DeltaFosB: giyohvandlik uchun doimiy molekulyar kalit (2001)

Izohlar: Keyinchalik olib borilgan tadqiqotlar DeltaFosB-ning giyohvandlik va xulq-atvorga bog'liqlik uchun umumiy molekulyar kalit ekanligini aniqlaydi. Bu transkripsiya omili, ya'ni u qanday genlarni yoqish yoki o'chirishga ta'sir qiladi. Boshqa joylarda aytib o'tilganidek, giyohvand moddalar faqat oddiy mexanizmlarni o'g'irlashadi. Shuning uchun xulq-atvorga bog'liqlik mavjud bo'lishi mumkin emas degan fikr bema'ni.

 To'liq o'rganish

Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2001 sentyabr 25; 98 (20): 11042-11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Erik J. Nestler *, Mishel Barrot va Devid Vt

Texasning janubi-g'arbiy tibbiyot markazi psixiatriya va neyroxirurgiya markazi, 5323 Harri Hines bulvari, Dallas, TX 75390-9070

mavhum

Giyohvandlikka duchor bo'lgan xulqli anormalliklarning uzoq umrlari neyro genini ifodalashni tartibga solish jarayonida giyohvandlikning giyohvand moddalari iste'mol qilishiga sabab bo'ladi. Mennusxa ko'chirish faktlari DFFning transkriptsion faktori mushaklardagi giyohvandlik vositalarining miyadagi nisbatan o'zgaruvchan o'zgarishlarni o'z ichiga olgan mexanizmi anglatadi, bu esa odatiy fenotipga hissa qo'shadi. ΔFosB, transkriptsiya omillarining Foslar oilasining a'zosi bo'lib, ko'plab giyohvand moddalarni iste'mol qilishni takrorlashdan so'ng yadro akumbenslarining neyronlari va dorsal striatumning (miya mintaqalari giyohvandlik uchun muhim) bir to'plamida to'planadi. DFOSBning shunga o'xshash birikmasi kompulsiv ishlashdan keyin sodir bo'ladi, bu esa DFB ning ko'plab kompulsiv xatti-harakatlariga javoban to'planishi mumkinligini ko'rsatadi. Eng muhimi shundaki, DFB o'zining noyob stabilligi tufayli uzoq vaqt davomida neyronlarda saqlanib qoladi. Shuning uchun, DFB, dori ta'siridan keyin uzoq davom etadigan gen ekspressionida o'zgarishlar boshlashi va keyinchalik davom eta oladigan molekulyar mexanizmni ifodalaydi. DFF yoki FFning dominant salbiy inhibitori yoki FosB ni ortiqcha bosim o'tkazadigan transgenik sichqonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda DFOSB dori-darmonlarning suiiste'mol qilish xatti-harakatlariga va, ehtimol, giyohvandlikning ko'payishiga olib keladi. Bu ish DFOSBning o'tkir dori javoblarini bosqichma-bosqich giyohvandlikka asoslangan uzoq muddatli neyral va xulq-atvorli plastisiyani qo'llab-quvvatlaydigan nisbatan barqaror moslashuvlarga aylantiruvchi barqaror "molekulyar kalit" turini vazifasini bajarishini qo'llab-quvvatlaydi.

Qo'shadi tadqiqotlari, suiiste'mol dori vositalarining miyani giyohvandlik xususiyatini belgilovchi xatti-harakatlarga olib kelishini o'zgartiradigan murakkab usullarni tushunishga qaratilgan. Bu sohadagi eng muhim muammolaridan biri, miyada uzoq vaqt davomida yashovchi, odatdagidek dori bilan bog'liq bo'lgan o'zgarishlarni aniqlashga qaratilgan. Misol uchun, insonni giyohvandlik bilan uzoq yillar davom etishi mumkin bo'lsa ham, qayta tiklanish xavfi yuqori bo'lishi mumkin.

Bunday xatti-harakat anomaliyalarining barqarorligi ularning hech bo'lmaganda qisman gen ekspression (1-3) ning o'zgarishi orqali vositachilik qilishi mumkinligi haqidagi taklifni keltirib chiqardi. Bu nuqtai nazardan qaraganda, bir marta suiiste'mol qilish dori-darmonlari qayta-qayta, miyaga sezgir bo'lgan maxsus sinapslarda translyatsiyaga to'sqinlik qiladi. Bunday nosozliklar oxir-oqibat hujayra ichidagi messenger kaskadlari orqali yadroga signal beradi, ular birinchi navbatda ma'lum genlarni ifodalashda o'zgarishlar boshlaydilar va keyinchalik saqlab turadilar. Signal transdüksiyon yo'llarining gen ekspresyonunu ta'sir qiladigan asosiy mexanizm, transkripsiyon omillarni, genlarni tartibga solish mintaqalariga bog'langan va ularning transkripsiyonunun o'zgartirilishi.

