Dialoglar klinikasi Neurosci. 2013 Dec;15(4):431-43.
mavhum
Ko'p sonli psixologik omillarning muhimligiga qaramasdan, giyohvandlik biologik jarayonni o'z ichiga oladi: giyohvand moddalarni iste'mol qilish va dori-darmonlarni yo'qotishga olib keladigan zaif miyadagi o'zgarishlarni keltirib chiqaradigan va dori-darmonlarni yo'qotgan giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan tashqari, giyohvandlik holatini belgilaydi. Bu erda biz o'ziga xos miya hududlarida yuzaga keladigan molekulyar va hujayrali moslashuvchanlik turlarini ko'rib chiqamiz. Bunga qisman epigenetik mexanizmlar, neyronlarning va sinapslarning nevrobiofiziya funktsiyalaridagi plastisitivlik va qisman o'zgaruvchan neyrotrofik omil signalizatsiyasi vositasida neyronal va sinaptik morfologiyada bog'langan plastisitivlik kabi o'zgarishlar kiritilgan o'zgarishlar kiradi. Ushbu turdagi preparatlarning har biri "hujayra yoki molekulyar xotira" shaklida ko'rish mumkin. Bundan tashqari, giyohvandlikning ko'plab o'ziga xosliklari "yurak xati" ning klassik shakllari bilan bog'liq bo'lgan plastika turlariga juda o'xshashligi, ehtimol atrof-muhitga duch kelgan neyronlarga moslashtirilgan mexanizmlarning oxirgi repertuarini aks ettirishi hayratlanarli. muammolar. Nihoyat, giyohvandlikka bog'liq molekulyar va uyali moslashuvlar, odatdagi xotiralar giyohvandlik sindromlarining muhim haydovchisi ekanligi nuqtai nazariga mos keladigan, xotiraning yanada klassik shakllariga vositachilik qiladigan bir xil miya mintaqalarining aksariyat qismini o'z ichiga oladi. Giyohvandlikning molekulyar va hujayra asoslarini tushuntirishga qaratilgan ushbu tadqiqotlarning maqsadi biologik asoslangan diagnostik testlarni, shuningdek, giyohvandlik kasalliklari uchun yanada samarali davolanishni rivojlantirishdir.
Kirish
Giyohvand moddalar giyohvandligi, giyohvand moddalarni iste'mol qilishni nazorat qilish va yo'qotishlarga qaramasdan, giyohvand moddalarni iste'mol qilish va ulardan foydalanish kabi aniqlanishi mumkin, bu ma'lum miya hududlarida yuzaga keladigan uzoq muddatli giyohvandlik bilan bog'liq o'zgarishlar bilan bog'liq.1 Biroq, ayrim odamlar, takroriy narkotik ta'sirida qaramlikka duch keladilar, boshqalari esa giyohvand moddalarni noqulay ishlatish va giyohvandlik sindromidan qochish imkoniyatiga ega. Genetik omillar giyohvandlikning zaifligidagi ushbu o'zgaruvchanlikning taxminan 50% ni tashkil qiladi va bu darajadagi naslning darajasi, ogohlantiruvchi vositalar, opiatlar, spirtli ichimliklar, nikotin va kannabinoidlar kabi barcha asosiy turdagi giyohvand moddalar uchun to'g'ri bo'ladi..2 Ushbu genetik xavfni o'z ichiga oladigan genlarning aksariyatini aniqlash mumkin emas edi, ehtimol ehtimol yuzlab genetik o'zgarishlarning ishtiroki tufayli bir kishining o'ziga qaramligini kuchaytirishi mumkin (yoki boshqa shaxslarda qarshilik).
Giyohvandlik xavfining qolgan 50% i hayot davomida sodir bo'ladigan ko'plab ekologik omillarga bog'liq bo'lib, ular odamning genetik tarkibi bilan o'zaro ta'sirlashib, uni katta yoki kichik darajada qaramlikka moyil qiladi. Giyohvandlikka atrof-muhit omillarining bir nechta turlari, shu jumladan psixososyal stresslar sabab bo'lgan, ammo eng kuchli omil bu giyohvandlikning o'ziga ta'sir qilishidir. Ba'zi bir "shlyuz" preparatlari, xususan, nikotin, odamning boshqa giyohvandlikka moyilligini kuchaytirishi isbotlangan.3 Bundan tashqari, aholi orasida giyohvandlik uchun bir qator genetik xavf-xatarlarga qaramasdan, uzoq vaqt davomida giyohvand moddalar etarli darajada yuqori dozalarga duchor bo'lishiga qaramasdan, nisbatan kam genetik yukni o'ziga qaram bo'lgan odamga.4
So'nggi ikki o'n yillikda mushakning alohida hududlarini aniqlashda, shuningdek, giyohvandlik sindromi vositasida muhim ahamiyatga ega bo'lgan, shuningdek, ushbu hududlarda giyohvand moddalarni asosiy jihatlarni qamrab oladigan molekulyar va hujayra darajasidagi o'zgarishlar turlarini aniqlashda katta muvaffaqiyatga erishildi giyohvandlik.1,5 Eng diqqatni o'ziga jalb qiladigan devordagi yadrodagi akumbenslardagi (NAc, ventral striatumning bir qismi) midbran innervatsiya qiluvchi o'rta tuproqli neyronlarning ventral tegmental sohasidagi (VTA) dopamin neyronlarini o'z ichiga olgan mezolimbik dopamin tizimi deb ataladi. Ushbu VTA neyronlari, shuningdek, hippokampus, amigdala va prefrontal korteks (PFC) kabi boshqa ko'plab pastoral hududlarni innerve qiladi.
Ushbu dori bilan bog'liq giyohvandlik mexanizmlarini uchta o'xshash sabablarga ko'ra xotirada ko'rib chiqish mantiqan to'g'ri.6
- Birinchidan, barcha dori-darmonlarni uyg'unlashuvlar «molekulyar yoki hujayrali xotira» turlari deb qarash mumkin: bunday o'zgarishlarga uchragan nerv hujayrasi dori ta'sirida farq qiladi va shuning uchun ham bir xil preparatga, natijada boshqa dori-darmonlarga yoki boshqa ogohlantiruvchilarga ta'sir ko'rsatadi.
