Tabiiy mukofotlar bilan bog'liq xatti-harakatlarda DFF ning yadroli akumbenslardagi ta'siri (2008)

Izohlar: Delta FosB - bu giyohvandlikning asosiy molekulalaridan biri. U giyohvandlik jarayonida ko'tariladi yoki to'planib, o'ziga qaramlik xatti-harakatlarini kuchaytiradi va miyani qayta tiklaydi. Giyohvandlik kimyoviy yoki xatti-harakatga bog'liq bo'ladimi, ko'tariladi. Ushbu tadqiqot shuni ko'rsatadiki, u jinsiy faoliyat va shakarni iste'mol qilish paytida to'planadi. Tadqiqotchilar, shuningdek, jinsiy faollik shakar iste'molini ko'paytirganligini aniqladilar. Delta FosB boshqa giyohvandlikni kuchaytiradigan bitta giyohvandlikka aloqador bo'lishi mumkin. Savol tug'iladi - pornografiyani "ortiqcha iste'mol qilish" Delta FosB-ga qanday ta'sir qiladi? DeltaFosB-da ishlaydigan dofamin bo'lgani uchun hammasi sizning miyangizga bog'liq.


To'liq o'rganish: NFS ning tabiiy foyda bilan bog'liq xatti-harakatlarida DFF ning ta'siri

J Neurosci. 2008 yil 8 oktyabr; 28 (41): 10272-10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Karle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Tomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Serxio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Mishel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Erik J. Nestler1,2 va Karlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +

Muallif yozuvlari

DL Wallace-ning hozirgi manzili: Helen Willis Neuroscience Institute, California University, California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

TL Carle-Florence ning hozirgi manzili: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

DL Gremning hozirgi manzili: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

TA Grinning hozirgi manzili: Virjiniya Hamdo'stlik universiteti, Richmond, VA 23284.

EJ Nestlerning hozirgi manzili: Nyu-York, Nyu-York, Nyu-York, tog'-Sinay tibbiyot maktabi nevrologiya bo'limi.

mavhum

Dori-darmonlar tarqalishining surunkali ta'siriga duchor bo'lgan yadroli akumbenslarda (NAc) hosil bo'lgan transkriptsion faktor deltaFosB (DFosB) bu dori-darmonlarga sezgirlangan javoblarni keltirib chiqaradi. Biroq, tabiiy foyda olishga javob berishni tartibga solishda DFBning rolini bilish ancha kam. Bu erda biz ikkita kuchli tabiiy mukofot tavsifini, sukrozni ichish va jinsiy xulq-atvorda NAcdagi DFB darajasini oshiramiz. Keyinchalik, bu kabi DFOSB indüksiyonu, bu tabiiy kazanımlara qiziqishlariga javob berishni qanday ta'sir qilishini o'rganish uchun virus orqali vositachilik qilgan gen uzatilishini foydalanamiz. NAFdagi DFBning ortiqcha tushuntirish sakkroz qabul qilinishini oshiradi va jinsiy xulq-atvorni rivojlantirishga yordam beradi. Bundan tashqari, biz oldingi jinsiy tajribaga ega bo'lgan hayvonlarning DFB darajasini oshirganligini ko'rsatamiz, shuningdek sukroz iste'moli o'sishini ko'rsatadi. Ushbu ishda DFOSB nafaqat giyohvand moddalarni iste'mol qilish vositasida NAcda emas, balki tabiiy nafas olish stimuli ham keltirib chiqaradi. Bundan tashqari, bizning topilmalarimiz shuni ko'rsatadiki, NAcdagi DFSB ni stimulyatsiya qiluvchi surunkali ta'sirlar boshqa tabiiy iste'mollarni iste'mol qilish darajasini oshirishi mumkin.

Kalit so'zlar: Behavior, Nucleus Accumbens, Obesity, mukofoti, Sex, Sucrose, transkripsiyon faktor

kirish

Fosb, Fos oilasining transkriptsiya omili - bu kesilgan mahsulot fosB gen (Nakabeppu va Nathans, 1991). O'tkir ogohlantirishlarga javob sifatida Fosning boshqa oqsillari bilan taqqoslaganda nisbatan past darajada namoyon bo'ladi, ammo uning noyob barqarorligi tufayli surunkali stimullashdan keyin miyaga yuqori miqdorda birikadi Nestler, 2008). Ushbu to'planish ko'plab surunkali stimullarga, jumladan, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish, zo'rlash, antidepressant dorilar, antipsikotiklar, neyronal lezyonlar va turli xil stresslarni surunkali tarzda olib borishga javob sifatida mintaqada o'ziga xos tarzda yuzaga keladi (ko'rib chiqish uchun qarang. Cenci, 2002; Nestler, 2008).

