Qo'shadi: ta'lim va xotira kasalligi (2005)

Qo'shadi, salbiy oqibatlarga qaramay, kompulsiv giyohvand moddalarni iste'mol qilish sifatida tavsiflanadi. Giyohvand moddalarning maqsadlari, tibbiy kasalliklari, qamoqqa tushish xavfi va boshqa muammolarga qaramasdan giyohvand moddalarni olish, undan foydalanish va ularni tiklash uchun daromadlar kamayadi. Narkomaniyaning muhim xarakteristikasi uning o'jar qat'iyatidir (1, 2). Garchi ayrim odamlar tamaki, spirtli ichimliklar yoki noqonuniy giyohvand moddalarni o'z-o'zidan ishlatishni to'xtatishi mumkin bo'lsa-da, ko'plab genetik va nongenetik omillar (3-5), giyohvandlik rekücretrant, surunkali va relapsing holat bo'lib hisoblanadi (2). Narkomaniyani davolashdagi asosiy muammodirki, uzoq davom etadigan narkologik bo'lmagan davrlardan keyin ham oxirgi siqilish belgilari ortga qaytganidan keyin ham tez-tez dori-darmon bilan bog'liq bo'lgan belgilar bilan ko'payib ketishi ehtimoli juda yuqori bo'lib qoladi (6, 7). Agar bunday bo'lmasa, davolanish oddiy odamlarni himoya muhitda qoldirishdan iborat bo'lib, ular orqada qoldirish alomatlarining orqada qolib ketishi va kelajakdagi xatti-harakatlarga nisbatan qattiq ogohlantirish bergan.

Xotira buzilishi ko'p hollarda xotira yo'qolishi bilan bog'liq bo'lgan sharoitlar sifatida qaraladi, ammo agar miya patologik munosabatlarni juda ko'p yoki juda kuchli tarzda qayd etsa nima bo'ladi? So'nggi o'n yil mobaynida mukofot bilan bog'liq ta'limda dopaminning rolini tushunishning avanslari mavjud (8) giyohvandlikning "patologik o'rganish" modeliga jiddiy taalluqli bo'lib, u giyohvand shaxslarning xatti-harakatlari haqida ko'pdan beri kuzatuvlar bilan mos keladi (6). Bu ish dopamin ta'sirini yanada chuqurroq tahlil qilish bilan bir qatorda (9, 10), giyohvand moddalar va giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan stimuli ularning motivatsion kuchiga erishishlari mumkin bo'lgan mexanizmlarni taklif qiladi. Shu bilan birga, hujayra va molekulyar tadqiqotlar, odatiy giyohvand moddalar va oddiy ta'lim shakllari va xotira (11-14), xotiraning qanday kodlanganligi haqidagi hozirgi ma'lumotimiz haqida ogohlantirish bilan (15) va qanday qilib davom etmoqda (15, 16) har qanday darrandalar xotira tizimi uchun to'liq emas. Bu erda men giyohvandlik ta'lim va xotiraning neyron mexanizmlarining patologik qusurini ifodalaydi, degan xulosaga keldimki, odatdagidek sharoitda, mukofotning ta'qib qilinishi bilan bog'liq bo'lgan yashash xatti-harakatlarini shakllantirishga xizmat qiladi (11, 17-20).

Mukofot olish uchun neyral tizimlarni qirib tashlash

Shaxs va turlarning hayot kechirishi, organizmlar xarajatlar va xatarlarga qaramay, kerakli manbalarni (masalan, oziq-ovqat va boshpana) topish va olishlarini talab qiladi. Tirik qolish bilan bog'liq bo'lgan bunday tabiiy maqsadlar "mukofot" vazifasini bajaradi, ya'ni ularni iste'mol qilish (yoki iste'mol qilish) kerakli natijalarni keltirib chiqarishi (ya'ni "ishlarni yaxshilaydi") degan taxmin bilan amalga oshiriladi. Maqsadli xulq-atvor xulosaga kelishda davom etadi va vaqt o'tishi bilan o'sib boradi (ya'ni, ular ijobiy kuch beradi) (21). Ochlik, tashnalik va jinsiy uyg'unlik kabi ichki motivatsion vaziyatlar maqsadga bog'liq maqsadlarni va maqsad ob'ektlarni o'zlarining rag'batlantiruvchi qiymatini oshiradi va iste'mol quvonchini oshiradi (masalan, ovqatlanishning ta'mi yaxshiroq bo'ladi) (22). Oziq-ovqat mahsulotlarining ko'rinishi yoki hidini yoki obro'li ayolning hidini keltirib chiqaradigan (rag'batlantiruvchi rag'batlantiruvchi) tashqi manfaatdorlik motivasion holatlarni boshlash yoki mustahkamlash kabi murakkab va tez-tez murakkab xatti-harakatlar ketma-ketligini kuchaytirishi mumkin. oziq-ovqat, hatto to'siqlar yuzasida ham muvaffaqiyatli xulosaga keltiriladi. Istalgan mukofotlar olish bilan shug'ullanadigan xatti-harakatlar (masalan, ov va boqish bilan shug'ullanadigan ketma-ketliklar) ko'payib ketadi. Natijada, murakkab operatsiyalar ketma-ketligini samarali va samarali amalga oshirish mumkin, chunki sportchi avtomatik ravishda, lekin ko'p holatlarga javob berish uchun moslashuvchan bo'lishi kerak. Bunday oldinga, avtomatlashtirilgan xatti-harakat repertuarlari mukofotni oldindan belgilashning predmetlari bilan ham faollashishi mumkin (19, 23).