- Ikkinchidan, qiziqishning ko'pligi, ehtimol ko'pi, giyohvandlik holatiga bog'liq bo'lgan o'zgarishlarning turlari (masalan, o'zgartirilgan gen transkripsiyasi, epigenetika, sinaptik va butun hujayra plastinkasi va neyronologik morfologiya va neyrotrofik mexanizmlar) shuningdek, "xotira xotirasi" ning an'anaviy shakllarida, masalan, xotira, qo'rqitish va operantlik, boshqalar qatorida qo'llaniladi.
- Uchinchidan, giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan ta'sirlangan miya mintaqalari orasida hipokampus, amigdala va PFC kabi xatti-harakatlar uchun muhim neyro substrat bo'lganlar kiradi. Bu klinika ko'rinishidagi giyohvandlikning muhim xususiyatlaridan ayrimlari (masalan, giyohvand iste'moli va relapsiyasi) an'anaviy xotira davrlarida anormallikni aks ettiradigan va giyohvandlik patologiyasining kuchli dvigatellari sifatida xizmat qilgan giyohvandlik tajribasini uzoq muddatli xotiralar bilan aks ettiruvchi tasavvurga to'g'ri keladi.4,7,8 Aksincha, miyaning mukofotlash mintaqalari (masalan, VTA va NAc) xulq-atvor xotirasiga ta'sir qiladi.
Ushbu maqolada ko'plab miya hududlarida giyohvandlikning hayvon modellarida yuzaga keladigan molekulyar va hujayra o'zgarishining asosiy turlarini ko'rib chiqamiz, bu esa ko'pchilik ma'lumot mavjud bo'lgan yadro gulxanlariga e'tiborni qaratadi. Eng muhimi, postmortem miyalarni o'rganish asosida inson giyohvandlaridagi o'zgarishlarning ba'zilarini tobora ko'proq tasdiqlash mumkin edi. Noqonuniy giyohvand moddalar turli xil kimyoviy tuzilmalarga ega bo'lib, turli oqsil maqsadlariga to'g'ri kelishi bilan birga, ko'plab giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan moslashuvlarning ko'pchiligi uchun umumiy bo'lib, ayrim holatlarda esa zo'ravonlik dori-darmonlari va, ehtimol, giyohvandlik sindromi.4,9 Aksincha, ko'plab dori vositalariga mos keladigan moslamalar ma'lum bir dori uchun xos bo'lib, o'ziga xos giyohvandlikning o'ziga xos tomonlarini keltirib chiqarishi mumkin. Biz bu erda hayvon modellarida boshqa dorilar bilan solishtirganda hayratlanarli ta'sirlarni keltirib chiqaradigan ogohlantiruvchi va opiatli giyohvand moddalarga qaratamiz. Bundan tashqari, giyohvandlik sindromi haqidagi bilimlarimizni yanada kengaytirib, ushbu yutuqlarni takomillashtirilgan diagnostik testlar va davolanishlarga aylantiradigan kelajakdagi tadqiqotlar uchun muhim yo'nalishlarni ajratamiz.
Transkripsiya va epigenetik mexanizmlar
Noqonuniy giyohvand moddalarni iste'mol qilmaslik holatlariga qaramay, qayta tiklanish xavfi yuqori bo'lib qolishi mumkinligini bilish, giyohvandlikka moyil o'zgarishlarni juda barqaror bo'lishi mumkinligini anglatadi. Bu bir necha guruhni gen ekspresyonidagi o'zgarishlarni giyohvandlik jarayonining muhim tarkibiy qismi deb hisoblashiga olib keldi (Shakl 1). Shunga ko'ra, nomzod genlarini yoki DNK mikroarrayslarini va yaqinda RNK-seqni (eksprededilen RNK'ların yuqori geçirgenlik sıralamasını) o'z ichiga olgan genom umumiy tadqiqotlarni tadqiq qilish, ekspeditsiyaning ma'lum bir miya mintaqasida kemirgen va primat modellarida giyohvandlik va inson giyohvand moddalariga almashtirilgan ko'plab genlarni aniqladi (masalan, refs 10-17). Bunday genlarning misollari ushbu sharhning keyingi bo'limlarida ko'rib chiqiladi.
Narkotik moddalarni suiiste'mol qilish vositasida transkripsiya va epigenetik tartibga solish mexanizmlari. Eukaryotik hujayralar ichida DNK xromosomalarni (chap qism) hosil qilish uchun keyinchalik tashkil etilgan va xosil bo'lgan nukleozomlarni hosil qilish uchun histon oktomerlarini o'rash orqali tashkil etiladi. Faqat siqilgan kromatinni vaqtinchalik aniqlanganda ma'lum bir genning DNKini transkripsiyaal mashinalarga kirish mumkin bo'ladi. Noqonuniy giyohvand moddalari hujayra ichidagi signalizatsiya kaskadini (o'ng qism) o'zgartirish uchun qayta yuklash mexanizmlari, ion kanallari va neyrotransmitter (NT) retseptorlari kabi sinaptik maqsadlar orqali harakat qiladi. Bu transkriptsiya omillarini (TF) va boshqa ko'plab yadroviy ob'ektlarni, shu jumladan, kromatin-tartibga soluvchi oqsillarni (qalin o'qlar bilan ko'rsatilgan) faollashtirilishiga yoki inhibatsiyasiga olib keladi; kromatin-me'yoriy oqsillarni sinaptik boshqarishda ishtirok etuvchi batafsil mexanizmlar yomon tushunchaga ega emas. Bu jarayonlar, oxir-oqibatda, ma'lum genlarni indüksiyon yoki repressiya qilishga, jumladan, mikroRNA'lar kabi kodsiz RNKlar uchun; bu genlarning ayrimlarini o'zgartirgan ifodasi navbat bilan gen transkripsiyasini tartibga solishi mumkin. Kromatin darajasida ushbu dori vositalarining o'zgarishlarining ba'zilari juda barqarordir va shuning uchun giyohvandlikni belgilovchi uzoq davom etadigan xatti-harakatlarga asoslangan. CREB, siklli AMP-javob beruvchi elementni bog'laydigan protein; DNMTlar, DNK metiltransferazlari; XATlar, histon asetiltransferazlar; HDAClar, histon deasetilazlar; HDMlar, histon demetilazlar; HMT'ler, histon metiltransferazlar; MEF2, miyosit kislota kuchaytiruvchi omil 2; NF-kB, yadro omil-KB; pol II, RNK polimeraza II. Ref 44dan chiqarildi: Robison AJ, Nestler EJ. Narkomaniyaning transkripsiya va epigenetik mexanizmlari. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637.