DFOSB induksiyasining funktsional natijalari, eng ko'p tan olingan yadro mushaklarida (NAc) proteinni keltirib chiqaradigan suiiste'mol dori-darmonlari uchun yaxshi tushuniladi. McDaid va uning hamkorlari, 2006; Muller va Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti va boshq., 2008). NAc ventral striatum tarkibiga kiradi va suiiste'mol qilingan dori-darmonlarni taqdirlash uchun muhim neyron substrat hisoblanadi. Shunga ko'ra, ortib borayotgan dalillar ushbu mintaqada DFSning indüksiyonu, hayvonning giyohvandlik moddalarining zararli ta'siriga nisbatan befarqligini oshiradi va ularni olish uchun motivatsiya darajasini oshirishi mumkin. Shunday qilib, NAcdagi DFBning ortiqcha namoyishi hayvonlarga kokainga yoki morfinga afzalliklarni ishlab chiqishga yoki giyohvand dozalarini past dozada qo'llashga olib keladi va progressiv nisbatlardagi paradigma (Colby va boshq., 2003; Kelz va boshq., 1999; Zachariou va boshq., 2006).

Dori-darmonlarni vositachilik qilishda uning rolini bajarishdan tashqari, NAc tabiiy foyda keltiradigan javoblarni tartibga solish bilan shug'ullanadi va so'nggi ish tabiiy foyda va DFB bilan ham bog'liqlikni taklif qiladi. Ko'ngilli g'ildirak harakatining NAcdagi DFB darajasini oshirishi ko'rsatildi va bu miya hududida DFBning ortiqcha namoyishi, bir necha hafta davomida davom etadigan, bir necha haftaga cho'ziladigan nazorat hayvonlariga nisbatan,Werme va boshq., 2002). Xuddi shunday, yuqori yog 'dietasi NAc da DFosB ni chaqiradi (Teegarden va Bale, 2007), shu bilan birga, DF fosbining ushbu hududdagi haddan tashqari ekspressioni oziq-ovqat mukofotini olish uchun instrumental javobni oshiradi (Olausson va boshq., 2006). Bundan tashqari, fosB geni maternal xatti-harakatlariga taalluqlidir (Brown va boshq., 1996). Shu bilan birga, DFOS va jinsiy xatti-harakatlarning eng kuchli tabiiy mukofotidan kam ma'lumot mavjud. Bundan tashqari, kamroq aniq DFFning mavjudligi, tabiiy ravishda mukofotlashning yanada samarali, hatto "o'ziga qaram qiladigan" modellari bilan ham bog'liqdir. Misol uchun, bir nechta ma'ruza sukroz qabul qilish paradigmalarida o'ziga xos jihatni ko'rsatdi (Avena va boshq., 2008).

Tabiiy mukofot xulq-atvoridagi DFB ta'siridan bilimimizni kengaytirish uchun biz sukroz ichish va jinsiy xulq-modellardagi NAF ning DFOSB indüksiyasini tekshirdik. Bundan tashqari, NAFdagi DFSB ning haddan ortiq namoyishi ushbu tabiiy natijalarga nisbatan xatti-harakatlarning ta'sirini o'zgartirganligini va agar biror tabiiy mukofotga ta'sir qilishdan oldin boshqa tabiatan mukofotlanadigan xatti-harakatlarni kuchaytirishi mumkinligini aniqladik.

Materiallar va usullari

Barcha chorvachilik usullari UT janubi-g'arbiy tibbiyot markazining Institutsional parvarishlash va foydalanish bo'yicha qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan.

Jinsiy xatti

Jinsiy tajribali erkak Sprague-Dawley kalamushlari (Charlz daryosi, Xyuston, Tx) 1-2 haftalari uchun haftada taxminan 8-10 haftada taxminan 14 seans uchun taxminan urg'ochi urg'ochi ayol bilan juftlashishga imkon berish orqali hosil qilingan. Jinsiy xatti-Barrot va boshq., 2005). Erkaklar nazorati tajribali erkaklar kabi bir xil vaqt davomida bir xil maydon va to'shakka ta'sir qilish orqali hosil qilingan. Ayollarga bu nazoratchilar bilan arenaga hech qachon kirishmagan. Alohida eksperimentda qo'shimcha eksperimental guruh ishlab chiqarildi: erkaklar gormon bilan davolash qilingan ayolga hali estrous kirib kelmagan. Ushbu erkaklar homiladorlik va intrasivatsiya qilishga urinishgan bo'lsa-da, ammo ayollarning retseptiv bo'lmaganligi sababli ushbu guruhda jinsiy xatti-harakatlarga erishilmadi. So'nggi seansdan keyin o'n sakkiz soat o'tgach, hayvonlarni perfüze yoki dekapitasyona uğratılmış va miyalarni to'qimalarni qayta ishlash uchun olingan. Boshqa hayvon guruhlari uchun, taxminan 5 kundan so'ng, 14th sessiya, sukroz afzalliklari quyida aytib o'tilganidek, sinovdan o'tkazildi. Qarang Qo'shimcha uslublar Batafsil ma'lumot uchun.