Addictive dorilar giyohvand moddalar bilan bog'liq xatti-harakatlarning deyarli barcha boshqa maqsadlarga erishish qobiliyatlari bilan ajralib turadigan bo'lsa-da, tabiiy foyda keltiradigan narsalarni eslatuvchi xatti-harakatlarni keltirib chiqaradi. Tabiiy imtiyozlar singari, giyohvand moddalar, ijobiy natijalar (zararli haqiqatga qaramasdan) kutilganidek, ammo giyohvandlikka chuqurroq kirib, giyohvandlikka intilish, ota-onalarni bolalarni e'tiborsiz qoldirishga undashi mumkin. , ichkilikbozlik va chekish uchun og'riqli spirtli ichimliklar yoki tamaki bilan bog'liq kasalliklar bo'lgan shaxslar (24). Takrorlanadigan giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan spirtli ichimliklar va opiyli holatlarda giyohvand moddalarni iste'mol qilish bilan bog'liq qiyinchiliklarni bartaraf etishga olib kelishi mumkin bo'lgan tovushni keltirib chiqaradigan homeostatik moslashishlar paydo bo'ladi. Ayniqsa, afektion komponentni chiqarib tashlash motivatsion holatni hisobga olishi mumkin (25) shuning uchun ochlik yoki chanqog'iga o'xshash bo'lishi mumkin. Chiqib ketish belgilaridan qochish yoki bekor qilish, giyohvand moddalarni olish uchun rag'batni oshiradi (26), qaramlik va qarama-qarshiliklar narkomanlikni tushuntirmaydi (7, 19). Hayvon modellarida giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan so'ng dori-darmonlarni o'zlashtirishni tiklash dori-darmonlarni qaytarib olishdan ko'ra ko'proq ta'sirga ega. (27). Ehtimol, sezilarli darajada sezuvchanlik va qarama-qarshilik detoksifikatsiyadan keyin uzoq davom etadigan relaps xavfining xarakterli qat'iyligini tushuntira olmaydi (6, 7, 19).

Detoksifikatsiyadan keyin tez-tez dori vositalaridan foydalanish bilan bog'liq odamlar, joylar, paraphernalia yoki tana hissiyotlari kabi belgilar ko'payib boradi. (6, 7) shuningdek, stress bilan bog'liq (28). Kortizol kabi stress va stress gormonlari mukofot yo'llarida fiziologik ta'sirga ega, ammo diqqatga sazovor narsa, giyohvand moddalar bilan qo'shilib ketadigan stressli dopaminlar dopamin (28) va ventral tegmental sohada dopamin neyronlari ustida eksitatori sinapslarning kuchini oshirish (29). Cues giyohvand iste'mol qilishni faollashtiradi (11, 30), dori izlash (19, 31), va giyohvand iste'moli. Giyohvand moddalar bilan bog'langan giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchi repertuarlarni realizatsiya qilish uchun etarli darajada moslashuvchan bo'lishi kerak, biroq ayni paytda ular samarador bo'lishlari uchun ular sezilarli miqdorda va avtomatik sifatga ega bo'lishi kerak (19, 23, 31). Darhaqiqat, avtomatlashtirilgan preparatni izlashga bog'liq bo'lgan faollikni qayta tiklashda katta rol o'ynash uchun faraz qilingan (18, 19, 23).

Subyektiv giyohvand iste'mol qilish - bu dori vositasini talab qiladigan ongli ravishda namoyon qilish; sub'ektiv urg'u faqat giyohvand moddalar tayyor bo'lmasa yoki giyohvand odam foydalanishni cheklash uchun harakat qilsa (19, 23, 31). Sub'ektiv giyohvand iste'moli, rag'batlantiruvchi, asosan avtomatlashtirilgan jarayonlardan farqli o'laroq, giyohvand moddalarni qidirish va giyohvand moddalarni iste'mol qilishda markaziy nedensel rol o'ynaydi. (32). Darhaqiqat, odamlar buni hech qachon hech qachon bilmasdan hal qilishlari bilan birga, dori-darmonlarni izlashadi va o'zini o'zi boshqarishadi.

Laboratoriya sharoitida preparatni qo'llash (33, 34) va giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan belgilar (35-37) simptomatik asab tizimining faollashishi kabi dori takliflarini va fiziologik javoblarni ishlab chiqarishga ko'rsatma berilgan. To'liq konsensus paydo bo'lishiga qaramasdan, funktsional neyroimaging tadqiqotlari odatda amigdala, oldingi singulat, orbital prefrontal va dorsolateral prefrontal korteksdagi va nukleus akumbenslaridagi giyohvand moddalar uchun javobgarliklarga javoban aktivatsiyalar haqida xabar berishdi.

Dopamin farazidir

Dori-darmonlar, lezyonlar, transgenik va mikrodializ tadqiqotlar, shu jumladan, katta hajmdagi ishlarning tarkibiga ko'ra, qo'shadi dori-darmonlarining foydali xususiyatlari ularning yadrodagi akumbenslardagi midbrain ventral tegmental maydon neyronlari tomonidan yaratilgan sinapslarda dopamini oshirish qobiliyatiga bog'liqligini aniqladi (38-40), ayniqsa ventral striatumni egallaydi (41). Prefrontal korteks va amigdala kabi boshqa pastki maydonlarga drenajlashda drenajlashning dori vositalarining drenajlashi ham dori vositalarini davolashda muhim rol o'ynaydi. (42).

Addictive dorilar turli xil kimyoviy oilalarni ifodalaydi, turli boshlang'ich molekulyar maqsadlarni rag'batlantiradi yoki blokirovka qiladi va ventral tegmental maydon / yadro akumbens devoridan tashqaridagi ko'plab bog'liq bo'lmagan harakatlarga ega, ammo turli mexanizmlar (masalan, 43, 44), ularning barchasi oxir-oqibat yadro gumbazidagi sinaptik dopaminni ko'paytiradi. Uning markaziy roliga qaramay, dopamin barcha giyohvandlik moddalari, ayniqsa opioidlar uchun barcha hikoyalar emas. Dopaminning tarqalishiga sabab bo'lishidan tashqari, opioidlar to'g'ridan-to'g'ri nukleus akumbenslarida mukofot olishlari mumkin va norepinefrin ham opioidlarning foydali samaradorligini oshirishda rol o'ynashi mumkin. (45).

Davolash, fiziologik, hisoblash va molekulyar darajalarda olib borilgan so'nggi ishlar yadrodagi akumbenslar, prefrontal korteks va boshqa pastoral tarkibiy tuzilmalarda dopaminning ta'sirini dori vositasini qabul qilishni rag'batlantirishga yordam beradigan mexanizmlarni tushuntirishga kirishdi. yo'qoladi. Ushbu tadqiqotni ko'rib chiqishda ikkita muhim ogohlantirish shundan iboratki, odatdagi laboratoriya hayvonlaridan o'rgangan narsalarni giyohvandlik kabi kompleks insoniy vaziyatlarga kengaytirish va hech qanday hayvonning o'ziga xoslik modeli inson sindromini to'liq takrorlamasligi uchun har doim xoin bo'ladi. Ya'ni, so'nggi bir necha yillarda giyohvandlik patogenezini tekshirishda muhim yutuqlarga erishildi.