Xuddi shu tarzda, genlarning tartibga soluvchi hududlariga bog'laydigan transkriptsiya omillarining ko'plab turlari va genlarni transkriptsiyasini kamaytirish yoki kamaytirish - bu miya ichidagi genlarning ifodalangan ekspluatatsiyasiga uzoq muddatli ta'sirini vositachilik qilishda. Mashhur misollar orasida CREB (cAMP javob elementini bog'laydigan protein), DFosB (Fos oilasi transkriptsiyasi faktor), NFkB (yadroviy omil kB), MEF2 (miyosit arttiruvchi omil-2) va glukokortikoid retseptorlari kiradi.5,10,18-22 Giyohvandlik vositalari miyada transkripsiya omilini faollashtiradigan uyali signalizatsiya yo'llarini tushunish va ushbu faollikni ushbu transkripsiya omilining maqsadli genlari va giyohvandlikning o'ziga xos xulq-atvor jihatlari bilan bog'lash uchun tobora ko'payib bormoqda (qarang. Shakl 1). Ushbu o'sish CREB va DFOSB ni ko'rib chiqadi. Bu esa, giyohvandlik modellarida eng yaxshi o'rganilgan transkriptsiya omillaridan biri hisoblanadi.
Javob: Javob element elementi
Noqulaylik va zaharlanishni kuchaytiruvchi preparatlar faollashadi CREB bir nechta miya hududlarida giyohvandlik uchun muhim, shu jumladan NAc ichida muhim.23,24 CREB boshqa tizimlarda cAMP, Ca tomonidan faollashtirilganligi ma'lum2+, o'sish omili yo'llari,25 va shu vositalardan qaysi birida NKda zo'ravonlik bilan giyohvand moddalarni iste'mol qilishni qaysi vositalardan foydalanishi ma'lum emas. NAc'dagi CREBning giyohvand faollashuvi klassik salbiy teskari aloqa mexanizmini ifodalaydi, shu orqali CREB hayvonlarning ushbu dorilarning foydali ta'siriga sezgirligini kamaytirishga (bag'rikenglik) va giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan (qaramlikka) salbiy hissiy holatni vositachilik qilishga xizmat qiladi..18,26,27 Bu ta'sirlar so'nggi paytlarda dori-darmonlarning o'z-o'zini boshqarish va qayta tiklanishini kuchaytirishi, ehtimol salbiy mustahkamlash jarayoni orqali ko'rsatildi.28 CREBning bu harakatlarida NAc o'rta zarrachali neyronlarning asosiy subtipalari, asosan D1 qarshi D2 dopamin retseptorlari.24 IQizig'i shundaki, katta adabiyotlar to'plami, hipokampus va amigdalada harakat qiluvchi CREB xatti-harakatlar xotirasida muhim molekuladir.29-31 Narkomaniya va xatti-harakatdagi xotirada ushbu keng rol, neyronlarning doimiy o'zgaruvchan muhitga moslashishi mumkin bo'lgan molekulyar mexanizmlarning cheksiz soniga ega bo'lganligini aks ettiradi.
Ushbu qiziqishlarga asoslangan fenotipga vositachilik qilgan CREB uchun maqsadli genlar genom bo'yicha tajribalar va tanlangan harakatlar bilan aniqlandi.10,18,32 Misol uchun, opioid peptid dinorfin: NAc neyronlarida CREB orqali vositachilik qiladigan dynorphin ifodasini ogohlantiruvchi indüksiyani, k opioid retseptorlarining VTA dopamin neyronlari bo'yicha dynorphin aktivatsiyasini oshiradi va shu bilan NAcga dopaminerjik uzatishni bostiradi va mukofotni zaiflashtiradi.18 Quyida keltirilgan kabi, boshqa bir qator CREB maqsadlari dori-darmonli sinaptik plastisitiya uchun muhimdir. CREB stimulyatorlari va opiyatlar bilan bir qatorda boshqa bir qator miya hududlarida ham faollashganda,23,24 ushbu ta'sirning xulq-atvori oqibatlari va ular paydo bo'ladigan maqsadli genlar haqida kamroq ma'lum. Xuddi shu tarzda, boshqa giyohvandlik vositalarining harakatlarini vositachiligida CREBning roli haqida kamroq ma'lumot mavjud.19
DFB
Favolodda har qanday giyohvand moddaga o'tkir ta'sir qilish NAc va boshqa bir necha miya mintaqalarida barcha Fos oilasi transkriptsiya omillarini keltirib chiqaradi. Ushbu indüksiyon tez, lekin juda o'tishga ega. Fos protein darajalari 8 da 12 soatgacha normal qaytadi. Ushbu Fos oilasi oqsillari orasida yagona bo'lgan FosB, FosB geni kesilgan mahsulotidir, bu o'zgacha stabilligi tufayli, takroriy dori ta'sir qilish yo'li bilan to'planib qoladi va bu sharoitlarda ifodalangan eng ustun Fos protein bo'ladi.22,33 Bundan tashqari, ushbu barqarorlik tufayli DFB darajalari giyohvand moddalarni olib tashlaganidan keyin bir necha hafta davom etmoqda. DFFning bunday surunkali induksiyasi deyarli barcha giyohvandlik moddalari uchun ko'rsatildi34 va ko'pchilik dori-darmonlar uchun Dl-turi NAc neuronlari uchun tanlangan.34,35 Bu ham bo'ldi inson giyohvandliklarida ko'rsatgan.35 Katta hajmdagi adabiyotlar bu D fosf induktsiyasining D.1-NAc tipidagi neyronlar hayvonning giyohvandlikka sezgirligini, shuningdek, tabiiy mukofotni oshiradi va o'z-o'zini boshqarishga yordam beradi, ehtimol ijobiy mustahkamlash jarayoni orqali (34-ga 38-ga qarang). Qizig'i shundaki, NAF dagi DFSB preparatining giyohvandligi o'smirlik davridagi hayvonlarda, ayniqsa, giyohvandlikning ko'proq zaiflik davri,39 va uning nikotin bilan induktsiyasi nikotinning shlyuziga o'xshash kokain mukofotini oshirishda vositachilik qilganligi isbotlangan..40