Sukroz iste'moli

Birinchi tajribada (Shakl 1a), kalamushlarga 2 kun davomida ikki shisha suvdan cheksiz kirish imkoniyati berildi, keyin har bir ko'tarilgan sukroz konsentrasiyalarida (2 dan 0.125% gacha) 50 kun davomida bitta shisha suv va sukrozdan har biriga o'tdi. 6 kunlik ikki shisha suvdan keyin, keyin bir shisha suvdan ikki kun va 0.125% lik sukroz shishasi kuzatildi. Ikkinchi tajribada (Shakl 1b-c, Shakl 2), kalamushlarga bir shisha suv va 10 kunlik 10% sukroz uchun cheksiz ruxsat berilgan. Tekshirish hayvonlari faqat ikki shisha suvdan olindi. Hayvonlar perfüze qilindi yoki tezda dekapitasyona uchradi va to'qimalarni qayta ishlash uchun miyalar yig'ildi.

Shakl 1  

Ikki shisha sukroz tanlov paradigmasi sakkaroz iste'molini kuchayishini ko'rsatadi
Shakl 2  

Sucrose iste'moli va jinsiy xulq-NAc ning DFosB ifodasini oshiradi

Ikki shisha tanlovi testi

Yuqorida aytib o'tilganidek, ikkita shishani tanlash paradigmasiBarrot va boshq., 2002). Jarrohlik qilishdan avval, mumkin bo'lgan individual farqlarni nazorat qilish uchun, hayvonlarni suv va 30% sukroz o'rtasida ikki shtamp tanlash tartibi uchun qorong'u bosqichning birinchi 1 min davomida oldindan sinovdan o'tkazildi. Virus orqali yuborilgan genotransferatsiyadan uch hafta o'tgach (keyingi qismiga qarang) va har qanday qo'shimcha xatti-harakatlarni boshlashdan oldin, faqat suv bergan hayvonlarga suv va 30% sukroz eritmasi orasidagi 1-minli ikkita shishani tanlash jarayoni sinov qilindi.

Jinsiy tajribali va nazorat qilinadigan hayvonlarning jinsiy axloqsizlikdan avvalgi sinovdan o'tish tartibi mavjud emas edi. 14 seksual (yoki nazorat qilish) xatti-harakatlaridan besh kun o'tgach, hayvonlarga suv va 1% sukroz eritmasi o'rtasida qorong'u-yengil siklining birinchi 30 min davomida ikki shisha tanlovi testi berildi. Jinsiy xatti-harakatlardan keyin jinsiy va tajribali hayvonlarning alohida guruhlari DFF darajasini o'lchash va jinsiy xatti-harakatlarning sukroz holatiga ta'sirini o'rganish uchun ishlatilgan.

Western Blotting

Zig'irni ajratish yo'li bilan olingan NAc dissektsiyalari ilgari tasvirlangan Western blottingPerrotti va boshq., 2004), quyon poliklonal anti-FosB antikoridan foydalanib (qarang Perrotti va boshq., 2004 glyceraldehyde-3-fosfat dehidrogenaza (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Tadqiqot diagnostikasi, Concord, MA, AQSh) ga monoklonal antikorni tekshiruvchi protein sifatida xizmat qildi. DFOSB protein darajalari GAPDH uchun normallashtirildi va tajriba va nazorat namunalari solishtirildi. Qarang Qo'shimcha uslublar Batafsil ma'lumot uchun.

Immunohistokimyo

Hayvonlar perfüze qilindi va nashr etilgan immünohistokimyasal usullar yordamida miya to'qimalariga davolash qilindi (Perrotti va boshq., 2005). Reinforatsiyalarning oxirgi marotaba ta'sirini tahlil qilishdan oldin 18-24 soat oldin sodir bo'lganligi sababli, FosB kabi o'xshash immunoreaktivlik, DFOSBni aks ettirish uchun pan-FosB antikor (SC-48, Santa Cruz Biotexnology, Santa Cruz, CA, AQSh) (Perrotti va boshq., 2004, 2005). Qarang Qo'shimcha uslublar Batafsil ma'lumot uchun.