Dopamin harakati: mukofotning prognozi-xato gipotezasi

Ventral tegmental hududdan yadro akumbenslariga dopamin prognozlari miya mukofot tizimining asosiy komponentidir. Ushbu elektronika miya tomonidan turli xil mukofotlarni baholash uchun umumiy valyutani taqdim etadi (21, 46). Ventral tegmental hududi / yadroidagi akumbenslar devorida dopamin ovqatlanish va juftlanish uchun imkoniyatlar kabi tabiiy ogohlantirishlar uchun zarurdir; xuddi shunday, dopamin, giyohvandlik dorilarini mukofotlash uchun talab qilinadi (22, 39, 40, 47). Tabiiy maqsadli narsalar, masalan, oziq-ovqat va giyohvand moddalar kabi eng aniq farq shundaki, ularda biologik ehtiyojga xizmat qilishning o'ziga xos qobiliyati yo'q. Shu bilan birga, har ikkala qo'shimchali dorilar va tabiiy retseptlar yadrodagi akumbens va boshqa forebrin tuzilmalaridagi dopaminni chiqarib tashlaganligi sababli, qo'shimchali dorilar tabiiy hosillarning ta'sirini taqqoslaydi va shunday qilib xatti-harakatni shakllantiradi (9, 22, 23). Darhaqiqat, giyohvand moddalar ko'plab tabiiy stimullarga nisbatan raqobatbardosh ustunlikka ega bo'lib, ular dopaminning ajralib chiqish darajasini va uzoq muddatli stimulyatsiyani yanada kuchaytirishi mumkinligi haqida faraz qilingan.

Dopamin relefi bilan qanday ma'lumot kodlangan? Dopamin funktsiyasining dastlabki ko'rinishi, u hedonik signal (signalizatsiya zavqi) vazifasini o'taganligi, ammo bu holat farmakologik blokadada, (48), genetik tadqiqotlar (49) unda hayvonlar dopaminni kamayishiga qaramay sukroz kabi mukofotlarni afzal ko'rishni davom ettirdilar ("yoqadi"). Bundan tashqari, nikotinning harakatlari har doim ham sir bo'lib kelgan, chunki nikotin juda o'ziga qaram bo'lib, dofaminni chiqarishga olib keladi, ammo eyforiya bo'lsa ham ozgina hosil qiladi.

Hedonik signal sifatida harakat qilish o'rniga, dopamin mukofotni bog'liq o'rganishni rag'batlantiradi, maqsadga erishishning maqsadlari va harakatiga bog'liq bo'lgan hedonik xususiyatlarini bog'laydi, bu bilan keyingi mukofotlash bilan bog'liq xatti-harakatlarni shakllantiradi (48). Alert maymunlardan, Shultz va uning hamkasblaridan yozuvlarni o'z ichiga olgan muhim bir qator tajribalar (8, 50-52) O'rtacha miya dopamin neyronlari mukofotlari bilan bog'liq bo'lgan vaziyatlarni o'rganib chiqdi. Ushbu tajribalar dopaminning kirishlari haqida muhim ma'lumotlarga ega bo'lishdi, lekin dopaminning yadro akumbenslari, dorsal striatum, amigdala va prefrontal korteksdagi turli harakatlariga emas. Schultz va boshq. dopamin neyronlardan olingan yozuvlar, maymunlar esa shirin sharbatlardan foydalangan yoki iste'mol qilgani uchun mukofotga sazovor bo'lgan. Maymunlar sharbatni ingl. Yoki eshitish nishonidan keyin belgilangan vaqtdan keyin kutish uchun tayyorlangan. Maymunlar dopamin neyronlarini otishning o'zgaruvchan naqshlari paydo bo'lganligi sababli, maymunlar mukofotning qanday sharoitda paydo bo'lishini bilishgan. Uyg'un maymunlarda dopamin neyronlari nisbatan muvozanatli bazal (tonik) nishonni namoyish etadi; ushbu bazal naqshga biriktirilgan, qisqa muddatli g'o'zapoyalarning harakatsiz portlashlari bo'lib, uning muddati hayvonning mukofotlari bilan oldingi tajribasi bilan belgilanadi. Xususan, kutilmagan mukofot (sharbat yetkazib berish) otishning vaqtinchalik o'sishini keltirib chiqaradi, ammo maymun ba'zi signallarni (ohang yoki yorug'lik) bu mukofotni oldindan bilishini bilib olganda, bu fasik faollikning vaqti o'zgaradi. Dopamin neyronlari sharbat yetkazib berishga javoban fosik portlashni keltirib chiqarmaydilar, ammo ular bashoratli stimulga javoban ilgari buni amalga oshiradilar. Odatda mukofoti bilan bog'liq bo'lgan ogohlantiruvchi taqdim etilgan bo'lsa-da, mukofoti berilmasa, mukofoti kutilgan paytda dopamin neyronlarning tonik otishida pauza mavjud. Aksincha, mukofot kutilmagan paytda yoki kutilgandan kattaroq bo'lsa, olovda portlash sodir bo'ladi. Bu fasik portlashlar va to'xtashlar prognozlash-xato signalini kodlaydi deb taxmin qilingan. Tonik kirish signallari kutilgandan farq qilmaydi, ammo fasik portlashlar mukofotni yetkazib berish tarixining umumiy tarixiga asoslanib, ijobiy mukofotni taxmin qilish xatoligini (kutilganidan yaxshiroq) ko'rsatadi va signallarni salbiy prognoz qilish xatoligini (kutilganidan ham yomon) (9, 53). Boshqa ko'plab kuzatuvlarga mos keladigan bo'lsa-da, ushbu talabga javob beradigan tajribalarning xulosalari boshqa laboratoriyalarda to'liq takrorlanmagan va ular dori-darmonlarni mukofotlash uchun ham bajarilmagan; Shunday qilib, ularni giyohvandlik vositalariga qo'llash evristik bo'lib qolmoqda. Shuni ta'kidlash kerakki, ushbu ish giyohvand moddalar uchun tabiiy mukofotlarga nisbatan qo'shimcha afzalliklarni taxmin qiladi. To'g'ridan-to'g'ri farmakologik harakatlari tufayli iste'mol qilishda dopamin darajasini oshirish qobiliyati vaqt o'tishi bilan buzilmaydi. Shunday qilib, miya bir necha bor giyohvand moddalar "kutilganidan ham yaxshiroq" degan signal oladi.