Narkomaniya tadqiqotining bir maqsadi, giyohvand moddalarni noqonuniy qo'llashni surunkali iste'mol qilishdan keyin giyohvandlikda ayblangan miya mintaqalarida o'zgargan transkriptsiya faktorlarini aniqlash edi. O'tgan o'n yilda (1-6) bunday transkriptsiyaning bir necha omillari aniqlangan. Ushbu sharhning asosiy maqsadi DFB deb ataladigan alohida transkriptsion faktordan iborat.

Do'doḱḱon giyohvand moddalar bilan ḱo'lga tushadigan DFBning indulatsiyasi

FosB genlari tomonidan kodlangan FFB, F-Fos, FosB, Fra1 va Fra2 (7) ni o'z ichiga olgan transkriptsiya omillarining Fos turkumiga kiradi. Bu Fos oilasi oqsillari Jun-oilaviy proteynlar (c-Jun, JunB yoki JunD) bilan heterodimerlashadi va AP-1 (faollashtiruvchi oqim-1) transkripsiyasi omillarini hosil qiladi. Bu AP-1 saytlariga (konsensus ketma-ketligi: TGAC / GTCA) ba'zi genlarning targ'ibotchilari ularning transkripsiyasini tartibga solish uchun.

Ushbu Fos oilaviy oqsillari ko'plab suiiste'mollarni (1-8) ko'p miqdorda dori-darmonlarni o'tgach, tezda va vaqtincha ma'lum miya hududlarida indüklenir. Taniqli hududlar dorilarga nisbatan qiziqish bilan javob berishning muhim vositachisi bo'lgan, xususan, ularni mukofotlash va lokomotivni faollashtiruvchi ta'sirlari (11, 12) bo'lgan yadro gulxanlari va dorsal striatumdir. Ushbu oqsillar preparatning bir necha soat ichida bazal darajalariga qaytadi.

 

 

Shakl 1

Fosbning asta-sekin to'planishi ko'rsatadigan sxema, boshqa FOS oilaviy proteynlarining tez va o'tish davriga o'tkazilishiga qarshi. (A) Autoradiogram surunkali stimulatsiyaga qarshi (1 kundan keyin takrorlangan dori ta'siridan keyin) o'tkir stimulyatsiya (bir dori ta'siridan keyin 2-1 soat) bilan ushbu turli xil oqsillarni differentsial indüksiyasini ko'rsatadi. (B) Fos-shunga o'xshash oqsillarning bir necha to'lqinlari [f-xi-fos (52- to 58-kDa izoformlar), FosB (46- to 50-kDa izoformlar), DFosB (33-kDa izoform) va Fra1 yoki Fra2 ( 40 kDa)] yadroviy akumbens va dorsal striatal neyronlar tomonidan suiiste'mol suyuqligini o'tkir usulda qo'llash orqali hosil bo'ladi. Bundan tashqari, DFOSB (35-37 kDa) ning biokimyoviy tarzda o'zgartirilgan izoformlari ham paydo bo'ldi; ular ham o'tkir dori vositasidan so'ng (past darajada bo'lsa-da) indüklenirler, lekin barqarorlik tufayli uzoq vaqt davomida miyada qoladilar. (C) takroriy (masalan, kuniga ikki marta) dori vositasini qo'llash bilan har bir qattiq stimulyator DFosB izoformlarining past darajasini keltirib chiqaradi, bu har bir keskin stimulyator tomonidan indikatsiyalangan DFBni ko'rsatuvchi pastki qavatdagi chiziqlarning pastki to'plami bilan ko'rsatiladi. Natijada surunkali davolanish jarayonida takrorlanadigan stimulyatsiya bilan DFOSBning umumiy darajalarining bosqichma-bosqich oshirilishi kuzatiladi, bu grafadagi ortib borayotgan chiziq bilan belgilanadi.

Juda ko'p turli xil javoblar giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning surunkali administratsiyasi (1). DFOSB (molekulyar massa 35-37 kDa) biokimyoviy modifikatsiyalangan izoformlari takroriy dori ta'siridan keyin bir xil miya hududlarida to'planadi, boshqa barcha Fos oila a'zolari esa tolerantlikni namoyon etadi (ya'ni, dastlabki dori ta'siriga nisbatan indüksiyani kamaytiradi). DFOSBning shunday to'planishi kokain, morfin, amfetamin, spirtli ichimlik, nikotin va fensiklidin uchun kuzatilgane (11, 14-18). Ushbu indiksiyaning ushbu miya hududlarida joylashgan o'rta zarralar neyronlari (15, 17) dynorphin / substance P-tarkibiga kiruvchi qismi uchun tanlanganligini tasdiqlovchi dalillar mavjud, ammo buning aniqligini aniqlash uchun ko'proq ish kerak. 35- ning DNFX ning 37-kDa izoformlari asosan JunD bilan dimerlashib, bu miya hududlari (1, 19) ichida faol va uzoq muddatli AP-20 kompleksini hosil qiladi. Ushbu DFOSB izoformlari surunkali dori ta'siriga ega bo'lib, ularning juda uzoq yarim umrlari (21) tufayli, va shuning uchun dori yuborishdan so'ng kamida bir necha hafta davomida neyronlarda qoladilar. Shuni ta'kidlash kerakki, bu DFOSB izoformlari darhol erta genning (fosB) yuqori darajada barqaror mahsulotlaridan iborat. DFOSB izoformlarining barqarorligi giyohvand moddalar chiqarilishida giyohvand moddalar bilan bog'liq o'zgarishlarni nisbatan uzoq davom etganligiga qaramasdan davom etishi mumkin bo'lgan yangi molekulyar mexanizmni taqdim etadi.