Virus orqali yuboriladigan gen protsessi

Jarrohlik erkaklar Sprague-Dawley sichqonlarida o'tkazildi. Adeno bilan assotsiatsiyalangan virus (AAV) vektorlari ikki tomonlama ravishda, har bir tomondan 1.5 mk NAc ga ilgari aytib o'tilganidek,Barrot va boshq., 2005). To'g'ri joylashtirish 40 mm kresl-violetli bo'yalgan qismlarda eksperimentlardan so'ng tekshirildi. Vektorlar faqat yashil lyuminestsent protein (GFP) (AAV-GFP) yoki yovvoyi turdagi AFosB va GFP (AAV-AFosB) ni ifodalovchi AAVniZachariou va boshq., 2006). NAc ichidagi transgen ekspressionining vaqtiga asoslanib, hayvonlarni ANV vektorlarini yuborishdan keyin 3-4 xurujlari sinovdan o'tkazildi, transgen ekspressioni maksimal (Zachariou va boshq., 2006). Qarang Qo'shimcha uslublar Batafsil ma'lumot uchun.

Statistik tahlil

Ahamiyat ikki marta takrorlanadigan ANOVA o'lchovlari, shuningdek, talabalarning t testlari yordamida o'lchandi, ular ko'p taqqoslash uchun qayd etilgan joyda tuzatildi. Ma'lumotlar ± SEM degan ma'noni anglatadi. Statistik ahamiyat * p <0.05 sifatida aniqlandi.

natijalar

Sukrozga surunkali ta'sir qilish sukrozni qabul qilish va sezuvchanlikka o'xshash xatti-harakatlarni oshiradi

Biz ikkita shisha tanlovi paradigmasini ishga tushirdik. Bu erda ikki sutkalik sukroz konsentratsiyasi taxminan ikki marta ikki xaftadan so'ng ikki shisha suvdan so'ng ikki marta takrorlandi. Sukrozning kontsentratsiyasi 2% da boshlanib, 0.125% ga ko'tarildi. Hayvonlar 50% sukrozgacha sukrozni afzal ko'rmaydilar va undan yuqori konsentratsiyalarda suvdan ko'ra sukrozni ichdilar. 0.25% konsentratsiyasidan boshlab, hayvonlar 0.25 va 5% darajasida maksimal sukroz miqdori erishilgunga qadar sakkaroz miqdorini ko'paytirdilar. 10% va undan yuqori bo'lganida ular sukroz iste'molining barqaror darajasini saqlab qolish uchun sukroz miqdorini kamaytirishga kirishdilar (Shakl 1a va ichki). Ushbu paradigmadan so'ng hayvonlarni faqat ikki shisha suv bilan 6 kun o'tkazdi va undan keyin ikki kun davomida 0.125% sukroz shishasi yoki suv tanlovi taqdim etildi. Hayvonlar bu konsentratsiyada suvdan ko'ra ko'proq sukroz ichdi va 1 kunida ushbu sukroz konsentratsiyasining dastlabki ta'sirida kuzatilgan afzalliklarga qaramasdan sezilarli sukrozni afzal ko'rdi.

10% kontsentratsiyasida maksimal miqdordagi suyuqlikka erishilganligi sababli naif hayvonlarga bir shisha suv va 10 kunlik bir shisha 10% sukroz tanlovi berildi va faqat ikki shishali suv berilgan nazorat guruhi bilan solishtirildi. Sukroz hayvonlari kuniga 10 (kuniga) yuqori darajada sukrozni qabul qilish uchun qurilganShakl 1b). Ular, shuningdek, nazorat hayvonlariga nisbatan sukroz ta'sirini davom ettirishdan keyin sezilarli darajada ko'proq vazn olishdi, vaqt o'tishi bilan vaznning oshishi (Shakl 1c).

Sucrose ichish NAc ichida DFSB darajasini oshiradi

Ushbu hayvonlarni NAc ichida DFOSB darajalari uchun 10% sukroz paradigmasiga tahlil qildik.Shakl 2a) va immunohistokimyo (Shakl 2b). Har ikkala usul ham bu hayvon mintaqasida DFOSB oqsilining indikatsiyasini nazorat hayvonlari bilan taqqoslaganda sukrozda aniqladi. Barcha DFOSB protein sekanslari to'liq uzunlikda FosB ichida joylashganligi sababli, FosB shunga o'xshash immunoreaktivlikni aniqlash uchun foydalaniladigan antikorlar ham oqsillarni (Perrotti va boshq., 2004, 2005). Shunga qaramay, Western blotting faqat sukroz ichish orqali DFB ning sezilarli darajada indüklendiğini ko'rsatdi. Bu immunohistokimyo tomonidan kuzatilgan uzatish farqining DFB ni bildiradi. O'sish oshdi Shakl 2b NAc yadrosida va qobig'ida topilgan, ammo dorsal striatum (ko'rsatilmagan).

