'tishi kerak va shuning uchun mukofot-javob juftliklari. DA (har bir kutilmagan mukofot bilan bosqichma-bosqich bo'shatib turadigan), shubhasiz, ushbu dastlabki sotib olish davrida ishtirok etadi; Uikens va uning hamkasblari bizning ma'lumotlarimizga qo'shimcha ravishda, miyani elektr stimulyatsiyasi uchun qo'lni bosish javobini olish kortiokostriatal sinapslarning DA stimulyatsiyasi bilan kuchayishi bilan chambarchas bog'liqligini aniqladilar va ular bunday mexanizm mukofotning integratsiyasi uchun kalit ekanligini taklif qilishdi. kontekstga bog'liq javob ehtimoli va xatti-harakatlarning noaniqligi Reynolds va boshq. 2001 va Vickens va boshq. 2003.

To'liq o'lchamdagi rasm (87 K)

Shakl 8. Instrumental Learning Processes Nucleus Accumbens Core ichida NMDA retseptorlari faolligiga bog'liqOdatda, bir eksperimentda dastlabki 4 kunlik instrumental tayyorgarlik ko'riladi. Tanlangan NMDA antagonisti AP-5 (5 nmol bilan ikki tomonlama) bilan intumaloq-akumbenslarni davolash instrumental o'rganishni oldini oladi (A) va ushbu dastlabki mashg'ulotlarda (B) kashf etilgan burun bo'shliqlarining miqdorini sezilarli darajada kamaytiradi. 1 va 2 sessiyalarida barcha ratlarga tasodifan taslimlangan "bepul" oziq-ovqat pelletlari mavjud. (C) takomillashtiruvchi va burun-poke etkazib berish bilan sanoqli soniyalarda kechikishni anglatadi va (D) so'nggi saqlangan voqea takvotorni yetkazib berishni hisobga olgan holda burun poke qilish ehtimolini ifodalaydi. Giyohvand moddalar bilan ishlov berilgan hayvonlarni oziq-ovqat bilan bog'liq bo'lgan javoblarni ko'rish mumkin, ammo ular uni topgach, har doim peletni yeyishadi (PJ Hernandez va boshq., 2003, Soc. Neurosci, abstract, Volume 29). (Yuqorida) In situ hibridizatsiya eksperimentidan olingan miya qismlari erta o'rganish vaqtida erta javob berish genini ifodalash uchun (o'rtacha 50-100 qo'lda chop etish) yoki oziq-ovqat bilan ta'minlanmagan uyda saqlanadigan hayvonlarning hayvonlardan miyalariga ishlov berildi. Keng tarqalgan kortikolimbik mintaqalarda yuqori ifodani eslatib o'ting boshq, homer1Ava zif268, matnda muhokama qilinganidek (PJ Hernandez va boshqalar, 2004, Soc. Neurosci, abstract, Volume 30).

Biz va boshqalar so'nggi paytlarda mukofotni o'rganishning dastlabki bosqichlarida erta javob berish genlarini yoki postsinaptik zichlikdagi oqsillarni nima qilishlari mumkinligini tadqiq qila boshladilar. Misol uchun, Kelly va Deadwyler buni ko'rsatdi boshq kortikolimbik tarmoqlarda biznikiga o'xshash instrumental vazifani sotib olish jarayonida kuchli tarzda ko'tariladi Kelly va Deadwyler 2002 va Kelly va Deadwyler 2003va biz ham buni topamiz boshq, homer1Ava zif26 (NGFI-A(PJ Hernandez va boshqalar, 2004, Soc. Neurosci, abstrakt, Volume (ingl.)), kortikal va striatal hududlarda instrumental o'rganishning dastlabki bosqichida 30) ( Shakl 8). Everit va uning hamkasblari tomonidan indulgentsiyani namoyish etuvchi ishi bilan yaqindan bog'liq bo'lgan ta'lim turlarini qo'llab-quvvatlovchi dalillar taqdim etiladi zif268 Kortikolibik-striatal tarmoqlarda motivatsiyaga bog'liq bo'lgan sharoitlarda Hall va boshq. 2001, Tomas va boshq. 2002 va Tomas va boshq. 2003. Kutilmagan yangilik, yangilik yoki kutilmagan hodisalar yangi o'rganish uchun sahnani o'rnatgan hisoblash tushunchasiga muvofiq, boshq va homer1A yangi muhitni o'rganishdan so'ng, hipokampusta va kortikal tarmoqlarda kuchli tarzda yangilanadi (Vazdarjanova va boshq., 2002), nima uchun bu genlarni, shuningdek, qo'lda matbuotga o'rgatilmagan, ammo tasodifiy oziq-ovqat peletlarini taqdim etgan va kuchli kashfiyotlar bilan shug'ullanadigan hayvonlarda ham taraqqiy etgan holda topish mumkinligini tushuntirishi mumkin. Ushbu genlarning ko'pchiligining faoliyat ko'rsatadigan ifodasi NMDA aktivatsiyasiga bog'liq ekanligi ko'rsatilgan Sato va boshq. 2001, Steward va Worley 2001b va Vang va boshq. 1994, bu topilmalar, boshqa ta'lim turlari kabi, instrumental xotira shakllanishi ko'p miya mintaqalarida darhol erta genetik ifodalangan faoliyatni talab qiladi, bu esa o'z navbatida sinaptik va tarmoqni o'zgartirishga yordam beradi.

Dopamin- va glutamat-boshlangan plastisite: giyohvandlik va giyohvandlik

Yuqoridagi hisob-kitobda kortikolibik-striatal tarmoqlar ichidagi glutamat-dopaminning o'zaro ta'siri va bu o'zaro ta'sirlarning hujayra va molekulyar natijalari tuyadi asboblarini o'rganishda muhim rol o'ynaydi. O'tgan o'n yil mobaynida ushbu farazni qo'llab-quvvatlash uchun ko'plab dalillar aniqlandi. Ushbu gipotezani giyohvandlik bilan bog'liq kengaytmasi odatdagi kuchlanishli giyohvand moddalarni oddiy takomillashtirishni o'rganishda muhim ahamiyatga ega bo'lgan shu yo'llar va mexanizmlar orqali ta'sirini kuchaytirishi va bu xususiyat ularning o'ziga qaramchilikka asoslangan xatti-harakatlarni belgilash qobiliyatiga ega bo'lishidir. Tadqiqotning bu ikkita sohasi, o'rganish va xotirani nevrologiya va giyohvandlikning nörobiologiyasi, har bir sohadagi o'zgarishlardan ikkinchisini xabardor qiladi. So'nggi yillarda bu yo'nalishda odatlanib qolgan (masalan, Berk va Hyman 2000, Kardinal va Everitt 2004, Di Xiara 1998, Hyman va Malenka 2001 va Oq 1996). Ushbu ko'rib chiqish maqsadlari uchun nisbatan yangi kashfiyotlarning misollarini ko'rib chiqmoqchiman va ularni avvalroq qog'ozda tavsiya etilgan ba'zi g'oyalar bilan bog'lashni istardim.

Uyali va molekulyar yondashuvlar

Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish glutamat va dopamin signallariga chuqur ta'sir ko'rsatadi, degan ishonchli dalillar mavjud. Ushbu markazlarning aksariyati amigdala va hipokampus kabi boshqa sohalar ham o'rganilayotgan bo'lsa-da, nukleus akumbens, prefrontal korteks va narkologik o'zgarishlar bilan bog'liq nöral o'zgarishlarga uchragan asosiy mintaqalar bo'lgan ventral tegmental mintaqada joylashgan. Everitt va boshq. 1999 va Vorel va boshq. 2001. Giyohvandlik vositalarining surunkali yoki takroriy ta'sirida dopaminerjik va glutamaterjik sinapslar bilan bog'liq bo'lgan sinaptik oqsillar sezilarli darajada o'zgarishini ko'rsatadigan ko'plab tadqiqotlar mavjud; bu erda faqat bir nechta misollar keltirilgan. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish G oqsillari vositachiligida sezilarli ta'sir ko'rsatishi va shu bilan neyronning ko'plab hujayradan tashqari ogohlantirishlarga ta'sirini o'zgartirishi aniqlangan. (Hyman, 1996). Bowers va boshq. AGS3 ning G protein signalizatsiyasi faollashtiruvchisi surunkali giyoh davolashdan keyin prefrontal korteks va yadro gulxanlarida doimiy ravishda yuqoriga ko'tarilishini ko'rsatadi (Bowers va boshq., 2004). Shunisi e'tiborga loyiqki, bu o'zgarishlar kokainni davolashdan keyin prefrontal korteksda 2 oygacha davom etdi. Shuningdek, AGS3ga qarshi antisens PKK ga kokainni qidirishni taqiqlashni taqiqlagan holda giyohvand moddalarni iste'mol qilishni to'xtatib qo'ydi. Shuningdek, Gb regulyatorlari, RGSning qo'shimcha oilasida sodir bo'lgan o'zgarishlar ham giyoh uchun ko'rsatildi Bishop va boshq. 2002 va Rahmon va boshq. 2003. Ushbu tadqiqotlar hujayra ichidagi signalizatsiya yoki dastlabki biokimyoviy kaskadlarning "darvozabonlari" ning erta bosqichlarida suiiste'mollarni o'zgartirishga imkon beradi. Surunkali dori davolashning boshqa uzoq muddatli ta'sirlari orasida deltaFosB va uning quyi oqimlari CdK5 Bibb va boshq. 2001 va Nestler va boshq. 1999. Bundan ilgari, Plastisitenin postsinaptik zichlik kompleksi uchun muhim bo'lgan Homer1 proteinlerinin ham, shuningdek, giyoh (Ghasemzadeh va boshq., 2003). Qizig'i shundaki, Homer oqsillari G-protein bilan bog'langan retseptorlarga kaltsiy signalizatsiya zichligini "sozlash" va "Ca" chastotasini2+ RGS oqsillari orqali salınımlar (Shin va boshq., 2003). Yana bir zarif tadqiqot shuni ko'rsatdiki, PSD-95da tanqidiy sinaptik iskala oqsilining barqaror kamayishi, kokain bilan surunkali davolash qilingan sichqonlarda, davolanishni to'xtatganidan keyin 2 oygacha bo'lgan vaqtlarda ham bo'lgan (Yao va boshq., 2004). Ushbu sichqonlarda prefrontal-akumbenslarda glutamatergik sinapslarda sinaptik plastisit (LTP) kuchayadi, bu PSD-95 ning doimiy pastga regulyatsiyasi giyohvandlikda kuzatiladigan uzoq muddatli moslashishga yordam berishi mumkinligini ko'rsatadi. Dori-darmonlarga ta'sir qilish hatto zararli ta'sirga ega bo'lishi ham ajoyibdir. kokain, amfetamin, nikotin, morin yoki etanol (shuningdek, stressga yagona ta'sir qilish) ta'sirida dopamin hujayralarida AMPA oqimlarining uzoq muddatli potensiatsiyasini keltirib chiqardi Saal va boshq. 2003 va Ungless va boshq. 2001, VTA tarkibidagi GABAerjik sinapslarda uzoq muddatli depressiya kuzatilganda, etanol (Melis va boshq., 2002). Akumbenslar va hipokampal sinaptik plastisiyalar THC ga ta'sir qilish yo'li bilan o'zgartirilgan (Mato va boshq., 2004). Birgalikda olib borilgan ushbu tadqiqot guruhi (kichik tanlovni ifodalovchi), motivatsiya va o'rganish uchun muhim mintaqalarda postsinaptik zichlikdagi ko'p signalli oqsillarni uzoq muddatli, surunkali (yoki hatto o'tkir) ta'sir qilish bilan tubdan o'zgartirganligini ko'rsatadi giyohvand moddalarga Ushbu oqsillarning aksariyati avval aytib o'tilganidek, sinaptik va xotira tizimidagi modellarda ham muhim ahamiyatga ega.