Berrij va Robinson (48) saxarozaning yoqimli (hedonik) xususiyatlari uchun dopamin talab qilinmasligini ko'rsatdi, bu ularning tekshiruvlarida dopaminni yo'qotgan kalamushlarga "yoqishi" davom etdi. Buning o'rniga ular dopaminning yadrosi uzatilishi mukofotlar va mukofotlar bilan bog'liq ko'rsatmalarga "rag'batlantiruvchi kuch" berishda vositachilik qilishni taklif qilishdi, chunki bu belgilar keyinchalik "yoqtirish" dan farqli ravishda maqsad ob'ekti uchun "istak" holatini keltirib chiqarishi mumkin. Ularning fikriga ko'ra, hayvon hali ham dopamin yuqmagan taqdirda biron bir narsani "yoqtirishi" mumkin, ammo hayvon bu ma'lumotdan uni olish uchun zarur bo'lgan xatti-harakatlarni rag'batlantirish uchun foydalana olmaydi. Umuman olganda, dopaminning chiqarilishi ob'ektning hedonik xususiyatlarining ichki vakili emas degan xulosaga kelish mumkin; Shultz va boshqalarning tajribalari. Buning o'rniga dopamin mukofotlarni eng samarali olish uchun xatti-harakatni shakllantiradigan bashorat-xato signallari sifatida xizmat qiladi.

Dopamin funktsiyasining bu ko'rinishi takomillashtirishni o'rganishning hisob-kitob modellari bilan mos keladi (9, 53, 54). Kuchaytirishni o'rganish modellari organizmning maqsadi kelajakdagi mukofotlarni maksimal darajada oshirish uchun harakat qilishni o'rganishdir degan farazga asoslanadi. Bunday modellar ilgari tavsiflangan fiziologik ma'lumotlarga tatbiq etilganda, dopamin neyronlarining pauzalari va fazik bosilishi maymun ("agent") ning rejalashtirilgan yoki haqiqiy harakatlari tomonidan "tanqid qilingan" mukofotni bashorat qilish xatolarining ichki ko'rinishi sifatida kontseptsiya sifatida qabul qilinishi mumkin. kuchaytirish signallari (ya'ni mukofotlar yaxshiroq, yomonroq yoki taxmin qilingan bo'lib chiqadi). Dopaminning chiqarilishi bashorat qilishni yaxshilash uchun rag'batlantiruvchi mukofotni o'rganishni shakllantirishi mumkin, shu bilan birga rag'batlantiruvchi harakatlarni o'rganishni shakllantiradi, ya'ni mukofot bilan bog'liq ogohlantirishlarga xulq-atvor javobini. (8, 9). Odatdagidek dorilarni sinaptik dopamin darajasining ishonchliligi, miqdori va davomiyligini tabiiy ogohlantiruvchilardan ustun qo'yish ehtimoli hisobga olinsa, bu farazlarning bashorat qilingan natijalari giyohvand moddalarni etkazib berishni taxmin etadigan motivatsiyalarning motivatsion ahamiyatini chuqur tashvishga soladi. Ayni paytda ko'p narsa aniq emas. Misol uchun, Schultz va uning hamkasblari tomonidan o'rganilgan maymunlarda, dopamin neyronlari otishida qisqa portlashlar va pauzalar prognozlash-xato signali bo'lib xizmat qildi. Shu bilan birga, amfetamin kabi dorilar ko'p soatlar davomida harakat qilishlari mumkin va shu bilan birga, tonik va fazalarni dopaminning barcha oddiy namunalarini buzadi, bu esa juda noan'anaviy dopamin signalini ishlab chiqaradi. Dori-darmon bilan bog'liq dopamin kinetikasining mukofot bilan bog'liq xatti-harakatlariga ta'siri faqatgina o'rganila boshlanadi (55).

Prefrontal korteks uchun rol

Oddiy sharoitlarda organizmlar ko'p maqsadlarni qadrlashadi va ular orasida tanlovni talab qilishadi. Narkomaniyaning muhim jihati giyohvand moddalar bilan bog'liq maqsadlarni tanlashning patologik torayishi hisoblanadi. Maqsadlarning namoyishi, ularga qiymat berilishi va natijada baholanadigan faoliyatni tanlash prefrontal korteksga bog'liq. (56-59). Maqsadli xatti-harakatlarning muvaffaqiyatli amalga oshirilishi, ya'ni oziq-ovqat mahsulotlarini (yoki hozirgi vaqtda xarid qilish) oziq-ovqat yoki geroin uchun yemlash uchun kerak bo'lganda, to'siqlar va chalg'ishlarga qaramasdan davom ettirilishi kerak bo'lgan murakkab va kengaytirilgan harakatlar ketma-ketligini talab qiladi. Maqsadli xatti-harakatlarning muvaffaqiyatli xulosaga kelishiga imkon beradigan bilimni nazorat qilish, prefrontal korteksdagi maqsadli vakolatlarni faol saqlashga bog'liq deb hisoblanadi (56, 59). Bundan tashqari, prefrontal korteks ichidagi ma'lumotlarni yangi g'oyalar tanlanishi va perseveratsiyadan qochish kabi ma'lumotlarni yangilash qobiliyati fosik dopaminning chiqarilishi (8, 60).

Agar fosik dopaminning chiqishi prefrontal kortekste bir eshik signalini taqdim qilsa, qo'shimchali dorilar prefrontal korteksdagi normal dopamin bilan bog'liq bo'lgan ta'limni buzadigan kuchli, ammo juda buzilgan signalni keltirib chiqaradi, shuningdek, yadrodagi akumbens va dorsal striatumda (9, 19). Bundan tashqari, giyohvand odamda takroriy, ortiqcha dopaminergik bombardimonlikka neytral adaptatsiyalar (61) dopaminning to'g'ridan-to'g'ri olib keladigan dorilar bilan solishtirganda, zaif dopamin stimulyatsiyasini keltirib chiqaradigan tabiiy mukofot yoki mukofot bilan bog'liq narsalarga javoblarni kamaytirishi mumkin; ya'ni tabiiy ogohlantirishlar, giyohvand odamda hipotezli prefrontal gating mexanizmini ochib bera olmasligi va shuning uchun maqsadlarni tanlashga ta'sir qilmasligi mumkin. Bunday stsenariylarning natijasi, giyohvand moddalar bilan bog'liq narsalarga nisbatan juda ko'p kilogramm va boshqa tanlovlardan uzoqlashib, giyohvand moddalarni iste'mol qilishni nazorat qilishni yo'qotishiga hissa qo'shadigan dunyoning norozilik namoyishi bo'lishi mumkin. Qizig'i shundaki, dastlabki neyroimaging tadqiqotlari sindromning korteksida va orbital prefrontal korteksda giyohvand moddalarda (62-64).

