Izoh: Tadqiqotda neuroplastik va qiziqarli o'zgarishlarning sovg'a davri elektron jinsiy faoliyatdan kelib chiqishi mumkin. Bular orasida neyron filiallari o'sishi va dorilarga kuchli reaktsiya kiradi. Odatdagidek, tabiiy nazorat va dorilar miyaga ham o'xshash ta'sir ko'rsatadi.
Qoyalar KK, Balfour ME, Lehman YN, Rikhtand NM, Yu L, Coolen LM.
Biol psixiatriyasi. 2010 May 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dek 16.
Anatoliya va hujayra biologiyasi kafedrasi, Schulich tibbiyot va stomatologiya maktabi, G'arbiy Ontario Universiteti, London, Ontario, Kanada.
XULOSA
Maqsadi: Tabiiy mukofot va giyohvand moddalarni iste'mol qilish mezolimbik tizimga tushadi, bu erda giyohvandlik moddalari neyronal o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. Bu erda biz tabiy mukofotdan so'ng dori vositalaridagi ta'sirlarga nisbatan ushbu tizimda plastisitni sinab ko'rdik.
Uskunalar va usullar: Erkak kalamushlarda jinsiy tajribani d-amfetamin (AMPH) va Golgi-singdirilgan dendritlar va yadro akumbens (NAc) hujayralari tarmoklari bilan bog'liq bo'lgan harakatchan sezuvchanlik va shartli joy afzalligi ta'siri aniqlandi. Bundan tashqari, ushbu parametrlar bo'yicha tajribali erkaklarda jinsiy xatti-harakatlardan qochishning ta'siri sinovdan o'tkazildi.
Natijalar: Birinchidan, qayta takrorlanuvchi jinsiy xatti-harakatlar ta'sirchan lokomotor ta'sirga sabab bo'ldi AMPHga so'nggi marta tashrif buyurganlaridan so'ng 1, 7 va 28 kun davomida kuzatilgan jinsiy ozchilikni nazorat qiluvchi predmetlar bilan taqqoslaganda. Ikkinchidan, jinsiy jihatdan tajribaga ega hayvonlarda AMPH ning past dozalari uchun jinsiy o'spirin erkaklarga nisbatan konditsioner joyda afzallik beriladi. Nihoyat, Golgi-Cox tahlilida NAc yadrosi va jinsiy tajribaga ega bo'lgan qobiqdagi dendritlar va zarralar sonining ortishi ko'rsatildi. Oxirgi ikkita o'zgarish 7-10 kundan to'xtatib turish davriga bog'liq edi.
Natija: Jinsiy tajriba psixostimulyatorlarga qayta-qayta ta'sir qilish kabi mezolimbik tizimda funktsional va morfologik o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. Bundan tashqari, takroriy nikohdan so'ng jinsiy axloqsizlikdan voz kechish, NAc neyronlarning dori-darmon va dendritik chinorlari uchun mukofotni oshirish uchun muhim ahamiyatga ega bo'lib, jinsiy mukofotni yo'qotish ham mezolimbik tizimning nöroplastikligiga ham yordam berishi mumkinligini ko'rsatdi. Ushbu natijalar mezolimbik tizimda ba'zi o'zgarishlar tabiiy va dori-darmonlar uchun keng tarqalgan va umumiy mustahkamlashda rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatadi.
Mualliflik huquqi 2010 Biologiya psixiatrlari jamiyati. Elsevier Inc. tomonidan nashr qilingan. Barcha huquqlar himoyalangan.
Kirish
Ventral tegmental sohada (VTA) dopaminerjik neyronlardan iborat bo'lgan mezolimbik dopamin (DA) tizimi nukleus akumbens (NAc) va medial prefrontal korteks (mPFC) proektsiyasidan iborat bo'lib, xulq-atvorning turtki beruvchi va qiziqarli jihatlarida muhim rol o'ynaydi. agressiya (1), oziqlantirish (2-7), ichish (8), mating (9-11) va ijtimoiy bog'lanish (12-13). Masalan, giyohvand moddalarni iste'mol qilish mezolimbik DA tizimiga qo'shiladi (14-15). Bundan tashqari, takroriy dori vositasi bu yo'llarda neyronal o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkin, bu esa, o'z navbatida, giyohvand retsidivatsiyasiga nisbatan ta'sirchanlikni oshirishda yoki giyohvand moddalardan giyohvandlikka (giyohvandlikka)16-18). R ning xatti-harakatlariGiyohvand moddalarni iste'mol qilishni boshqarish psistostimulyatorlarga va opiyatlarga sezgirli lokomotor javobni o'z ichiga oladi (19-21), shifo topadigan dori-darmon mukofotlari (22-24), Aoldingi dori vositasi bilan bog'liq bo'lgan narsalar uchun operatsion javoblarni oshirdi (25). Bundan tashqari, takroriy dori vositasi dendritik morfologiyada va umurtqush chizig'i bo'ylab umurtqali zichlikdagi uzoq muddatli o'zgarishlarga olib keladit (16, 26-31)va gen ekspresyon o'zgarishlarini keltirib chiqaradi (32-35). Nihoyat, takroriy dori vositasi midbrain dopamin neuronlari ustida eksitatori va inhibitiv sinapslarda sinaptik kuchini o'zgartiradi (36-41) va NAc (bu42-44). Hozirgi vaqtda mezolimbik tizimidagi shunga o'xshash o'zgarishlar tabiat manbaalariga qayta-qayta ta'sir qilish bilan sodir bo'lmagani hozircha noma'lum. Bunday o'zgarishlarning noqonuniy giyohvand moddalarga qarama-qarshi bo'lganligini aniqlash yoki yo'qligini aniqlash, odatdagi mukofotni takomillashtirish va muayyan mukofotni majburan tergov qilish o'rtasidagi farqni uyg'unlashtirgan uyali mexanizmlarni yaxshiroq tushunishga olib kelishi mumkin.