Nukleus akumbensi giyohvand moddalarni iste'mol qilishning samarali samarasi uchun muhim rol o'ynasa ham, oziq-ovqat, ichimlik, jinsiy aloqa va ijtimoiy o'zaro ta'sirlar (12, 13) kabi tabiiy nazorat qiluvchilarga javoblarni tartibga solish orqali odatdagidek ishlaydi. Natijada, bu miya hududining boshqa majburiy harakatlarda (masalan, patologik ovlash, qimor, mashqlar va h.k.) mumkin bo'lgan rolida katta qiziqish bor. Shuning uchun biz DF ning majburiy yugurishning hayvon modeli bilan tartibga solinishini tekshirdik. Haqiqatan ham, DFOSB ning barqaror 35-ning 37-kDa izoformlari kalamushlarda sezgir yurishning harakatlarini ko'rsatadigan yadro gabaritlari ichidan tanlab olinadi.

Barqaror DFB Ismoillarining biokimyoviy identifikatsiyasi

Yuqorida aytilganidek, DFOSB izoformlari suyuqlik yoki kompulsiv usulda surunkali dori berishdan keyin to'planadi, bu 35-37 kDa molekulyar massasini ko'rsatadi. Ular bir dori ta'siridan (33, 1, 14) keyin tezda, lekin vaqtincha indulgentsiya qilingan DFS ning 19-kDa izoformidan farqlanishi mumkin. Hozirgi dalillar, 22-kDa izoformining 33-to 35-kDa mahsulotlariga (37, 19) nisbatan barqaror hosil bo'lish uchun o'zgartirilgan, oqsilning tabiiy shakli ekanligini ko'rsatadi. Shu bilan birga, stabil bo'lmagan 21-kDa izoformini barqaror 33-dan 35-kDa izoformlariga aylantirgan biokimyoviy modifikatsiyaning tabiati noaniq qolmoqda. Fosforlanishning javobgar bo'lishi mumkinligi (37). Misol uchun, DFP-ning indüksiyonu DARPP-11, striatal-boyitilgan oqsil (32, 23) bo'lmagan sichqonlarda zaiflashadi. DARPP-24 protein fosfataz-32 va protein kinoaz A (1, 25) ning katalitik faolligini tartibga keltirganligi sababli, ushbu oqsilning barqaror normal birikishi uchun zarur bo'lgan DFSB izoformlari ushbu turg'un mahsulotlarni ishlab chiqarishda fosforilatsiyaga imkon berishini ko'rsatadi.

Tashviqotli giyohvandlikka DFF ning roli

Giyohvandlikda DFBning rolini anglash asosan transgenik sichqonlarni o'rganishdan iborat bo'lib, unda DFBning yadro mushaklari va kattalar hayvonlarining boshqa striatal hududlarida (27, 28) tanlanishi mumkin. Eng muhimi, bu sichqonlar DFOSB ni donorlarni indüktireceğine ishongan dinorfin / modda P-o'z ichiga olgan o'rta jag'ning nöronlarında selektif sifatida bosim qiladi. Surunkali dori ta'siridan so'ng hayvonlarga ko'p jihatdan o'xshash bo'lgan DFSB-oversexpressing sichqonlarining qiziqishning fenotipi Jadval 1da umumlashtiriladi. Sichqonlarga o'tkir va surunkali administratsiya (28) dan keyin kokainga lokomotor javoblar ko'payadi. Bundan tashqari, kokain va morfinni joyni aniqlash tajribalarida (11, 28) foydali ta'sirga nisbatan sezgirligini oshiradi va DFOSBni ortiqcha bosim o'tkazadigan littermatlardan ko'ra kamroq dozada kokainga o'z-o'zini boshqarishini ko'rsatadi ‡ Aksincha, bu hayvonlar odatdagi shartli lokomotivni Morris suv labirintasida (28) kokainga sezgirlik va odatiy o'rganish. TUshbu ma'lumotlarga ko'ra, DFB hayvonlarning giyohvand moddalarga bo'lgan ta'sirini va giyohvand moddalarni iste'mol qilishni kuchaytiradi va giyohvand moddalarga nisbatan uzoq muddat sezgirlash mexanizmini aks ettirishi mumkin..

1 stol
DFF ning vositachiligida yurak-tomir akumbens-dorsalida yurish-turishstriatum

 

O'tkir va takroriy giyoh qo'llanilishiga javoban ko'tarilgan lokomotor faollashuv.
Kokain va morfinlarga joyni aniqlash tajribalarida ortib borayotgan retseptlar.
Kam dozada kokainni o'z-o'zini boshqarish.
Kokainga progressiv nisbatlardagi tajribalar ortib boradi.
Spirtli ichimliklarga anksiyolitik javoblar ko'payadi.
Majburiy faoliyat yuritishni kuchaytirish.