CREBga kelsak, DFOSB uchun ko'plab maqsadli genlar nomzod genini va genomga oid yondashuvlardan foydalangan holda NAcda aniqlangan.10,32 CREB dinorfinni qo'zg'atganda, DFOSB uni bostiradi, bu esa DFOSB ning pro-mukofot ta'siriga hissa qo'shadi..38 Boshqa bir DFOSB maqsadi cFos: DFOSB takrorlangan dori ta'sirida to'planib qoladi, chunki c-Fosni repressiya qiladi va molekulyar kalitga hissa qo'shadi, bu bilan DFB surunkali dori-darmonli davolanish holatida.41 Ko'pgina boshqa DFOSB maqsadlari ba'zi bir giyohvand moddalarni iste'mol qilishni NAc'ta sinaptik plastisiteyi uyg'otish va NAc o'rta zararli nöronların dendritik arborizasyonunda bilan bog'liq o'zgarishlar quyida muhokama qilinadigan tarzda da'vat qilish uchun berilgan.
Boshqa miya hududlarida DFBning induktsional natijalari ham yaxshi tushunilgan bo'lsa-da, orbitofrontal korteksdagi (OFK) indüksiyon batafsil o'rganildi. Bu erda DFOSB surunkali ta'sir qilish jarayonida kokainning kognitiv-buzuvchi ta'siriga taalluqli bag'rikenglikka shafoat qiladi va ushbu adaptatsiya kokainning o'z-o'zini boshqarish bilan bog'liqligi bilan bog'liq.42,43
Genom bo'ylab olib borilgan tahlillar ushbu ta'sirga vositachilik qilgan bir necha potentsial genlarni taklif qildi.42 DFOSB ning o'ziga xos vaqtinchalik xususiyatlariga va uning an'anaviy xotira zanjirlarida (masalan, gipokampusda) kelib chiqishini bilishiga qaramay, DFOSB ning xulq-atvor xotirasida tutgan o'rni, kelgusidagi tadqiqotlar uchun qiziqarli mavzu hali o'rganilmagan.
Epigenetik mexanizmlar
Keyingi yillarda transkripsiyadan foydalanish epigenetikaga bir qadam oldinga surildi44 (qarang: Shakl 1), DNK sekansındaki o'zgarish bo'lmasa sodir bo'lgan gen ekspresyonundaki bir o'zgarish sifatida keng tarzda belgilanishi mumkin. Epigenetik mexanizmlar hujayra yadrosidagi DNKning mahsulotlarini histon va uning tarkibida kromatinni tashkil etuvchi boshqa turdagi yadroli protonlar bilan o'zaro ta'sirlash orqali nazorat qiladi. Genning ifodasi ushbu mahsulotning holati tomonidan histonlarni, boshqa oqsillarni va DNKning kovalent modifikatsiyasi orqali nazorat qilinadi. Faqat ba'zi bir misollar sifatida histonlarning asetilatsiyalanishi gen aktivatsiyasini rag'batlantirishga, histonlarning metilatsiyasiga yoki ushbu modifikatsiyaga uchragan Lys qoldig'iga qarab genlarni faollashtirishga yoki repressiyani kuchaytirishi mumkin va DNKning metillanishi, odatda, genetik repressiyaga bog'liq masalan, 5-gidroksimetilasyon) gen faollashuvi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Epigenetika jozibador mexanizmdir, chunki boshqa tizimlarda, masalan, rivojlanish va saraton biologiyasi, ayrim epigenetik o'zgarishlar doimiy bo'lishi mumkin. Shu sabab bilan, epigenetika ham o'rganish va xotira modellarida (masalan, 45-48 refs), ham giyohvandlikda kuzatilgan;44,49 Har ikki tizimda ham histon asetilasyon va metilasyon va DNK metilasyonunda chuqur o'zgarishlar haqida xabar berilgan. Faqatgina bir misol sifatida histon metiltransferaz, G9a, har ikkala xotiraga ham taalluqlidir50 va giyohvandlik.51,52 Narkomaniya modellarida, G9a ifodasi pastga regüle qilingan ogohlantirguvchi yoki opiat giyohvandlik va tuning bu dorilarning foydali samarasini oshirishga ko'rsatma berilgan.51,52 Qizig'i shundaki, G9a ning kokainni bostirishi DFB tomonidan vositachilik qiladi. G9a gen repressiyasining asosiy vositachisi bo'lgan histon H9 (H3K3me9) ning Lys2 ning dimetilatsiyasini katalizlaydi. ChP-chip yoki ChIP-seq (xromatin immunoprecipitation, mos ravishda, promoter chiplari yoki yuqori o'tkazgichli sekanslar yordamida ta'qib etilgandir) NScdagi genlarning kengaytirilgan xaritalarini qabul qilish uchun ogohlantirgandan yoki opiat ta'siridan keyin o'zgartirilgan H3K9me2 ni namoyish etish uchun ishlatilgan.32,52,53 Ushbu gen ro'yxatlarini gen ekspozitsiyasini genomga oid ro'yxatlar bilan almashtirish va ko'plab epigenetik modifikatsiyaning genom-kenglikli xaritalari bilan (masalan, DFB bog'lash, CREBni bog'lash, boshqa histonli modifikatsiyalar va boshqalar),32,53 giyohvandlik vositalari bilan tartibga solingan va asosiy epigenetik mexanizmlarni tushunadigan tobora ortib borayotgan genlarni aniqlab olish mumkin.