Jinsiy xatti-harakati NAcdagi DFB darajasini oshiradi

Keyin surunkali jinsiy xulq-atvorda DFF ning indüksiyonuna ta'sirini o'rganib chiqdikc. 14-8 haftalik davrida 10 seanslari uchun zajigalab bo'lmaguncha, jinsiy tajribali erkak sichqonlarga retseptiv ayol bilan cheksiz kirishga ruxsat berildi. Muhimi, nazorat hayvonlari uy-kafes tekshiruvi emas edi, lekin buning o'rniga sinov kunlari va ochiq maydonlar maydoniga ta'sir qilish va shu vaqt davomida bir xil miqdordagi kopyalanmanın sodir bo'lgan, lekin qabul qiluvchi ayolga ta'sir qilmasdan, mo'rtlik va ishlov berish ta'siri. Western blotting-dan foydalanib, biz jinsiy tajribani nazorat guruhi bilan taqqoslaganda DFB darajasini sezilarli darajada oshirganimizni aniqladik (Shakl 2a) aniqlangan FosB to'liq o'lchamlari kuzatilmagan. Ushbu ma'lumotlarga muvofiq immunohistokimyo NAc ning har ikkala yadrosi va qobig'ida DFBning bo'yalishi oshganligini ko'rsatdi (Shakl 2c), ammo dorsal striatum emas (ko'rsatilmaydi).

Jinsiy jihatdan tajribali hayvonlarda kuzatilgan DFBning o'sishini ijtimoiy o'zaro ta'sirlashuv yoki boshqa juftlik bilan bog'liq bo'lmagan stimullarga bog'liq emasligi uchun gormon bilan davolash qilingan urg'ochi ayollarga ta'sir qilmagan juftakni hosil qildik, ammo bunga ruxsat berilmadi. Ushbu erkaklar DFF darajasida farqli o'laroq arenani nazorat qiluvchi hayvonlar guruhiga nisbatan farq qilmagan (Shakl 2a), DFOSB indüksiyonu, jinsiy axloqiy munosabatda emas, balki ijtimoiy yoki nikohsiz juftlarni ko'rsatgan holda paydo bo'ladi.

NAc'dagi DFF ning yuqori darajada ifodalanganligi sükroz qabul qilinishini oshiradi

Bir necha hafta mobaynida DFBning barqaror ifodasini beruvchi virusli vositadan foydalanilgan (Zachariou va boshq., 2006) (Shakl 3a), DFF ning yuqori darajadagi ta'sirini o'rganib chiqdik, ayniqsa, NAc ni maqsadga muvofiq sukroz ichish xatti-Shakl 3b). Dastlab sukrozni iste'mol qilishdan oldingi sinov (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-DFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / guruh, p> 0.80) bilan operatsiyadan oldin boshlang'ich sukroz xatti-harakatlarida farqlar yo'qligini sug'urta qildik. ). Jarrohlikdan uch hafta o'tgach, DFOSB ekspressioni ~ 10 kun davomida barqaror bo'lganida, hayvonlarga operatsiyadan keyingi sukroz testi berildi. AAV-DFosB guruhi AAV-GFP nazorat guruhiga qaraganda ancha ko'proq sukroz ichdi (Shakl 3b). Ikki guruh o'rtasida suv olish miqdori bo'yicha farq yo'q edi (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-DFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / guruh, p> 0.15), bu esa DFosB ning ta'sirini anglatadi. saxaroza uchun xosdir.

Shakl 3  

NAc'dagi DFF ning ortiqcha namoyishi tabiiy mukofot ishlarini boshqaradi

NAcdagi DFBning yuqori darajada namoyon bo'lishi jinsiy munosabatga ta'sir qiladi

Keyinchalik, NAFdagi DFB eksperksizligi naif va tajribali hayvonlarning jinsiy xatti-harakatini tartibga soladimi. AAV-DF va GFP o'rtasida tajribali hayvonlarni davolashda jinsiy xatti-harakatlarda hech qanday farq yo'q edi (qarang: Qo'shimcha jadval S1), naushniklardagi DFBning ortiqcha ekspressioni birinchi jinsiy xatti-harakat uchun ajinishga erishish uchun zarur bo'lgan introtsedriyalar sonini sezilarli darajada kamaytirdi (Shakl 3c). Shuningdek, birinchi jinsiy tajribadan so'ng DFOSB guruhi uchun post-ejakator oralig'ida pasayish tendentsiyasi kuzatildi (Shakl 3c). Aksincha, naif yoki tajribali hayvonlarda naushniklar, intromitsiyalar yoki bo'shliqlar uchun kechikishlarda farqlar kuzatilmadi (qarang: Qo'shimcha jadval S1). Xuddi shunday, intromission nisbati (intromissions / [intromissions soni + minoralar soni]) uchun farq bo'lmadi, garchi bu har bir guruhdagi biriktiruvchilar sonidagi yuqori o'zgaruvchanlikdan kelib chiqsa.