Taqdim etilgan ma'lumotlar asosida. 28 va 29.† § §¶

 

Dorsalus akumbens-dorsal striatumda DFO vositachiligining yurish-turishida plastiklik

IBundan tashqari, DFB ta'sirlari giyohvandlikka qarshi sezgirlikni tartibga solishdan tashqari, giyohvandlik jarayoni bilan bog'liq bo'lgan murakkab xatti-harakatlarga ham ta'sir qilishi mumkinligi haqida dastlabki dalillar mavjud. DFOSBni ifodalovchi sichqon, giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqarish tajribalari progressiv nisbada o'z-o'zini boshqarish uchun ko'proq ishlaydi.DFOSB hayvonlarni kokainning rag'batlantiruvchi motivatsion xususiyatlariga sezgir qilishi va shu bilan giyohvand moddalarni olib tashlaganidan so'ng qayta tiklanishga moyillik keltirib chiqarishi mumkin‡ FosB ekspress-sichqonlari spirtli ichimliklarning anksiyolitik ta'sirini kuchaytirishi, shuningdek, odamlarda spirtli ichimliklarni iste'mol qilish bilan bog'liq bo'lgan fenotip. Birgalikda, bu erta kashfiyotlar, DFOSB, giyohvandlikka qarshi giyohvandlik darajasini oshirishga qo'shimcha ravishda, giyohvand moddalarni qidirish harakatlariga yordam beradigan xatti-harakatlar sifatini o'zgartiradi. Shunday qilib, DFOSB o'ziga qaram bo'lgan davlatning muhim aspektlarini ishga tushirishga va keyinchalik qo'llab-quvvatlashga yordam beruvchi doimiy "molekulyar kalit" vazifasini bajarishi mumkin. Hozirgi tergovda muhim ahamiyatga molik narsa, dori ta'sirida DFSB to'planishining DFF darajalari normallashtirilgandan keyin ham (pastga qar.

Voyaga DFOSB ni tanlab yadroli akumbens va dorsal striatum ichida tanlab olgan sichqonchalar, shuningdek, nazorat qiluvchi littermates bilan solishtirganda ko'proq kompulsiv ishlaydi. † Bu kuzatishlar bu neyronlar ichidagi DFSB to'plamining odatiy xotiralarni shakllantirish va unga xizmat qilishda va kompulsiv xatti-harakatlari, bu neyronlarning faoliyat ko'rsatadigan neyron davrlarining samaradorligini kuchaytirish orqali amalga oshirilishi mumkin.

DFOSB surunkali kokain ta'siriga uchraganidan keyin yadro gilamlari va dorsal striatumdan tashqaridagi ma'lum miya hududlarida to'planadi. Bularning orasida mashhur mintaqalar amigdala va medial prefrontal korteksdir (15). Joriy tadqiqotlarning asosiy maqsadi - ushbu hududlarda DFBning indüksiyasini narkomaniya fenotipiga kiritish.

FosB nokautli sichqonlar ustida ilgari olib borilgan ishlar shuni ko'rsatdiki, bu hayvonlar kokainning lokomotor ta'siriga nisbatan sezgirlikni rivojlantira olmaydi, bu yuqorida aytib o'tilgan DFB-ni haddan tashqari ta'sir qiladigan sichqonlarning topilmalariga mos keladi (22). Shu bilan birga, fosB mutantlari kokainning o'tkir ta'siriga nisbatan sezgirlikni kuchaytirdi, bu esa boshqa topilmalar bilan mos kelmaydi. Topilmalarni fosB mutantlari bilan izohlash bu hayvonlarda nafaqat DFOSB, balki to'liq uzunlikdagi FosB etishmasligi bilan ham murakkablashadi. Bundan tashqari, mutantlarga miyada va rivojlanishning dastlabki bosqichlarida ikkala oqsil etishmaydi. Darhaqiqat, yaqinda olib borilgan ishlar DFOSB haddan tashqari ta'sir qiluvchi sichqonlarning xulosalarini qo'llab-quvvatlaydi: D-FosB ning dominant salbiy antagonisti sifatida ishlaydigan c-Jun kesilgan mutantining induktsiya qilinadigan haddan tashqari ekspressioni, tanlab yadro akumbenslari va dorsal striatumda kokainning foydali ta'siriga nisbatan sezgirlik kamayadi. .¶ Ushbu topilmalar konstitutsiyaviy mutatsiyalarga ega bo'lgan sichqonlarning natijalarini talqin qilishda ehtiyot bo'lishni ta'kidlaydi va kattalar miyasida plastisitni o'rganishda induktsiya va hujayra turiga xos mutatsiyalarga ega sichqonlarning ahamiyatini ko'rsatadi.