Miya sohalarida o'rganish va rag'batlantirish uchun ahamiyatga ega bo'lgan moslashishlar, o'ziga xos sharoitlarda yoki kontekstlarda (ham hissiy va ekologik), odatda, o'z-o'zini boshqarishning o'ziga xos xususiyatiga qarab, giyohvandlikning asosiy xususiyati o'zgarganligini yoki yangi o'rganishni anglatadi. Darhaqiqat, giyohvandlikning asosiy nazariy ko'rsatkichlari o'rganish va xotira tizimlarini "patologik jihatdan ayyor" deb o'zgartiradi va bu o'zgarish nazorat qilish qiyin bo'lgan majburiy odatlarga olib keladi (Everitt va boshq., 2001) yoki bunday tizimlar g'ayritabiiy darajada sezgir bo'lganligi sababli, turli giyohvand moddalar bilan bog'liq narsalar yoki hissiy vaziyatlarga haddan ziyod shoshilinch va shov-shuvli ahamiyatga ega bo'lishi mumkin (Robinzon va Berrij, 2001). Garchi giyohvandlikning sababi yoki izohi, shubhasiz, juda murakkab va multifaktoriyani isbotlab berishi mumkin bo'lsa-da, giyohvandlik yoki giyohvandlik paradigmalaridan foydalangan holda so'nggi ma'lumotlarning bir qatori bu umumiy tushunchalarni kuchli qo'llab-quvvatlaydi. Bu borada muhim qadam bo'lib, giyohvand moddalar bilan bog'liq narsalar, stresslar yoki preparatning o'zi o'zini hayvonlarga javob berish uchun "qayta tiklash" uchun ishlatiladigan dori-darmonlarni qayta tiklash modellarini qayta tiklashdan iborat bo'lib, unda javob choralari bekor qilindi. quvvatlaydi (Shoham va boshq., 2003). Ushbu paradigma giyohvand moddalar saqlanib qolishi davridan keyingi relapsni modellashtirish taklif etiladi. Nukleus akumbensi ichida glutamat (va dopamin) ning dori-darmonlar bilan harakat qilish paytida ortishi va ushbu hududga kiritilgan glyutamat antagonistlari giyoh preparatining astarlantiruvchi sabablarini keltirib chiqaradigan dorilarni qayta tiklash (Cornish va Kalivas, 2000). Giyohvand moddalarni qidirish vaqtida akkumensli ekstrasellulyar glutamatning kamida bitta manbai prefrontal korteks bo'lishi mumkin (McFarland va boshq., 2003). Bundan tashqari, takrorlanadigan kokain, akumbens yadroidagi yuqori darajadagi glutamat darajasini xatti-harakatlarni sezgirlash bilan birga keltirib chiqaradi (Pierce va boshq., 1996). Kurt va uning hamkasblari kokain bilan bog'langan alohida ogohlantiruvchilar (ammo takomillashmagan stimulyatsiyalar emas) yadrodagi akumbenslarda glutamat darajasini oshirganini aniqladilar (Hotsenpiller va boshq., 2001). Dopamin va ayniqsa D-1 retseptorlari uchun ham ahamiyatga ega. Masalan, giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan belgilarning namoyish etilishi javob berishni to'xtatgan hayvonlarga javob berishni (giyohvand moddalarni qidirish) tiklashga yordam beradi; bu qayta tiklash D-1 retseptorlari aktivatsiyasiga bog'liq Alleweireldt va boshq. 2002, Ciccocioppo va boshq. 2001 va Xroyan va boshq. 2003. Antagonistlar oqsillarni yoki bosholateral amigdalaning infuziyalari ham kokain izlanishini kamaytiradi yoki yo'q qiladi Anderson va boshq. 2003 va va boshq. 2001va yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar oqlanganlik bilan ko'rsatib turibdiki, bazolateral amigdalaning DA retseptorlari va akumbenslar bilan AMPA retseptorlari bilan bir vaqtning o'zida faollashuvi giyohvandlik bilan bog'liq ogohlantirgich nazorati ostida kokain izlash uchun talab qilinadi (Di Ciano va Everitt, 2004). 100 milodiy vaqt oralig'ida DAning chiqarilishi mumkin bo'lgan yangi tezkor tekshiruvli tsikli voltammetriya texnikasi yordamida ba'zi yangi qiziqarli ma'lumotlar kokain izlash paytida orttirilgan dopamin salınmasının to'g'ridan-to'g'ri dalillarini ko'rsatadi. Qo'qon bilan bog'liq bo'lgan belgilar, shuningdek, hayvonlarning kokain bilan bog'langan, ammo hayvonlarda emas, balki ularni qiziqtirmagan hayvonlarda ekstrasellulleral DA da tez ko'tarildi. (Phillips va boshq., 2003). Ushbu guruh, shuningdek, tabiiy mukofot (sukroz) izlovchiga nisbatan pastki dondondagi dopaminning juda o'xshash profilini ko'rsatdi; sukroz bilan bog'liq bo'lgan belgilar tezroq ozodlikka sabab bo'ldi (Roitman va boshq., 2004). Ushbu tadqiqotlar tabiiy va giyohvand moddalar bilan bog'liq mukofotlarning asosidagi plastik o'zgarishlar o'rtasidagi umumiyliklarni taklif qiladi. Va nihoyat, sensibilizatsiya modellari bilan ishlash shuni ko'rsatadiki, stimulyatorlarga surunkali ta'sir qilish kalamushlarning giyohvand moddalarni o'z-o'zini ukol qilish uchun ishlashga tayyorligini oshiradi. (Vezina va boshq., 2002), uzoq muddatli molekulyar va hujayra o'zgarishlari, aslida, dori uchun motivatsiya va (ba'zi hollarda) tabiiy mukofotlar uchun turtki bo'lganligini ko'rsatadi (Fiorino va Phillips, 1999).

Yuqorida keltirilgan munozarada ko'pincha ogohlantirgichlarga qaraganda, spirtli ichimliklar, nikotin va opioid kabi boshqa giyohvandlik vositalarining DA va glutamaterjik tizimlarga aniq hujayra ta'sirini yodda tutish muhimdir. Glyutamat va dopamin tizimlari ham nikotinning o'tkir va uzoq muddatli ta'sirida ishtirok etadigan dalillar mavjud. Dani va boshq. 2001, Kenny va boshq. 2003, Mansvelder va McGehee 2000 va Pontieri va boshq. 1996 va alkogol Brancucci va boshq. 2004, Koob va boshq. 1998, Lovinger va boshq. 2003 va Maldve va boshq. 2002.

Kontekstual shartnoma, dori xotirasi va mukofot

O'tgan o'n yil ichida giyohvand moddalarni iste'mol qilish modellari va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni boshqaruvchi Pavlov konditsioner jarayonlarining neyro asoslarini tahlil qilishga katta e'tibor qaratildi. Ushbu soha dastlabki klinik kuzatishlaridan kelib chiqdi, giyohvand moddalarni tiklaydiganlarni tiklash dori bilan bog'liq kontekst vositasi O'Brayen va boshq. 1992 yil va Wikiler 1973. Ilgari giyohvand modda bilan bog'langan ekologik talablar relaps holatida kuchli ta'sir ko'rsatishi mumkin (Stewart va boshq., 1984). Darhaqiqat, opioid va kokainga qaram bo'lganlarni tiklash bo'yicha tadqiqotlar fiziologik birikmalar bilan o'zgargan hissiy holatni giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan narsalar bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Misol uchun, giyohvand moddalar bilan bog'liq narsalar (geroin paraphernalia, "pishirish" marosimlari, sotib olish va sotishdagi videolar) yurak tezligi va qon bosimining ortishi, shuningdek intizorlikning shaxsiy tuyg'usi singari avtonom javoblarni keltirib chiqarishi mumkin Childress va boshq. 1986 va Sideroff va Jarvik 1980. Shikastlangan otonomik javoblar nikotin va spirtli ichimliklarga ham bog'liqdir Kaplan va boshq. 1985, Ludwig va boshq. 1974 va Droungas va boshq. 1995. Keyingi yillarda neyroimaging tadqiqotlari giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan narsalarga duchor bo'lganlarga nisbatan sezilarli darajada miya aktivatsiyasini ko'rsatdi; Tadqiqotlar ko'pchiligi prefrontal korteks va amigdala kabi elektronlar uchun muhim ahamiyatga ega (sharhlar uchun Goldstein va Volkow 2002, Jentsch va Taylor 1999 va London va boshq. 2000). Masalan, funktsional MRI tekshiruvlarida kokain ichkilikbozlik qiluvchilarga kokainga oid ko'rsatmalar ta'sir qilish amigdala va prefrontal kortikal mintaqalarning (Bonson va boshq., 2002) mintaqaviy miya qon oqimidan foydalangan holda shunga o'xshash tadqiqotlar amigdala va singulat korteksida aktivlikni ko'rsatdi Childress va boshq. 1999 va Kilts va boshq. 2001. Bunday tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, odamlarda assotsiatsiyalash jarayonlari va giyohvand iste'molini yoki istaklarini aks ettiradigan o'ziga xos motivatsion holatlarni faollashtirish o'ziga xoslikning muhim tarkibiy qismidir.

Hayvon modellarini qo'llagan oxirgi ishda shuningdek, giyohvand moddalar va atrof-muhitning uyg'unlashuvi juftligini rag'batlantirish va o'rganish uchun muhim bo'lgan miya davrlarini qanday o'zgartirishi masalasi ham ko'rib chiqildi. Robinson va uning hamkasblari atrof-muhit yangiliklari va giyohvandlik sezuvchanlikning qiziqish va molekulyar indekslariga doir tarkibiy jihatdan kuchli ta'sir ko'rsatadi Anagnostaras va Robinson 1996, Badiani va boshq. 1997 va Badiani va boshq. 1998. Bu guruh yaqinda amfetaminning indulatsiyasini ko'rsatdi boshq striatum va prefrontal korteksdagi ifodalashni nisbatan uyg'unroq sharoitda evakuatsiya bilan solishtirganda ko'proq darajada (Klebaur va boshq., 2002). Plastisite va postsinaptik zichlikdagi o'zgarishlar haqida ilgari ko'rib chiqilgan bu gen, prematon korteks va striatumda omurgada hosil bo'lgan o'zgarishlarga dori bilan davolashni to'xtatgandan so'ng 3 oydan so'ng davom etishi mumkin. (Li va boshq., 2003).