Giyohvand moddalar tashqari boshqa ogohlantirishlarni mezolimbik tizimda neyronal o'zgarishlarga olib kelishi mumkin bo'lgan farazni qo'llab-quvvatlash, stressli ogohlantiruvchi dopamin tizimlarini faollashtiradi (45-47) va psikomotor ogohlantirguvchilarni sezgirlashiga olib keladi (21, 48-50) va o'z-o'zini boshqarish modellarida qayta boshlash (51-54). Shu bilan birga, bir nechta tadkikotlar Tabiiy mukofotlash xatti-harakatlari DA tizimida funktsional o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkinmi (masalan,6, 55-56). Shu sababli, erkak jinsiy tajribasi jinsiy tajribani lokomotor sezuvchanlik, konditsioner joy tanlash va NAc nöronlarının dendrit morfolojisi ustiga ta'sirini tahlil qilish orqali mesolimbic DA tizimida nöronal o'zgarishlar yuzaga kelishiga sinov qilingan. Bundan tashqari, biz so'nggi paytlarda o'tkazilgan kuzatishlar asosida giyohvand moddalarni iste'mol qilishning takroriy dori ta'siriga bog'liq neytral plastisitivkiya rivojlanishida asosiy rol o'ynashini hisobga olgan holda, jinsiy xatti-harakatlardan (jinsiy mukofot) saqlanib qolishning muhim davri deb hisobladik.40, 57-59).
Uslublar
Hayvonlar
Adult erkak Sprague Dawley kalamushlari (210-250 gramm) Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, AQSh) yoki Charlz River laboratoriyalaridan (Senneville, QC, Kanada) olingan va tunnel trubalari bilan Plexiglas hujayralarida joylashtirilgan. Erkaklarning 2 eksperimentidan tashqari, eksperimentlar davomida (5-1 eksperimentlari) davomida bir xil jinsiy aloqa juftlariga joylashtirilgan. Haroratni tartibga soluvchi koloniyadagi xona 12 / 12 soatlik engil qorong'i davrda oziq-ovqat va suv bilan ta'minlangan ad libitum xulq-atvorda testdan tashqari. Xulq-atvorli mashg'ulotlarni o'tkazish uchun ogohlantiruvchi urg'ochi (210-220 gramm) ikki tomonlama ovaryektomizatsiya qilindi va 5% estradiol benzoat va 95% xolesterinni o'z ichiga olgan teri osti implantini oldi. Jinsiy retseptivlik 500'g progesteronni 0.1 ml susam yog 'ichida sinovdan taxminan 4 soatlab yuborish orqali kiritildi. Barcha usullar Cincinnati universiteti va G'arbiy Ontario universiteti Hayvonlarni parvarish qilish va foydalanish bo'yicha qo'mitalari tomonidan tasdiqlangan va umurtqali hayvonlarni tadqiq qilishda ishtirok etgan NIH va CCAC ko'rsatmalariga muvofiq keltirilgan.
Giyohvand moddalarni davolash
D-Amfetamin (AMPH) sulfat (Sigma, Sent-Luis, MO) steril 0.9% salil (SOL) bilan eritildi. Hayvonlar 0.5-5.0 mg / kg tana vazniga teng bo'lgan AMPH dozalarini erkin nizom asosida hisoblab, 1lL / kg tana vazniga teng hajmda qabul qilishdi. Nazorat hayvonlari SFni oldi. Barcha in'ektsiyalar, yorug'lik fazasining birinchi yarmida (xatti-ḱanatlardan keyin 2-6 soat), xatti-ḱarakatlar apparati joylashtirilishidan oldin teri ostiga kiritildi.
Locomotor faoliyatni sinash
Lokomotorlar faoliyati Segal va Kuczenskiy (mo'ljallangan) xonalarida modellashtirilgan maxsus ishlab chiqilgan lokomotor faoliyat xonalari (LAC) yordamida o'lchandi60). Lokomotor harakatlar 16 × 16 photobam qatori (San-Diego Instruments, San-Diego, KA) yordamida o'lchandi va daqiqalar uchun o'zaro ta'sirlar sifatida ifoda etildi. Har bir hayvon hayvonning "faol zonalari" ga kirganidan keyin har birida hayvonlarning soyali joylari Shakl 1A (61).