Tonik va fasik dopamin signallarining oqibatlarini tushunish uchun juda ko'p neyrobiologik tekshiruvga ehtiyoj bor bo'lsa-da, giyohvand moddalar ularni buzilishiga va bu buzilishning funktsional oqibatlariga, dopaminning har ikkala ogohlantiruvchi-mukofotni o'rganish va rag'batlantirishdagi o'rni -aktivlikni o'rganish giyohvandlikning rivojlanishi uchun muhim ahamiyatga ega. Dori vositalarining mavjudligini oldindan taxmin qiladigan buyukliklar, yadrodagi akumbenslar va prefrontal korteksdagi dopamin harakatlarida va dori-darmonlar bilan harakat qilish repertuarlari orqali prefrontal korteks va dorsal striatumda dopamin harakatlarida mustahkam tarzda mustahkamlanadi (9, 18, 19, 23, 65).

Giyohvand moddalar bilan bog'liq munosabatlarning o'ziga xosligi

Rag'batlantiruvchi mukofot va rag'batlantiruvchi harakatni o'rganish, muayyan kontekstda yuzaga keladigan o'ziga xos belgilarni, masalan, mukofotni "istash", mukofotga erishish uchun harakatlarni amalga oshirish va mukofotni iste'mol qilish kabi ta'sirlarni birlashtiradi. (Kontekstning muhim jihati - bu belgining mukofotga ozmi-ko'pmi yaqinroq etkazilishi [66]; Masalan, laboratoriyada dori bilan bog'liq bo'lgan nishonni boshdan kechirish, ko'chada bir xil nishonni boshdan kechirishdan ko'ra, harakatga nisbatan turli ta'sir ko'rsatadi.). Masalaning ahamiyatini o'rganish va ushbu ma'lumotni muvofiq javob bilan bog'lab turish, ma'lum ma'lumotlarning nusxalarini saqlashni talab qiladi. miyada. Ushbu saqlangan ma'lumot mukofotni jalb qilishning rag'batlantiruvchining ichki tavsiflarini, uni baholashni va bir qator harakatlar ketma-ketligini ta'minlashi kerak, shunda replika samarali va samarali xatti-harakatni (19). Shu bilan birga, xavfli signallarni ko'rsatadigan noxush xabarlar uchun ham xuddi shunday bo'lishi kerak.

Dopamin ta'sirining prognoz-xatolik gipotezasi to'g'ri bo'lsa, miya uchun indikatorlarning ahamiyatini oshirishi uchun fosik dopamin talab qilinadi. Prefrontal korteks funktsiyasining dopaminli gipotezasi to'g'ri bo'lsa, maqsad tanlovini yangilash uchun fosik dopamin talab qilinadi. Har ikki holatda ham dopamin organizmning motivatsion holati to'g'risida umumiy ma'lumot beradi; dopamin neyronlari mukofot bilan bog'liq qarorlar, rejalar yoki harakatlar haqida batafsil ma'lumot bermaydilar. Dopamin tizimining arxitekturasi - o'rtada joylashgan o'tkir moyli hujayralar va ularning oldingi qismida keng tarqalishi mumkin bo'lgan, bir nechta neyronlarning bir nechta maqsadini innervatsiya qiladigan, ya'ni aniq ma'lumotni saqlashga imkon bermaydigan, (67). Buning o'rniga, bu "buzadigan amallar" arxitekturasi sezgir ma'lumotlarning aniq harakatlarini yoki harakatlarning ketma-ketligini qo'llab-quvvatlaydigan ko'plab miya davrlari bo'ylab sezilarli stimullarga javoblarni muvofiqlashtirish uchun juda mos keladi. Rag'batlantiruvchi va u nimani bashorat qilishi haqida aniq ma'lumot (masalan, ma'lum bir xiyobon, marosim yoki ma'lum bir hid - lekin yaqin hid emas - giyohvand moddalarni etkazib berishni bashorat qiladi) tajriba tafsilotlarini yozib oladigan hissiy va xotira tizimlariga bog'liq. yuqori vafo bilan. Belgilanishlar, ularning ahamiyatini baholash va o'rganilgan vosita reaktsiyalari haqida aniq ma'lumotlar aniq nukleotranslyatsiyani qo'llab-quvvatlaydigan va glutamat kabi qo'zg'atuvchi nörotransmitterlardan foydalanadigan sxemalarga bog'liq. Shunday qilib, bu glutamat va dopamin neyronlari o'rtasidagi funktsional jihatdan turli xil tuzilmalardagi yadro akumbenslari, prefrontal korteks, amigdala va dorsal striatum kabi o'zaro ta'sirdir. (68, 69) bu organizmning motivatsion holatiga va atrofdagi ogohlantirishlarning rag'batlantirilishiga oid ma'lumotlar bilan o'ziga xos sezgir ma'lumotlarni yoki muayyan harakatlar ketma-ketligini birlashtiradi. Mukofot bilan bog'liq ogohlantirishlar va harakatlar haqida batafsil ma'lumotni yozish uchun funktsional talablar uzoq muddatli assotsiatsiyalashgan xotiraning boshqa shakllariga asoslangan o'xshash bo'lishi ehtimoli bor, buning oqibatida giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan xotira tizimlarini patologik qobiliyatga ega deb faraz qiladigan faraz (11, 19).