Xotirada va giyohvandlikka daxldor bo'lgan epigenetik tartibga solishning yana bir shakli - bu mikroRNAlarning paydo bo'lishi. Ushbu kichik, nodatsiz RNKlar mRNAlarning qo'shimcha hududlariga bog'lanadi va shu bilan ularning tarjimasini bostiradi yoki ularning tanazzulini keltirib chiqaradi. DNNUMX-D1-tipli o'rta zarrachali neuronlar uchun kuzatilgan turli ta'sirlar bilan miRNA-larning qayta ishlashi uchun muhim bo'lgan argonutning yo'q qilinishi, kokainga ta'sir o'tkazuvchi javoblarni o'zgartiradi.54 Bir nechta o'ziga xos miRNAlar, shuningdek, dori ta'sirida tartibga solinishi va, o'z navbatida, dorilarga nisbatan xatti-harakatlarga ta'sir ko'rsatishga ko'rsatma berilgan (masalan, 55,56 refs). Ushbu miRNAlarning mRNA maqsadlarini aniqlash va ularni giyohvandlik jarayoniga qanday ta'sir qilishini tavsiflash uchun kelgusidagi ishlarda qiziqarli bo'ladi.
Synaptic plastisite
Hipokampus va amigdala'da xatti-harakatdagi xotirada (bu boradagi boshqa maqolalarga qarang) anglatilgan glutamatergik sinapslarda bir xil umumiy turdagi sinaptik modifikatsiyalari xuddi shu tarzda giyohvandlik modellarida miya mukofotlari hududlarida yuzaga kelgan va vositachilikda muhim ahamiyatga ega bo'lgan giyohvandlik jarayoni.57,58 Bunday dori-darmonli sinaptik plastisitiya bir nechta miya hududlarida tasvirlangan, biroq biz bu erda bu erda xamda ko'plab tadqiqotlarga e'tibor qaratgan NAcga e'tibor qaratamiz (Shakl 2).
Nukleus akumbensida (NAc) giyohvandlikka bog'liq sinaptik va strukturiy plastisitik modeli. Kokainning surunkali ta'siri NAc-muhitda a-amino-3-gidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik kislota (AMPA) va N-metil-D-aspartik kislota (NMDA) glutamat retseptorlariga vaqtga va vaqtincha qayta o'tkazilishiga olib keladi spin-neyron (MSN) sinapslari, shuningdek, sinaptik plastisitikning turli shakllari bilan bog'liq bo'lgan NAc MSN-lari orqa miya boshida tarkibiy o'zgarishlar yuz berdi. Masalan, surunkali giyoh NMDA retseptorlari sirtini ifodalashni, jim sinaps shakllanishini va uzoq muddatli depressiyani (LDT) erta olish vaqtida belgilaydi. Keyinchalik uzaytirilishi (wd) vaqtida ushbu sinaptik o'zgarishlar seysmik AMPA retseptorlari ifodasini oshiradi, natijada sinapsni mantar shaklidagi orqa miya va uzoq muddatli kuchlanish (LTP) ga birlashtiradi. Bu ta'sirlar tezda yana bir marta orqaga qaytadi. U giyohvandni qayta tiklash va nozik sintezga aylanib, sinaptik kuchga aylanishiga olib keladi.
Boshlang'ich tajribalar NAcdagi glutamatergik sinapslarda MM (uzoq muddatli depressiya) holatiga o'xshash holatni keltirib chiqaradigan ogohlantiruvchi dorilargacha bo'lgan ta'sirni takrorlashni ko'rsatdi.59 Shu bilan birga, yaqinda olib borilgan ishlar ko'p vaqtga bog'liq bo'lgan bunday plastisitani namoyon etdi. LK bilan oxirgi marta giyoh ta'siridan keyin uzoq vaqtdan keyin uzoq vaqtdan keyin chiqib ketadigan LTE (uzoq muddatli kuchlanish) ga o'xshash holatga aylanib boradi.60,61 Bugungi kunda ushbu tadqiqot, birinchi navbatda, o'z-o'zini boshqarish vositasida ishlatiladigan terapevtdan foydalanib amalga oshirilgan, o'z-o'zini boshqarish modellarida sistematik tekshiruvlar zarurligini aniqladi, bu esa glutamatergik sinapslarda yuzaga keladigan sinaptik plastisiyani shakllarini kuzatib boradi O'z-o'zidan ma'muriy boshqaruvni sotib olishdan tortib, turli xil vaqtlarni ajratib olish va yo'qotish vaqtida va retsidivni uyg'otuvchi stimullarga javoban batafsilroq vaqt kursi davomida. Bugungi kunga kelib, bu preparat AMPA retseptorlari savdosi bilan birga CaMKII (Ca, Ca (Ca)2+/ calmodulinga bog'liq protein kinaz II) ba'zi AMPA retseptorlari bo'linmalari va AMPA retseptorlari bo'linmalarining o'zgargan ifodasi (masalan, 60,62-65, Raqamlar 2 va 3). CREB va DFOSB uchun ushbu hodisalar, shuningdek, glutamatergik sinapslarning morfologiyasidagi o'zgarishlarda (quyida qar.) Rol o'ynadi. Masalan, GluAl - NSc ning CREB uchun mo'ljallangan maqsadi bo'lib, bu erda GluA2 va CaMKII ikkala maqsadga ham ega: DFOSB, bu miya hududida .35,36,66,67 Oldinga ko'chib o'tish, o'ziga xos moslashuvlarni sinaptik funktsiyaga va giyohvandlikning xatti-harakatlariga vaqtga bog'liq o'zgarishlarni bog'lash muhimdir.