Jinsiy tajriba sukrozni ko'paytiradi

Ikkala sukrozni ichish va jinsiy tajribadan keyin NAFda DFF darajasida DFF darajasini oshirganimiz va DFOSning ortiqcha ekspressligi ikkala mukofotga qiziqish bilan bog'liq javoblarni ham ta'sir qilganligi sababli, mukofotlardan biri oldingi maruziyetning boshqasiga qiziqish bilan bog'liq javoblarni sezilarli darajada ta'sir qilganmi. Jinsiy tajribadan oldin naif hayvonlar tasodifiy nazorat qilish yoki jinsiy sharoitlarga tayinlangan. Keyinchalik tasvirlangan 8-10 hafta davomida hayvonlar jinsiy tajriba yoki nazorat qilish shartlariga duch kelgan. Oxirgi jinsiy mashg'ulotdan besh kun o'tgach, hayvonlar bir shisha suv bilan bir sukroz orasida 30-min ikkita shishani tanlash paradigmiga duch kelgan. Biz jinsiy jihatdan tajribali hayvonlarning nazoratdan ko'ra ko'proq sukrozni ichganligini topdiks (Shakl 3b). Jinsiy tajriba va nazorat hayvonlari orasida suyuqlikning o'ziga xos xususiyati ekanligini ko'rsatib, suvni iste'mol qilish bilan (Control: 1.21 ± 0.142 ml, Sex: Tajriba: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79)

muhokama

Ushbu tadqiqot adabiyotda jinsiy va sukroz bilan bog'liq tabiiy mukofot harakatlarida DFBning rolini aniqlashda oldingi bo'shliqni ko'paytiradi. Dastlab DFOSB ning tabiiy sovg'alarga surunkali ta'siriga duchor bo'lganidan so'ng, miya sharaf mukofoti mintaqasida NAc ichida to'planganligini aniqlashga kirishdik. Ushbu ishning muhim xususiyati hayvonlarga o'zlarining xatti-harakatlarida, giyohvand o'zini o'zi boshqarish paradigmalariga o'xshash tarzda tanlash imkonini berdi. Bu DFB darajalariga ta'sirning mukofotning ixtiyoriy iste'mol qilinishi bilan bog'liqligini ta'minlash edi. Sarkoz modellari (Shakl 1) boshqa sukroz iste'mol modellariga nisbatan giyohvandlikka o'xshashlikning jihatlarini namoyish etadi: mukofot va nazorat o'rtasidagi tanlov, teskari ta'sir ko'rsatadigan U shaklidagi doz ta'sirchan egri, olib tashlanganidan keyin sezgir javob va ortiqcha iste'mol. Tuning modeli ham kunlik intervalgacha shakar modeli kabi boshqa modellarda ko'rinmaydigan kilogramm ortishiga olib keladi (Avena va boshq., 2008).

Bizning ma'lumotlarimiz birinchi marta tabiiy foyda, sukroz va jinsning ikkita asosiy turini NAc da DFB darajasini oshiradi. Ushbu o'sish Western blotting va immunohistokimya tomonidan kuzatilgan; har ikkala usuldan foydalangan holda, kuzatilgan oqsil mahsuloti haqiqatdan ham FosB emas, balki to'liq uzunlikdagi FosB emasligini kafolatlaydi. fosB gen. DFSBning sukroz va jinsiy a'zolar bilan selektiv indüksiyoni NAc'ta DFF ning selektiv indüksiyasidir. kirish). Shunga qaramasdan, tabiiy foyda olishga javoban bu erda kuzatilgan NAFdagi DFSB induktsiya darajasi dori-darmonlar bilan bog'liq bo'lganlarga nisbatan kichikroq: kuzatish sukrozni ichish va jinsiy xulq-atvorda DFSB darajasida 40-60% ko'payishiga olib keldi ko'plab giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan ko'rilgan bir necha bor indüksiyon kontrasti (Perrotti va boshq., 2008).

Ushbu tadqiqotning ikkinchi maqsadi tabiiy foyda bilan bog'liq xatti-harakatlarda NAFda DFOSB indüksiyonining funktsional oqibatlarini tadqiq qilishdan iborat edi. DF-DB ta'sirini kamaytirish bo'yicha oldingi ishimizning ko'pchiligi dori-darmonlar bilan mukofotlash uchun endosjen sichqonlaridan foydalanishgan, bu erda DFOSB ifodasi NAc va dorsal striatumga qaratilgan. Ushbu DFB eksperimsi sichqonlar, kokain va opiyatlarga nisbatan rivojlangan xatti-harakatlarni ko'rsatmoqda, shuningdek, oziq-ovqat mahsulotlarini ishlab chiqarishda g'ildirakning harakatini kuchaytirishga yordam beradi (qarang. kirish). Biz ushbu ishda erkak ratlarning maqsadli miya hududlarida DFOSBni o'ta qisqa vaqt davomida yuqori darajada bosib yuborish uchun yaqinda ishlab chiqilgan virusli vositalardan foydalanganmiz.Zachariou va boshq., 2006). Biz bu erda DFOS ekspresyoni nazorat hayvonlarga nisbatan sukroz iste'molini kuchaytirdi, bu ikki guruh o'rtasida suv olishda farq yo'q.