Jinsiy xatti-harakatlarni sinash
Barcha eksperimentlarda jinsiy o'jar erkaklar tasodifiy jinsiy tajribaga ega bo'lgan yoki naif bo'lib qolgan guruhlarga bo'lingan. Tajribasi uchun, barcha juftlik testlari qorong'u bosqichning birinchi yarmida (qizil chiroqlardan so'ng 3-8 soat) qizg'ish qizil chiroq ostida o'tkazildi. Jinsiy aloqada bo'lgan hayvonlarni jinsiy aloqa bilan shug'ullanadigan erkaklar bilan bir xonada saqlash va joylashtirish, shuning uchun tajribali hayvonlar kabi bezovtalanish darajasiga, atrof muhit yangiliklariga va uzoq ayolning hidlariga duch kelgan. Barcha tajribalar uchun jinsiy yo'l bilan tajribali erkaklarning guruhlari jinsiy tajribaga (ejakulyatsiya soniga va oxirgi marta suhbat vaqtida bo'shatishga va intromiyaga o'tishga bog'liq) asoslangan edi.
Sinov 1
Sinovlar 1 va 2 intervalgacha juftlik va atrof-muhit ta'sirini tekshirish uchun turli xil paradigmalardan foydalanganlar. 1da tajriba 5-3 kun oralig'ida 4 intervalgacha juftlashuvchi seanslar o'tkazildi, ular 3 nusxa ko'chirish seriyasidagi (jumladan, zajigalatsiya) yoki 60 daqiqada qaysi ayol birinchi bo'lib kelgan bo'lsa, ularning uy qafasida bo'lgan. Ko'pdan ortiq kommutativ nusxa ko'chirish seriyasini tugatgan hayvonlar jinsiy tajribaga ega bo'lganlar. Jinsiy turmushdagi hayvonlarning ayol sheriklari olmagan. So'nggi bir juftlik majlisidan keyingi bir hafta davomida jinsiy tajribali va naif hayvonlar hayvonlarning AMPH (0.5 mg / kg) yoki SF olgan guruhlarga bo'linib, to'rt guruhga ajratildi (Naif Amfetamin: NA; Tajribali Amfetamin: EA; Naup Saline: NS; Tajribali Tuzli: ES; n = 6 har biri).
Sinov 2
Ushbu tajriba 1 eksperimentidan uch xil yo'l bilan farqlandi: 1. Aralar ketma-ketlikda bir juft ekiladigan hayvonlar; 2. Xayvonlar AMPHni (LACs) olgan bir xil kafeda mushukchalar; 3. AMPH dan so'ng lokomotor faoliyat jinsiy tajribadan so'ng uch marta tahlil qilindi. Jinsiy hayotga jalb qilingan hayvonlarga LACsda ketma-ket 7 juftlashuv seanslari kelib tushdi va lokomotorlar faolligi LACsga joylashtirish va ayollarni kiritish o'rtasida 15 daqiqada qayd etildi. Jinsiy aloqada bo'lgan hayvonlarni LACsda juft ketma-ket sessiyalarda juftlashtirilmagan holda joylashtirildi. Natijada, AMPH (8 mg / kg) yoki SAL (Naif Amfetamin: NA, Tajribali Amfetamin: EA; Naif Saline: NS; va Tajribali Tuzli: ES; n = 0.5-8 har biri) va lokomotor harakatlar qayd etildi. Hayvonlar LAC-larda so'nggi marta juftlashtirilgan sessiyadan (9-kun) keyin yana bir hafta sinovdan o'tkazildi. Kunduzgi 14 kunida AMPHni olgan hayvonlar 8 kunida SALni oldilar va 14 kunida SALni olgan hayvonlar 8 kunida AMPHni oldi. RNK ekstrakti uchun bir kun keyin naif va tajribali hayvonlarning yarmi qurbon qilingan (ma'lumotlar ushbu hisobotga kiritilmagan). Yakuniy juftlashuv sessiyasidan (Day 14) keyin bir oydan so'ng hayvonlarning qolgan yarmi (Naif, n = 35, Tajribali, n = 8) AMPHni oldi va lokomotor harakatlar qayd etildi.
Ma'lumotlarni tahlil qilish
Locomotor faoliyat
Ma'lumotlar 3 daqiqada 90 daqiqadan so'ng AMPH yoki SULni in'ektsiyasidan keyin to'plangan. Natijalar har bir guruh uchun o'rtacha ± SEM sifatida berilgan va ikki tomonlama ANOVA (tajriba 1, tajriba 2 kun 8-14: omillar: jinsiy tajriba, dori davolash) yoki bir tomonlama ANOVA (tajriba 2 kun 35 va tajriba jinsiy aloqa tajribasi, omil: jinsiy tajriba). Post-hoc taqqoslashlar p-qiymati <0.05 ga o'rnatilgan Fisher LSD testlari yordamida amalga oshirildi.
Konditsioner joylashuv afzalligi (CPP) testi
apparat
CPP uch o'lchovli apparatda (Med Associates Inc., St. Albans, VT, AQSh) bo'lib, u ikkita katta va tashqi xonadan (28 × 22 × 21cm) tashkil topgan. xonasi (13 × 12 × 21cm). Qurilma kuzovni kuzatish va o'lchash mexanizmini avtomatlashtirilgan tahlil qilish uchun fotosuratlar bilan jihozlangan.