Dendritik o'murtqa yadro akumbenslari (NAc) o'rta orqa miya neyronlariga kokain induktsiyasini yotqizadigan molekulyar mexanizmlar. A) dendritik o'murtqa sonining kokain ta'sirida ko'payishini ko'rsatadi, bu G9a yoki JunD virusining haddan tashqari ekspressioni bilan bloklanishi mumkin (AP1 vositachilik transkripsiyasining antagonisti) yoki FosB ning virusli haddan tashqari ekspressioni bilan taqlid qilinadi. B) AMPA retseptorlari (AMPAR) savdosi va aktin sitoskeletining (chapda) savdosini tartibga solish, shuningdek glutamat retseptorlari va aktinni tartibga soluvchi oqsillarning transkripsiyasini tartibga solish (masalan, DFosB vositachiligida, o'ngda) muhim rol o'ynadi. kokainning NAc dendritik o'murtqa zichligini tartibga solish vositachiligida. UMK, LIM domen kinazasi; RAC, Ras bilan bog'liq bo'lgan C3 botulinum toksin substrat.
Yangi eksperimental uskunalar birinchi marta sinaptik plastisitenin bu shakllarini va ular qanday vositachilik qiladigan xatti-anormalliklarini aks ettirayotgan aniqligi bilan aniqlanishi mumkin. Misol uchun, tD1 - D2 tipidagi o'rta zarrachali neyronlar kabi, har bir subregionda, dori bilan ta'minlangan sinaptik plastinkada NAc displeyining qobig'i va yadro pastki hududlari farq qiladi.60,63,64,67 Shu bilan birga, optogenetik tajribalar NAc'dagi glutamaterjik sintezlarning aniq popülasyonlarında ma'lum bir sinaptik plastisitenin (masalan, ltd), ma'lum bir shakli uchun, masalan, medial PFC va bazolateral amigdala va ventral subikulum (asosiy chiqishi) hippokampus).68-70 Oxir oqibat, ushbu afferent neyronlarning har birida giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan molekulyar moslashuvlarni o'zlarining postsinaptik dendritlarida paydo bo'ladigan sinapsga xos moslashuvlar bilan qoplash kerak bo'ladi, bu giyohvand moddalar miya tsiklini qanday o'zgartirishi haqida to'liq tushunchani to'plash uchun. qaram holat. Ushbu harakat shu miya mintaqalarida, shu kungacha juda kam e'tibor berilgan maydonda inhibitiv sinapslarda dori ta'siriga asoslangan plastisitani ko'proq qadrlashni talab qiladi.65
Barcha hujayra plastinkasi
Neyronlarning neyrofizyologik o'zgarishlarni o'rganish va xotira holatlarida bo'lgani singari, neyrofizyologik o'zgarishlarni o'z ichiga olgan tadqiqotlarning ko'pchiligi sinaptik plastisitaga qaratilgan bo'lsa-da, butun hujayraning plastinkasini ahamiyati ortib borayotganligiga dalil bor. Homeostatik plastisite deb ham atalgan,71 butun sinir xujayrasining ichki zararsizligida o'zgarishlarni o'z ichiga oladi. Giyohvandlikning ayrim o'ziga xos xususiyatlari giyohvandlikka nisbatan sezgirlikni kuchaytirishi yoki kamaytirilishi hisobga olingan holda, ayrim asab hujayralarining kuchayishi yoki kamaytirilishi ushbu xatti-harakatlarga yordam beradi.5
The butun hujayra plastisitesinin eng yomon namunasi, bir suiiste'mol dori uchun, surunkali opiatların locus coeruleus'un noradrenergik nöronların ichki eksitabilitesini oshirish qobiliyatidir (LC).72 Bu oshqozon yarasi CREB orqali va adenilil siklazning ma'lum izoformlarini indikatsiyalash orqali amalga oshiriladi, bu esa Na + kanallarining indüksiyonu orqali LC neyronlarının yuqori darajada otilishiga sabab bo'ladi.72-75 LC neyronlarning ushbu hiperekstabilitivligi bag'rikenglik va qaramlikning klassik mexanizmini ifodalaydi va opiat etishmasligining ayrim belgilarini va alomatlarini keltirib chiqaradi. Qizig'i shundaki, CREB, NAC o'rta tirnoqli neyronlarda xuddi shunga o'xshash hujayra plastinkasini shakllantiradi, bu ham CREB orqali suiiste'mol qilishning surunkali ta'siriga duchor bo'ladigan darajada ta'sir ko'rsatadi.76 Shunday qilib, NAc o'rta venalaridagi neuronlardagi glutamatergik sinapslarning CREB-mediatsiyalangan sinaptik plastisitesini o'rganish uchun kelajakdagi tekshiruvlar juda muhimdir.65,66 ushbu neyronlarning CREB-vositachiligi ichki xurujlari bilan xarakterlanadi76 giyohvandlikning xarakterli xususiyatlarini nazorat qilish.
Narkologik modellardagi butun hujayrali plastika holatining yana bir misoli, abusning opiat preparatlariga surunkali ta'siridan keyin paydo bo'lgan VTA dopamin neyronlarininge (Shakl 4).77,78 Ushbu asab hujayralarining morfologik o'zgarishlariga bog'liq bo'lgan ushbu adaptatsiya (keyingi qismni ko'ring) CREB tomonidan vositachilik qilmaydi, lekin quyida ta'rif etilganidek, neyrotrofik signalizatsiya kaskadlarini tartibga solish orqali erishildi.