Shuningdek, DFF jinsiy axloqqa qanday ta'sir qilishini o'rganib chiqdik. NAcdagi FosB ekspressionizligi jinsiy irsiy hayvonlarda bo'shatilish uchun zarur introtsediyalar sonini pasaytiradi. Bu naif jinsiy xatti-harakatlardagi boshqa farqlarga, shu jumladan tog'da o'zgarishlarga, ichki qon bosimiga yoki bo'shashishdagi kechikishlarga mos kelmadi. Bundan tashqari, DFS eksperimenti jinsiy hayotga duchor bo'lgan hayvonlarda jinsiy xatti-harakatning biron bir jihatini ta'sir qilmadi. NAc-da jinsiy xulq-atvorga ta'sir qilish uchun manipulyatsiya qilish qobiliyati bu miya mukofotining mintaqadagi jinsiy munosabatlarni tartibga soluvchi dalillarni hisobga olgan holda ajablanarli emas.r (Balfour va boshq., 2004; Xull va Dominguez, 2007). Intruziya sonidagi DFBning pasayishi jinsiy xatti-harakatlarning yaxshilanishini aks etishi mumkin, chunki NAcdagi DFF ortiqcha ekspresiyasi bilan tajribali hayvonlarga o'xshash bo'ladi. Masalan, takroriy jinsiy tajribani testdan o'tkazishda, hayvonlarga zaryadga erishish uchun ko'proq intruziya kerak bo'ladi (Lumley va Xull, 1999). Bundan tashqari, DF-dan ortiq ekspressiya bilan birga post-ejakator oralig'ida (PEI) pasayish tendentsiyasi jinsiy motivlarga asoslangan, tajribali erkaklarda kuzatilgan xatti-harakatlarni aks ettiradi (Kippin va van der Kooy, 2003). Tbu topilmalar DF-ni nazarda tutadi naif hayvonlardagi ortiqcha namoyishlar jinsiy axloqsizlikka yordam berishi mumkin, chunki naif hayvonlarni ko'proq tajribali yoki jinsiy motivlarga asoslangan hayvonlarga o'xshatadi. Boshqa tomondan, biz DF eksperimentining tajribali jinsiy xulq-atvorga ta'sirini sezmadik. Jinsiy xatti-harakatlarning yanada murakkab xatti-harakatlari (masalan, shartli joyni tanlash) DFBning mumkin bo'lgan ta'sirini yanada yaxshiroq ajratishi mumkin.

Va nihoyat, biz bir tabiiy mukofotga qanday ta'sir qilishni boshqasiga nisbatan qiziqish bilan bog'liq javoblarni qanday ta'sir qilganini tekshirdik. Xususan, oldingi jinsiy tajribani sükroz qabul qilishiga ta'sirini aniqladik. Har ikkala nazorat va jinsiy jihatdan tajribali hayvonlar sukroz uchun kuchli imtiyozni ko'rsatgan bo'lsada, jinsiy hayotga ega bo'lgan hayvonlarning ko'pi sukrozni ichishgan, suv iste'moli o'zgarishsiz. Bu qiziqarli topilma bir mukofotga oldindan ta'sir qilish, mukofotlash hassosiyatining qisman umumiy molekulyar asoslari (masalan, DFB) bo'lsa, kutilganidek, boshqa mukofotlashni rag'batlantiruvchi qiymatini oshirishi mumkinligini ko'rsatadi. Shu kabi, jinsiy xulq-atvorga ta'sir qolgan ayol hamsterlar kokainning ta'sirchan ta'siriga nisbatan sezuvchanlikBradley va Meisel, 2001). Ushbu topilmalar miyaning mukofot tizimida plastisitiv tushunchasini qo'llab-quvvatlaydi, chunki hozirgi mukofotlarning tushunchasi o'tgan mukofot mukofotlariga asoslangan.

Xulosa qilib aytganda, bu erda taqdim etilgan asar, noqonuniy giyohvand moddalar bilan bir qatorda, tabiiy foyda NAc da DFB darajasiga olib kelishi mumkinligini isbotlaydi. Xuddi shu tarzda, bu miya hududida DFBning ortiqcha namoyishi, giyohvand iste'mol qilish uchun ilgari kuzatilgan tabiiy daromadlarga nisbatan hayvonning xatti-harakatlarini tartibga soladi. Ushbu topilmalar DFOSB mukofot mexanizmlarini tartibga solishda umumiy rolni o'ynaydi va ko'plab giyohvand turlari va tabiiy sovg'alar bo'yicha kuzatilgan o'zaro faoliyat sezuvchanlikning vositachiligiga yordam berishi mumkinligini ko'rsatadi. Shuningdek, natijalar NAcdagi FosB indüksiyasini faqat giyohvandlikning asosiy jihatlarini emas, balki tabiiy manfaatlardan majburiy iste'mol qilishni ham nazarda tutadigan tabiatning o'ziga xos tomonlarini ham vositachilik qilishi mumkinligini ehtimolini oshiradi.