Kondisiyalash va sinash
CPP konditsionerligi va sinovlari yorug'lik davrining birinchi yarmida amalga oshirildi. Har bir hayvonning boshlang'ich holatini aniqlash uchun oldingi sinov o'tkazildi. Ikkala xonada o'tkaziladigan vaqtlar o'rtasida ham sezilarli farqlar aniqlanmadi. Ertasi kuni erkaklar kalamushlari AMPH bilan bog'langan xonaga yoki 30 daqiqa davomida SAL-ulangan xonaga joylashtirildi. Ertasi kuni ertaklar qarshi davolanishni muvozanatli tarzda oldi. Yakuniy kuni pretestga protsessual jihatdan o'xshash bo'lgan posttest o'tkazildi.
Sinov 3
Jinsiy aloqada bo'lgan guruhlardagi hayvonlar test xujayralarida 5 ketma-ket kundalik juftlashuv seanslarini oldi. Kunning birinchi kuni 1 kuniga belgilandi. Erkaklar nazorati jinsiy jihatdan soddagina davom etdi, ammo 1 ketma-ket kun uchun har kuni 5 soat uchun toza sinovli qafasga joylashtirildi. Hayvonlar turli dozalarda AMPH (mg / kg; sc) bo'lgan guruhlarga bo'lindi (Naif: N0.5, N1.0, N2.5 yoki N5.0, n = 7-8; Tajriba: E0, E0.5, E1.0, E2.5 yoki E5.0, n = 6 -9 har biri). Pretest 14 kunida, 15 va 16 kunlarida shamollatish ishlari olib borildi va 17 kunida posttest qilingan. Ushbu jadval 10 kun davomida konditsionerlikdan oldin jinsiy axloqsizlikdan voz kechishga ruxsat berdi.
Sinov 4
Jinsiy hayotdagi tajribali erkaklar 5 ketma-ket kunida tajriba 3 bilan tenglashtirilgan jinsiy tajribaga ega bo'lishdi. 4 eksperimentining asosiy farqlari hayvonlarning jinsiy tajribaga ega bo'lishida CPP testi sodir bo'lishi edi, shuning uchun jinsiy axloqsizlikdan voz kechish davri yo'q edi. Buning o'rniga, birinchi 3 juftlashuv seanslarini ta'qib qilishni boshlagan. Hayvonlar turli dozalarda AMPH (mg / kg; sc) bo'lgan guruhlarga bo'lindi (Naif: N0.5, N1.0, N2.5 yoki N5.0, n = 6-8; Tajriba: E0, E0.5, E1.0, E2.5 yoki E5.0, n = 7 -11 har biri).
Ma'lumotlarni tahlil qilish
CPP ballari har bir imal uchun hisoblangan, testdan oldingi minusni qo'shib, juft xonada bo'lgan vaqt (sekund). Guruh vositalari hisoblanib, SAL bilan davolash qilingan guruhga (E0) taqqoslanmagan t-testlar yordamida taqqoslandi. Barcha tajribalar uchun ahamiyat p-0.05 qiymatida o'rnatildi.
Golgi eksperimenti
Sinov 5
Jinsiy aloqador guruhlardagi erkaklar sinchkovlik bilan ayolga ega bo'lgan test xujayralariga joylashtirildi va 60 ketma-ket kun davomida, qaysi biri birinchi bo'lib sodir bo'lgan bo'lsa, bir zaryadga yoki 7 daqiqagacha turishga ruxsat berildi. Erkaklar nazorati jinsiy jihatdan soddagina davom etdi, ammo ular uy kafesidan olingan va ketma-ket etti kun davomida har kuni 30 daqiqaga mo'ljallangan toza sinov kafesiga joylashtirilgan. Tajribali va naif hayvonlarning guruhlari so'nggi birlashish seansidan yoki test to'dasining ta'siridan so'ng, bir kun (N1; n = 5; E1; n = 7) yoki 7 kun (N7, E7; n = 5 har biri) uchun qurbon qilingan. Jinsiy tajribali guruhlar tajribada farq qilmadi.
To'qimalarni qayta ishlash
Oxirgi mating sessiyasidan yoki sinovli qafasdan keyin bir hafta yoki bir hafta davomida hayvonlarga natriy pentobarbital (ip) ning haddan tashqari miqdori berildi va 500 ml sho'rlanish bilan perfuz qilindi. Mushaklar Golgi-Coxning bo'yoqlari uchun Pugh va Rossining (62). Qo'shimcha ma'lumot olish uchun qarang 1 ilovasi.
Ma'lumotlarni tahlil qilish
Kamera Lucida qo'lga kiritdi har bir hayvonning kaudal NAc yadrosi va qobig'i pastki mintaqalarida 5-7 neyronlaridan qilingan. Dendritik shoxchalarning barchasi yoki aksariyati qo'shni xujayralardan ajralib turishi oson bo'lgan hujayralar tanlangan. Dendritik shoxlari santrifugal tartib bilan aniqlangan (63) va hayvonlarning o'rtacha soni hisoblab chiqildi. Dendritik zarralar hujayra boshiga ikkita ikkinchi darajali dendrit (40-4 xujayrasi) uchun 7m uzunligi bo'yicha aniqlandi. Guruh usullari ikki tomonlama ANOVA (omillar: jinsiy tajriba va istisno davri) va Fisher LSD testlari yordamida taqqoslandi. post hoc tahlil.