DFOSB uchun maqsadli genlar

DFOSB transkriptsion faktor bo'lgani uchun, ehtimol, oqsil boshqa genlarni ifodalovchi o'zgarishlarni hisobga olgan holda xulq-atvorga olib keladi. DFOSB fosb genining muqobil biriktirilishi bilan hosil qilinadi va to'liq uzunlikdagi FosBda mavjud bo'lgan C-terminal transaktivatsiya domenining bir qismini yo'qotadi. Natijada dastlab DFOSB transkriptik repressor (29) vazifasini bajaradi. Biroq, hujayra madaniyatida ishlash D aniq ko'rsatdiFosB indükleyebilir yoki repressiya qilishi mumkin AP-1 vositasida qo'llanilgan AP-1 saytiga (21, 29-31) asoslangan holda transkripsiya. To'liq uzunlikdagi FosB ba'zi promoter qismlarida DFOSB bilan bir xil ta'sir ko'rsatadi, ammo boshqalarga ta'sir qiladi. DFF va FosB ning turli xil harakatlariga asoslangan mexanizmlarni tushunish uchun qo'shimcha ishlar qilish kerak.

Bizning guruhimiz DFosB uchun maqsadli genlarni aniqlash uchun ikkita yondashuvdan foydalangan. Ulardan biri nomzodning gen yondashuvi. Dastlab biz a-amino-3-gidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik kislota (AMPA) glutamat retseptorlarini yadro akumbensida glutamaterjik uzatilishining muhim rolini hisobga olgan holda taxminiy maqsad sifatida ko'rib chiqdik. Bugungi kunga qadar olib borilgan ishlar shuni ko'rsatdiki, ma'lum bir AMPA glutamat retseptorlari bo'linmasi, GluR2, DFosB uchun vijdonli maqsad bo'lishi mumkin (2-rasm). GluR2 ekspressioni, ammo boshqa AMPA retseptorlari subbirliklarining ifodasi emas, DFosB (28) ni haddan tashqari chiqarganda yadro akumbenslarida ko'payadi (lekin dorsal striatum emas) va dominant salbiy mutantning ifodasi kokainning oqsilni chaqirish qobiliyatini susaytiradi. Bundan tashqari, GluR2 genining promouteri tarkibida DFosB (1) ni bog'laydigan AP-28 konsensusli sayt mavjud. GluR2 ning akumbens yadrosida haddan tashqari ekspressioni, virusli vositalar yordamida genlarni uzatishni qo'llagan holda, hayvonning kokainning foydali ta'siriga sezgirligini oshiradi va shu bilan DFB ifodalaydigan sichqonlarda ko'rilgan fenotipning bir qismini taqlid qiladi [28]. GluR2 ning induktsiyasi surunkali kokain yuborilgandan keyin yadro akumbensi neyronlarining AMPA retseptorlari agonistlariga bo'lgan elektrofiziologik sezgirligini pasayishiga olib kelishi mumkin [32], chunki GluR2 o'z ichiga olgan AMPA retseptorlari umumiy o'tkazuvchanlikni pasaytiradi va Ca2 + o'tkazuvchanligini pasaytiradi. Ushbu neyronlarning qo'zg'atuvchi kirishga ta'sirchanligini kamaytirish, keyinchalik giyohvand moddalarga bo'lgan munosabatni kuchaytirishi mumkin. Biroq, dopaminerjik va glutamaterjik signallarning o'ziga xos o'ziga xos xususiyatlarini tartibga solish usullari noma'lum bo'lib qolmoqda; buning uchun hali mavjud bo'lmagan asab davri tushunchasi darajasi talab qilinadi.

 Shakl 2

AMPA glutamat retseptorlari bo'linmasi, GluR2, DFosB uchun taxminiy maqsaddir. Ko'rsatilganidek, GluR2 ning DFBB orqali induktsiyasi yadro akumbens neyronlarining fiziologik ta'sirchanligini qanday o'zgartirishi va suiiste'mol dori-darmonlariga sezgir ta'siriga olib kelishi mumkin. Ushbu sxemaga muvofiq, giyohvand moddalar giyohvand moddalar o'zlarining o'tkir kuchaytiruvchi ta'sirlarini yadro akumbens neyronlarining inhibatsiyasi orqali hosil qiladi. Qayta ta'sir qilish bilan, dorilar GluR2 ni o'z ichiga olgan ko'plab maqsadli genlarni boshqaradigan DFosB ni keltirib chiqaradi. Bu GluR2 kichik birligini o'z ichiga olgan yadro akumbens neyronlaridagi AMPA retseptorlari (AMPA-R) ulushini oshiradi, bu esa umumiy AMPA oqimining pasayishiga va Ca2 + oqimining pasayishiga olib keladi. Bu kamaygan qo'zg'aluvchanlik neyronlarni giyohvand moddalarning o'tkir inhibitiv ta'siriga va shu bilan dori-darmonlarni kuchaytiruvchi ta'siriga sezgir qilishi mumkin..