Ventral tegmental hududida (VTA) dopamin neyronlaridagi surunkali morfinlarning uyg'unlashuvida ishlaydigan model. Kronik morfin VTA dopamin (DA) soma o'lchamini pasaytiradi, ammo neyronlarning qo'zg'aluvchanligini oshiradi, yadro gabaritlariga dopamin yuborish esa kamayadi. Morfinning sof ta'siri kamroq sezgir mukofot yo'lidir, ya'ni mukofotga bag'rikenglikdir. VTAdagi IRS2-AKT signalizatsiyasi pastki regratsiyasi surunkali morfinning soma kattaligiga va elektriksiz ta'sirlanishiga ta'sir qiladi; qo'zg'aluvchanlikka ta'siri kamaytirilgan b-aminobutirik kislota (GABA) oqimlari va K 'kanal ekspressionini bostirish orqali amalga oshiriladi.. VTAdagi mTORC2 samaradorligini morfinning indikatsiyasini kamaytirish morfologik sabablarga asoslangan morfologik va fiziologik moslashuvlar hamda mukofotga bag'rikenglik uchun juda muhimdir. MT0RC2dan farqli o'laroq, surunkali morfin mTORCI samaradorligini oshiradi, bu morfinlarning ta'siriga moslashadi. BDNF, miya manbalaridan kelib chiqqan nörotrofik omil; IRS, insulin retseptorlari moddasi; mTORC, mTOR kompleksi; AKT, protein kinaz B Ref 77dan chiqarildi
Morfologik plastisit va neyrotrofik mexanizmlar
Hipokamp va miya yarim kortikal neyronlarning tadqiqotlaridagi ko'plab dalillar, sinaptik plastisititik o'zgarishlar sinapslarda morfologik o'zgarishlar bilan bog'liqligini ko'rsatdi. Masalan, LTD va jim sinapslarning avlodi yupqa yoki o'ralgan dendritik o'ramlarning shakllanishi bilan bog'liq, biroq LTP katta, qo'ziqorin shaklidagi o'murtmalar bilan bog'liq.79,80 Shunday qilib, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish sohasi> 15 yil davomida dendritik o'murtqa giyohvand moddalar ta'sirida o'zgarishlarga e'tibor qaratganligi qiziq. Surunkali ta'sir qilish ogohlantiruvchi dori-darmonlar NAc ning o'rta tirnalgan neyronlarning dendritik orqa miya zichligini oshiradi, Dl-tipli neyronlar uchun ustunlik beradi.67,81,82 Ko'pincha, bu dorilarga sezgirlangan xatti-harakatlar bilan javob beradigan kontsentratsiyali indikatorlar mavjud bo'lsa-da, ba'zi bir dalillar bu nuqtai nazarga zid.
Sinaptik plastisitik tadqiqotlar singari, dori-darmonlarni o'z-o'zini boshqarish, yo'qotish va qayta tiklash jarayonida yuzaga keladigan dendritik spinalarning o'zgarishini tizimli ravishda aniqlash uchun juda ko'p ish kerak. Shozirgi kunga qadar terapevt va o'z-o'zini boshqaradigan dori-darmonlarni o'z ichiga olgan holda, turli tortishish vaqtida va NAc qobig'ida yadro sub-hududlariga.83-86 Shuningdek, kokain yoki boshqa ogohlantirgich ushbu vaqtga bog'liq va hujayra tipidagi o'ziga xos ta'sirlarni ishlab chiqaradigan nozik molekulyar mexanizmlarni aniqlash muhimdir. DF-tip NAc neuronlari bo'yicha FosB ning keraksiz va etarli bo'lmaganligi aniqlandi.35,51,67 Bunday tartibga solish aktinning tsitoskeletonini qayta tashkil etish uchun ma'lum bo'lgan bir nechta oqsillarni kokain va DFF bilan tartibga solib turadi. Faqatgina bir misol sifatida har bir giyoh ta'siriga javoban harakatda vaqtincha pasayish uchun bir nechta guanin nukleotidi almashinuvi omillari va GTPazni faollashtiruvchi oqsillarni transkripsiyalashuvi tartibga soluvchi Rac1, kichik GTPazni keltirib chiqaradi va Rac1 samaradorligining bunday pulsatsiyalanuvchi kamayishi optogenetik nazorat yordamida Rak1 ning rivojlanmaganligi uchun neytral o'murtmalarning indulatsiyasini vositachilik qilish.87 Raklning bu ta'siri, ehtimol, kofein va boshqa aktin normativ oqsillarni nazorat qilish orqali sodir bo'ladi.87,88 Shu bilan birga, bu kokainning pishmagan umurtqalarni boshqarishi bilan bog'liq bo'lgan bitta yo'l ekanligini ta'kidlash muhim, chunki CDK5 (siklinga bog'liq kinaz-5), CaMKII, NFkB kabi bir qator boshqa oqsillar ham muhim rol o'ynagan. , MEF2, CREB, G9a va DNMT3 (DNK metiltransf o'chirish 3a), bir nechtasini aytib o'tish mumkin.20,21,35,51,67,89,90 Qizig'i shundaki, CDK5, CaMKII va NFkB indüksiyonu va G9a represyonu, shu jumladan, bu genlarning bir qismini kokain tartibga solish, shuningdek, DFB bilan vositachilik qiladi.20,35,51,91
Ajablanarlisi shundaki, giyohvand moddalarni iste'mol qiladigan giyohvand moddalar qarshi ta'sirni o'tkazadi va NAc o'rta zarg'aldoq neuronlaridagi dendritik o'murtqa zichligini kamaytiradi.81 Ushbu moslashuvning xulq-atvor natijalari va uning asosiy molekulyar mexanizmlari haqida juda kam narsa ma'lum. Ushbu hodisa, ammo ajablanarli, chunki CREB va DFOSB ikkala ogohlantirgich va opiat tomonidan indüklenir va har ikkisi ham NAc dendritik o'murtqa zichligi stimulyator orqali vositachilikda qo'llaniladi. Bu esa, opiatlarning bu omillarning kiritilishiga qaramasdan NAc orqa zichligini qanday bostirishi masalasini ko'taradi.