Natijalar
Sinov 1
1 eksperimentining maqsadi jinsiy tajribaning erkak sıçanlarda AMPH'ye lokomotor javob berishiga ta'sir qilishini aniqlash edi. 90 daqiqali davr mobaynida lokomotor harakatlar 0.5 mg / kg AMPH yoki SAL bilan davolanishdan so'ng jinsiy tajribali va sodda kalamushlarda aniqlandi. 1 Tajribasidan olingan natijalar Shakl 1. Ham jinsiy hayot tajribasi (F.1,22= 15.88; p = 0.0006) va preparatni davolash (F.1,22= 45.00; p <0.0001) lokomotor faollikka sezilarli ta'sir ko'rsatdi va jinsiy tajriba va giyohvand moddalarni davolash o'rtasida ikki tomonlama o'zaro ta'sir kuzatildi (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Ayniqsa, naif, ham tajribali hayvonlarning salbiy tekshiruvlari bilan solishtirganda AMPHga lokomotor javobni sezilarli darajada oshirdi. Bundan tashqari, jinsiy jihatdan tajribali kalamushlar naif hayvonlar bilan solishtirganda AMPH ga ko'tarilgan lokomotor javobni namoyish etdi. Jinsiy tajribali va sodda faralari SALga bo'lgan javoblarida farq qilmadi.
30 daqiqada va 3 daqiqada kichikroq vaqt oralig'ida AMPHga lokomotor javoblarni tahlil qilish Shakl 1, panellari CF. Jinsiy hayotga ega bo'lgan erkaklar 90-daqiqagacha sinov vaqtida naifli kalamushlarga nisbatan AMPHga ko'tarilgan lokomotor javobni namoyish qildilar. Bundan tashqari, jinsiy jihatdan tajribali kalamushlar 90-daqiqada sinov vaqtida ularning SAL nazoratiga qaraganda AMPHga ko'tarilgan lokomotor reaktsiyalarni ko'rsatdi, o'lik hayvonlarning oxirgi 30-daqiqali intervalidaShakl 1; p-qiymatlari rasm afsonasida berilgan).
Sinov 2
2 eksperimentining maqsadi, jinsiy tajribaning ketma-ket kunlarda uyg'unlashtirilgan hayvonlarda lokomotor sezgirlik va AMPHga ta'sir qiladigan muhitda tekshiruv natijalarini tekshirishdan iborat edi. Jinsiy aloqada bo'lgan muhitga ta'sir qilish har bir juftlashtirilgan sessiyadan kamida 15 daqiqa oldin lokomotor samaradorlikni oshirdi (1 ilovasida S1 shakl), jinsiy xatti-harakatlar va atrof-muhit o'rtasidagi o'rganishdagi munosabatlarni tasvirlaydi. Bundan tashqari, 2 eksperimenti jinsiy tajribali erkak sichqonlarda AMPHga lokomotor sezuvchanlikning vaqtinchalik naqshini tadqiq qildi. AMPH yoki SFga yuborilgan lokomotor javob, bir kun (Kun 8), bir hafta (Kun 14) va bir oy (Kun 35) oxirgi marta suhbatdan so'ng o'lchandi. 1 eksperimentida bo'lgani kabi, jinsiy jihatdan tajribali kalamushlar mayda hayvonlar bilan solishtirganda AMPH ga ko'proq lokomotor ta'sir ko'rsatdi. Bundan tashqari, bu ta'sir uch sinov kunida aniq bo'ldi. Shakl 2 oxirgi 60 daqiqada sinovlar davomida eng kuchli farqlar kuzatilgan va birinchi 30 daqiqalar uchun ma'lumotlar ko'rsatiladi. Shakl S2 (qo'shimcha 1). Naif va tajribali hayvonlarning har qanday sinov kuni uchun SFga javoblarida farqlari yo'q edi va AMPHni qabul qilgan kalamush ularning SAL nazorati bilan taqqoslaganda (Shakl 2; p-qiymatlari rasm afsonasida berilgan).
Sinov 3
3 eksperimenti shartli AMPH mukofoti bo'yicha jinsiy tajribani ta'sirini o'rganib chiqdi. AMPH CPP yakuniy juftlashuv sessiyasidan so'ng 10 kun ichida jinsiy axloqsizlik va tajribali erkaklarda sinovdan o'tkazildi. Jinsiy hayotga ega bo'lgan hayvonlarning yaxshilangan konditsioner AMPH mukofoti bor. Ayniqsa jinsiy jihatdan tajribali erkaklar 0.5 va 1.0 mg / kg past dozalari bo'lgan, ammo 2.5 yoki 5.0 mg / kg yuqori dozalarda emas, balki AMPH bilan bog'langan kameraga kuchli imtiyoz hosil qildi. Aksincha, jinsiy irsiy erkaklarda faqat yuqori dozalarda, 2.5 va 5.0 mg / kg bo'lgan AMPH juftlik kamerasi uchun kuchli imtiyoz paydo bo'ldi va past dozalardaShakl 3A; p-qiymatlari rasm afsonasida berilgan).