O'z ishimiz kortikolimbik davrlarda erta javob berish va plastisite bilan bog'liq genlarni tarkibidagi o'zgarishlar bilan bog'liq. Biz va boshqalar sichqonchani dori-darmonli muhitga ta'sir qilishini s-fos bu miya hududlarida ifodalangan. Misol uchun, morfin juftligi bilan bog'langan (bu shartli lokomotor faollashuviga ham sabab bo'ladi) Fos proteinining ekspluatatsiyasini medial prefrontal, ventrolateral orbital va singulat korteksida kuchli ta'sirga olib keladi; bu indüksiyon, xuddi shunday oldingi morfin davolashda berilgan va takomillashmagan kontekstga ta'sir qiladigan hayvonlarda o'ziga xos bo'lgan kontekstga nisbatan ko'proq fos ifodasini ko'rsatmaydi Schroeder va boshq. 2000 va Shryoder va Kelley 2002. Kontekstga xos c-fos prefrontal hududlarda indikatsiya kokain, amfetamin, nikotin, pivo va mazali taomlar uchun ko'rsatildi Franklin va Druhan 2000a, Hotsenpiller va boshq. 2002, Neisewander va boshq. 2000, Schroeder va boshq. 2001 va Topple va boshq. 1998. So'nggi paytlarda, bu hodisani, kalamushlarda nikotinni qo'llash bilan batafsilroq o'rganib, genlarni boshq (CA Schiltz va boshqalar; CA Schiltz va boshqalar, 2003, Soc. Neurosci, abstract, Volume 29). Barcha kalamushlarga alohida muhitda nikotin va sho'r moddalar berildi. Ammo sinov kunida hayvonlarning yarmi nikotin-juftlashgan muhitga kirib, sho'r-juftlashgan muhitga kirdi. Nikotin bilan bog'liq narsalar kuchli tarzda kuchaytirildi boshq nafaqat prefrontal korteksda, balki keng tarqalgan sensorimotor kortikal mintaqalarda ham ifodalangan Shakl 9). Giyohvand moddalar bilan bog'liq muolajalarning xatti-harakatlarga ta'siri uchun KQB uchun muhim bo'lgan fikrga muvofiq, medial PFK ning mahalliy inaktivatsiyasi kokainga moslashtirilgan shartli yurish-turish faolligini blokirovka qiladi (Franklin va Druhan, 2000b).

To'liq o'lchamdagi rasm (81 K)

Shakl 9. Dendritically maqsadli mRNA boshq Nikotin bilan bog'liq narsalar tomonidan tartibga solinadiyoy Aktivizatsiya qilingan sinapslarga mo'ljallangan mRNA, kalamushlarni nikotinga bog'liq muhitga va in situ hibridizatsiyaga ta'sir qilishdan keyin prefrontal korteks, shu jumladan, ko'plab forebrin hududlarida indüklenir. Quyida miya qismlari xatti-harakatlanish protokoli ko'rsatilgan. Barcha hayvonlar bir xil nikotinli davolanishga ega bo'ladi (matnni ko'ring), ammo sinov kuni yarimini sho'r (konteyner) kontekstiga va nikotin kontekstining yarmiga joylashadi. (CA Schiltz va boshqalardan, CA Schiltz va boshqalar, 2003, Soc. Neurosci, Abstract, Volume 29.)

Erta javob berishning gen induktsiyasining bu profili plastisit va konsolidatsiyalash jarayonlari uchun odatda muhim bo'lgan kortikal tarmoqlar takrorlanadigan dori-kontekstli juftliklar bilan almashtirilganligini ko'rsatadi. Genning indüksiyonu hayvonlarda nimani anglatishi aniq emas, ammo inson eksperimental paradigmalaridagi neyrokillanish ko'pincha istagi yoki dori bilan bog'liq fikrlari bilan bog'liq. Ehtimol, bu genlarni faollashtirish "mos kelmaslik" ni anglatadi, unda kutilmagan voqea, mukofotni (giyohvand moddalar, oziq-ovqat) oldindan belgilashning predmeti mavjud, ammo asosiy mukofotlar amal qilmaydi. Nafaqa, giyohvand moddalarni iste'mol qilishni to'xtatgandan so'ng va hatto uzoq davom etadigan uzoq muddat davomida yuzaga kelishi mumkin, bu miyadagi bunday zaiflikka yordam berishi mumkin bo'lgan juda barqaror, ehtimol hatto doimiy o'zgarishlar yuzaga kelishi mumkinligini ko'rsatishi mumkin. Prefrontal korteks inhibitiv nazorat, qaror qabul qilish va emotsional tartibga solish bilan bog'liq bo'lgan ko'plab bilim funktsiyalari uchun juda muhim bo'lgani uchun, ko'pchilik bu miya mintaqasidagi neyromolekulyar o'zgarishlar o'zgaruvchan giyohvandlik holatiga olib keladigan nazoratni yo'qotish uchun markaziy bo'lishi mumkinligini taxmin qilmoqda Jentsch va Taylor 1999, London va boshq. 2000 va Volkow va Fowler 2000. Nafas davrida, odamlar oldingi qaroriga va kelgusidagi salbiy natijalarga oid aniq bilimlarga qaramay, oqilona tanlov qila olmaydilar. "Dori-darmonlarni eslatuvchi" bo'lib xizmat qiluvchi tashqi maslahatlar bilan qarshi turib, bunday shaxslar shartli otonomik javoblar va kuchli istaklarga duch kelishi mumkin. Agar prefrontal kortikal funktsiya global hujayrali va molekulyar signalizatsiya anomaliyalari tomonidan buzilgan bo'lsa, sub'ekt bu his-tuyg'ularga ega bo'lgan ixtiyoriy nazorat darajasini sezilarli darajada zaiflashtirishi mumkin. Darhaqiqat, giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan fikr va xatti-harakatlar avtomatlashtirilgan va odatiy bo'lib, ularning avlodi va ishlashi ixtiyoriy nazorat ostida bo'lmagani kabi, (Tiffany va Conklin, 2000).

Sintez va natija

Ushbu qayta ko'rib chiqishda, tabiiy mukofot olish jarayonlari va suiiste'mol giyohvandlik bilan birgalikda foydalaniladigan asosiy mexanizmlar evolyutsion va integral neyron tizimlar doirasida ko'rib chiqildi. Neurokimyoviy tarzda kodlangan miya davrlari moslashuvchan xulq-atvorni boshqarishda muhim ahamiyatga ega substrat bo'lib xizmat qilish va fitnes va omon qolish maksimal darajasini oshirish uchun rivojlandi. Sutemizuvchi hayvonlardagi motivatsion-emotsional tizimlarning rivojlanishi millionlab, hatto milliard yillar oldin sodir bo'lgan organizmlarning xatti-harakatlarida molekulyar ildizga ega. Ushbu tizimlar hayvonlar uchun resurslar mavjudligini yaxshilashga (oziq-ovqat, juftlashish imkoniyati, xavfsizlik, boshpana) rag'batlantirishni, shuningdek, yirtqichlarga qarshi xavfni oldini olish va himoya qilishni ta'minlaydi. Ushbu elektron tizimning eng muhim xususiyati, hech bo'lmaganda darrandalar miyasida, gipotalamus va miya sindromi va oliy darajadagi kortikostriatal va limbik tuzilmalar ichidagi asosiy motivatsion tizimlar o'rtasida o'zaro bog'liqlik va o'zaro bog'liqlikdir. Kortikal va subkortikal tarmoqlar o'rtasidagi bu o'zaro tortishish filogenetik jihatdan yangi miya hududlari o'rtasida murosali muloqotni ta'minlaydi, murakkab bilishni, o'rganishni va plastisitni asrashni ta'minlaydi, hayotiy harakatlarni rag'batlantirish uchun mavjud asosiy motivatsion tizimlar bilan. Neyrokimyoviy va hujayra ichidagi molekulyar kodlash ushbu tarmoqlar ichidagi o'ziga xoslik, moslashuvchanlik va moslashuvchanlikni beradi. Ushbu plitalar ichidagi plastisitiya, hech bo'lmaganda qisman, glutamat va dopamin vositasida signalizatsiya va hujayra ichidagi va genomik natijalarini tasodifan aniqlash orqali amalga oshiriladi. Motivatsion-hissiy tizimlar umuman xulq-atvori va ta'limida yuqori darajada funktsional va moslashuvchan rolga ega bo'lsa-da, ular giyohvandlik holatida noqulay uslublarda ta'sirlanishi mumkin. Kelajakdagi tadqiqotlar, shubhasiz, miya mukofot tizimini kimyoviy, genetik va tashkiliy jihatdan chuqurroq tushunish va unga bog'liqlikdagi o'zgarishlarga olib keladi.

Rahmatlar

DA09311 va DA04788 grantlarini Narkotiklarni suiiste'mol qilish milliy instituti va Kerol Dizak grantlaridan grant olishni tan olishni istardim.