DFF uchun boshqa maqsadli maqsad - bu dynorphini kodlovchi gen. Yuqorida aytib o'tganimizdek, dynorphin yadro akkumbenlari o'rta tuproqli neyronlarning pastki qismida ifodalanadi, bu esa DF. Dynorphin hujayralararo orqaga qaytariladigan loopda ishlaydi: uning tarqalishi o'rta tuproqli neyronlarni innervatsiya qiladigan dopaminerjik neyronlarni, yadro gabaritlaridagi dopaminerjik nerv terminallaridagi kopioid retseptorlari, shuningdek, ventral tegmental sohadagi hujayrali tana va dendritlarga to'sqinlik qiladi (Shakl 3) (33-35). Ushbu g'oya, retseptor agonistining ushbu ikki miya mintaqasidan biriga tatbiq etilishi bilan, dori-darmonlarni kamaytirish uchun qobiliyatiga mos keladid (35).

R"FosB" ning DFFQ indüksiyasida ko'rilgan mukofot mexanizmlarini takomillashtirishga yordam berishi mumkin bo'lgan "dynorphin" ifodasini kamaytirishini ko'rsatdi. Qizig'i shundaki, boshqa dori-regulyatsiya qilingan transkriptsion faktor CREB (cAMP reaktsiyasi elementi bilan bog'laydigan protein) (2, 3) qarshi ta'sir ko'rsatadi: bu yadro gulxanlarida dynorphin ifodasini keltirib chiqaradi va kokain va morfinning foydali xususiyatlarini kamaytiradi (4).

BCREBning dori vositasini faollashtiradigan faollashuvi dori vositasidan keyin tez tarqaladi, DYORF va DFB bilan dynorphinning o'zaro kelishuvi salbiy hissiy alomatlar va erta bosqichlarda sezilarli darajada kamaytirilgan giyohvandlik sezgirligi bilan kechadigan erta va kech fazalarda sodir bo'lgan o'zaro xatti-harakatlarning o'zgarishini tushuntirishi mumkin keyinchalik vaqtinchalik nuqtalarda ustuvor bo'lgan dori-darmonlarni rag'batlantiruvchi va rag'batlantiruvchi motivatsion ta'sirlarga nisbatan sezgirlikni oshiradi.

 

 

Shakl 3

 Dynorphin DFF uchun maqsadli maqsad hisoblanadi. Dynorphin (DYN) ni ifodalovchi yadroli akumbens (NAc) GABAergik prognozli neyron sinfini innervatsiya qiluvchi ventral tegmental hudud (VTA) dopamin (DA) neyroni ko'rsatiladi. Dynorphin bu elektronda qayta aloqa mexanizmiga xizmat qiladi: NAc neuronlari terminallaridan chiqarilgan dynorphin, neyron terminali va kassir naychalari hujayra organlari ustida ishlaydigan opioid retseptorlari ustida ishlaydi. ΔFosB, dynorphin ifodasini inhibe qilish orqali, bu geribesli pastadir pastga tartibga solish va giyohvandlikning dori-daromad xususiyatlarini oshirish mumkin. Ko'rsatilmaydi, CREBning ushbu tizimda o'zaro ta'siri: CREB dynorphin ifodasini kuchaytiradi va shu bilan giyohvand moddalarni iste'mol qilishning foydali xususiyatlarini susaytiradi (4). GABA, g-aminobutirik kislota; DR, dopamin retseptorlari; YoKI, opioid retseptorlari.

DFosB uchun maqsadli genlarni aniqlash uchun ishlatiladigan ikkinchi yondashuv DNK mikroarray tahlilini o'z ichiga oladi. DFosB ning induktsiya qilinmaydigan haddan tashqari ekspressioni ko'p sonli genlarning ekspluatatsiyasini oshiradi yoki kamaytiradi [36]. Hozirgi vaqtda ushbu genlarning har birini DFOSB ning fiziologik maqsadlari sifatida tasdiqlash va ularning fenotipga bog'liqligini his qilishini tushunish uchun juda ko'p ish kerak bo'lsa-da, muhim maqsadlardan biri Cdk5 (siklinga bog'liq kinaz-5). Shunday qilib, Cdk5 dastlab DFOSB tomonidan tartibga solinganligi aniqlandi, u mikroarraylardan foydalangan va keyinchalik surunkali kokain administratsiyasidan keyin yadro akumbenslari va dorsal striatumda induktsiyalangan [37]. DFOSB genning promouteri (5) tarkibida mavjud bo'lgan AP-1 sayti orqali cdk36 genini faollashtiradi. Birgalikda, ushbu ma'lumotlar kokain DFosB orqali ushbu miya mintaqalarida Cdk5 ekspresiyasini keltirib chiqaradigan sxemani qo'llab-quvvatlaydi. Cdk5 induksiyasi DARPP-32 (37) ning ko'paygan fosforillanishi orqali dopaminerjik signalizatsiyani qisman o'zgartiradi, bu esa protein fosfataza-1 inhibitoridan Cdk5 (26) tomonidan fosforillanishi natijasida protein A kinaz inhibitoriga aylanadi.