Narkotik moddalarni suiiste'mol qilish modellarida ko'rilgan morfologik plastisktaning boshqa asosiy shakli - surunkali opiatni qo'llash orqali indikatsiya qilingan VTA dopamin neyronlarining hujayra soma hajmining jismoniy pasayishi.77,92,93 Xuddi shunday moslashish kanabinoidlarga ham javob beradi.94 Vita dopamin neyronlarining bu qisqarishi, u o'z-o'zidan davolashni boshdan kechiradi93 va inson giyohvand moddalariga qaram bo'lgan giyohvand moddalarga qaram bo'lgan holda,77 mukofotlar bag'rikengligiga vositachilik qiladi va NAc dopamin salınmasının kamayishi bilan bog'liq. Aniq dalillar hozirgi vaqtda hujayra soma o'lchamining bu kamayishini ushbu neyronlar ichida miya manbalaridan kelib chiqqan neyrotrofik omil (BDNF) ifloslanishini bartaraf etish vositachiligini ko'rsatadi. Biz VDA dopamin neuronlaridagi past oqimdagi BDNF signalizatsiya kaskadlarining faoliyati, xususan, IRS2 (insulin retseptorlari substrat-2), AKT (serine-treonin) ning kamayib borishi bilan, BDNFning qo'llab-quvvatlanishi va VTA neuron siqilishining bu opiatni keltirib chiqarishi bilan bevosita bog'liqmiz kinaz) va TORX2 (rapamisin-2ning maqsadi, rapamitsinga befarq).77,93 Bundan tashqari, yuqorida qayd etilganidek, bu BDNF signalizatsiyasi to'g'ridan-to'g'ri, bu neyronlarda morfin rivojlanishiga sabab bo'lgan ekstremallikka to'g'ridan-to'g'ri bog'liqdir.77,78 Darhaqiqat, hujayra soma o'lchamining pasayishi va kuchayib borishi ajralib turadi, chunki indüksiyon boshqasiga va aksincha. Hujayra qo'zg'aluvchanligi ustidan ushbu nazorat K ni bostirishni o'z ichiga oladi+ kanallari va GABAA bu neyronlarda mavjud.
VDA darajasidagi morfin javoblarini nazorat qilishda BDNF uchun bu rol giyoh va boshqa stimulyatorlarning harakatlarida juda farqli ishtiroki bilan taqqoslanadi. Stimulyatorlar BDNF signalizatsiyasini NAc ga indamaydi, BDNFning mahalliy sintezi ko'payishi, shuningdek, bir nechta afferent mintaqalardan salbiy ta'sirga ega.95 Bundan tashqari, NAAda BDNF signalizatsiyasi ortdi, ammo VTAda bu dori-darmonlarning o'z-o'zini boshqarish, shu jumladan ularning ta'siriga ta'sir ko'rsatishi ko'rsatildi.95,96 VIA-NAc yo'lidagi BDNF signalizatsiyasining opiatlarga qarshi stimulyatorlarga qarama-qarshi regulyatsiyasi, bunday farqlar giyohvand moddalarning NAc dendritik o'murtalarini qarama-qarshi tartibga solish vositachiligida vositachilik qilish imkoniyatini oshiradi, hozirda tekshirilmoqda.
Kelajakdagi yo'nalishlar
Yuqoridagi tushuntirish, giyohvandlik dori bilan takrorlanadigan ta'siriga javoban va hayvon modellarida giyohvandlik sindromlarining muayyan xulq-atvor xususiyatlariga individual moslashuvi munosabati bilan miya mukofotlari hududlarida yuzaga keladigan molekulyar va hujayriy moslashuvlarni tushunish uchun yaratilgan ulkan yutuqlarni ta'kidlaydi . Ushbu taraqqiyotga qaramay, katta savollar qolmoqda. Mavjud ma'lumotlarning aksariyati VTA va NAc ni qamrab oladi, bu esa, giyohvandlik uchun muhim bo'lgan boshqa muhim limbik miya mintaqalari haqida ham kam ma'lumotlar mavjud. Bundan tashqari, giyohvandlikka bog'liq bo'lgan xulq-atvorda molekulyar-uyali moslashuvning nedensel rolining barcha eksperimental namoyishlari bir vaqtning o'zida individual moslashuvlarni manipulyatsiya qilgan. Bir vaqtning o'zida ko'plab moslashtirishlarni o'zgartirish uchun juda qiyin, ammo bu juda muhim, chunki bilamizki, giyohvandlar alohida neyronlar ichida hatto xatti-harakatlarga ta'sir qilish uchun murakkab usullarni o'z ichiga olgan juda ko'p xilma-xil o'zgarishlar turlarini ishlab chiqaradi. Bunday tizimlarning biologik yondashuvi giyohvandlikning biologik asoslarini qisqartirish uchun juda muhimdir. Va nihoyat, giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan xotiralarning molekulyar-hujayrali mexanizmlarini tushunish uchun urinishlar hozirgi vaqtda xatti-harakatning xotirasining biologik asosini tushunish uchun barcha boshqa sa'y-harakatlar mavjud bo'lgan nuqtada topiladi: biologik hodisalarni murakkab xulq-atvor bilan bog'lash qobiliyati juda murakkabdir. Ushbu bo'linishni engib o'tish, ehtimol, neyroxnologiyalarda eng katta qiyinchilikni anglatadi.
Tanlangan yoritmoq va qisqartmalar
- Yo'q
- yadroli akumbenslar
- CREB
- cAMP javob elementining majburiy oqimi
- DFB
- Fos oilasining transkriptsiya faktoridir
- VTA
- ventral tegmental joy
- AMPA
- a-amino-3-gidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik kislotasi
- LTD
- uzoq muddatli depressiya
- LTP
- uzoq muddatli istiqbolda
- BDNF
- miyadan olingan neyrotrofik omil
- NKkB
- yadro omili kB
Adabiyotlar