Manbalar

    • Abel va Lattal 2001
    • T. Abel, KM Lattal
    • Xotiralarni to'plash, konsolidatsiya qilish va olishning molekulyar mexanizmlari
    • Curr. Opin. Neurobiol, 11 (2001), pp. 180-187
    • Adler 1966
    • J. Adler
    • Bakteriyalarda kemotaksis
    • Fan, 153 (1966), pp. 708-716
    • Aigner va Balster 1978
    • TG Aigner, RL Balster
    • Rhesus monkeysokainga nisbatan oziq-ovqatga nisbatan tanlov
    • Fan, 201 (1978), pp. 534-535
    • Alleweireldt va boshq. 2002
    • AT Alleweireldt, SM Weber, KF Kirschner, BL Bullock, JL Neisewander
    • D1 dopaminli retseptorlarining blokadalanishi yoki stimulyatsiyasi sichqonlarda söndürülmüş kokainin qidirish harakatlarini bekor qiladi
    • Psixofarmakologiya (Berl.), 159 (2002), pp. 284-293
    • Anagnostaras va Robinson 1996
    • SG Anagnostaras, Te Robinson
    • Assotsiativ o'rganish orqali amfetaminemodullashning psikomotor ogohlantiruvchi ta'siriga sezuvchanlik
    • Behav. Neurosci, 110 (1996), pp. 1397-1414
    • Anderson va boshq. 2003
    • SM Anderson, AA Bari, RC Pirs
    • D1 shunga o'xshash dopamin retseptorlari antagonisti SCH-23390 ning mediyal nukleus akumbens qobig'iga kiritilishi sichqonlarda giyohvand moddalarni qidirish harakatlarini qayta tiklashni kuchaytiradi
    • Psixofarmakologiya (Berl.), 168 (2003), pp. 132-138
    • Andrzejewski va boshq. 2004
    • ME Andrzejewski, K. Sadegyan, AE Kelley
    • Instrumental ta'limda markaziy amygdalar va dorsal striatal NMDA retseptorlari ishtiroki
    • Behav. Neurosci, 118 (2004), pp. 715-729
    • Badiani va boshq. 1997
    • A Badiani, yassi lager, te Robinson
    • Dori bilan bog'liq ekologik ogohlantirishlar orqali amfetamin sezuvchanligini mustahkamlash
    • J. Pharmacol. Exp. Ther, 282 (1997), pp. 787-794
    • Badiani va boshq. 1998
    • A Badiani, MM Oates, HE Day, SJ Watson, Hijriy Akil, TE Robinson
    • Amfetaminning xulq-atvori, dopamin salınması va c-fos mRNA ekspresyonu atrof-muhit yangiliklari bilan modulasyon
    • J. Neurosci, 18 (1998), pp. 10579-10593
    • Baldo va boshq. 2003
    • BA Baldo, RA Daniel, CW Berrić, AE Kelley
    • Rare miya hududlarida oreksin / hipokretin- va dopamin-beta-gidroksilaz immunoreaktiv tolalarning tarqalishi, uyg'otuvchi, motivatsiya va stress
    • J. Komp. Neurol, 464 (2003), pp. 220-237
    • Baldwin va boshq. 2002a
    • AE Baldwin, K. Sadeghian, MR Holaxan, AE Kelley
    • Cramp ga qaramli protein kinazning yadro pardozlari ichida inhibisyonu orqali tana hissiyot asboblarini o'rganish buziladi
    • Neurobiol. O'rganish. Mem, 77 (2002), s. 44-62 a
    • Baldwin va boshq. 2002b
    • AE Baldwin, K. Sadegyan, AE Kelley
    • Appetitli instrumental o'rganish medial prefrontal korteks ichidagi NMDA va dopamin D1 retseptorlarining tasodifiy faollashuvini talab qiladi.
    • J. Neurosci, 22 (2002), pp. 1063-1071 b
    • Barto 1995
    • AG Barto
    • Adaptiv tanqidchilar va bazal ganglionlar
    • J.Couk, JL Davis, D.G. Beiser (Eds.), Bazal ganglionlarda axborotni qayta ishlash, MIT press, Kembridj, MA (1995), pp.215-232
    • Berk va Hyman 2000
    • JD Berk, SE Hyman
    • Qo'shadi, dopamin va xotiraning molekulyar mexanizmlari
    • Neyron, 25 (2000), pp. 515-532
    • Bibb va boshq. 2001
    • JA Bibb, J. Chen, JR Teylor, P. Svenningsson, A. Nishi, GL Snyder, Z. Yan, ZK Sagava, CC Ouimet, AC Nairn va boshq.
    • Kokainga surunkali ta'sir qilish ta'siri nöronal protein Cdk5 tomonidan reglamentlanadi
    • Tabiat, 410 (2001), pp. 376-380
    • Bishop va boshq. 2002
    • GB Bishop, Biz Cullinan, E. Curran, Xb Gutstein
    • Qo'llaniladigan dori-darmonlar RGS4 mRNA darajalarini aktiv surunkali davolash va surunkali davolashdan keyin dori bilan kurashish o'rtasida rat farqi
    • Neurobiol. Dis, 10 (2002), pp. 334-343
    • Blair va boshq. 1998
    • Xb Blair, J. Cho, pe Sharp
    • Sichqoncha boshi yo'nalishi bo'ylab lateral marmitsion yadroning ahamiyati bir birlikni ro'yxatga olish va lezyon o'rganishdir
    • Neyron, 21 (1998), pp. 1387-1397
    • Bonson va boshq. 2002
    • KR Bonson, SJ Grant, CS Contoreggi, JM Linklar, J. Metkalf, HL Veyl, V. Kurian, M. Ernst, ED London
    • Neyroli tizimlar va kuyikish sababli kokain iste'moli
    • Nöropsikofarmakologiya, 26 (2002), pp. 376-386
    • Bowers va boshq. 2004
    • MS Bowers, K. McFarland, RW ko'li, YK Peterson, CC Lapish, ML Gregorilar, SM Lanier, PW Kalivas
    • GNaNXXning G protein signalizatsiyasi aktivatori, giyoh sensitizatsiyasi va dori izlash
    • Neyron, 42 (2004), pp. 269-281
    • Bozarth va Wise 1985
    • MA Bozarth, RA Wise
    • Uzoq muddatli intravenöz geroin va erto'ladagi kokainning o'zini o'zi boshqarish bilan bog'liq zaharliligi
    • JAMA, 254 (1985), s. 81-83
    • Brancucci va boshq. 2004
    • A. Brancucci, N. Berretta, NB Mercuri, V. Francesconi
    • Gamma-gidroksibutirat va etanol miqdori nigra dopaminarjik neyronlarida o'z-o'zidan eksitatori postinaptik oqimlarni bosib chiqadi
    • Brain Res, 997 (2004), pp. 62-66
    • Brembs va boshq. 2002
    • B. Brembs, FD Lorenzetti, FD Reyes, DA Baxter, JH Byrne
    • Aplysianevonal korrelyatsiya va mexanizmlarda operativ mukofot olish
    • Fan, 296 (2002), pp. 1706-1709
    • Buck 1999
    • R. Buk
    • Biologik ta'sir tipologiyasi
    • Psychol. Rev, 106 (1999), pp. 301-336
    • Kardinal va Everitt 2004
    • RN Kardinal, BJ Everitt
    • Narkomaniya va psixologik mexanizmlar
    • Curr. Opin. Neurobiol, 14 (2004), pp. 156-162
    • Kardinal va boshq. 2002
    • RN Kardinal, JA Parkinson, J. Xoll, BJ Everitt
    • Amigdala, ventral striatum va prefrontal korteksning roli va hissiyotlari
    • Neurosci. Biobehav. Rev, 26 (2002), pp. 321-352
    • Centonze va boshq. 2003
    • D. Centonze, P. Gubellini, A. Pisani, G. Bernardi, P. Calabresi
    • Dopamin, asetilkolin va nitrat oksidi tizimlari kortikostriatal sinaptik plastisiteyi
    • Rev. Neurosci, 14 (2003), pp. 207-216
    • Cepeda va boshq. 1993
    • C. Cepeda, NA Buchwald, milodiy Levine
    • Neostriatumda dopaminning neyromodulatuar harakati faollashtirilgan eksitatori aminokislota retseptorlari subtipalariga bog'liq.
    • Proc. Natl. Akad. Sci. AQSH, 90 (1993), pp. 9576-9580
    • Cepeda va boshq. 1998
    • C. Cepeda, CS Colwell, JN Itri, SH Chandler, MS Levine
    • Kaltsiy o'tkazgichlari bilan bog'liq holda neorotratsional neyronlarda NMDA tomonidan indikatsiyalangan butun hujayra oqimlarining dopaminerjik modulyatsiyasi.
    • J. Neurophysiol, 79 (1998), pp. 82-94
    • Chao va boshq. 2002
    • SZ Chao, MA Ariano, DA Peterson, ME Wolf
    • D1 dopamin retseptorlari stimulyatori yadrodagi accumbens neuronlarda GluR1 sirt ifodasini oshiradi.
    • J. Neurochem, 83 (2002), pp. 704-712
    • Childress va boshq. 1986
    • AR Childress, AT McLelland, CP O'Brien
    • Abstinent opiat buzuvchilari shartli istakni namoyish qilmoqdalar, ularning yo'qolib ketishi natijasida ham,
    • Br. J. Addict, 81 (1986), pp. 655-660
    • Childress va boshq. 1999
    • AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich, CP O'Brien
    • Nekrozga uchragan giyohning o'ziga xosligi paytida limbik faollashuv
    • Bilaman. J. Psychiatry, 156 (1999), pp. 11-18
    • Ciccocioppo va boshq. 2001
    • R. Ciccocioppo, PP Sanna, F. Veys
    • Kokain-prognozli stimulyator D (1) antagonistlari tomonidan ko'p martalik abstinencereversaldan so'ng dori-darmonlar va neyrokimyoviy faollashuvlarni keltirib chiqaradi.
    • Proc. Natl. Akad. Sci. AQSH, 98 (2001), pp. 1976-1981
    • Colwill va Rescorla 1990
    • RM Colwill, RA Rescorla
    • Instrumental xatti-harakatni kamsituvchi nazorat qilishda mustahkamlovchi devalvatsiyaning ta'siri
    • J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Jarayon, 16 (1990), pp. 40-47
    • Corbit va boshq. 2001
    • LH Corbit, JL Muir, BW Balleine
    • Instrumental kondensatsiyadagi yadro aksumbenslarining roli. Oksumbenslar yadrosi va qobig'i orasidagi funktsional disosiytsion
    • J. Neurosci, 21 (2001), pp. 3251-3260
    • Cornish va Kalivas 2000
    • JL Kornish, PW Kalivas
    • Nukleus akumbensida glutamatning uzatilishi kokainda giyohvandlikka sabab bo'ladi
    • J. Neurosci, 20 (2000), p. RC89
    • Dani va boshq. 2001
    • JA Dani, D. Ji, FM Zhou
    • Synaptic plastisite va nikotin qo'shadi
    • Neyron, 31 (2001), pp. 349-352
    • Das va boshq. 1997
    • S. Das, M. Grunert, L. Uilyams, SR Vinsent
    • NMDA va D1 retseptorlari CREB ning fosforillanishini va birlamchi madaniyatda striatal neyronlarda c-fosning indüksiyasini tartibga soladi
    • Synapse, 25 (1997), pp. 227-233