"Fosb" ning "doimiy" plastisitani noqonuniy giyohvandlarga vositachilik qilishdagi o'rni

DFOSB signali nisbatan uzoq umr ko'rinsa-da, u doimiy emas. DFOSB asta-sekin kamayadi va 1-2 oylik naychani olib tashlashdan so'ng miyada aniqlanmaydi, garchi ba'zi bir xatti-harakatlar anomaliyalari uzoqroq davom etsa. Shuning uchun, DFSB, bu semistatik xatti-anormalliklere vositachilik qila olmaydi. Narkomaniya bilan bog'liq bo'lgan juda barqaror xatti-harakatlarning o'zgarishi ostida bo'lgan molekulyar moslashuvlarni topish qiyinligi, o'rganish va xotira sohasida yuzaga kelgan qiyinchiliklarga o'xshaydi. O'qish va xotiraning zararli hujayrali va molekulyar modellari mavjud bo'lsa-da, bugungi kunda juda barqaror xatti-harakatlar uchun hisoblash uchun etarli darajada uzoq muddatli molekulyar va uyali moslamalar aniqlanishi mumkin emas edi. Darhaqiqat, DFOSB kattalar miyasida nafaqat giyohvand moddalarga qarshi, balki boshqa har qanday bezovtalanishga ham ta'sir qiladigan (bu shikastlanishlarni o'z ichiga olmaydi) sodir bo'ladigan ma'lum bo'lgan eng uzoq muddatli moslashishdir. Ushbu kelishmovchilikni hisobga olgan holda, giyohvandlik va o'rganish va xotira sohalarida ikkita taklif rivojlandi.

Ehtimol, DFOSB yoki boshqa transkripsiya omillari (masalan, CREB) orqali vositachilik qilish kabi gen ekspressionida ko'proq vaqtinchalik o'zgarishlar yuz berishi, neuronal morfologik va sinaptik strukturada uzoq davom etgan o'zgarishlarga vositachilik qilishi mumkin. Masalan, dendritik o'ramlarning zichligi oshishi (ayniqsa, ikki boshli o'roqlarning ortishi) bilan birga keladi glutamatergik sinapslarning samaradorligini oshiradi (38-40) uzoq muddatli potentsiyalash vaqtida hipokampal piramidal neyronlarda va yadro aksumbenslarining (41) o'rta teshik neyronlari darajasida vositachilik qilgan giyohga nisbatan sezuvchanlik darajasini oshirish bilan parallel holga keladi. Bu kabi tarkibiy o'zgarishlarning xatti-harakatlarida yuqori barqaror o'zgarishlarni hisobga olish uchun etarlicha uzoq davom etadimi-yo'qmi, ammo bu narsa kamida 1 oylik giyohvand moddalarni olib tashlash davom etmoqda. So'nggi ma'lumotlarga ko'ra, DFOSB va Cdk5 ning indüksiyasi yadro haydovchilaridagi sinaptik strukturada dori bilan bog'liq o'zgarishlarning vositachisi hisoblanadi (4). Shunday qilib, Cdk5 inhibitörünün yadro akumbenlerine infüzyonu, takroriy kokain ta'sirining bu mintaqada dendritik orqa zichlik darajasini oshirish qobiliyati. Bu miya bilan boyitilgan Cdk5 neyro strukturasini va o'sishini tartibga soladigan nuqtai nazar bilan mos keladi (Qarang: 36 va 37). Neyronal morfologiyada bunday o'zgarish DFSB signalining o'zidan kuchliroq bo'lishi mumkinligini isbotlash mumkin.

 Shakl 4

Dendritik tuzilishni suiiste'mol qilish bilan tartibga solish. Uzoq muddatli giyohvand moddalarga ta'sir qilishdan so'ng neyronning dendritik daraxtining kengayishi ko'rsatilgan, chunki yadro akumbensida va prefrontal korteksda kokain bilan kuzatilgan [41]. Kattalashtirish joylari dendritik o'murtqa o'sishni ko'rsatadi, bu faollashtirilgan nerv terminallari bilan birgalikda paydo bo'lishi uchun postulyatsiya qilinadi. Dendritik o'murtqa zichlikdagi bu o'sish DFosB va natijada Cdk5 induksiyasi orqali amalga oshirilishi mumkin (matnga qarang). Dendritik tuzilishdagi ba'zi bir o'zgartirishlar, ba'zi o'quv modellarida kuzatilganlarga o'xshash (masalan, uzoq muddatli kuchaytirish), giyohvand moddalar yoki atrof-muhitga oid ko'rsatmalarga nisbatan uzoq muddatli sezgir ta'sirga vositachilik qilishi mumkin. [Ref-ning ruxsati bilan qayta tiklandi. 3 (Mualliflik huquqi 2001 yil, Macmillian Magazines Ltd.)].