Robinson va Berrij (30, 70) muqobil ko'rinishni taklif qildi - giyohvandlikning rag'batlantiruvchi sensitizatsiya gipotezasi. Shu nuqtai nazardan, kundalik dori-darmonlarni boshqarish ba'zi dori-darmonlarga nisbatan tolerantlikni keltirib chiqaradi, ammo boshqalarni takomillashtirish yoki sezgirlashni keltirib chiqaradi (71). Misol uchun, kalamushlarda kunlik kokain yoki amfetaminning quyilishi lokomotor faoliyatning o'sishiga olib keladi. Sensitizatsiya - giyohvandlik uchun jozibador model, chunki sezuvchanlik uzoq muddatli jarayondir va sensizatsiyaning ba'zi shakllari kontekstga bog'liq ravishda ifodalanishi mumkin (72). Shunday qilib, masalan, kalamushlar har kuni amfetamin in'ektsiyasini uy qafasida emas, balki sinov qafasida qabul qilsalar, ular yana ushbu sinov qafasiga joylashtirilganda sezgir harakatni namoyon etadilar. Rag'batlantiruvchi sensibilizatsiya nazariyasi, xuddi harakatchan xatti-harakatlar sezgir bo'lishi mumkinligi kabi, takroriy dori-darmonlarni qabul qilish, giyohvand moddalar va giyohvand moddalar bilan bog'liq belgilarga (hedonik qiymat yoki "yoqtirish" dan farqli o'laroq) rag'batlantirish qobiliyatini belgilaydigan asab tizimini sezgir qiladi. Ushbu rag'batlantiruvchi choralar, giyohvand moddalar bilan bog'liq belgilar yordamida faollashtirilishi mumkin bo'lgan dori-darmonlarni "istash" ga olib keladi. (30, 70). Asosiy, rag'batlantiruvchi sensitizatsiya ko'rinishi dopamin funktsiyalarining mukofot predmeti-xato signali sifatida ishlayotganligi nuqtai nazariga mos keladi (9). Bundan tashqari, giyohvand moddalar bilan bog'liq narsalarni rag'batlantiruvchi kishilar giyohvand moddalarga qaram shaxslar tomonidan kuchayib borayotganini ta'kidlashadi. Shu bilan birga, bu ogohlantirishlarni giyohvand moddalarni iste'mol qilish yoki giyohvand moddalarni qidirishni faollashtirish qobiliyati birlashtiruvchi ta'lim mexanizmlariga bog'liq ekanligi borasida kelishmovchilik mavjud emas. Qarama-qarshilik nuqtasi, hozirgi vaqtda hayvon modellaridan tushunilgani kabi, neyron mexanizmning insoniy giyohvandlikda muhim rol o'ynash-qilmasligi. Hayvon modellarida, ventral tegmental hududida sensometriy lokomotor harakatlar boshlanadi va keyinchalik yadro gabaritlari (73, 74), ehtimol, dopamin ta'sirini kuchaytirish orqali. Ventral tegmental joy proektsiyalarining yadro akumbenslariga yoki prefrontal korteksga nisbatan nisbiy bir xilligi va ushbu proektsiyalarning ko'plab neyronlar bilan o'zaro aloqada bo'lish qobiliyatini hisobga olgan holda, bunday kengaytirilgan (sezgirlangan) dopaminning sezgirligi aniq dori- birlashtiruvchi xotira mexanizmlarini chaqirmasdan, tegishli maslahatlar beradi. Ilgari adashgan eksperimental adabiyotlarga qaramasdan, ishlab chiqilgan AMPA glutamat retseptorlari mavjud bo'lmagan gen-knockout sichqonlarini o'rganishdan olingan so'nggi dalillar kokain bilan indikator lokomotor sezuvchanlik (nokaut sichqonlarida saqlanib qolgan) va assotsiativ o'rganish o'rtasida ajralib chiqdi; ya'ni sichqonchani kokainle ilgari bog'liq bo'lgan kontekstga qo'yilganda, konditsioner lokomotor javobni ko'rsatmadi va ular shartli joyni tanlashni ko'rsatmadi (75). Eng kamida bu tajribalar kodlash uchun assotsiativ ta'lim mexanizmlarining muhim rolini ta'kidlaydi o'ziga xos giyohvand moddalarni sotish va ushbu maslahatlar bilan ulanish uchun o'ziga xos javoblar (19, 23). Insonlarda sezuvchanlik ko'rsatilishi kerak bo'lsa ham (bu ishonchli tarzda amalga oshirilmagan), uning roli muayyan kontekstlarda dopaminning tarqalishini oshirib, dopaminga bog'liq bo'lgan ta'lim mexanizmlarini kuchaytirishdan tashqarida bo'lishining aniq emasligi aniq. Nihoyat, juda aniq, kuchli darajada haddan tashqari haddan ziyod giyohvand moddalarni ko'rsatishni kodlash uchun va ularni maxsus dori-darmonli xatti-harakatlar va hissiy javoblar bilan bog'lash uchun javobgar bo'lgan ta'lim mexanizmlari.

Nihoyat, giyohvandlik haqidagi tushuntirish uning qat'iyatli nazariyasini talab qiladi. Uzoq muddatli xotiralar ko'p yillar mobaynida yoki umr bo'yi davom etadigan mexanizmlar haqida ko'plab savollar mavjud (15, 16, 76). Shu nuqtai nazardan giyohvand moddalar va giyohvand moddalar bilan bog'liq sezgir dopaminning javoblari giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan xotiralarni mustahkamlashga yordam berishi mumkin, ammo giyohvandlikning qat'iyligi sinapslar va davriy xususiyatlarni qayta tiklashga asoslangan ko'rinadi. uzoq muddatli assotsiativ xotira (15, 16).

Qo'shadi va uzoq muddatli xotira uyali va molekulyar mexanizmlari

Yuqoridagi bahs-munozaralardan ko'rinib turibdiki, xulq-atvor va tizim darajalarida giyohvandlikning molekulyar va uyali mexanizmlari natijada 1) dopaminning takrorlangan epizodlari giyohvand moddalarni iste'mol qilishni majburiy foydalanishga qanday qilib birlashtirishi, 2) giyohvandlikdan qaytish xavfi erkin davlat yillar davomida saqlanib qolishi mumkin va 3) giyohvand moddalar bilan bog'liq belgilar qanday qilib xatti-harakatni boshqaradi. Sinaptik plastisitni ishlab chiqaradigan hujayra ichidagi signalizatsiya mexanizmlari giyohvandlik uchun jozibali nomzod mexanizmlardir, chunki ular dopaminning chiqarilishi kabi giyohvand moddalar signallarini asab funktsiyasidagi uzoq muddatli o'zgarishlarga va oxir-oqibat neyron davrlarini qayta tuzishga aylantirishi mumkin. Sinaptik plastika murakkab, ammo uni evristik ravishda mavjud ulanishlarning kuchini yoki "og'irligini" o'zgartiradigan va sinaps hosil bo'lishiga olib keladigan yoki dendritlar yoki aksonlarning tuzilishini yo'q qilishga va qayta qurishga olib keladigan mexanizmlarga bo'lish mumkin. (15).