    • Dayan va Balleine 2002
    • P. Dayan, BW Ballein
    • Mukofot, motivatsiya va mustahkamlashni o'rganish
    • Neyron, 36 (2002), pp. 285-298
    • De Leonibus va boshq. 2003
    • E. De Leonibus, VJ Costantini, C. Castellano, V. Ferretti, A Oliverio, A. Mele
    • Sichqonlarda passiv-taqiqlashni o'rganish va xotirada yadrodagi akumbenslardagi turli xil ionotropik glutamat retseptorlarining alohida vazifalari
    • Yevro. J. Neurosci, 18 (2003), pp. 2365-2373
    • Di Ciano va boshq. 2001
    • P. Di Ciano, RN Kardinal, RA Cowell, SJ Little, BJ Everitt
    • Povlaviy yondashuv xatti-harakati va bajarilishida NMDA, AMPA / kainat va dopamin retseptorlarining differentsial ishtiroki yadrodagi accumbenslar yadrosida
    • J. Neurosci, 21 (2001), pp. 9471-9477
    • Di Ciano va Everitt 2004
    • P. Di Ciano, BJ Everitt
    • Bazolateral amigdala va yadro accumbenslar o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri o'zaro ta'siri sichqonlar tomonidan kokainga mo'ljallangan xatti-harakatga asoslangan
    • J. Neurosci, 24 (2004), pp. 7167-7173
    • Di Xiara 1998
    • G. Di Chiara
    • Majolimbik dopaminning majburiy giyohvand moddalarni iste'mol qilishdagi roli haqidagi motivasion o'quv gipotezasi
    • J. Psychopharmacol, 12 (1998), pp. 54-67
    • Dickinson va Balleine 1994
    • A. Dikkinson, B. Ballein
    • Maqsadga yo'naltirilgan harakatni maqsadi
    • Anim. O'rganish. Behav, 22 (1994), pp. 1-18
    • Droungas va boshq. 1995
    • A. Droungas, RN Ehrman, AR Childress, CP O'Brien
    • Sigaret chekish va sigaret mavjudligini ehtiros va chekish harakatlariga ta'siri
    • Addict. Behav, 20 (1995), pp. 657-673
    • Dudley 2002
    • R.Dudley
    • Fermentatsiya qiluvchi mevalar va zamonaviy insonlarda o'rganishni qabul qilishning alkogolizmning tarixiy ekologiyasi evolyutsiya bilan bog'liq?
    • Qo'shadi, 97 (2002), pp. 381-388
    • Espana va boshq. 2001
    • RA Espana, BA Baldo, AE Kelley, CW Berrij
    • Gipokretin (orexin) bazal oldindan ishlaydigan joylarning uyg'onish va uyquga to'sqinlik qiladigan harakatlar
    • Nevrologiya, 106 (2001), pp. 699-715
    • Everitt va boshq. 1999
    • BJ Everitt, JA Parkinson, MC Olmstead, M. Arroyo, P. Robledo, TW Robbins
    • Narkomaniya va mukofot bilan bog'liq jarayon. Amigdala-ventral striatal quyi tizimlarning o'rni
    • Ann. NY Acad. Sci, 877 (1999), pp. 412-438
    • Everitt va boshq. 2001
    • BJ Everitt, A.Dickinson, TW Robbins
    • Qo'shishqoq xatti-harakatlarning neyropsikologik asoslari
    • Brain Res. Brain Res. Rev, 36 (2001), pp. 129-138
    • Fiorino va Phillips 1999
    • DF Fiorino, AG Phillips
    • D-amfetamin tomonidan ta'sirlangan xulq-atvorni sezgirlashdan keyingi erkaklar kalamushidagi jinsiy axloqni kuchaytirish va dopamin effluxini kuchaytirish
    • J. Neurosci, 19 (1999), pp. 456-463
    • Floresco va boshq. 2001a
    • SB Floresco, CD-Blaha, CR Yang, AG Filips
    • Dopamin D1 va NMDA retseptorlari nukleus akumbens neuronlarining bazolateral amigdala-uyarilgan olovini kuchayishiga vositachilik qiladi.
    • J. Neurosci, 21 (2001), pp. 6370-6376 a
    • Floresco va boshq. 2001b
    • SB Floresco, CD-Blaha, CR Yang, AG Filips
    • Dipamin-hujayrali kirish usullarini mexanizmlari yordamida nukleus akumbens neuronlarining hippokamp va amigdalar bilan uyg'un faoliyati.
    • J. Neurosci, 21 (2001), pp. 2851-2860 b
    • Floyd va boshq. 2001
    • NS Floyd, JL narx, AT Feribot, KA Keay, R. Bandler
    • Sichqoncha gipotalamusga orbitomedial prefrontal kortikal proektsiyalar
    • J. Komp. Neurol, 432 (2001), pp. 307-328
    • Franklin va Druhan 2000a
    • TR Franklin, JP Druhan
    • Fos bilan bog'liq antijenlarni yadro akumbenslari va unga aloqador hududlarda kokainle bog'langan muhitga ta'siridan keyin ifodalash
    • Yevro. J. Neurosci, 12 (2000), pp. 2097-2106 a
    • Franklin va Druhan 2000b
    • TR Franklin, JP Druhan
    • Sichqonlarda kokain bilan bog'liq bo'lgan muhitga shartli hiperaktivlik ifodasida yadro aksumbenslari va medial prefrontal korteksning qo'shilishi
    • Nöropsikofarmakologiya, 23 (2000), pp. 633-644 b
    • Friston va boshq. 1994
    • KJ Friston, G. Tononi, GN Reeke Jr., O. Sporns, GM Edelman
    • Sintetik neyral modelda miya quvvatiga bog'liq bo'lgan tanlov
    • Nevrologiya, 59 (1994), pp. 229-243
    • Ghasemzadeh va boshq. 2003
    • MB Ghasemzadeh, LK Permenter, R. Leyk, PF Worley, PW Kalivas
    • Homer1 oqsillari va AMPA retseptorlari kokainning xulq-atvorli plastisiyasini modulli qiladi
    • Yevro. J. Neurosci, 18 (2003), pp. 1645-1651
    • Goldstein va Volkow 2002
    • RZ Goldsteyn, ND Volkow
    • Giyohvandlik va uning asosiy nörobiologik asoslari asosan qorin bo'shlig'ining
    • Bilaman. J. Psychiatry, 159 (2002), pp. 1642-1652
    • Goto va O'Donnell 2001 yil
    • Y. Goto, P. O'Donnel
    • Vivo jonli hippokamp va nukleus akumbenslarining sinxron faolligi
    • J. Neurosci, 21 (2001), p. RC131
    • Goto va O'Donnell 2002 yil
    • Y. Goto, P. O'Donnel
    • Vaqtga bog'liq bo'lgan limbik-motor sintaptik integratsiyasi
    • Proc. Natl. Akad. Sci. AQSH, 99 (2002), pp. 13189-13193
    • Greengard va boshq. 1998
    • P. Greengard, AC Nairn, JA Girault, CC Ouimet, GL Snyder, G. Fisone, PB Allen, A Fienberg, A. Nishi
    • Signalni integratsiya qilish uchun DARPP-32 / protein fosfataz-1 kaskad model
    • Brain Res. Brain Res. Rev, 26 (1998), pp. 274-284
    • Gurden va boshq. 1999
    • H. Gurden, JP Tassin, TM Jay
    • Mezokortikal dopaminerjik tizimning yaxlitligi in vivo hipokampal-prefrontal korteksning uzoq muddatli kuchlanishini to'liq ifodalash uchun zarur
    • Nevrologiya, 94 (1999), pp. 1019-1027
    • Gurden va boshq. 2000
    • H. Gurden, M. Takita, TM Jay
    • Hipokampal-prefrontal korteks sinapsida NMDA retseptorlari bilan bog'liq uzoq muddatli potensiatsiyadagi D1 retseptorlari emas, balki D2 ning asosiy roli in vivo
    • J. Neurosci, 20 (2000), p. RC106
    • Hall va boshq. 2001
    • J. Hall, KL Tomas, BJ Everitt
    • Hipokampus va amigdalda zif268 ifodasini hujayrali tasvirlash kontekstual va qo'rqinchli qo'rquv xotirasida saqlanib qoladi. Hippokampal CA1 neyronlarining kontekstual xotiralarni eslashda faollashishi
    • J. Neurosci, 21 (2001), pp. 2186-2193
    • Harvey va Lacey 1997
    • J. Harvey, MG Lacey
    • Dopamin D1 va NMDA retseptorlari o'rtasida postsinaptik ta'sir o'tkazish sichqonchani yadrosida adenozin chiqarilishi orqali oldindanaptik inhibitatsiyani ta'minlaydi
    • J. Neurosci, 17 (1997), pp. 5271-5280
    • Hernandez va boshq. 2002
    • PJ Hernandez, K. Sadegyan, AE Kelley
    • Instrumental ta'limning erta birlashuvi yadro gilamlarda oqsil sintezini talab qiladi
    • Nat. Neurosci, 5 (2002), pp. 1327-1331
    • Hernandez-Lopez va boshq. 1997
    • S. Hernandez-Lopez, J. Bargas, DJ Surmeier, A Reyes, E. Galarraga
    • D1 retseptorlari faollashuvi L-turi Ca2 + o'tkazuvchanligini modulyatsiya qilish yo'li bilan neostriatal vosita o'mrovli neyronlarda uyg'otilgan deşarjni kuchaytiradi
    • J. Neurosci, 17 (1997), pp. 3334-3342
    • Horvitz 2000
    • JC Horvitz
    • Mezolimbokortikal va nigrostriatal dopaminning noan'anaviy mukofot tadbirlariga munosabati
    • Nevrologiya, 96 (2000), pp. 651-656
    • Horvitz 2002
    • JC Horvitz
    • Glyutamatergic sensorimotorning dopamin qoplamasi va striatumga rag'batlantirish motivasion kirish signallari
    • Behav. Brain Res, 137 (2002), pp. 65-74
    • Hotsenpiller va boshq. 2001
    • G. Hotsenpiller, M. Giorgetti, ME Wolf
    • Kokaina ta'sirida ilgari uyg'unlashgan ogohlantirishlarni taqdim etilgach, xatti-harakatlar va glutamatning almashinuvi
    • Yevro. J. Neurosci, 14 (2001), pp. 1843-1855
    • Hotsenpiller va boshq. 2002
    • G. Hotsenpiller, BT Horak, ME Wolf
    • Kokain bilan bog'langan ogohlantirishlarga javoban shartli lokomoziya va Fos indüksiyasining ajralishi
    • Behav. Neurosci, 116 (2002), pp. 634-645
    • Hyman 1996
    • SE Hyman
    • Kokainga va amfetaminga qo'shilish
    • Neyron, 16 (1996), pp. 901-904
    • Hyman va Malenka 2001
    • SE Hyman, RC Malenka
    • Qo'shishqoqlik va majburan nervobiologiyani va uning qat'iyatliligini
    • Nat. Rev. Neurosci, 2 (2001), pp. 695-703
    • Jay va boshq. 1995
    • TM Jay, F. Burette, S. Laroche
    • Hippokampal afferent tolali tizimda NMDA retseptorlari-ga qaramli uzoq muddatli potentsifikatsiyani ratning prefrontal korteksiga
    • Yevro. J. Neurosci, 7 (1995), pp. 247-250
    • Jay va boshq. 1998
    • TM Jay, H. Gurden, T. Yamaguchi