Qo'shimcha materiallar

Qo'shimcha materiallar

Rahmatlar

Ushbu ish Milliy ruhshunoslik instituti va Narkotik moddalarni suiiste'mol qilish milliy instituti va Shizofreniya va Depressiya tadqiqotlari bo'yicha Milliy Ittifoqidan ajratilgan grantlar bilan qo'llab-quvvatlandi.

Manbalar

  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Shakar giyohvandlik uchun dalillar: intervalgacha, ortiqcha shakarni iste'mol qilishning qiziqish va neyrokimyoviy ta'siri. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Jinsiy xulq-atvor va jinsga bog'liq ekologlar erkakning kalamushlarida mezolimbik tizimni faollashtiradi. Nöropsikofarmakologiya. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Nucleus accumbens qobig'idagi CREB faoliyati emotsional stimullarga nisbatan qiziqishlariga javoblarni nazorat qiladi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2002;99: 11435-11440. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Nucleus accumbens-da CREB tomonidan tashvish va jinsiy xatti-harakatni tartibga solish. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2005;102: 8357-8362. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. C-Fosning yadroviy akumbenlarda jinsiy xatti-harakati va amfetamin-stimulyatsiya qilingan lokomotorlik faoliyati ayollardagi ayol hamstersida oldingi jinsiy tajribalar bilan sezgirlanadi. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Jigarrang JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes R, Greenberg ME. Sichqonlarda yetishtirishda nuqson bo'lgan fosB zudlik bilan erta gen mavjud emas. Hujayra. 1996;86: 297-309. [PubMed]
  • Cenci MA. Parkinson kasalligining kalamush modelida L-DOPA-induktsiyalangan diskineziya patogenezida ishtirok etadigan transkripsiya omillari. Aminokislotalar. 2002;23: 105-109. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosBning striatal hujayra tipidagi maxsus ekspressionlari kokain uchun rag'batlanishni kuchaytiradi. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Hull Em, Dominguez JM. Ayol kemiruvchilarida jinsiy axloq. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon VV, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen S, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Miya ichidagi transkripsiyon faktor deltaFosB ning ifodasi kokainga sezgirlikni nazorat qiladi. Tabiat. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kippin TE, van der Kooy D. Tegmental pedunculopontin yadrosining eksitotoksik lezyonlari sodda erkak sıçanlarda koplamayı buzadi va tajribali erkak sıçanlarda koplamanın foydali ta'sirini oldini oladi. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
  • Lumley LA, Hull Em. D1 antagonistining va jinsiy tajribasining medial preoptik yadroda kopyalanma bilan bog'liq Fos kabi immunoreaktivlik ta'siri. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
  • McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetamin bilan indikatsiyalangan sensitizatsiya sichqoncha miyasining barcha limbik davri davomida pCREB va DeltaFosB ni o'zgartiradi. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Muller DL, Unterwald Em. D1 dopamin retseptorlari intervalgacha morfin qo'llanilganda keyin rat striatumida deltaFosB indüksiyasini modulyatsiya qiladi. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. Fos / Jun transkripsiyonuniy faoliyatini inhibe qilgan FosB'nin tabiiy ravishda tashkil topgan kesilgan shakli. Hujayra. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Narkomaniyaning transkripsiya mexanizmlari: DFBning ahamiyati. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 matbuotda.
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Teylor JR. Nucleus accumbens-da DeltaFosB oziq-ovqatni kuchaytirish vositasi xatti-harakatini va motivatsiyasini boshqaradi. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edvards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB psixostimulyatorli davolanishdan keyin ventral tegmental sohasidagi posterior quyruqdagi GABAerjik hujayra populyatsiyasida to'planadi. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Surunkali stressdan so'ng mukofot bilan bog'liq miya strukturasida deltaFosB ning paydo bo'lishi. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal V, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosBning turli xil nayranglari miyadagi suiiste'mollik bilan bog'liq. Sinaps. 2008;62: 358-369. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Teegarden SL, Bale sh.b.. Stressni parhez tanloviga va iste'mol qilishga ta'siri kirish va stress ta'siriga bog'liq. Biol psixiatriyasi. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brenen shahri Rabva mahallasi DeltaFosB g'ildirakni boshqaradi. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton U, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. DeltaFosB uchun morfin ta'siridagi yadrodagi akumbenslar uchun muhim rol. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]