Yana bir sabab shuki, transkripsiyalash faktori (masalan, DFB, CREB) chromati modifikasyonu orqali gen ekspressionida yanada qat'iy o'zgarishlarga olib keladin. Ushbu va boshqa bir qator transkriptsion omillar genning yaqinidagi (42) gistonlarni mos keladigan asetilatsiyani yoki deaksillanishni qo'llab-quvvatlab, maqsadli genning transkripsiyasini faollashtirish yoki bosim o'tkazishga ishonadi. Xistonlarning bunday asetilatsiyasini va deaktillanishini, ehtimol, juda tez sodir bo'lishi mumkin bo'lsa-da, DFOSB yoki CREB histon asetilatsiyasini boshqaruvchi enzimatik mashinada uzoq muddatli moslashuvlarni keltirib chiqarishi mumkin. DFOSB yoki CREB rivojlanish jarayonida yuzaga keladigan gen transkripsiyasida doimiy o'zgarishlarga aloqador bo'lgan kromatinning boshqa modifikatsiyalarini (masalan, DNK yoki giston metilasyonini) tartibga keltirib, gen ekspresyonidagi uzoq muddatli o'zgarishlarga yordam berishi mumkin (qarang: 42 va 43) . Garchi bu imkoniyatlar spekulyativ bo'lib qolsa-da, ular bir giyohvandlikka (yoki boshqa noqulayliklarga) vaqtinchalik moslashuvlar asosan hayot bo'yi yurish-turish oqibatlariga olib keladigan mexanizmni taqdim etishi mumkin.

Manbalar

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Hope IT,
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995-1006.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  1. ↵
    1. Barkiy JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515-532.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119-128.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  1. ↵
    1. Carlezon Vt Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Fan 282: 2272-2275.

Xulosa / to'liq matn

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Trends Neurosci 22: 167-173.

CrossRefMedlineVeb of Science

  1. ↵
    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fourier KM,
    6. Budda mil.
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210-6217.

Xulosa / to'liq matn

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Trends Neurosci 18: 66-67.

CrossRefMedlineVeb of Science

  1. ↵
    1. Yosh ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci AQSh 88: 1291-1295.

Xulosa / to'liq matn

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R,
    3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci AQSh 87: 6912-6916.

Xulosa / to'liq matn

    1. Umid B,
    2. Kosofskiy B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci AQSh 89: 5764-5768.

Xulosa / to'liq matn

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715-720.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467-476.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  1. ↵
    1. Hikmatli RA

(1998) Ichkilikka nisbatan giyohvandlik 51: 13-22.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  1. ↵
    1. Hope IT,
    2. Nye U,
    3. Kelz MB,
    4. O'z DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235-1244.

CrossRefMedlineVeb of Science

  1. ↵
    1. Nye X,
    2. Hope IT,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Xulosa / to'liq matn

    1. Nye U,
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636-645.

mavhum

  1. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neuron 17: 147-156.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R,
    6. Chiamulera C

(1997) Fan 275: 83-86.

Xulosa / to'liq matn

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Nye U,
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y,
    6. Hope IT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880-889.

mavhum

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Jigarrang J,
    3. Ha, H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA,
    6. Duman RS,
    7. Greenberg ME,
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952-6962.

Xulosa / to'liq matn

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Hope IT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933-4941.

Xulosa / to'liq matn

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Jigarrang J,
    3. Haile S,
    4. Ha, H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci AQSh 94: 10397-10402.

Xulosa / to'liq matn

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein R,
    4. Song WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole DG,
    11. va boshq.

(1998) Fan 281: 838-842.

Xulosa / to'liq matn

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile S,
    4. Greengard R,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114-1118.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  1. ↵
    1. Greengard R,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435-447.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. va boshq.

(1999) Tabiat (London) 402: 669-671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen S,
    6. Shockett pe,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495-503.

Xulosa / to'liq matn

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon, VV,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen S,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self SW,
    11. va boshq.

(1999) Tabiat (London) 401: 272-276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Dobrazanski R,
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA,
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R.

(1991) Mol hujayrali Biol 11: 5470-5478.

Xulosa / to'liq matn

    1. Nakabeppu Y,
    2. Nathans D

(1991) Hujayra 64: 751-759.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  1. ↵
    1. Yangi J,
    2. Donolik RM,
    3. Tratner I,
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci AQSh 88: 5077-5081.

Xulosa / to'liq matn

  1. ↵
    1. Oq FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

Xulosa / to'liq matn

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901-904.

CrossRefMedlineVeb of Science

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551-569.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  1. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Rea V

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449-455.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen S,
    5. Ang RaI,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965-8971.

Xulosa / to'liq matn

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Teylor JR,
    4. Svenningsson R,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. va boshq.

(2001) Tabiat (London) 410: 376-380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545-550.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

    1. Malinow R,
    2. Zeynep Zeynep,
    3. Hayashi Y.

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352-357.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  1. ↵
    1. Skannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133-141.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  1. ↵

Robinson, TE va Kolb, B. (1999) (1997) Yevro. J. Neurosci.11, 1598-1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Eukaryotlarda transkripsiyadan regulyatsiya (Cold Spring Harbor Lab. Press, Plainview, NY).

Google Scholar-dan qidirish

  1. ↵
    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(1999) Yana 240: 1-12.

CrossRefMedlineWeb Ilm-fan

  • Facebookga qo'shishFacebook
  • Twitterga qo'shishTwitter
  • Google+
  • CiteULike-ga qo'shingCiteULike
  • Delicious qo'shingmazali
  • Diggga qo'shishDigg
  • Mendeleyga qo'shilingMendeley

Bu nima?

HighWire Ushbu maqolga asoslanib maqolalar chop etildi