Sinov 4
3 eksperimenti shuni ko'rsatadiki, jinsiy tajriba ortga surib, keyinchalik davom ettiriladi, natijada kondensatsiyalanadigan AMPH mukofotiga erishiladi. 4 eksperimenti jinsiy tajribaning shartli AMPH mukofotiga ta'sirining ushbu davrdagi obro'ga bog'liqligini tekshirib ko'rdi. Natijalar jinsiy jihatdan tajribali hayvonlar AMPHning shartli mukofot qiymatini ko'rsatmaganligini ko'rsatdi. Jinsiy jihatdan tajribali va naif hayvonlarning yuqori dozalari bo'lgan 2.5 va 5.0 mg / kg bilan AMPH-bog'langan kameraga kuchli imtiyoz ko'rsatildi. Shunga qaramay, jinsiy tajribasiz yoki naif erkaklar 0.5 va 1.0 mg / kg dozalarining past dozalari bilan yuqori CPP skorlarini ko'rsatmadi. 0.5 mg / kg ning eng kam dozasi hatto jahl bilan javob berishga olib keldi, ammo bu AMPH bilan bog'langan kamerada jinsiy jihatdan tajribali hayvonlardaShakl 3B; p-qiymatlari rasm afsonasida berilgan).
Sinov 5
Eksperimental 5ning maqsadi mezolimbik tizimda morfologik o'zgarishlarni, xususan NAc ni jinsiy tajribadan keyin o'rganish edi. Morfologik o'zgarishlar bir haftada aniq bo'ldi (Shakl 4H, J va L; p-qiymatlari rasm afsonasida berilgan), lekin bir kun (Shakl 4G, I va K), oxirgi suhbat sessiyasidan so'ng. Xususan, dendritlar sonining sezilarli o'sishi (dendritik dallillashning ko'rsatkichi) NAc yadrosi va qobig'idaShakl 4H va J.). Bundan tashqari, jinsiy tajribadan so'ng (dendritik spinlar soni) bir kunda, bir kunda, ham qobiq, ham yadro mintaqalarida sezilarli darajada ko'payganShakl 4L).
Munozara
Bu ish jinsiy tajriba va jinsiy xulq-atvordan keyingi tajribadan voz kechish erkak sichqonlarning mezolimbik tizimida funktsional va morfologik o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. Funktsional o'zgarishlar sezuvchan lokomotor javob ko'rinishida va jinsiy tajribadan so'ng AMPH bilan yaxshilangan konditsioner mukofot sifatida namoyon bo'ldi.
Hassasiyetli lokomotor javob, 1 kun oldin va 28 kundan keyin oxirgi marta suhbatdan so'ng saqlanib qoldi. Aksincha, konditsioner AMPH mukofoti nafaqat jinsiy xatti-harakatlardan voz kechganidan keyin oshkor bo'ldi. NAc ning har ikkala yadrosi va qobig'ining pastki mintaqalarida morfologik o'zgarishlar 7 kun, ammo 1 kunida kuzatilgan, jinsiy hayotga jalb qilingan hayvonlarda so'nggi juftlashuv sessiyasidan so'ng. Birgalikda bu ma'lumotlar jinsiy tajriba mezolimbik tizimda plastisitiklikni keltirib chiqaradi va juftlashishdan qochish davrining ayrimlari rivojlanishi uchun juda muhim, ammo barcha mezolimbik tizim o'zgarishlari emas.
Tabiiy mukofotlash xatti-harakatlari va noqonuniy giyohvand moddalarni bir xil nerv yo'liga64). Darhaqiqat, zo'ravonlik dori-darmonlari mukofotlash xatti-harakatlariga ta'sir ko'rsatish uchun namoyon bo'ldi (65-67), shu jumladan erkaklar jinsiy aloqasi (67-70). Jinsiy xatti-harakatlar va takroriy dori-darmonlarni qo'llash natijasida yuzaga keladigan o'zgarishlar giyohvand moddalarni olib tashlash yoki to'xtatib turish davriga, shuningdek, dori taqdim qilingan muhitga bog'liq. Joriy tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, jinsiy ekspozitsiyaga ta'sir qilish suiiste'mol dori-darmonlarga javob berishni o'zgartiradi. Jinsiy hayotda tajribali erkak sichqonlarning AMPH ning lokomotor ta'siriga sezuvchanligi aniqlandi va bu hodisa uzoq davom etadigan va juftlikdan qochish davridan mustaqil ekanligi aniqlandi. Bundan tashqari, sensitized lokomotor javob, dastur yoki eşleşme muhitini eşleştirmekten mustaqil va giyohvand maruziyeti bilan bir xil yoki turli muhitda sodir bo'lgan ketma-ket yoki intervalgacha çiftleşme seanslarının keyin kuzatilgandir. Sayol xom-ashyonida o'tkazilgan tekshiruvlarda jinsiy tajribali ayol hamsterlarning AMPH-ning sababi bilan harakatlanadigan lokomotor javob jinsiy axloqsizlik nazorati bilan taqqoslaganda (71). Biroq, kemiruvchilar psixostimulyatorlarga nisbatan jinsiy dimorfik ta'sir ko'rsatadi (72-73). Shunday qilib, joriy tadqiqotlar, ayol hamsterlerdeki topilmalar kengayib, erkak sıçanlarda, tez boshlangan va jinsiy yo'l bilan kuzatib psistostimulantlara ko'tarilgan lokomotor javob uzoq vaqt davom etadi.