    • Hipokampal afferent tolalar tizimida uzoq muddatli potentsial vaqtida PKA faolligining jadal o'sishi in vivo prefrontal korteksgacha
    • Yevro. J. Neurosci, 10 (1998), pp. 3302-3306
    • Jentsch va Taylor 1999
    • JD Jentsch, JR Teylor
    • Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishda frontostriatal disfunktsiyadan kelib chiqadigan impulsivlik, mukofot bilan bog'liq stimullarga ko'ra xatti-harakatni nazorat qilish uchun
    • Psixofarmakologiya (Berl.), 146 (1999), pp. 373-390
    • Kandel 2001
    • Er Kandel
    • Genlar va sinapslar orasidagi xotira saqlanadigan muloqotning molekulyar biologiyasi
    • Fan, 294 (2001), pp. 1030-1038
    • Kaplan va boshq. 1985
    • RF Kaplan, NK Cooney, LH Beyker, RA Gillespie, RE Meyer, OF Pomerleau
    • Spirtli ichimliklar va alkogol ichimliklar ichkilikbozlikdagi spirtli ichimliklarga oid retseptivlar
    • J. Stud. Spirtli ichimliklar, 46 (1985), pp. 267-272
    • Keefe va Gerfen 1996
    • KA Keefe, CR Gerfen
    • D1 dopaminning retseptorlari orqali mediatsiyalangan indikatsiyasi va NMDA retseptorlaridan mustaqilligi va dopamin bilan ishdan chiqqan striatum-diferensial regulyatorda c-fos
    • J. Komp. Neurol, 367 (1996), pp. 165-176
    • Kehoe va Blass 1986
    • P. Kehoe, E.P. Blass
    • Yangi tug'ilgan chaqaloqlarda tashxisiy funktsional opioid tizimlari. Xushbo'y va gustatory klassik shamollatish uchun dalillar
    • Behav. Neurosci, 100 (1986), pp. 359-367
    • Kelley 2004a
    • AE Kelley
    • Tuyg'u va motivatsion evolyutsion istiqbolni kodlovchi neyroximyoviy tarmoq
    • JM Fellous, MA Arbib (Eds.), Kim his-tuyg'ularga muhtoj? Brain Robot bilan uchrashdi, Oksford universiteti matbuoti, Nyu-York (2004) a
    • Kelley 2004b
    • AE Kelley
    • Oshqozon xatti-harakatida va mukofot bilan bog'liq o'rganishda tuyadi motivasion vositaning ventral striatal nazorat qilish
    • Neurosci. Biobehav. Rev, 27 (2004), pp. 765-776 b
    • Kelley va Berrix 2002
    • AE Kelley, K. Berrij
    • Narkobiznesga tabiiy giyohvand moddalarni iste'mol qiladigan nevrologiya
    • J. Neurosci, 22 (2002), pp. 3306-3311
    • Kelley va boshq. 1997
    • AE Kelley, SL Smit-Ro, MR Holaxan
    • Reaksiya-takomillashtirishni o'rganish nukleus akumbens yadrosida N-metil-D-aspartat retseptorlari faollashuviga bog'liq.
    • Proc. Natl. Akad. Sci. AQSH, 94 (1997), pp. 12174-12179
    • Kelley va boshq. 2003
    • AE Kelley, ME Andrzejewski, AE Baldwin, PJ Hernandez, Biz Pratt
    • Kortikostriatik tarmoqlarda glutamat vositasida plastika, moslashuvchan vosita ta'limida
    • Ann. NY Acad. Sci, 1003 (2003), pp. 159-168
    • Kelly va Deadwyler 2002
    • MP Kelly, SA Deadwyler
    • Yangi xulq-atvorni sotib olish arra mRNA'sining yuqori darajalariga yuqori darajadagi ishlashga qarshilik ko'rsatadi
    • Nevrologiya, 110 (2002), pp. 617-626
    • Kelly va Deadwyler 2003
    • MP Kelly, SA Deadwyler
    • Zudlik bilan erta gen devorining tajribaga bog'liq regulyatsiyasi miya hududlari bo'ylab farq qiladi
    • J. Neurosci, 23 (2003), pp. 6443-6451
    • Kenny va boshq. 2003
    • PJ Kenny, NE Paterson, B. Boutrel, S. Semenova, AA Harrison, F. Gasparini, GF Koob, PD Skoubis, A. Markou
    • Metabotropik glutamat 5 retseptorlari antagonisti MPEP nikotin va kokainning o'z-o'zini boshqarishini kamaytirmoqda, ammo kalamushlarda nikotin va kokain bilan bog'liq holda miya mukofotini funktsiyasini osonlashtirmaydi
    • Ann. NY Acad. Sci, 1003 (2003), pp. 415-418
    • Kerr va Wickens 2001
    • JN Kerr, JR Wickens
    • Dopamin D-1 / D-5 retseptorlari faollashuvi inelektrlarda neostriatumda uzoq muddatli kuchlanish uchun talab qilinadi.
    • J. Neurophysiol, 85 (2001), pp. 117-124
    • Xroyan va boshq. 2003
    • TV Xroyan, DM Platt, JK Rowlett, RD Spelman
    • Dopamin D1 retseptorlari agonistlari va antagonistlar tomonidan giyohvand bo'lmagan primatlarda kokainga bo'lgan retseptning zaiflashishi
    • Psixofarmakologiya (Berl.), 168 (2003), pp. 124-131
    • Kilts va boshq. 2001
    • CD-Kilts, JB Schweitzer, CK Quinn, RE Brross, TL Faber, F. Muhammad, TD Ely, JM Hoffman, KP Drexler
    • Kokainga bog'liq giyohvand iste'mol qilish bilan bog'liq neyro faoliyati
    • Arch. Umumiy psixiatriya, 58 (2001), pp. 334-341
    • Klebaur va boshq. 2002
    • JE Klebaur, MM Ostrander, CS Norton, SJ Watson, Hijriy Akil, TE Robinson
    • Amfetaminning kaudat, nukleus akumbens va neokorteksdagi kamon (Arg 3.1) mRNA ifodasini uyg'un qilish qobiliyati ekologik nuqtai nazardan o'zgartiriladi.
    • Brain Res, 930 (2002), pp. 30-36
    • Konradi va boshq. 1996
    • S Konradi, Dj Leveque, SE Hyman
    • Striatal neyronlarda amfetamin va dopamin tomonidan indikatorli darhol erta gen ekspressionasi postsinaptik NMDA retseptorlari va kaltsiyga bog'liq
    • J. Neurosci, 16 (1996), pp. 4231-4239
    • Koob va Le Moal 1997
    • GF Koob, M. Le Moal
    • Giyohvandonozli homeostatik drenajlash
    • Fan, 278 (1997), pp. 52-58
    • Koob va boshq. 1998
    • GF Koob, AJ Roberts, G. Schulteis, LH Parsons, CJ Heyser, P. Hyytia, E. Merlo-Pich, F. Vayss
    • Neyrokimyasal maqsad etanol mukofot va qo'shadi
    • Spirtli ichimliklar. Klinik. Exp. Res, 22 (1998), pp. 3-9
    • Koob va boshq. 2004
    • GF Koob, SH Ahmed, B. Butrel, SA Chen, PJ Kenny, A. Markou, LE O'Dell, LH Parsons, PP Sanna
    • Giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan giyohvandlikka bog'liq holda neyrobiologik mexanizmlar
    • Neurosci. Biobehav. Rev, 27 (2004), pp. 739-749
    • Kotter 1994
    • R. Kotter
    • Glutamatergik va dopaminerjik signallarni striatumda postsinaptik integratsiya
    • Prog. Neurobiol, 44 (1994), pp. 163-196
    • Lee va boshq. 2002
    • FJ Li, S. Xue, L. Pei, B. Vukusich, N. Chery, Y.Vang, YT Vang, HB Niznik, XM Yu, F. Liu
    • DPamin D1 retseptorlari bilan bevosita protein-protein bilan o'zaro ta'sirlar orqali NMDA retseptorlari funksiyalarini ikki tomonlama tartibga solish
    • Hujayra, 111 (2002), pp. 219-230
    • Ludwig va boshq. 1974
    • AM Ludwig, A.Vikler, LH Stark
    • Birinchi ichimlik. Ehtiyotning psixologik jihatlari
    • Arch. Umumiy psixiatriya, 30 (1974), pp. 539-547
    • Luft va boshq. 2004
    • AR Luft, MM Buitrago, T. Ringer, J. Dichgans, JB Schulz
    • Dvigatellik qobiliyatini o'rganish mashqdan keyin motor korteksida oqsil sinteziga bog'liq
    • J. Neurosci, 24 (2004), pp. 6515-6520
    • Maldve va boshq. 2002
    • RE Maldve, TA Zhang, K. Ferrani-Kile, SS Shreiber, MJ Lippman, GL Snyder, AA Fenberg, SW Leslie, RA Gonsales, RA Morrisett
    • DARPP-32 va NMDA retseptorlarining o'rganishning sezgirligini yadrodagi akumbenslarda tartibga solish
    • Nat. Neurosci, 5 (2002), pp. 641-648
    • Malenka va Nicoll 1999
    • RC Malenka, RA Nikoll
    • Uzoq muddatli potentsializatsiya - taraqqiyotning o'n yillikmi?
    • Fan, 285 (1999), pp. 1870-1874
    • Mangiavacchi va Wolf 2004
    • S. Mangiavacchi, ME Wolf
    • D1 dopamin retseptorlari stimulyatori AMPA retseptorlari kiritilishini kulturali nukleus akumbens neyronlari yuzasiga protein kinaz A ga bog'liq bo'lgan yo'l orqali oshiradi
    • J. Neurochem, 88 (2004), pp. 1261-1271
    • Mansvelder va McGehee 2000
    • HD Mansvelder, DS MakGehe
    • Nikotin tomonidan miya mukofotlash joylariga eksitatory kirishlarni uzoq muddatli kuchaytirish
    • Neyron, 27 (2000), pp. 349-357
    • Mato va boshq. 2004
    • S. Mato, V. Chevaleyre, D. Robbe, A. Pazos, PE Castillo, OJ Manzoni
    • Delta 9THC ning in-vivo ta'sirida bitta endokannabinoid vositachiligida sinaptik plastika
    • Nat. Neurosci, 7 (2004), pp. 585-586
    • McFarland va boshq. 2003
    • K. McFarland, CC Lapish, PW Kalivas
    • Nukleus akumbensining yadrosiga prefrontal glutamat qo'yilishi giyohvandlik bilan bog'liq xatti-harakatlarning qayta tiklanishiga yordam beradi.
    • J. Neurosci, 23 (2003), pp. 3531-3537
    • Melis va boshq. 2002
    • M. Melis, R. Camarini, MA Ungless, A. Bonci
    • Dopamin neyronlarida GABAerjik sinapslarning uzoq muddatli potensiatsiyasi in vivo etanol ta'sirida keyin
    • J. Neurosci, 22 (2002), pp. 2074-2082
    • Morris va boshq. 2003
    • RG Morris, EI Mozer, G. Ridel, SJ Martin, J. Sandin, M. Day, C. O'Karrol
    • Xitobda faoliyatga bog'liq bo'lgan sinaptik plastisitaning hipokampuste rolidagi neyrobiologik nazariyaning elementlari
    • Filos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci, 358 (2003), pp. 773-786
    • Mulder va boshq. 1997
    • AB Mulder, MP Arts, FH Lopes da Silva
    • Hipokampusning qisqa va uzoq muddatli plastinka erib, in vivo jonli akumbens va prefrontal korteks yo'llariga