Ta'riflanganidek, giyohvand moddalarni ishlab chiqarishning o'ziga xosligi va ularning muayyan xatti-harakatlar ketma-ketligi bilan aloqasi, giyohvandlikka asoslangan mexanizmlarning hech bo'lmaganda ba'zilari assotsiativ va sinapsga xos bo'lishi kerakligini ko'rsatadi. Sinaptik kuchni o'zgartirishning eng yaxshi tavsiflangan mexanizmlari ham birlashtiruvchi, ham sinaps xislati uzoq muddatli kuchlanish va uzoq muddatli depressiya hisoblanadi. Ushbu mexanizmlar turli tajriba-qaram plastisiyalarda, jumladan, turli xil ta'lim va xotira shakllarida muhim rol o'ynash uchun faraz qilingan. (77, 78). Sinaptik plastisitivaning bunday mexanizmlari keyinchalik neyron devirlarining qayta tashkil etilishiga olib kelishi mumkin, bu esa uzoq muddatli kuchlanish yoki uzoq muddatli depressiya natijasida rivojlangan yoki kamaytirilgan signallarni olgan neyronlarda gen va proteinni ifodalashni o'zgartiradi. Uzoq muddatli potensiatsiya va uzoq muddatli depressiya neyrokelektr funktsiyalarining giyohvand moddalar bilan bog'liqligini o'zgartirish uchun muhim bo'lgan nomzod mexanizmlariga aylandi. (11). Har ikki mexanizm dori vositalarini boshqarish natijasida mezolimbik dopamin neyronlarning yadrolaridagi akumbenslar va boshqa maqsadlarda yuzaga kelishi haqida dalil mavjud va ortib borayotgan dalillar giyohvandlikning rivojlanishida muhim rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatadi. Ushbu ma'lumotlarning batafsil muhokamasi ushbu sharhning ko'lamidan oshib ketadi (sharhlar uchun qarang 11, 79-81). Uzoq muddatli kuchlanish va uzoq muddatli depressiya ostida joylashgan molekulyar mexanizmlar asosiy oqsillarni fosforilatsiyalash holatini tartibga solish, sinapsda glutamat retseptorlari mavjudligidagi o'zgarishlarni va genin ifodasini tartibga solishdan iborat (78, 82).

Qanday xotiralar davom etayotganligi haqidagi savol (15, 16, 76) giyohvandlikka juda mos keladi va hali qoniqarli javob bermadi, lekin qat'iylik sinapslarning va davrlarning jismoniy qayta tashkil qilinishini o'z ichiga oladi. Provokatif erta natijalar amfetamin va kokain yadrosidagi accumbens va prefrontal korteks ichidagi dendritlarda morfologik o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkinligini ko'rsatdi (83, 84).

Dendritlarni, aksonlarni va sinapslarni jismoniy qayta qurish uchun muhim bo'lgan nomzod mexanizmi gen ekspresyoni yoki oqsillarni tarjima qilishda dori-darmonlar bilan almashinishdir. Vaqtning cheklanishida gen regulyatorining ikki turi uzoq muddatli xotiraga hissa qo'shishi mumkin, jumladan, giyohvandlikka asoslangan gipotezali patologik xotira jarayonlari: 1) uzoq davom etadigan yoki gen yoki proteinin ifodalanishini va 2 ) sinapslarning jismoniy qayta tuzilishiga olib keladi (ya'ni, sinaptik kuchning o'zgarishiga olib keladigan morfologik o'zgarishlar, yangi sinapslarni yaratish yoki mavjud sinapslarni kesish) va shuning uchun ham, davrlari. Dopamin stimulyatsiyasi va giyohvandlik kabi o'ziga xos dorilarga javoban gen ekspressionida ikkala turdagi o'zgarishlar kuzatilgan (85, 86).

Nukleus akumbens va dorsal striatumdagi odatiy dorilarga (va boshqa ogohlantirishlarga) javoban eng uzoq davom etgan molekulyar o'zgarishlar, transkriptsiya faktori DFOSB ning barqaror va posttranslatsiyalangan tarzda o'zgartirilgan shakllarini yuqorilashdir (85). Temporal spektrning boshqa uchida dopamin D ning faollashuviga bog'liq bo'lgan ko'p sonli genlarning o'tish davri₁ retseptorlari va transkripsiya faktori CREB, siklli AMP-javob elementli ulanish oqsili (86). CREB siklli AMP ga asoslangan protein kinaz va bir nechta Ca ni o'z ichiga olgan bir nechta protein kinazlari orqali faollashtiriladi²⁺kaltsiy / kalmodulinga bog'liq protein kinaz turi IV kabi mustaqil protein kinazlari (87, 88). CREB ham sikl AMP va Ca ga javob bera olishi mumkin²⁺ va shu bilan birga tasodifiy detektor bo'lib xizmat qilishi mumkin, uning faollashuvi uzoq muddatli potentsial va assotsiativ xotirada ishtirok etish uchun nomzod sifatida ko'rilgan. Darhaqiqat, umurtqasizlar va sichqonlarning ko'plab tadqiqotlari CREB uchun uzoq muddatli xotirada muhim ahamiyatga ega (sharhlar uchun, qarang. 87 va 88).

Uzoq muddatli xotiraning patologik qotirilishi sifatida giyohvandlik nazariyasini nazarda tutgan holda, CREB uchun uzoq muddatli xotiraning bir necha shakllarida tobora mustahkamlangan rolni hisobga olgan holda (87, 88), va giyoh va amfetaminning CREB ni faollashtirish qobiliyatini hisobga olgan holda (88-90)mukofoti bilan bog'liq xotiralarni birlashtirishda CREBning mumkin bo'lgan roliga qiziqish katta (11, 19). Bunday roli uchun bevosita dalillar hali ham mavjud emas. Shu bilan birga, dopamin D ning kokain va amfetaminni uyg'unlashtiruvchi nisbatan kuchli dalillar mavjud₁ tolerantlik va qaramlikka ega bo'lgan retseptor-CREB yo'lidir. Tolerantlik va qaramlik bilan shug'ullanishi mumkin bo'lgan eng yaxshi o'rganilgan CREB tomonidan boshqariladigan maqsad geni prodynorphin genidir (91-93), Kappa opioid retseptorlari agonistlari bo'lgan endogen opioid dinorfin peptidlarini kodlaydigan. Kokain yoki amfetamin D. dopaminning stimullanishiga olib keladi₁ Nucleus accumbens va dorsal striatumdagi neyronlarning retseptorlari, shuningdek, CREB fosforillanish va prodynorphin gen ekspresyonunun faollashuviga olib keladi (93). Olingan dynorphin peptidlar neyronlarning takrorlanuvchi kollateral aksonlariga ko'chiriladi, undan dopaminning dopamin neyronlari terminallaridan dopaminni inhibe qiladilar, shuning uchun dopamin tizimlarining ta'sirini kamaytiradi (91, 94). D₁ shuning uchun dynorphinning retseptorlari vositachiligida ortishi, yadrodagi akumbens va dorsal striatumda maqsadli neyronlarning ortiqcha dopaminni stimulyatsiya qilish uchun homeostatik moslashuv sifatida talqin qilinishi mumkin (91). Ushbu g'oyaga muvofiq, Virusli vektor vositachiligidagi yadrodagi akumbensdagi CREB ning ortiqcha namoyishi prodynorphin genini ifodalashni oshiradi va kokainning samarador ta'sirini kamaytiradi (95). Kappa retseptorlari antagonistini qo'llash orqali ushbu modeldagi kokainning samaradorligi tiklanishi mumkin (95).