Jinsiy xatti-harakatlarning elementlari AMHH lokomotori sezgirlashiga va ijtimoiy o'zaro ta'sirlar etarli bo'lsa, hozirgi tadkikotlar aniq emas. 2 eksperimentida jinsiy tajribaga erishish uchun meteorologik xulosa berilmagan hayvonlarni (mounts va intromissions ko'rsatdi, lekin juftlashish seanslari paytida 5 ejakulyatsiyasi bilan bog'lamadi) sezgir javob bermadi (3 ilovasida S1 shakl). Shuning uchun, erkaklar jismoniy ta'sir ko'rsatmasdan, yoki jismoniy shovqinsiz, sezgir lokomotor javoblarga olib keladigan assimilyatsiya qiluvchi ayol ta'siriga duchor bo'lgan qo'shimcha tajriba o'tkazildi4 ilovasida S1 shakl). Shunday qilib, ijtimoiy o'zaro ta'sirlar AMPH sezuvchanligi ta'sirida jinsiy tajribalarning ta'siriga hissa qo'shmaydi, aksincha bu bo'shliqning bu shakli uchun juda muhimdir.
Sezuvchan xatti-harakatlarga qo'shimcha ravishda, jinsiy tajriba AMPHning shartli mukofot qiymatini oshiradi, lekin faqat jinsiy mukofotdan voz kechishdan keyin. CPP-dan foydalanishning avvalgi ishlanmasi psixostimulyatorlarga yoki opiyatlarga qayta-qayta ta'sir qilish dori bilan bog'liq lokomotorlar sezuvchanligiga (masalan,22-24). 5 kunlik kokain (10 mg / kg), d-amfetamin (0.5 mg / kg) yoki morfin (5 mg / kg) uchun takroriy kiritilgan preparat giyohvanddan oldingi davolanishni to'xtatganidan keyin 3 kun sinovdan o'tkazilganda kokainning foydali samarasini sezgirlaydi . Sensitatsiyalangan ta'sir SFUning oldindan nazorati ostida bo'lgan hayvonlarga nisbatan kam miqdorda davolanishni (3dan 2gacha) va past dozali preparatlar bilan shartlangan holatni kuzatish orqali ko'rsatildi. Takrorlangan kokain tufayli kelib chiqadigan sezgirlangan shartli mukofotni 7 kun topdi, ammo 14 kun emas, balki oxirgi kokainni23). 5 kun morfin (5.0 mg / kg) dan foydalangan holda shunga o'xshash ishda preparat preparatni oldindan davolashdan so'ng 3, 10 yoki 21 kundan so'ng kondensatsiyalanish boshlanganda morfinni kengaytirib beradigan shartli mukofot reaktsiyasi ko'rsatilgan. Ushbu kengaytirilgan reaktsiya morinadan oldingi davolanishdan keyingi 1 kun bo'lganida (24). Suchta topilma, psixostimulyator va opiat uchun sensitizatsiyalangan yoki o'zaro ta'sirga asoslangan konditsioner mukofot uchun kamida 3 kunlik preparatni qabul qilish muddatini talab qiladib. Stakroriy dori-darmonlarni qo'llash singari tajriba mezolimbik tizimda shunga o'xshash neuroadaptatsiyani pul mukofotini olganidan keyin bu sezgirlangan dori javob berish uchun javobgar bo'lishi mumkin. Ayni paytda mukofotni bekor qilish stress bilan bog'liqligini anglatadi va shu bilan birga kuzatilgan o'zgarishlarga hissa qo'shadigan psixologik stresser vazifasini bajaradi.
Darhaqiqat, tabiiy va dori mukofotining ta'siri o'rtasida o'zaro bog'liqlik bor. Muvaffaqiyatli o'zaro faoliyat sezgirlik, jinsiy xatti-harakatlarning va dori-darmonlarning uzoq muddatli oqibatlari umumiy hujayra yoki molekulyar mexanizmlar vositasida. Shuning uchun jinsiy xatti-harakatlarning o'zgarishi jinsiy xatti-harakatning kuchaytiruvchi qismlarini tartibga soladi va shuning uchun umuman mukofotlash xatti-harakatlarini ijobiy mustahkamlash uchun juda muhimdir. Hbundan qat'i nazar, jinsiy mukofotdan voz kechish undan yuqori mukofot olish yoki vaz'iyatlilik ta'siriga o'xshash giyohvand moddalarning ta'siriga qarshi zaiflik "giyohvand iste'molini inkubatsiya qilish" (25, 33, 74). Umuman olganda, erkak kemiruvchilardan jinsiy axloqni jinsiy aloqa uchun majburlashni talab qilmaydi,75), ammo qat'iylikning ta'siri tekshirilmagan.
Dendritik morfologiya o'rganish va xotira sohalarida chuqur o'rganildi (76-77) va giyohvandlik (59, 78-79) va atrof-muhit (80) va gormonal omillar (81-82). Sinaptik kirishlar asosan dendrit yoki dendritik o'mrovga ega bo'lganligi sababli ular tajriba-induced neuroplasticity (26, 83). Gonadal gormonlarning tabiiy o'zgarishlari yoki administratsiyasi bir necha soat ichida dendritik o'zgarishga olib kelishi aniqlandi (84-87). Also, bu sistemaga nisbatan chayqalishlar, bunday stress88) yoki surunkali kokain (79), 24 soat ichida aniqlanadigan dendritik o'zgarishlarga olib kelishi mumkin.