    • Yevro. J. Neurosci, 9 (1997), pp. 1603-1611
    • Mulder va boshq. 1998
    • AB Mulder, MG Hodenpijl, FH Lopes da Silva
    • Sichqoncha konvergentsiyasining yadro gabaritlari, segregatsiya va kirishning o'zaro ta'siri uchun hipokamp va amigdaloid proektsiyalarning elektrofizyologiyasi.
    • J. Neurosci, 18 (1998), pp. 5095-5102
    • Neisewander va boshq. 2000
    • JL Neisewander, DA Baker, RA Fuchs, LT Tran-Nguyen, A. Palmer, JF Marshall
    • Kokainga o'z-o'zini boshqarish muhiti ta'siridan so'ng kalamushlarda protein ekspozitsiyasi va kokain izlash xatti-harakati
    • J. Neurosci, 20 (2000), pp. 798-805
    • Nesse va Berridge 1997
    • RM Nesse, K. Berrij
    • Evolyutsiya nuqtai nazaridan psixologik narkotik foydalanish
    • Fan, 278 (1997), pp. 63-66
    • Nestler va boshq. 1999
    • EJ Nestler, MB Kelz, J. Chen
    • DeltaFosBa uzoq muddatli neyral va xulq-atvorli plastisitning molekulyar mediatori
    • Brain Res, 835 (1999), pp. 10-17
    • Nikola va boshq. 2000
    • SM Nicola, J. Surmeier, RC Malenka
    • Striatum va nukleus akumbenslarida neyronal eksitativlikning dopaminerjik modulyatsiyasi
    • Annu. Rev. Neurosci, 23 (2000), pp. 185-215
    • O'Brayen va boshq. 1992 yil
    • CP O'Brien, AR Childress, T. McLellan, R. Ehrman
    • Narkomaniyani o'rganish modeli
    • CP O'Brien, J. Jaffe (Eds.), Qo'shadi davlatlar, Raven Press, Nyu-York (1992), 157-177 betlar.
    • O'Donnell va Greys 1995 yil
    • P. O'Donnell, AA Greys
    • Naychadagi akumbenslarga eksitatori afferentlar orasidagi sinaptik shovqinlar prefrontal kortikal kirishning neyronakalpokampali qoplamasi
    • J. Neurosci, 15 (1995), pp. 3622-3639
    • Pacheco-Cano va boshq. 1996
    • MT Pacheco-Cano, J. Bargas, S. Hernandez-Lopez, D. Tapia, E. Galarraga
    • Dopaminning inhibitoryal harakati neostriatal neuronlardagi pastki chiziqli (+) - sezgir o'tkazuvchanlikni o'z ichiga oladi
    • Exp. Brain Res, 110 (1996), pp. 205-211
    • Pansepp va Huber 2004
    • JB Pansepp, R. Xuber
    • Qisqichbaqa xom ashyosini psixostimulyatorlarning foydali xususiyatlarini o'lchash uchun yangi omurgasız tizimining etnologik tahlillari
    • Behav. Brain Res, 153 (2004), pp. 171-180
    • Parkinson va boshq. 1999
    • JA Parkinson, MC Olmstead, LH Berns, TW Robbins, BJ Everitt
    • Pavlovning yondashish hissi va yadroviy akumbenslar yadrosi va qobig'ining zararlanishiga ta'siri va D-amfetamin bilan shartli mustahkamlash va lokomotor faollikni kuchaytirish
    • J. Neurosci, 19 (1999), pp. 2401-2411
    • Parkinson va boshq. 2002
    • JA Parkinson, JW Dalley, RN Kardinal, A. Bamford, B. Fehnert, G. Lachenal, N. Rudarakanchana, KM Halkerston, TW Robbins, BJ Everitt
    • Nucleus accumbens dopaminning yo'q bo'lishi, mezoakumbens dopamin funktsiyasi uchun, hamda Pavlovning yondashuvi bilan bog'liq bo'lgan ishtiyoqlarning ta'sirini olish va samaradorligini pasaytiradi.
    • Behav. Brain Res, 137 (2002), pp. 149-163
    • Pei va boshq. 2004
    • L. Pei, FJ Li, A. Moszzinsk, B. Vukusich, F. Liu
    • NMDA retseptorlari bilan jismoniy ta'sir o'tkazish orqali dopamin D1 retseptorlari funksiyasini tartibga solish
    • J. Neurosci, 24 (2004), pp. 1149-1158
    • Pennartz 1997
    • CM Pennartz
    • Uyg'un eshiklar bilan Hebbian sinapslari tomonidan takomillashtirish
    • Nevrologiya, 81 (1997), pp. 303-319
    • Pennartz va boshq. 1993
    • CM Pennartz, RF Ameerun, HJ Groenewegen, FH Lopes da Silva
    • Sichqoncha yadrosi akumbens in vitro tilim tayyorlashda sinaptik plastisitiviya
    • Yevro. J. Neurosci, 5 (1993), pp. 107-117
    • Petrovich va boshq. 2002
    • GD Petrovich, B. Setlow, PC Holland, M. Gallagher
    • Amygdalo-gipotalam hujayrasi o'rganilgan narsalarni to'yni bekor qilish va ovqatlanishni rag'batlantirishga imkon beradi
    • J. Neurosci, 22 (2002), pp. 8748-8753
    • Peyron va boshq. 1998
    • S Peyron, DK Tighe, AN van den Pol, L. de Lecea, X Heller, JG Sutcliffe, TS Kilduff
    • Ko'p nöronal tizimlarga hypocretin (orexin) loyihasi bo'lgan neyronlar
    • J. Neurosci, 18 (1998), pp. 9996-10015
    • Phillips va boshq. 2003
    • Pe Phillips, GD Stuber, ML Heien, RM Wightman, RM Carelli
    • Subkondli dopaminning tarqalishi kokainni qidirishga yordam beradi
    • Tabiat, 422 (2003), pp. 614-618
    • Pirs va boshq. 1996
    • RC Pirs, K. Bell, P. Duffy, PW Kalivas
    • Takrorlangan kokain yadroidagi accumbenslarda ogohlantiruvchi aminokislotalarni uzatishni faqat kalamushlarda rivojlantiradigan xulq-atvori sezgirligini oshiradi
    • J. Neurosci, 16 (1996), pp. 1550-1560
    • Pontieri va boshq. 1996
    • F. Pontieri, G. Tanda, F. Orzi, G. Di Chiara
    • Nikotinning yadro gulxanlariga ta'siri va qo'shadi dorilarga o'xshashligi
    • Tabiat, 382 (1996), pp. 255-257
    • Pratt va Kelley 2004
    • Biz Pratt, AE Kelley
    • Nukleus akumbenslari asetilkolin muskarinik retseptorlari faollashuvi orqali oziq-ovqat uchun tuyadi o'rganish va rag'batlantirishni tartibga soladi
    • Behav. Neurosci, 118 (2004), pp. 730-739
    • Qi va Adler 1989
    • Yl Qi, J. Adler
    • Escherichia coli bakteriyalarida tuzli taksilar va mutantlardagi etishmasligi
    • Proc. Natl. Akad. Sci. AQSH, 86 (1989), pp. 8358-8362
    • Ragozzino va boshq. 2001
    • KE Ragozzino, S. Leutgeb, SJ Mizumori
    • Mekansal navigatsiya paytida dorsal striatal bosh yo'nalishi va hipokampal joy tasviri
    • Exp. Brain Res, 139 (2001), pp. 372-376
    • Rahmon va boshq. 2003
    • Z. Rahman, J. Shvarts, SJ Gold, V. Zachariou, MN Wein, KH Choi, A. Kovoor, CK Chen, RJ DiLeone, SC Schwarz va boshq.
    • RGS9 bazal ganglionlarda dopamin signalini modulyatsiya qiladi
    • Neyron, 38 (2003), pp. 941-952
    • Rescorla 1991
    • RA Rescorla
    • Bartlettning o'n sakkizinchi yodgorlik mashg'ulotida instrumental ta'limda birlashtirilgan munosabatlar
    • Qu. J. Exp. Psychol, 43B (1991), pp. 1-23
    • Reynolds va Wickens 2002
    • JN Reynolds, JR Vickens
    • Kortikostriatal sinapslarning dopaminga bog'liqligi
    • Nerv tarmoqlari, 15 (2002), pp. 507-521
    • Reynolds va boshq. 2001
    • JN Reynolds, BI Hyland, JR Wickens
    • Mukofot bilan bog'liq bo'lgan ta'limning uyali mexanizmi
    • Tabiat, 413 (2001), pp. 67-70
    • Risold va boshq. 1997
    • PY Risold, RH Tompson, LW Swanson
    • Hipotalamus va miya yarim korteks o'rtasidagi munosabatlarning tarkibiy tuzilishi
    • Brain Res. Brain Res. Rev, 24 (1997), pp. 197-254
    • Roitman va boshq. 2004
    • MF Roitman, GD Stuber, Pe Phillips, RM Wightman, RM Carelli
    • Dopamin oziq-ovqat mahsulotlarini izlashning pastki-sonli modulyatori sifatida ishlaydi
    • J. Neurosci, 24 (2004), pp. 1265-1271
    • Roullet va boshq. 2001
    • P. Roullet, F. Sargolini, A. Oliverio, A. Mele
    • Ventral striatumga NMDA va AMPA antagonistlari infuziyalari sichqonlarda noassociative vazifada masofaviy ma'lumotni ishlashning turli bosqichlarini pasaytiradi
    • J. Neurosci, 21 (2001), pp. 2143-2149
    • Saal va boshq. 2003
    • D. Saal, Y. Dong, A. Bonci, RC Malenka
    • Noqonuniy giyohvand moddalar va stresslar dopamin neyronlarida umumiy sinaptik moslashtirishni keltirib chiqaradi
    • Neyron, 37 (2003), pp. 577-582
    • Schultes 1987
    • RE Shultes
    • Coca va boshqa psixoaktiv o'simliklar yangi dunyodagi ibtidoiy jamiyatlarda migratsion harakat rollari
    • S. Fisher, S. Raskin, A. Raskin (Eds.), CocaineClinical va Biobevrainment Aspects, Oksford, Nyu-York (1987), pp. 212-249
    • Shultz 2002
    • W. Schultz
    • Dopamin va mukofot bilan rasmiylash
    • Neyron, 36 (2002), pp. 241-263
    • Shultz va Dikkinson 2000
    • Uilyam Shultz, A. Dikkinson
    • Bashoratli xatolarni neyronal kodlash
    • Annu. Rev. Neurosci, 23 (2000), pp. 473-500
    • Schultz va boshq. 1997
    • Uilyam Shultz, P. Dayan, PR Montague
    • Bashorat va mukofot neytral substrat
    • Fan, 275 (1997), pp. 1593-1598
    • Scott va boshq. 2002
    • L. Skott, MS Kruse, H. Forsberg, H. Brismar, P. Greengard, A. Aperia
    • Nmda retseptorlari faollashuvi bilan dendritik uzaylarda dopamin D1 retseptorlarini selektorli regulyatsiya qilish
    • Proc. Natl. Akad. Sci. AQSH, 99 (2002), pp. 1661-1664
    • Seamans va boshq. 2001
    • JK Seamans, D. Durstewitz, BR Christie, CF Stevens, TJ Sejnowski
    • V Prefrontal korteks neyronlari uchun eksitatori sinaptik kirishlarning Dopamin D1 / D5 retseptorlari modulatsiyasi
    • Proc. Natl. Akad. Sci. AQSH, 98 (2001), pp. 301-306
    • va boshq. 2001
    • RE-ga qarang, PJ Kruzich, JW Grimm