Dopamin tizimlarining ta'sirini kamaytiradigan dynorphin indüksiyonu kabi Homeostatik moslashuvchanlik, qaramlik va orqaga qaytish (26, 96). Narkomaniyaning patogeneziga bog'liqlikning cheklangan rolini hisobga olgan holda (6, 11, 19, 27, 40), boshqa ishlar dori to'lovini yaxshilashga hissa qo'shadigan potentsial molekulyar mexanizmlarga qaratilgan (sharhlar uchun, havolalarga qarang) 12, 13). Bugungi kunda eng yaxshi o'qilgan nomzod - DFFning transkriptsion faktori. DFOSB ning induksion transgenik sichqoncha modelida uzoq muddat ortiqcha namoyon bo'lishi kokainning foydali samarasini oshirdi va CREBning eksperimentsiyasi va DFS ning qisqa muddatli ifodasi preparatning kamaytirilishiga teskari ta'sir ko'rsatdi (97). Bundan tashqari, sichqonchaning miyasida gen ekspozitsiyasining ochiq-oydin turlicha ko'rinishi DFOSB ning uzaytirilgan ekspressioni bilan CREB yoki qisqa muddatli DF (97). Ushbu topilmalar natijalari, hech bo'lmaganda CREB ning quyi qismida ifodalangan, masalan, pro-dynorphin geni kabi ba'zi genlarni (93)bag'rikenglik va qaramlik bilan shug'ullanadi va DFF ning quyi qismida ifodalangan genlar mukofotlarga javob berishni va mukofotlash to'g'risida takliflarni berish uchun nomzod bo'lishi mumkin. Tahlil mavjud eksperimental texnologiyalar tomonidan murakkablashadi, chunki CREBni sun'iy ravishda oshirib yuborishning barcha mexanizmlari CREB fosforillanish va odatdagi sharoitda deposfarilatsiyaning normal vaqt kursini (daqiqalari) sezilarli darajada oshiradi. Shunday qilib, mukofotlar bilan bog'liq bo'lgan xotiralarni konsolidatsiyalashda CREBning roli mavjud dalillarga asoslangan holda olib tashlanmasligi kerak. Narkologik hayvon turlarini rivojlantirish bo'yicha yangi harakatlar (98, 99) dori-indüktiv gen ekspresatsiyasini sinaptik plastisite, sinaptik remodeling va tegishli xatti-larni bog'lash uchun harakatda juda foydali bo'lishi mumkin.

Xulosa

mavhum  |  Mukofot olish uchun neyral tizimlarni qirib tashlash  |  Giyohvand moddalar bilan bog'liq munosabatlarning o'ziga xosligi  |  Qo'shadi va uzoq muddatli xotira uyali va molekulyar mexanizmlari  |  Xulosa  |  Manbalar

Preparatning dopamin gipotezasi 20 yil avvalgi valyutani ko'paytirdi (38-40). O'sha paytda dopamin katta darajada hedonik signal sifatida kontseptuallashtirildi va giyohvandlik sezilarli darajada hedonik jihatdan tushunildi, qaramlik va yo'qotish esa majburiy giyohvand moddalarni iste'mol qilishning asosiy omili sifatida ko'rindi. Tahlilning turli darajalarida olib borilgan keyingi harakatlar dopamin harakati va uni qanday qilib giyohvandlikka olib kelishi mumkinligi haqida ancha boy va juda murakkab rasmni taqdim etdi, ammo yangi axborot va yangi nazariy konstruktsiyalar javob berganidek, ko'plab savollar tug'dirdi. Ushbu maqolada men shunga amin bo'ldimki, bugungi kunda giyohvandlik haqida bilgan narsalar mukofotni o'rganish va xotira mexanizmlarini patologiy ravishda ishlatish ekanligini anglatadi. Shunga qaramay, ba'zi bir jumboqning ko'p qismi, shu jumladan, ba'zi bir juda katta bo'lganlar, masalan, turli xil dorilar turli xil davrlarda tonik va fasik dopamin signallarini buzilishning funktsional oqibatlari va shu kabi keskin usullar kabi yo'qolishi aniq bo'lishi kerak. hujayralar va molekulyar mexanizmlar, shu bilan odatdagidek dori sinapslari va davrlarini qayta tuzishadi. Ushbu qiyinchiliklarga qaramasdan, asosiy va klinik nevrologiya bir necha yillar avvalgi davrga qaraganda ancha ko'p aniq va mustahkam qaramlik manzarasini yaratdi.

Avgust 19, 2004; Qayta ko'rib chiqish Nov. 15, 2004; Dekabrda qabul qilingan 3, 2004. Boston shahridagi Harvard tibbiyot institutining Nörobiologiya bo'limi; va Gvardiya Universitetining Provosting bo'limiga murojaat qildi. Doktor Hyman, Provost vakolatxonasi, Massachusets zali, Harvard universiteti, Kembrij, MA 02138 manziliga yozishmalar va qayta chop etish talabnomalari; [elektron pochta bilan himoyalangan] (elektron pochta).

Manbalar

mavhum  |  Mukofot olish uchun neyral tizimlarni qirib tashlash  |  Giyohvand moddalar bilan bog'liq munosabatlarning o'ziga xosligi  |  Qo'shadi va uzoq muddatli xotira uyali va molekulyar mexanizmlari  |  Xulosa  |  Manbalar