Bu erda NAc yadrosi va qobig'idagi o'rta zarralardagi neyronlarning dendritik morfologiyasidagi o'zgarishlar 24 soat ichida kuzatilmadi va buning o'rniga jinsiy tajribadan so'ng davom ettirishni talab qildi. Jinsiy tajriba va keyinchalik bekor qilish natijasida kelib chiqadigan tarkibiy o'zgarishlar psixostimulyatorlarga qayta-qayta ta'sir qilish (16-17, 26, 30). Aksincha, NAc'deki ULARNING tükenmesi, dendritlerin kamayganligi va qobiqdagi murakkabligi (18, 89). Shu sababli, jinsiy tajriba natijasida paydo bo'lgan o'zgarishlar NAc ichidagi DN ning ichki ta'siriga bog'liq bo'lishi mumkin. Biroq, juftlashtirilgan indikator morfologik o'zgarishlar so'nggi marta juftlashuvidan so'ng 7 kundan so'ng aniqlandi va jinsiy hayotga jalb qilingan hayvonlarda rivojlangan shartli AMPH mukofotiga to'g'ri keldi. Ushbu ma'lumotlarga ko'ra, dendritik arborizatsiya va buyraklardagi bunday o'sish qisqa muddatli lokomotor sezgirlikni AMPH, yEhtiyotlashni uzoq muddatli va uzoq muddatli ifodalashda muhim rol o'ynashi mumkin. Dori-darmonlarni takroriy takomillashtirish bo'yicha ilgari o'tkazilgan ishlar, shuningdek, NAc-da uzoq muddatli sensitizatsiya va morfologik o'zgarishlar o'rtasida uzilish89-94). Funktsional ahamiyatlilik morfologik o'zgarishlarning nima ekanligi noma'lum bo'lib qolmoqda, ammo bu funktsiyani va genni ifodalashda uzoq muddatli o'zgarishlarda rol o'ynashi mumkin.
Xulosa qilib aytganda, bu erda taqdim etilgan ma'lumotlar jinsiy xulq - tabiatni qutqaradigan rag'batlantiruvchi - mezolimbik tizimda uzoq vaqt davom etadigan neyrokodatsiyalarni keltirib chiqarishi mumkinligini ko'rsatadi. Bizning topilmalarimiz shuni ko'rsatadiki, xulqli plastisitiya, ayniqsa sensitiv lokomotor ta'sir, jinsiy tajribani darhol va uzoq muddatli natijasidir. Bundan tashqari, to'xtatib turish davrida NAcdagi kuzatiladigan morfologik o'zgarishlar va keyinchalik konditsioner dori-darmonlarni kengaytirish uchun muhim bo'lgan neyrokodatsifikatsiyalarga ruxsat berilishi mumkin. Bunday xatti-harakatlar va neyral plastinka dori-sensitizatsiyalangan hayvonlarda ko'rinadigan o'xshash, lekin bir xil emas. Ushbu ma'lumotlar ayniqsa qiziqish uyg'otdi, chunki biz tabiiy mukofotdan voz kechish giyohvand moddalarni boshqarish bo'yicha zaif davlatni keltirib chiqaradi. Tabiiy xulq-atvor va giyohvand moddalarning neyrokimyoviy kasalliklarga olib keladigan ushbu tizimlarni qanday qilib faollashishini umumiy ravishda mustahkamlash va mukofotlashni yaxshiroq tushunishimiz va giyohvandlikning mexanizmlarini batafsil o'rganishimiz mumkinligini tushunish.
rahmat
Doktor Rikhtand NIH va Veteran ishlari bo'yicha tibbiy tadqiqotlar xizmati tomonidan grant mablag'lari oldi. Doktor Rikhtand Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb va Gerson Lehrman Group kompaniyasining konsultanti bo'lib ishlaganini ma'lum qildi; Bristol Meyerning Squibb va Shering-Plough korporatsiyasi spikeri byurosida; Grand Rounds taqdimotlari: Janubiy Dakota va Scius, LLC universitetining Sanford tibbiyot maktabi; Janssen farmatsevtika ilmiy-tadqiqot fondi va Astra Zeneca farmatsevtika instituti (faqat tadqiqot uchun). Boshqa barcha mualliflar ushbu tadqiqotni qo'llab-quvvatlash uchun quyidagi grantlardan tashqari biomedikal moliyaviy manfaatlar yoki potentsial nizolarni bildirmaydi: RNNMX DA01, Kanada Sog'liqni saqlash tadqiqot institutlari (RN 014591), Milliy fanlar va muhandislik tadqiqotlari kengashi (NSERC) kashfiyot grantining (014705) doktor Lique Coolen va NSERC (341710) dan PGS-M stipendiyasini Kyle Pitchersga taqdim etdi. Biz unga Golgi va doktor Kristina Tenk bilan yordam bergani uchun Maureen 360696 Fitzgeraldga minnatdorchilik bildiramiz. qo'shimcha tajriba 1.
Izohlar
Nashriyotdan voz kechish: Bu nashrga qabul qilingan qabul qilinmagan qo'lyozma faylining PDF-fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning ushbu dastlabki versiyasini taqdim etmoqdamiz. Qo'lyozma nusxa ko'chirish, nusxa olish va uning yakuniy shaklida nashr etilishidan oldin tasdiqlangan hujjatlarni ko'rib chiqadi. Iltimos, ishlab chiqarish jarayonida kontentga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli bo'lgan barcha qonuniy ogohlantirishlar tegishlidir.
Manbalar
;