    • Dopamin, ammo glutamat emas, balki bazolateral amigdala retseptorlari blokadasi giyohvandlik bilan bog'liq xatti-harakatlarning qaytalanish modelidagi sichqon modelida shartli mukofotni oshiradi
    • Psixofarmakologiya (Berl.), 154 (2001), pp. 301-310
    • Sesack va Pickel 1990
    • SR Sesack, VM Pickel
    • Sichqoncha mediyal yadroidagi akumbenslarda, hippokamp va katekolaminerjik klemenslar zararli neyronlarga yaqinlashadi va bir-biriga biriktiriladi
    • Brain Res, 527 (1990), pp. 266-279
    • Shaham va boshq. 2003
    • Y. Shaham, U. Shalev, L. Lu, H. De Wit, J. Styuart
    • Dori-darmonlarni qayta tiklash, metodologiya va asosiy topilmalarni qayta tiklash modeli
    • Psixofarmakologiya (Berl.), 168 (2003), pp. 3-20
    • Sheng va Lee 2000
    • M. Sheng, SH Lee
    • NMDA retseptorlari sanoat kompleksining o'sishi
    • Nat. Neurosci, 3 (2000), pp. 633-635
    • Shin va boshq. 2003
    • DM Shin, M. Dexoff, X. Luo, SH Kang, J. Tu, SK Nayak, E.E. Ross, PF Worley, S. Muallem
    • Homer 2 tungi G protein bilan bog'langan retseptorlari RGS proteinlarini va PLCbeta GAP faoliyatini tartibga solish orqali stimullarning intensivligini oshiradi.
    • J. Cell Biol, 162 (2003), pp. 293-303
    • Sideroff va Jarvik 1980
    • SI Sideroff, ME Jarvik
    • To'sarlik bilan bog'liq ogohlantirishlarni ko'rsatadigan videotasvirga javob beradigan javoblar
    • Int. J. Addict, 15 (1980), pp. 529-536
    • Silva va boshq. 1998
    • AJ Silva, J.K. Kogan, PW Frankland, S.Kida
    • CREB va xotira
    • Annu. Rev. Neurosci, 21 (1998), pp. 127-148
    • Smit va Bolam 1990
    • AD Smit, JP Bolam
    • Tanlangan neyronlarning sinaptik birikmalarini o'rganish natijasida bazal ganglionlarning neyral tarmog'i
    • Trends Neurosci, 13 (1990), pp. 259-265
    • Smit-Ro va Kelley 2000
    • SL Smit-Ro, AE Kelley
    • NMDA va dopamin D1 retseptorlari yadrosidagi accumbenslar yadrosida tasodifiy faollashishi tuyadi asboblarni o'rganish uchun talab qilinadi.
    • J. Neurosci, 20 (2000), pp. 7737-7742
    • Smit-Ro va boshq. 1999
    • SL Smit-Ro, K. Sadegyan, AE Kelley
    • Radial kol labirintidagi masofaviy ta'lim va ishlash striatal subregionsda N-metil-D-aspartat (NMDA) retseptorlari blokadasidan keyin buziladi
    • Behav. Neurosci, 113 (1999), pp. 703-717
    • Steiner va Kitai 2000
    • H. Steiner, ST Kiti
    • Striatumda D1 dopamin retseptorlari tomonidan rat korteks funktsiyasini tartibga solish
    • J. Neurosci, 20 (2000), pp. 5449-5460
    • Steward va Schuman 2001
    • O. Styuard, E. Schuman
    • Dendritlarda sinaptik joylarda protein sintezi
    • Annu. Rev. Neurosci, 24 (2001), pp. 299-325
    • Steward va Worley 2001a
    • O. Styuard, PF Worley
    • Yangi sintezlangan mRNAlarni dendritlarda sinaptik joylarga yo'naltirish uchun uyali mexanizm
    • Proc. Natl. Akad. Sci. AQSH, 98 (2001), pp. 7062-7068 a
    • Steward va Worley 2001b
    • O. Styuard, PF Worley
    • Yangi sintezlangan arka mRNKning faol sinapslarga mo'ljallangan maqsadga muvofiqligi NMDA retseptorlari aktivatsiyasini talab qiladi
    • Neuron, 30 (2001), pp. 227-240 b
    • Stewart va boshq. 1984
    • J. Styuart, H. de Wit, R. Eikelboom
    • Opiat va stimulyatorlarning o'zini o'zi boshqarishda shartsiz va shartli dori ta'sirining ahamiyati
    • Psychol. Rev, 91 (1984), pp. 251-268
    • Sullivan va Xagen 2002
    • RJ Sullivan, EH Hagen
    • Psixotrop moddalar-evolyutsionizmga qarshi patologiya yoki moslashish?
    • Qo'shadi, 97 (2002), pp. 389-400
    • Sutton va Barto 1981
    • RS Sutton, AG Barto
    • Adaptiv tarmoqlardan foydalanishni zamonaviylashtirish nazariyasi va prognozi
    • Psychol. Rev, 88 (1981), pp. 135-170
    • Sutton va Beninger 1999
    • MA Sutton, RJ Beninger
    • D1 shunga o'xshash dopamin retseptorlari bilan taqdirlangan signal uchun psixofarmakologiya.
    • Psixofarmakologiya, 144 (1999), pp. 95-110
    • Swanson 2000
    • LW Swanson
    • Maqsadli harakatlarning miya yarim sharlari
    • Brain Res, 886 (2000), pp. 113-164
    • Tomas va boshq. 2002
    • KL Tomas, J. Xoll, BJ Everitt
    • Sichqon nukleusidagi accumbens va frontal korteksdagi zif268 ifodali hujayrali tasvirlash kontekstual va ogohlantiruvchi qo'rquv xotirasi olinganidan so'ng faollashtirilgan neyral yo'llarni ajratadi.
    • Yevro. J. Neurosci, 16 (2002), pp. 1789-1796
    • Tomas va boshq. 2003
    • KL Tomas, M. Arroyo, BJ Everitt
    • Ayrim kokain bilan bog'langan ogohlantiruvchi ta'siridan keyin o'rganish va plastisite bilan bog'liq gen Zif268ning indüksiyasini
    • Yevro. J. Neurosci, 17 (2003), pp. 1964-1972
    • Tiffany va Conklin 2000
    • ST Tiffany, KA Conklin
    • Spirtli ichimliklar va spirtli ichimliklarni iste'mol qilishning kognitiv ishlash modeli
    • Qo'shadi ilova, 95 (2000), S145-S153
    • Topple va boshq. 1998
    • AN Topple, GE Hunt, IS Makgregor
    • Sichqonlarga pivo-istakning mumkin bo'lgan neytral substratlari
    • Neurosci. Lett, 252 (1998), pp. 99-102
    • Totterdell va Smit 1989
    • S. Totterdell, AS Smit
    • Hipokamp va DA-ergik kirishning ratilgan neyronlarga kontsentratsiyasi ratning yadroidagi akumbenslarida
    • J. Chem. Neyroanat, 2 (1989), pp. 285-298
    • Ungless va boshq. 2001
    • Ma Unsizsiz, JL Whistler, RC Malenka, A. Bonci
    • Vivo jonli bir kokain ta'siriga dopamin neyronlarida uzoq muddatli kuchlanish keltirib chiqaradi
    • Tabiat, 411 (2001), pp. 583-587
    • Vazdarjonova va boshq. 2002
    • A.Vazdarjanova, BL McNoaton, KA Barnes, PF Worley, JF Guzowski
    • Hipokampal va neokortikal neyronal tarmoqlarda efir erta genlarni yoy va Homer 1a ning tajribaga bog'liq ravishda tasodifiy ifodasi
    • J. Neurosci, 22 (2002), pp. 10067-10071
    • Vezina va boshq. 2002
    • P. Vezina, DS Lorrain, GM Arnold, JD Ostin, N. Suto
    • O'rtacha miya dopamin neyron reaktivligining sezuvchanligi amfetaminni izlashga yordam beradi
    • J. Neurosci, 22 (2002), pp. 4654-4662
    • Volkow va Fowler 2000
    • ND Volkow, JS Fowler
    • Qo'shilganlik, orbitofrontal korteksning majburlash va qo'zg'alish kasalligi
    • Sereb. Cortex, 10 (2000), pp. 318-325
    • Vorel va boshq. 2001
    • SR Vorel, X. Liu, RJ Hayes, JA Spector, EL Gardner
    • Hipokampal teta tovushlarni rag'batlantirgandan keyin kokainga qaratilgan
    • Fan, 292 (2001), pp. 1175-1178
    • Vang va MakGinty 1996
    • JQ Vang, JF McGinty
    • O'tkir metamfetamin bilan zif / 268, proprodinorfin va proenkepalin mRNA ekspresiyasi rat striatumida NMDA va kainat / AMPA retseptorlarining faollashuviga bog'liq.
    • Brain Res. Bull, 39 (1996), pp. 349-357
    • Vang va O'Donnell 2001 yil
    • J. Vang, P. O'Donnel
    • D (1) dopaminli retseptorlari V-prefrontal kortikal piramidal neuronlar
    • Sereb. Cortex, 11 (2001), pp. 452-462
    • Vang va boshq. 1994
    • JQ Vang, JB Daunais, JF McGinty
    • NMDA retseptorlari zif / 268 ning amfetamin tomonidan uyg'unlashtirilishi va rat striatumida preprodinofin mRNA ekspresyonuna vositachilik qiladi
    • Synapse, 18 (1994), pp. 343-353
    • G'arbiy va Greys 2002
    • AR West, AA Greys
    • Vivo hujayra ichidagi yozuvlar va teskari mikrodializni birlashtirgan striatal neyronlar studiyalarining faoliyat holatlariga va endogen dopamin D1 va D2 retseptorlari faollashuvining teskari ta'sirlari
    • J. Neurosci, 22 (2002), pp. 294-304
    • Oq 1996
    • NM Oq
    • Xotira tizimlarida ko'plab qo'shimchalar sifatida qo'shimchalar
    • Qo'shadi, 91 (1996), pp. 921-949
    • Vickens va Kötter 1995
    • J. Vickens, R. Kötter
    • Kuchli uyali modellar
    • J.Couk, JL Davis, D.G. Beiser (Eds.), Bazal ganglionlarda axborotni qayta ishlash, MIT press, Kembridj, MA (1995), pp.187-214
    • Vickens va boshq. 1996
    • JR Wickens, AJ Begg, GW Arbuthnott
    • Dopamin odatda korteks in vitro yuqori chastotali rag'batlantiruvchi sichqonchani kortikostriatal sinapslarning tushishini o'zgartiradi.
    • Nevrologiya, 70 (1996), pp. 1-5
    • Vickens va boshq. 2003
    • JR Wickens, JN Reynolds, BI Hyland
    • Mukofot bilan bog'liq motorni o'rganishning neylon mexanizmlari
    • Curr. Opin. Neurobiol, 13 (2003), pp. 685-690
    • Wikiler 1973
    • A.Vikler
    • Giyohvandlikka bog'liqlik dinamikasi
    • Arch. Umumiy psixiatriya, 28 (1973), pp. 611-616
    • Wilson 1995
    • CJ Wilson
    • Kortikal neyronlarning striatal o'mrovli neyronlarning otash nashriga qo'shilishi
    • J.Couk, JL Davis, D.G. Beiser (Eds.), Bazal ganglionlarda axborotni qayta ishlash, MIT press, Kembridj, MA (1995), pp.29-50
Mualliflik haqidagi tegishli ma'lumot
Xat yozish: Ann E. Kelley, (608) 262-1123 (telefon), (608) 265-3050 (faks)